PT98778A

PT98778A - Processo para a preparacao de indolonaftiridinas

Info

Publication number: PT98778A
Application number: PT98778A
Authority: PT
Inventors: Joachim Nozulak
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1990-08-27
Filing date: 1991-08-26
Publication date: 1992-07-31
Also published as: EP0473550A1; FI913991L; IL99294A0; NZ239547A; CS262591A3; MX9100811A; CA2049642A1; IE913005A1; KR920004386A; JPH04230685A; FI913991A7; HUT61548A; AU646485B2; HU912693D0; FI913991A0; AU8271191A

Description

3

0 invento relaciona-se com novos 7a,8,9,10,ll,lla-hexa--hidro e 4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hidro-7H-indolo[l,7-bc][2,6]-naftiridinas.

Estes compostos, aqui depois referidos como novos compostos, são compostos de fórmula (I)

em que é hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcar-bonilalquilo, arilalquilo ou carbamoilalquilo opcionalmente mono- ou di-substituído por alquilo ou arilo, R2 é como definido para o R1 e pode adicionalmente ser trifluorometilo, alcoxi ou alquiltio,

I

Rg, R^ e Rg independentemente são hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, alquiltio ou trifluorometilo e X e Y são cada um hidrogénio ou formam em conjunto uma ligação simples, na forma de base livre ou na forma de um sal de adiçao de ácidos.

Dependendo dos substituintes, os novos compostos podem apresentar dois (na posição 7a e 11a) ou mais átomos de carbono assimétricos. 0 invento inclui todos os estereoisómeros resultantes assim como as suas misturas, e.g. as misturas racémicas dos enanteómeros.

Na posição 7a e lia a configuração dos novos compostos pode ser cis ou trans.

Qualquer grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio assim como qualquer porção alquilo no grupo alquilcarbonilalquilo, arilcar-bonilalquilo, aralquilo ou grupo carbamoilalquilo opcionalmente substituído, de um novo composto, contém 1 a 4 átomos de carbono.

Uma qualquer porção de um grupo arilcarbonilalquilo, aralquilo ou arilcarbamoilalquilo é um anel carbocíclico aromático, saturado ou insaturado, de cinco ou de seis membros opcionalmente mono, di, ou tri-substituído pelo alquilo, alcoxi ou alquiltio acima definidos, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por azoto.

Halogéneo é fluor, cloro, bromo ou iodo.

Da forma como os grupos alquilo, alcoxi, ou alquiltio acima definidos estão presentes nos novos compostos, eles têm preferencialmente um ou dois átomos de carbono e especialmente significam metilo, metoxi ou metiltio.

Um halogéneo acima definido é preferencialmente fluor ou cloro. 5

é preferencialmente alquilo, particularmente metilo. R2, R3, R4 e R5 são preferencialmente hidrogénio. Preferencialmente X e Y são cada um hidrogénio.

Num grupo de compostos de fórmula (I) , R1 é alquilo-(c 4) e r2, R3, R4, Rg, X e Y são cada um hidrogénio.

I

Num outro grupo de compostos de fórmula (I), R1 é alquilo(C1_4), R2, R3, R4 e R,. são cada um hidrogénio e X e Y em conjunto formam uma ligação simples.

0 composto preferido é o (+)-013-4,5,73,8,9,10,11,113--octa-hidro-7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácidos. 0 presente invento fornece um processo para a produção de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácidos, que inclui o passo de a) para a produção de um composto de fórmula (Ia)

* 6

em que R^, R2, R3, R4 e R5 são como definidos substituição, sob redução do grupo 7-oxo, do 10-etoxicarbonilo de um composto de fórmula (XI) acima, grupo

em que R2, R3, R4 e Rg são como definidos acima, grupo R^, ou b) para a produção de um composto de fórmula (Ib) por um

Ib acima, em que R^, R2, R3, R4 e R,_ são como definidos oxidação de um composto de fórmula (Ia), e recuperação deste composto de fórmula (I) na forma de base livre ou na forma de um sal de adição de ácidos. A reacção de acordo com o processo a) -pode ser realizada através de métodos conhecidos.

Para a introdução de um grupo metilo, o grupo etoxicar-bonilo pode ser reduzido de uma maneira conhecida, e.g. usando hidreto de alumínio ou complexos de hidretos de alumínio como hidreto de alumínio e de lítio.

Para a introdução de um grupo alquilo superior ou de um grupo de alquilo substituído, o grupo etoxicarbonilo pode em primeiro lugar ser clivado e a amina obtida pode ser alquilada. A oxidação dos compostos de fórmula (Ia) de acordo com o processo b) pode ser realizada por métodos- conhecidos, por exemplo usando óxido de manganês. Sais de cobalto/c>2 em metanol, dicloreto de paládio em trietilamina ou anidrido selénico -benzeno podem também ser usados. 0 trabalhar das misturas reaccionais obtidas e a purificação dos compostos de fórmula (I) assim obtidos podem ser realizados de acordo com métodos conhecidos.

Sais de adição de ácidos podem ser introduzidos de uma maneira conhecida a partir de bases livres, e vice versa. 0 processo de acordo com o invento pode ser efectuado usando produtos de partida na forma de isómeros opticamente activos, individuais ou suas misturas, especialmente seus racema-tos, resultando assim em produtos finais correspondentes.

Os racematos podem ser divididos em componentes opticamente activos, individuais, onde métodos conhecidos são empregues, e.g. via formação de sal de adição de ácidos transiente com 8

ácidos opticamente activos, e.g. ácido (+)-[resp:-(-)]-di-0,0'-p--toluoil-D-(-)-[resp.-L-(+)]-tartarato, e cristalização fraccio-nada de sais de adição de ácidos diastereoisoméricos.

Os compostos de fórmula (II) podem ser produzidos por iniciação com cloreto do ácido isonicotínico (conhecido em ( Beilstein 4, vol. 22/1, página 526) e de indolina (conhecido em

Beilstein 4, vol 20/4, página 2896) ou com seus derivados que podem ser produzidos de acordo com o esquema reaccional seguinte, e.g. como descrito no exemplo 1 de a) a e): P » 9

»«·*»· «»-*·*

I

5 NC^°

r^V" N^R

1. hV 2. Diaster.-trennung ->

Ni,

III

II i

As 7a,8,9,10,11,lla-hexa-hidro- 4,5,6,7a,8,9,10,11,11a--octa-hidro-7H-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridinas e seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis, aqui depois referidos como compostos de acordo com o invento, exibem actividades farmacológicas interessantes em animais teste e são, por conseguinte, úteis como produtos farmacêuticos.

Em particular, os compostos de acordo com o invento têm um efeito antagonista nos receptores de 5HT-1C centrais.

Os compostos de acordo com o invento têm uma afinidade de ligação potente aos receptores 5HT-1C centrais como e.g. medidos de acordo com a método descrito por D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., 118. 13 - 23 (1985). O composto de Exemplo 5 tem um valor pKD de 7,8.

Os compostos de acordo com o invento antagonisam a hipo-locomoção induzida em ratos por administração de m-clorofe-nilpiperazina (mCPP) de acordo com o método descrito por G. A. Kennett e G. Curzon, Br. J. Pharmacol., 94/ 137 - 147 (1988).

Neste teste os compostos de acordo com o invento contrariam a locomoção induzida por mCPP depois da administração de dosagens desde cerca de 0,5 a 30 mg/kg p.o..

Os compostos de acordo com o invento são por conseguinte úteis para o tratamento profilático de enxaqueca ou para o tratamento de lesões e.g. ansiedade, depressão, esquizofrenia, autismo, lesões compulsivas de obsessão, ataques de pânico, priapismo, bulimia e situações de pressão aumentada intracraneana.

Uma dosagem diária indicada encontra-se na gama desde cerca de 0,5 a cerca de 300 mg de um composto do invento, em conjunto com suportes ou diluentes sólidos ou líquidos. 11

Além disso, o presente invento fornece'um processo para a produção de uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com o invento, que compreende a mistura do referido composto de uma maneira convencional com pelo menos um suporte ou diluente farmacêutico.

Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas são não corrigidas e são em graus Centrígados.

I EXEMPLO l; cis-4 .5.7a.8«9.10.11.lla-octa-hidro-7H-10--metil-indolon»7-bc1 Γ2,61naftiridlna 2,03 g (53,4 mmols) de hidreto de alumínio de lítio (hidreto de alumínio pode também ser usado) são colocados aos 0°C em tetra-hidrofurano absoluto. Uma solução de 1,61 g (5,36 mmols) de éster de etilo do ácido cis-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hidro-7--oxo-7H-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridino-10-carbâmico em tetra-hidrofurano absoluto é subsequentemente adicionado em gotas. A mistura reaccional é refluxada durante três horas e subsequentemente deixada ficar durante 12 horas, à temperatura ambiente. Depois, a solução reaccional é arrefecida aos -20°C e água é adicionada em gotas. 0 produto é extractado com tolueno. A fase de tolueno é seca e concentrada por evaporação. cis- » -4,5,7a,8,9,10,11,lla-octa-hidro-7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2-,6]naftiridina é obtida na forma de um óleo amarelo. O produto em bruto é dissolvido em acetona e misturado com a quantidade equivalente de ácido malónico. Depois de cristalização a partir de metanol/acetona, o malonato de cis-4,5,7a,8,9,10,11,lla-octa--hidro-7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com um ponto de fusão de 158 - 159° 12 a) 2,3-di-hidro-l-(4-piridilnilcarbonilV-1H-índole 327 g (2,05 mols) de hidrocloreto do cloreto do ácido isonicotínico são colocados em cloreto de metileno (o hidroclore to é preparado por reacção de hidrocloreto do ácido isocotínico em cloreto de tionilo, de acordo com um processo convencional). À solução são adicionados em gotas aos 20°, 532 ml (3,69 mols) de trietilamina, seguido por 2Q6 ml (1,84 mols) de indolina dissolvida em cloreto de metileno. A mistura é agitada durante 16 horas aos 20°. Depois, a preparação é lavada com água, a fase orgânica é seca e concentrada por evaporação. O 2,3-di-hidro-l-(4-piridi-nilcarbonil)-ΙΗ-indole é obtida com um ponto de fusão de 127 128° (cristalização a partir de cloreto de metileno/etanol/hexa-no) . b) Iodeto de 4-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il-carbonil)-1--metilpiridínio 224 g (1 mol) de 2,3-di-hidro-l-(4-piridinilcarbonil)--ΙΗ-indole são suspensos em acetona. A suspensão é aquecida ao refluxo, e 137,6 ml (2,21 mols) de iodeto de metilo são adicionados em gotas. Depois de 45 minutos, uns outros 68,8 ml (1,1 mols) de iodeto de metilo são adicionados. A mistura reaccional é refluxada durante umas outras duas horas. Depois, o produto de cristalização é filtrado, lavado com éter e seco. Iodeto de 4-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il-carbonil)-1-metilpiridínio é obtido na forma de cristais amarelos. Tem um ponto de fusão de 242 243° (cristalização a partir de acetona/éter).

I c) 2,3-di-hidro-l- (1,2,3,6-tetra-hldro-l-metil-4-piri- dinilcarbonil)-lH-indole 308 g (0,84 mols) de iodeto de 4-(2,3-di-hidro-lH-indol--1-il-carbonil)-1-metilpiridínio são suspensos em etanol. A solução é arrefecida aos +10°. Uma mistura de 95,9 g (2,52 mols) de boro-hidreto de sódio em 960 ml de água e 96 ml de soda cáustica a 30 % é adicionada em gotas, enquanto agitada intensamente. Subsequentemente, a agitação continua durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois, a mistura reaccional é concentrada num evaporador rotatório. 0 resíduo é misturado com água gelada e com cloreto de metileno. A fase orgânica é separada e o produto é extractado daí com ácido clorídrico 2 N. A solução aquosa contendo ácido clorídrico é tornada alcalina com soda cáustica a 30 %, e o produto é extractado com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e concentrada por evaporação. 2,3-di-hidro-l-(1,2,3,6-te-tra-hidro-l-metil-4-piridinilcarbonil)-ΙΗ-indole é obtido com um ponto de fusão de 70 - 72° (cristalização a partir de éter/éter de petróleo). d) Éster de etilo do ácido 4-(2,3-di-hidro-lH-indol-l--il-carbonil)-1,2.3.6-tetra-hidro-l-piridino-carbâmico 145,4 g (0,6 mols) de 2,3-di-hidro-l-(1,2,3,6-tetra-hi-dro-l-metil-4-piridinilcarbonil)-ΙΗ-indole são colocados em tolueno. 156,6 ml de N-etildi-isopropilamina são adicionados e aquecidos aos 80°. À mesma temperatura, uma solução de 196,8 ml (2,1 mols) de éster de etilo do ácido clorofórmico em tolueno é adicionado à mistura reaccional em gotas. A mistura é agitada durante 2 horas, aos 80° e subsequentemente arrefecida aos 0o. A preparação é misturada com água gelada e lavada com ácido clorídrico 2 N. A fase de tolueno é separada, seca e concentrada por evaporação. O éster de etilo do ácido 14

4-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il-carbonil) -1,2,3,6-tetra-hidro-l-pi-ridinocarbâmico é obtido com um ponto de fusão de 112 - 113° (cristalização a partir de éter de metil-terc.-butilo/éter). e) Éster de etilo do ácido cis-4.5,7a,8,9.10,ll,lia--octa-hidro-7-oxo-7H-indolori.7-bcl Γ2.61naftiridino-10-carbâmico 2,0 g (6,7 mmols) de éster de etilo do ácido 4-(2,3-di--hidro-lH-indol-l-il-carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridinocar bâmico em tolueno são irradiados sob argon, enquanto agitados, com uma lâmpada de alta pressão de mercúrio de 400 watt. 0 vaso reaccional é arrefecido sob água corrente. Depois de um intervalo de 12 horas, a lâmpada emersa é lavada e a solução reaccional é tratada com 3 % em mol de carvão activo e filtrada sobre Hyflo. Depois de um total de 50 horas de irradiação, o tolueno é evaporado. o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) e os diastereoisómeros cis/trans são assim separados. 0 éster de etilo do ácido cis-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hidro-7--oxo-7H-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina-10-carbâmico é obtido na forma de um óleo. IV (CH2C12) : r = 1665 cm [e (amida C=0); 1690 cm [e 1] (carbamato C=0).

RMN-1H (d6-DMSO), 360 MHz : d (ppm) = 1,20 (t, J = 7,5

Hz, 3H, carbamato-CH3); 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H, carbamato-CH2). exemplo 2 : trans-4.5.7a,8,9.lo,ii.iia-octa-hiaro-7H- 10-metil-indolof1.7-bclΓ2,einaftiridina A produção corresponde à do diastereoisómero cis (exemplo 1). 0 trans-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hidro-7H-10-metil 15

-indolo[1,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com, .um ponto de fusão de 102 - 103°(éter/hexano). Como malonato é obtido com o ponto de fusão de 155 - 156° (acetona/metanol). O material de partida pode ser obtido da seguinte forma: Éster de etilo do ácido trans-4,5,7a,8,9,10,11.lla-octa--Íiidro-7-oxo-7H-indolori,7-bcT Γ2.61naftiridino-10-carbâmico A produção corresponde à do diastereoisómero cis (exemplo 1 e) . .0 éster de etilo do ácido trans -4,5,73,8,9,10,11,lla-octa-hidro-7-oxo-7H-indolo[1,7-bc][2, -6]naftiridino-carbâmico é obtido com um ponto de fusão de 132 - 133° (cristalização a partir de éter de metil-terc.-butilo).

Os compostos seguintes de fórmula (I) são produzidos analogamente ao exemplo 1: 1 |Exemplo 1 R T 1 I config. l | p.f. do hidrocloreto| 1 1 3 . etilo 1 1 (±)-cis | 280 - 281° | 1 4 1 n-propilo _ 1 _L (±)-cis 1 294 J_ - 296° | EXEMPLO 5; (+)-cis-4.5.7a,8.9,10.11,lla-Octa-hiaro-7H- -I0-metil-indolon,7-bcl Γ2,61 naftiridina

13,57 g (59 mmols) de (+/-)-cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a--octa-hidro-7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina (para a preparação ver exemplo 1) são dissolvidos em acetona. Esta solução é misturada com 23,92 g (59 mmols) de ácido (-)-di-0,0'-p-toluil-L-tartárico mono-hidratado em acetona. A solução é concentrada, misturada com éter e o sal cristalizado é filtrado e lavado com acetona/éter. 0 sal é recristalizado a partir de etanol/acetona até atingir um valor constante rotatório [para obter o enanteómero (-) (exemplo 6), os licores mães são recolhidos separadamente]. 0 (-)-di-0,0'-p-toluil-L-tartarato é obtido com um ponto de fusão de 158 - 159° e um valor rotatório de -46° (c = 0,5; metanol). A base é libertada do cristalisato que tem um valor rotatório constante por adição de gelo/solução de amónia conc. e cloreto de metileno. O (+)-cis--4,5,7a,8,9,10,11,lla-octa-hidro-7H-10-metil-indolo[1,7-bc][2,6]-naftiridina é obtido com um valor rotatório de + 132° (c = 0,5; metanol). A base cristalisa na forma de malonato com um ponto de fusão de 129 - 130° (cristalização a partir de acetona/éter) e com o valor rotatório de +71° (c = 0,5; metanol). EXEMPLO 6; (-)-cis-4,5.7a,8,9.10,ll,lla-octa-hidro-7H--10-metil-indolon,7-bc1 Γ2,61naftiridina A preparação é do (+/-)-cis-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa--hidro-7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina (exemplo 1) ou dos licores mães da produção do enanteómero (+), usando ácido (+)-di-0,0'-p-toluil-D-tartárico. O processo é análogo à preparação do enanteómero (+) (exemplo 5). O (+)-di-0,0'-p-toluil-D-tar-tarato é obtido com o ponto de fusão de 160 - 161° (metanol/ace-tona) e com o valor rotatório de +46° (c = 0,5; metanol). Depois de libertação da base, o (-)-cis-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hidro--7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com o valor rotatório de -130° (c = 0,5; metanol). A base cristalisa na forma de malonato com um ponto de fusão de 129 - 130° (acetona/éter) e com um valor rotatório de -75° (c = 0,5; metanol). EXEMPLO 7; cis-7a.8,9,10,11,lla-hexa-hidro-10-metil-7H--indolon.7-bcT r2,61naftiridina 200 mg (0,9 mols) de cis-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hi-dro-7H-10-metil-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina (exemplo 1) são dissolvidos em cloreto de metileno. 2,00 g de óxido de manganês (IV) (precipitado activo) são adicionados enquanto agitados aos 20°. A agitação é efectuada durante 4 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é subsequentemente filtrada sobre Hyflo e o filtrado de cloreto de metileno é concentrado por evaporação. Depois de cristalização a partir de éter, o cis-7a,8,9,10,ll,lla--hexa-hidro-10-metil-7H-indolo[l, 7-bc][2,6]naftiridina é obtido com o ponto de fusão de 125 - 126°. RMN-1H, 360 MHZ (CDC13): d (ppm) = 2,31 (s; 3H, io-n-ch3).

Na forma de fumarato de hidrogénio, o composto tem um ponto de fusão de 127°. EXEMPLO 8: trans-7a,8,9,10,ll,lla-hexa-hidro-10-metil--7H-indolori,7-bclΓ2,61naftiridina A produção corresponde à do diastereoisómero cis (exemplo 7). O trans-7a,8,9,10,11, lla-hexa-hidro-10-metil-7H-in dolo[l,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com um ponto de fusão de 143 - 145° (cristalização a partir de etanol). RMN-1H, 360 MHz (CDC13) : d (ppm) = 2,45 (s; 3H, 10-N-CH3); 6,44 (m; 1H, C-4-H). O material de partida pode ser produzido da seguinte forma: 18

a) éster de etilo do ácido trans-4.5,7a.8.9.lo.ll,lla--octa-hidro-7-oxo-7H-indolon,7-bci Γ2.6~|naftiridino-10-carbâmico A produção corresponde à do diastereoisõmero cis (exemplo 1 e). 0 éster de etilo do ácido trans -4,5,7a,8,9,io,ll,iia-octa-hidro-7-oxo-7H-indolo(1,7-bc][ 2, -, 6]naftiridino-10-carbâmico é obtido com um ponto de fusão de 132 - 133° (cristalização a partir de éter de metil-terc.-butilo). b) trans-4.5.7a.8,9.10,11,lla-octa-hidro-7H-10-metil- ^ -indolon.7-bc1 Γ2,61naftiridina A produção corresponde à do diastereoisõmero cis (exemplo 1). O trans-4/5/7a,8/9,10/ll/lla~octa-hidro-7H-10-metil -indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com um ponto de fusão de 102 - 103° (éter/hexano). Na forma de malonato com um ponto de fusão de 155 - 156° (acetona/metanol).

Os compostos seguintes de fórmula (I), em que , R5, X e Y são hidrogénio, são produzidos analogamente ao exemplo 7: » 19

1 1 |Exemplo| I_L R1 i I R2 Ί- | conf. I ~T~-j 1 p.f. ! I 1 1 1 1 9 1 1 1 I I 1 etilo | 1 I H 1 |(±)-cis 1 I l 1 |156-158°(maleinato| | de hidrogénio) | I 1 1 1 1 10 1 1 1 | I I n-propilo| 1 1 H 1 | (±)-cis 1 I 1 1 |105-107°(maleinato| | de hidrogénio) | 1 I 1 1 1 11 1 1 1 1 ~ 1 1 metilo | 1 1 2-C1 1 | (±)-cis 1 1 1 1 |324° (decomp.) | | (hidrocloreto) | 1 1 BXEMPLO 12: (-)-cis -7a,8, 9,10,11, lia-hexa-hidro-10-me- til-7H-indolori.7-bc1Γ2,61naftiridina 16,10 g (71 mmols) de (+/-)-cis-7a,8,9,10,ll,lla-hexa--hidro-10-metil-7H-indolo[l,7-bc][2,6]naftiridina (para a produ ção ver exemplo 7) são dissolvidos em acetona. Esta solução é misturada com 28,80 g (71 mmols) de ácido (-)-di-0,0'-p-toluil-L--tartárico mono-hidratado (em acetona). A solução é concentrada, misturada com éter e o sal cristalizado é filtrado e lavado com acetona/metanol. 0 sal é recristalizado a partir de cloreto de metileno/metanol até atingir um valor rotatório constante. (Os licores mães são recolhidos separadamente, ver exemplo 13). A base é libertada do cristalisato que tem um valor rotatório constante por adição de gelo/solução de amónio conc. e de cloreto de metileno. (-)-cis-7a,8,9,10,11,lla-hexa-hidro-10-metil-7H-indolo- [1,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com um ponto de fusão de 99 - . 20 100° e com o valor rotatório de [a]D = - 50° (c = 0,25; CH2C12). 20 EXEMPLO 13; (+)-cis-7a.8.9,10,11,lla-hexa-hidro-10-me-til-7H~indolon,7-bcl Γ2.61naftiridina A preparação é do (+/-)-cis-7a,8,9,10,ll,lla-hexa-hidro--10-metil-7H-indolo-[l,7-bc][2,6]naftiridina (exemplo 7) ou dos licores mães da produção do enanteómero (-), usando o ácido (+)-di-0,0/-p-toluil-D-tartãrico. O processo é análogo à preparação do enanteómero (-) (exemplo 12). Depois de libertação da base, o (+)-cis-7a,8,9,10/ll/lla-hexa-hidro-10-metil-7H-indolo- [1,7-bc][2,6]naftiridina é obtido com o ponto de fusão de 101 - 20 102° (éter/hexano) e com o valor rotatório [α]^ = +49° (c = 0,25; CH2C12).

Claims

REIVINDICAÇÕES 1^. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)

em gue R1 é hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcar-bonilalquilo, arilalquilo ou carbamoilalquilo opcionalmente mono- ou di-substituído por alquilo ou arilo, R2 é como definido para o R^ e pode adicionalmente ser trifluorometilo, alcoxi ou alquiltio, R3, R4 e Rç. independentemente são hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, alquiltio ou trifluorometilo e X e Y são cada um hidrogénio ou formam em conjunto uma ligação simples, ou de um seu sal de adição de ácidos, caracterizado por incluir o passo de a) para a preparação de um composto de fórmula (Ia) 22

em que R , R2, R3, R4 e R5 são como definidos anterior-mente, a substituição, sob redução do grupo 7-oxo, do grupo 10-etoxicarbonilo de um composto de fórmula (II)

em que R2, R3, R4 e R5 são como definidos anteriomente, por um grupo R , ou b) para a preparação de um composto de fórmula (Ib)

Ib em que R., R0/ Rof R. e R_ são como definidos anterior-1 2 3' 4 5 mente, a oxidação de composto um de fórmula (Ia), e a recuperação do composto de fórmula (I) assim obtido na forma de base livre ou na forma de um sal de adição de ácidos.
2 -. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto de fórmula (I), caracterizado por R1 ser alquilo(01-4) e R2, R3, R4, R5, X e Y serem cada um hidrogénio.
3 -. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto de fórmula (I), caracterizado por R1 ser alquilo(cl_4), R2, R3, R4 e Rg serem cada um hidrogénio e X e Y em conjunto formarem uma ligação simples.
4 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar (+)-cis-4,5,7a,8,9,10,ll,lla-octa-hidro--7H-10-metilindolo[1,7-bc][2,6]naftiridina na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácidos. 5ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a mistura do referido composto com pelo menos um suporte ou diluen-te farmacêutico. Lisboa, 26 de Agosto de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON. 10-A 3“ 1200 LISBOA