NUEVO PROCESO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDINA CONDENSADOS Y NUEVAS FORMAS DE CRISTALES Campo Técnico La presente invención concierne a un nuevo proceso sintético y a una nueva forma de cristal de derivados de imidazopiridina condensados, los cuales son útiles para productos farmacéuticos . Antecedentes del Arte Los derivados de i idazopiridina condensados de la presente invención son compuestos descritos en JP 1993/286973A y conocidos por ser útiles como agentes psicotrópicos, agentes antiansiedad, agentes antagonísticos de anestesia, y activadores de la función cerebral. En la publicación anterior se describe un método para producir los derivados de imidazopiridina condensada, los cuales son ciclízados mediante el uso de N-metil-2-pirroüdona, mezcla de bifenilo-éter bifenílico, etc. Pero fue muy difícil usar este método para producción industrial porgue es necesario hacer reaccionar a 150 °C hasta 250 °C. Esta publicación solamente describe que la 2- (3-isoxazolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-bjpiridina o sales de la misma fueron obtenidas como cristales blancos y no indica formas preferibles de cristal de fosfato o de fosfato monohidratado. KEF.142106
El extracto del "23rd Congress of Heterocyclic Chemistry" pags. 97-99, 1992, describe una reacción para obtener compuestos de sulfonilo heterocíclicos desde sus compuestos de cloro por medio del uso de sales del ácido sulfínico como un catalizador y los compuestos de sulfonilo así obtenidos se hacen reaccionar fácilmente por sustitución nucleofílica de carbaniones. Pero la publicación no sugiere un efecto por adición de un catalizador tal como un ácido o una sal de una base orgánica, específicamente ácido metansulfónico. Descripción de la Invención El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso sintético de derivados de imidazopíridina condensados, específicamente 2- (3-isoxazolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-b]piridina o sales de la misma y una nueva forma de cristal de la sal fosfato de la misma. La presente invención proporciona [1] Un proceso para producir un compuesto de la fórmula
,'I) :
en donde R es opcionalmente arilo sustituido u opcionalmente heteroarilo sustituido y el anillo A es un grupo alicíclico de 5 a 9 miembros, el cual puede contener uno o más de 0, S, SO, S02 y/o NR1 (en donde R1 es hidrógeno, alquilo, carboxi esterificado, carbamoilo o acilo) y el cual puede ser sustituido con alquilo (en lo sucesivo mencionado como Compuesto (I) ) , una- sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) :
en donde Hal es halógeno y los otros símbolos son iguales a los anteriores (en lo sucesivo mencionado como Compuesto (II)), en la presencia de una sal de ácido sulfínico, [2] El proceso como se describió en [1], en donde la reacción se lleva a cabo en la presencia de a) un ácido o b) una sal con una base orgánica, [3] El proceso como se describió en [1] o [2] en donde R 3-isoxazolilo y el anillo A es
[4] El proceso como se describió en cualquiera de [1] a [3] en donde la sal de ácido sulfínico es una sal de ácido para-toluensulfínico, [5] El proceso como se describió en cualquiera de [2] a [4] en donde el ácido es ácido metansulfónico, [6] El Proceso como se describió en cualquiera de [2] a [5] en donde la temperatura de reacción es 120 °C o inferior, [7] Un cristal de fosfato de 2- (3-isoxalolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-b]piridina monohidratado de la fórmula (la) :
(en lo sucesivo mencionado como Compuesto (la)), el cual tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo del cristal que tiene un pico principal de ángulo de difracción (2T) = 15.3, 17.8, 26.2, 11.6, 20.9, 25.7 y 27.9 (grados) y [8] El cristal como se describió en [7] el cual tiene un punto de fusión de 162 a 175 °C .
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo de cristales en forma de prismas, La figura 2, muestra el diagrama del espectro de absorción infrarroja de cristales en forma de prismas, La figura 3, muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo de cristales en forma de agujas o aciculares. La figura 4 muestra el diagrama del espectro de absorción infraroja de cristales en forma de agujas. Mejor Modalidad para llevar a cabo la Invención En la presente descripción, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Es preferible el cloro. En la presente especificación, el término "arilo", incluye fenilo, naftilo, antrilo, indenilo, fenantrilo y los similares. El término "arilo opcionalmente sustituido", incluye el "arilo" anteriormente mencionado que puede tener uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aciloxi, carboxi, éster (por ejemplo, alcoxicarbonílo, aralcoxicarbonilo, etc.), ciano, amino, amino mono- o di-sustituido, hidrazino, hidroxiamino, halógeno, nitro, acilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, carbamoiloxi, tiocarbamoiloxi, ureido, tioureido, sulfonamida, sulfonamida mono- o di-sustituida, ácido sulfónico, halógenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, nitroalquilo, aminoalquilo,
acilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo y los similares. Los ejemplos preferibles son fenilo sustituido o no sustituido y los ejemplos de los sustituyentes para fenilo son metilo, metoxi, cloro y los similares. El término "heteroarilo", significa un grupo cíclico que contiene uno o más de los heteroátomos opcionalmente seleccionados de 0, S y N en el anillo y el grupo cíclico puede condensar con un carbociclo u otro heterociclo. Los ejemplos de "heteroarilo" son heteroarilos de 5 a 6 miembros tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, etc., y heteroarilo condensado tal como indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, bencisoxazolilo, benzoxalolilo, oxadiazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, carbazoülo, fenazinilo, etc. Como los sustituyentes ejemplificados para "heteroarilo opcionalmente sustituido" son alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, éster (por ejemplo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, etc.), ciano, amino, amino mono- o di-sustituido, hidrazino, hidroxiamino, halógeno, nitro, acilo,
carbamoilo, tiocarbamoilo, carbamoiloxi, tiocarbamoiloxi, ureido, tioureido, sulfonamida, sulfonamida mono- o disustituida, ácido sulfónico, halógenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, nitroalquilo, aminoalquilo, acilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo y los similares. Estos substituyentes pueden sustituir en una o más de las posiciones posibles. Los sustituyentes son preferiblemente heteroarilo de 5 miembros no sustituido, más preferiblemente tienilo no sustituido, furilo no sustituido, isoxazolilo no sustituido o piridilo no sustituido, y más preferiblemente isoxazolilo no sustituido. "Un grupo alicíclico de 5 a 9 _ miembros que puede contener uno o más de O, S, SO, S02 y/o NR1 en donde R" es hidrógeno, alquilo, carboxi esterificado, carbamoilo o acilo, y que puede ser sustituido con alquilo" se fusiona con el anillo piridina colindante. Los ejemplos de grupos alicíclicos son un grupo carboxílico tales como un anillo ciclopenteno, un anillo ciciohexeno, un anillo ciclohepteno, un anillo cicloocteno, un anillo ciclononeno etc., un anillo heteroaliciclo tal como pirrolidino, pirrolino, imidazolidino, pirazolidino, dihidrotiofeno, dihidrofurano, tiazolino, dihidropirano, dihidrotiopirano, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, tetrahidropiridino, y tetrahidropirimidino, etc. Es preferible dihidropirano, dihidrotiopirano o piperidino y es especialmente preferible
dihidropirano. Estos anillos pueden ser sustituidos con alquilo (por ejemplo, uno o dos metilo, etilo o los similares) . El término "alquilo", incluye un alquilo ramificado o recto que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y se prefiere un alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo, isooctilo, nonilo, decilo, y se incluyen los similares. Las partes alquilo de "halógenoalquilo", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" , "aciloalquilo", "nitroalquilo", "aminoalquilo", "aciloaminoalquilo", "cianoalquilo" y "carboxialquilo" son iguales que el "alquilo" anterior. El término "carboxi esterificado" incluye alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralcoxicarbonilo y los similares. Los ejemplos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y los similares. El término "acilo" incluye un acilo alifático que tiene 1 a 10 átomos de carbono -y un acilo aromático. Los ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, ciclohexancarbonilo, benzoilo, 4-
nitrobenzoilo, 4-ter-butilbenzoilo, bencensulfonilo, toluensulfonilo y los similares. El término "alcoxi" , incluye un alcoxi ramificado o recto que tenga de 1 a 10 átomos de carbono y se prefiere un alcoxi inferior que tenga 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, ter-pentiloxi, 2-metilbutoxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, heptiloxi, isoheptiloxi, octiloxi, isooctiloxi, noniloxi, deciloxi y los similares. Las partes alcoxi de "alcoxicarbonilo", "alcoxialquilo" y "aralcoxicarbonilo" son iguales al "alcoxi" anterior. Las partes arilo ~de "ariloxi", "ariloxicarbonilo" y "aralcoxicarbonilo" son iguales al "arilo" anterior. Las partes acilo de "aciloxi" , "acilaminoalquilo" y "aciloxialquilo" son iguales al "acilo" anterior. Los sustituyentes para el "amino mono- o disustituido" y la "sulfonamida mono- o di- sustituida", incluyen uno o dos de hidroxi, halógeno, alquilo, alquenilo, acilo, arilo y los similares. El "Compuesto (I)", incluye cualquier posible sal farmacéuticamente aceptable de cada compuesto. Como la "sal aceptable farmacéuticamente", ejemplificada son sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido
fluorhídrico, ácido bromhídrico y los similares; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y los similares; sales con aminoácidos ácidos tales como ornitina, ácido aspártico, ácido glutámico y los similares. Es preferible el fosfato. El Compuesto (I), incluye solvatos del mismo, en donde números arbitrarios de solventes orgánicos adecuados o de moléculas de agua pueden coordinarse al Compuesto (I) . Es preferible el hidrato y más preferible el monohidrato. El Compuesto (I), incluye tres clases de tautómeros y la fórmula (I) anteriormente mencionada es como un ejemplo. El Compuesto (I), incluye otros tautómeros, es decir, el Compuesto (I1), que tiene dobles enlaces en la posición 2-3, 3a-3b y 4-5 y el Compuesto (I"), que tiene dobles enlaces en la posición l-3b, 2-3 y 3a-4 de las fórmulas siguientes.
El Compuesto (I) puede obtenerse desde el Compuesto
(II) por medio de las reacciones siguientes. Se hace reaccionar el Compuesto (II) en un solvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetilsulfoxida, N, N-dimetilimidazolidinona, N- metilpirrolidona, dimetilacetoamida y Dautherm A, en la presencia de una sal de ácido sulfínico por varios diez minutos a varias horas. Los ejemplos de una sal de ácido sulfínico son paratoluensulfinato de sodio, para-toluensulfinato de potasio, para-toluensulfinato de litio, metansulfinato sódico, metansulfinato potásico y metansulfinato de litio. El límite superior de la temperatura de reacción es alrededor de 150 °C, preferiblemente alrededor de 145 °C y el límite inferior es alrededor de 90 °C, preferiblemente alrededor de 100 °C. La reacción anterior es preferiblemente sometida adicionalmente a la presencia de "un ácido" o de "una sal con una base orgánica" además de la presencia de una sal de ácido sulfínico. Los ejemplos de "un ácido" son ácido metansulfónico y ácido para-toluensulfínico . "Una sal con una base orgánica" es preferiblemente una sal que tiene un pKb de 5 o inferior, por ejemplo, clorhidrato o bromhidrato con piridina, N-metilmorfolina, N, N- dimetilpiridina o los similares, clorhidrato, bromhidrato o metansulfonato del Compuesto (I) . Cuando los compuestos deseados son sintetizados en la presencia de "aJ un ácido o b) una sal con una base
orgánica" y una sal de ácido sulfínico, la reacción puede ser conducida hasta aproximadamente 130 °C o menos, preferiblemente aproximadamente 120 °C o menos, y más preferiblemente aproximadamente 100 °C o menos. El límite inferior para conducir adecuadamente esta reacción es aproximadamente 90 °C, preferiblemente aproximadamente 100 °C. La presente reacción que es conducida en la presencia de un ácido o de una sal con una base orgánica es muy útil para la producción industrial simple y barata del Compuesto (I) , a causa de la alta temperatura " que desprende la reacción descrita en JP 1993/286973 A. El Compuesto (I) obtenido por medio del presente método puede ser convertido en un compuesto libre, clorhidrato, metansulfonato, maleato, fosfato o los similares por medio del método convencional. Por ejemplo, el metansulfonato puede convertirse en un compuesto libre por medio del tratamiento con hidróxido de sodio. Un compuesto libre puede ser cristalizado como fosfato por medio del tratamiento con una solución acuosa que contenga ábJ-do fosfórico (por ejemplo, solución acuosa de isopropanol al 20 % ) . Se encontraron dos clases de formas de cristales, es decir, cristales en forma de prismas y cristales aciculares o en agujas, como cristales del Compuesto (la), uno del Compuesto (I) que puede obtenerse por medio del método
anterior. Estos cristales se distinguieron por picos característicos de los diagramas de difracción de rayos X del polvo o de las bandas de absorción del espectro de absorción infrarojo. Por ejemplo, cristales en forma de prismas pueden obtenerse por medio del siguiente método. Primeramente, se obtiene un compuesto libre, una sal o solvato de 2- (3-isoxazolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-b]piridina, por medio del método descrito en JP 1993/2286973A o el método mencionado anteriormente. El compuesto así obtenido (por ejemplo, fosfato) es suspendido en una solución acuosa diluida de ácido fosfórico (aproximadamente 0.01 equivalentes, preferiblemente 0.05 equivalentes) . La suspensión se agita o ,se deja reposar bajo enfriamiento o a temperatura ambiente por varias horas para recristalizar, y se obtienen los cristales en forma de agujas del Compuesto (la) . El compuesto libre o hidrato de 2- (3-isoxazolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-b]piridina, puede ser cristalizado como fosfato desde un solvente acuoso (por ejemplo, solución acuosa de metanol, solución acuosa de etanol, solución acuosa de propanol, solución acuosa de isopropanol y los similares, preferiblemente solución acuosa de isopropanol al 20 % ) que contenga ácido fosfórico en la proporción molar de 1 a 2, preferiblemente 1.2. Luego, los
cristales obtenidos pueden recristalizarse desde una solución acuosa diluida de ácido fosfórico de manera similar a la anterior. Los cristales en forma de agujas así obtenidos son suspendidos en una solución acuosa diluida de ácido fosfórico de nuevo y se conservan con agitación o en reposo por aproximadamente 1 a 3 días para obtener cristales en forma de prismas. Los cristales en forma de prismas del Compuesto (la) pueden obtenerse cuando los cristales en forma de agujas se agitan con calentamiento hasta aproximadamente 30 a 100 °C, preferiblemente 60 a 100 °C por varios diez minutos a varias horas. Cuando la recristalización se lleva a cabo al añadir los cristales iniciadores ya preparados, se obtienen efectivamente los cristales deseados. Los cristales en forma de prismas del Compuesto (la) son preferibles a causa de la alta estabilidad al calor y a la luz en comparación con los -cristales en forma de agujas. Los cristales eñ forma de prismas tienen otra ventaja de buena operación en procesos sintéticos a causa de que se separan fácilmente de un solvente por filtración. Además los cristales en forma de prismas son estables y de alta calidad a temperatura ordinaria y presión atmosférica porque las moléculas de agua son contenidas en la estructura del cristal en forma de prismas como agua cristalizada al
formar el enlace de hidrógeno. El punto de fusión de los cristales en forma de prismas del Compuesto (la) es 162 a 175 °C, más aproximadamente 167 a
170 °C. La determinación puede conducirse de conformidad al método de determinación de punto de fusión de la farmacopea de Japó . La presente invención se explica además por medio de los siguientes Ejemplos y Experimentos, que no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. Ejemplos En los siguientes Ejemplos, la difracción de los rayos X, del Compuesto (la) , se detectó bajo las siguientes condiciones . Condiciones de difracción de rayos X: Medidor de difracción de rayos X en el polvo, RAD-C Rigaku Corporation. Objetivo: Cu, Monocromador de Grafito, Voltaje de tubo: 40 kV, corriente de Tubo: 40 A, Hendidura: DS = 0.5, RS = 0/3, SS = 0.1, Velocidad de exploración : 3 °/min, contador Detector por Centelleo, Celda de la muestra: diámetro pequeño, para pequeñas cantidades de muestras (f de 5 mm) . Ejemplo 1. Síntesis de 2- (3-isoxazolil) -3, 6,7 , 9-tetrahidroimidazo[4 , 5-d]pirano[4 , 3-b]piridina Se disolvieron 1.25 g de Compuesto (II: Hal es Cl, R=
3-isoxazolilo, anillo A = dihidropirano) , en 12 ml de DMF y se añadieron 3.20 g de para-toluensulfinato de sodio. La solución se calentó a 11Q °C y se añadieron 0.86 g de ácido metansulfón?co. Se añadió gota a gota una solución de 3.75 g de Compuesto (II) en 12.5 ml de DMF, durante una hora a la misma temperatura. Después la mezcla se agitó por 1.5 horas a la misma temperatura y se enfrió, se añadieron 40 ml de acetona para obtener una mezcla de sales cruda (sal de ácido metansulfónico y clorhidrato) del compuesto del título. Sin secar, la mezcla de sales obtenida se disolvió en 55.5 ml de agua. Se añadieron 0.367 g de ácido sulfúrico al 96 % "y 0.25 g de carbón activado y la mezcla se agitó a 60 °C. Después de enfriamiento, el carbón activado se separó por filtración y se añadieron 18.5 g de hidróxido de sodio al
4.8 para neutralizar. Los cristales cristalizados se filtraron para obtener 3.99 g de compuesto dihidrato libre del compuesto del título (80 % de rendimiento) . Ejemplo 2 Se sintetizaron los compuestos deseados, utilizando un método similar al del ejemplo 1, excepto que por la clase de sal de ácido sulfínico y la existencia o ausencia de ácido, y se examinaron el efecto de una sal de ácido sulfínico y del ácido. El compuesto sintetizado fue clorhidrato de 2-(3-isoxazolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-
b]piridina, que se describió en JP 1993/286973 A. El número de equivalentes molares en las tablas significan el volumen por 1 equivalente molar de Compuesto (II) y "IV", significa 1 ml por 1 g de Compuesto (II) .
Ejemplo de Referencia 1 Síntesis de 2- (3-isoxazolil) -3,6,7, 9-tetrahidroimidazo[4 , 5-d]pirano[4 ,3-b]piridina (compuesto libre, dihidrato) En un matraz de 4 cuellos de cinco litros equipado con agitador, un termómetro y un tubo de? gas nitrógeno, que contenía 984 g de Compuesto (II: Hal = Cl, R = 3-isoxazolilo, anillo A = dihidropirano) (3.53 moles), se vertieron 1.97 L de N-metil-2-pirrolidona, para obtener una suspensión. La suspensión se hizo reaccionar con agitación bajo ligera atmósfera de nitrógeno por 50 minutos a 190 a 210 °C (temperatura interna) en baño de aceite a 200 °C. Después de que la mezcla reaccionó, se enfrió a 40 °C, se añadieron 2 L de acetona para obtener la suspensión. La suspensión obtenida se vertió en un matraz de 4 cuellos de 20 L, se añadieron 7.84 L de acetona y la mezcla se enfrió a 3 °C. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron dos veces con 1.3 L de acetona y se secaron con aire por 18 horas para obtener 879 g de cristales crudos de 2- (3-isoxazolil) -3, 6, 7, 9-tetrahidroimidazo[4, 5-d]pirano[4, 3-b]piridina (clorhidrato) (89.3 %) . Se disolvieron 879 g de cristales crudos en 35.16 L de solución acuosa de isopropanol al 20 % con calentamiento y se añadieron 505 ml de solución acuosa concentrada de amoníaco y 295 g de carbón activado. Después, se reflujo la solución por 20 minutos y se separó por filtración el
carbón activado, el filtrado se lavó con 6.7 L de solución acuosa de isopropanol al 20 % calentado y 3.3 L de isopropanol. Se mezclaron el filtrado y el líquido de lavado y se concentraron bajo presión reducida para obtener 9.95 Kgs de una solución concentrada. La solución obtenida se enfrió a 4 °C por 18 horas, se filtraron los cristales que precipitaron, se lavaron 2 veces con 1.8 L de solución acuosa de isopropanol al 20 % enfriado a heladez y se secó con aire por 18 horas para obtener 764 g del compuesto del título (77.8 %) . pf > 300 °C Análisis Elemental (C?2H?0N4O2.2H20) Calculado: C, 51.80; H, 5.07; N, 20.13; H20, 12.95 % Encontrado: C, 51.85; H, 5.10; N, 20.30; H..0, 12.71 % Ejemplo de Referencia 2 Preparación de los cristales en forma de agujas En una cámara de reacción de 3Q L con 764 g del compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia 1 (compuesto libre, dihidrato), se añadieron 26.75 L de solución acuosa de isopropanol al 20 % y se disolvieron con agitación bajo calentamiento a 80 hasta 84 °C. Se añadieron 76.4 g de carbón activado y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. Después, de que se separó el carbón activado por filtración, se lavó con 3.4 L de solución acuosa de isopropanol al 20 % . Se mezclaron el filtrado y el líquido
de lavado y se transportaron a un cristalizador de 60 L. La solución se calentó a 78 °C hasta disolver los cristales precipitados, se añadió una solución de 389 g de ácido fosfórico al 85 % (1.23 equivalentes molares) en 389 ml de isopropanol y el recipiente de goteo fue lavado con 400 ml de isopropanol. Aunque los cristales en forma de agujas precipitaron después de un minuto y la mezcla completa solidificó, se volvió a hacer una suspensión por agitación a alta velocidad. La suspensión así obtenida se enfrió a 4 °C y se dejó reposar por 18 horas. Después la suspensión se tomó del cristalizador, se filtró, se lavó dos veces con 4.6 L de isopropanol y se secó con aire a temperatura ambiente por 18 horas para obtener 946.5 g de Compuesto (la) como cristales en forma de agujas (96.2 % ) . pf 234-236 °C Análisis Elemental (C?2H?0NO2.H3PO . RJO) Calculado: C, 40.23; H, 4.22; N, 15.63; P, 8.65; H20, 5.03 % Encontrado: C, 40.39; H, 4.17; N, 15.92; P, 8.53; RJO, 4.10 % Difracción de rayos X del polvo: 12.4, 14.7, 17.4, 19.6, 21.4, 25.0, 27.0 (grados) IR: 3426, 3109, 1642, 1123, 998, 957 y 808 (crn-1) Ejemplo 3 Preparación de cristales en forma de prismas A 3119 g de cristales en forma de agujas (8.705 moles)
obtenidos en el Ejemplo de Referencia 2 en un recipiente esmaltado de 30 L equipado con agitador, se añadieron 18.71 L de agua destilada que contenía 50.18 g de ácido fosfórico al 85 % (0.05 equivalentes molares) para obtener una suspensión. Se añadieron núcleos cristalinos ya preparados y se agitaron a temperatura ambiente (23 a 24 °C) por 43 horas. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron dos veces con 1.5 L de agua destilada enfriada a heladez y se secaron bajo presión reducida a temperatura ambiente por 4 días para obtener 2902 g de Compuesto (la) como cristales en forma de prisma (93.1 ) . pf 167 a 170 °C (fusión formada) dp 242 a 252 °C (fusión coloreada) Análisis elemental: (C?¿H?oN?2.H3P04 ,?20) Calculado: C, 40.23; H, 4.22; N, 15.63; P, 8.65; H_O, 5.03 % Encontrado: C, 40.25; H, 4.26; N, 15.71; P, 8.64; H20, 5.16 % Difracción de rayos X del polvo: 11.6, 15.3; 17.8; 20.9; 25.7; 26.2 y 27.9 (grados) IR: 3264, 3104, 2533, 2085, 1648, 1119, 1089, 954 y 513 (crn-1) En los siguientes Experimentos, se determinaron los contenidos de Compuesto (I) por HPLC J>aj o las siguientes condiciones .
Dispositivo: WATERS 510, 481, 712 WISP, 741, FD20A o WATERS 510, 486, 712 WISP, 741, FD20A Columna: columna empacada-YMC AM-302 S-5 120A ODS (4.6 mm de f X 150 mm) Temperatura de columna: temperatura ambiente Fase móvil: etanol/agua/TFA = 200/800/1 (v/v) Gasto: 1.0 ml/min Longitud de onda: 230 nm Concentración: 5-85 µg/ml Volumen de inyección: 15 µl La pureza del Compuesto (I) , se observó por medio de los picos de HPLC detectados con el Detector en Red Fotodiódica. WATERS 991. Experimento 1 Estabilidad térmica Se usaron como muestras los cristales en forma de prismas y los cristales en forma de agujas del Compuesto
(la) . Aproximadamente 25 mg de cada uno de los cristales fueron puestos en un contenedor pequeño de vidrio con tapa de "polietileno. Los contenedores fueron cubiertos, sellados con PARAFILM y conservados a 40 °C, humedad relativa de 75 % por 6 meses. En los cristales en forma de prismas no se observó transición en la apariencia y los cristales en forma de agujas cambiaron su color a amarillo pálido. Estos resultados muestran que los cristales en forma de prismas son más estables térmicamente en comparación con los
cristales en forma de agujas. Experimento 2 Estabilidad a la luz Después de que se prepararon las muestras de la misma manera que en el Experimento 1 y se seJlaron, se guardaron bajo exposición a 1800 Lux (exposición de 16 horas por día de una lámpara fluorescente, 28800 Lux*hr/día) o bajo exposición a 10000 Lux (exposición continua de una lámpara fluorescente, 240000 Lux*hr/día, temperatura promedio 30 ± 3 °C) . Como una muestra de referencia estándar, cada uno de los cristales fue puesto en un contenedor sellado y guardado a -20 °C. El contenido de cristales fue determinado por medio del método de la curva de calibración absoluta, que utiliza HPLC bajo las condiciones anteriores. Los resultados de observación de transición de apariencia y proporción residual se muestran a continuación.
Tabla 2
Como muestra lo anterior, los cristales en forma de agujas, cambiaron el color a amarillo y su proporción
residual disminuyó después de 3 meses. Los cristales en forma de prismas escasamente cambiaron de apariencia y su proporción residual, son más estables a la luz. Posibilidad de aplicación industrial Como se muestra en los ejemplos y experimentos anteriores, el presente proceso de Compuesto (I), es útil para producción en masa. Los cristales en forma de prismas del Compuesto (la) exhibieron alta estabilidad y son muy útiles para materias primas farmacéuticas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.