TW201522348A - 喹啉酮衍生物 - Google Patents

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TW201522348A
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carboxylic acid
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TW103115665A
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Stephanie Enderlin-Paput
Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Cornelia Zumbrunn
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本發明係關於式I之抗菌化合物 □其中R1、U、V及A係如說明書中所定義；含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物在製造用於治療細菌感染之醫藥中之用途。

Description

喹啉酮衍生物
本發明係關於抗菌喹啉酮衍生物、含有其之醫藥組合物及該等化合物在製造用於治療細菌感染之醫藥中之用途。該等化合物係有效抵抗各種人類及獸類病原體(尤其包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細菌及分枝桿菌(mycobacteria)，且尤其多種藥物抗性革蘭氏陰性細菌)之有用抗微生物劑。
抗生素之廣泛使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產生基於遺傳之抗性機制。現代醫學及社會經濟行為因產生病原體微生物在(例如)人工關節中緩慢生長之情形及因支持(例如)免疫受損患者中之長期宿主貯存而加劇抗性出現的問題。
在醫院環境中，愈來愈多數量之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌(Enterococcus spp.)、腸桿菌科(Enterobacteriacea)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumanii)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)之菌株(主要感染源)正變得對多種藥物具有抗性且因此難以(若並非不可能)治療。革蘭氏陰性有機體尤其如此，其中該情形正變得令人擔憂，此乃因幾十年來一直未批準新穎藥劑且研發渠道似乎空缺。
因此，醫學業內急需針對革蘭氏陰性抗性細菌、尤其抗第三代頭孢菌素(cephalosporins)及碳青黴烯(carbapenem)之克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)及多種藥物抗性綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌之新穎抗菌化合物。
WO2004/087145、WO2006/081289、WO2008/006648、WO 2010/045987及WO2010/084152闡述抗菌化合物，其包含經由間隔基連接至喹啉、喹啉-2-酮及其氮雜電子等排體(azaisostere)之二環吡啶片段
若干公開案係關於具有7-氟喹啉酮或7-氟萘啶酮片段之化合物(例如參見：International Journal of Antimicrobial Agents 2010,35(4),405-409；Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008,16(4),1784-1795；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012,22(7),2428-2433；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012,22(18),5971-5975；WO 2011/094260；WO 2011/034971；WO 2010/025906；WO 2010/019208；WO 2009/064792；US 8,222,407；US 6,777,420；WO 2002/102792；WO 1996/004286；WO2013/029548；WO2013/142628)。
WO2013/068948揭示包含噁唑啶部分之抗菌化合物。
本發明提供組合喹啉酮或萘啶酮基元及該二環吡啶片段之新穎抗菌化合物。
1)本發明之第一實施例係關於式I化合物
其中 R1代表(C1-C3)烷基(尤其甲基或乙基)，或R1代表(C3-C5)環烷基(尤其環丙基)(其中在第一子實施例中，R1代表甲基或乙基、尤其甲基；且在第二子實施例中，R1代表環丙基)；U代表CH或N；V代表O或S(尤其S)；且A代表附接至或雜有選自環己-1,4-二基、六氫吡啶-1,4-二基及六氫吡嗪-1,4-二基之6員環狀基團之由1員、2員或3員飽和直鏈基團組成之連接基團；其中該連接基團(即包含直鏈基團及6員環狀基團二者之基團)含有總共兩個或三個氮原子，其中該等氮原子係藉由至少兩個碳原子彼此分開。
2)第二實施例係關於根據實施例1)之式I化合物；其中R1代表甲基或乙基；或R1代表環丙基(尤其R1代表甲基或環丙基)(其中在第一子實施例2a中)，R1代表甲基；且在第二子實施例2b中)，R1代表環丙基)；U代表CH或N；V代表O或S(尤其S)；且A代表選自以下基團之基團：
其中D代表鍵或CH2；且E代表鍵、CH2或CH2CH2；(其中，在子實施例中，A尤其係選自基團A 1 及/或A 4 )。
在此專利申請案中，以虛線繪示之鍵顯示所繪示基團之附接點。在兩個附接點之情形下，應自左至右閱讀分子或基團。例如，下文所繪示基團A2
意指二價4-(2-胺基-乙基)-六氫吡啶-1-基，其中具有一個氫原子之左末端氮原子係附接至式I化合物之萘啶酮/喹啉酮環，而六氫吡啶環之氮原子係附接至CH2基團從而連接至式I化合物之3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基/3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基部分。
為避免任何疑問，環己-1,4-二基部分在用於基團A 1 時：
定義為具有反式[或(1r,4r)]之相對固定的組態。
本發明之各種實施例係呈現於下文中：
3)另一實施例係關於根據實施例1)或2)之式I化合物，其中V代表S。
4)另一實施例係關於根據實施例1)或2)之式I化合物，其中V代表O。
5)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中任一項之式I化合物，其中U代表N。
6)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中任一項之式I化合物，其中U代表CH。
7)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團：
(其中，在子實施例中，A尤其選自基團A 1 及/或A 4 ；尤其A係A 1-2 或A 4-3 )。
8)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團：
(尤其A代表基團A 1-2 )。
9)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團：
10)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團：
11)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表：
12)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團：
(尤其A代表基團A 4-3 )。
13)另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一項之式I化合物，其中A代表：
14)根據實施例1)之具體式I化合物係選自由以下組成之群：反式-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基胺基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{2-[1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-六氫吡啶-4-基]-乙基胺基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基甲基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；及1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸。15)根據實施例1)之其他具體式I化合物係選自由以下組成之群：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；及6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸。
16)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式I化合物，或考慮到其各別依賴關係進一步受實施例2)至15)中任一項之特徵限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為醫藥之用途，其尤其用於預防或治療如說明書中所述之細菌感染，尤其用於預防或治療由革蘭氏陰性細菌(尤其例如鮑氏不動桿菌、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)(例如，洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia))、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp.)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、產酸克雷伯氏桿菌(Klebsiella oxytoca)、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、嗜麥芽寡養單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)及綠膿桿菌)引起之細菌感染。例如尿路感染；全身性感染(菌血症及敗血症)；外科感染；腹內感染及肺感染(包括患有囊腫性纖維變性之患者中之肺感染)。因此，尤其地以下與式(I)化合物相關之實施例係可能的且意欲以個別化形式且以個別化形式具體揭示於此： 1、2、3+1、3+2、4+1、4+2、5+1、5+2、5+3+1、5+3+2、5+4+1、5+4+2、6+1、6+2、6+3+1、6+3+2、6+4+1、6+4+2、7+1、7+2、7+3+1、7+3+2、7+4+1、7+4+2、7+5+1、7+5+2、7+5+3+1、7+5+3+2、7+5+4+1、7+5+4+2、7+6+1、7+6+2、7+6+3+1、7+6+3+2、7+6+4+1、7+6+4+2、8+1、8+2、8+3+1、8+3+2、8+4+1、8+4+2、8+5+1、8+5+2、8+5+3+1、8+5+3+2、8+5+4+1、8+5+4+2、8+6+1、8+6+2、8+6+3+1、8+6+3+2、8+6+4+1、8+6+4+2、9+1、9+2、9+3+1、9+3+2、9+4+1、9+4+2、9+5+1、9+5+2、9+5+3+1、9+5+3+2、9+5+4+1、9+5+4+2、9+6+1、9+6+2、9+6+3+1、9+6+3+2、9+6+4+1、9+6+4+2、10+1、10+2、10+3+1、10+3+2、10+4+1、10+4+2、10+5+1、10+5+2、10+5+3+1、10+5+3+2、10+5+4+1、10+5+4+2、10+6+1、10+6+2、10+6+3+1、10+6+3+2、10+6+4+1、10+6+4+2、11+1、11+2、11+3+1、11+3+2、11+4+1、11+4+2、11+5+1、11+5+2、11+5+3+1、11+5+3+2、11+5+4+1、11+5+4+2、11+6+1、11+6+2、11+6+3+1、11+6+3+2、11+6+4+1、11+6+4+2、12+1、12+2、12+3+1、12+3+2、12+4+1、12+4+2、12+5+1、12+5+2、12+5+3+1、12+5+3+2、12+5+4+1、12+5+4+2、12+6+1、12+6+2、12+6+3+1、12+6+3+2、12+6+4+1、12+6+4+2、13+1、13+2、13+3+1、13+3+2、13+4+1、13+4+2、13+5+1、13+5+2、13+5+3+1、13+5+3+2、13+5+4+1、13+5+4+2、13+6+1、13+6+2、13+6+3+1、13+6+3+2、13+6+4+1、13+6+4+2。
在上文列表中，數字係指根據上文所提供編號之實施例，而「+」指示與另一實施例之依賴性。不同的個別化實施例係由頓號分開。換言之，例如，「8+3+1」係指依賴於實施例3)且依賴於實施例1)之實施例8)，即實施例「8+3+1」對應於進一步受實施例3)及8)之特徵限制之實施例1)之化合物。
除非另外明確闡述之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲一致地適用於如實施例1)至16)中任一項及(已作必要的修正)整個說明書及申請專利範圍所定義之式(I)化合物。應充分瞭解，術語之定義或較佳定義獨立於(及加以組合)如本文所定義之任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可置換各別術語。
術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴基。術語「(C1-Cx)烷基」(x係整數)係指含有1至x個碳原子之烷基。例如，(C1-C4)烷基含有1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲基及乙基。最佳者係甲基。對於取代基R1，術語(C1-C3)烷基尤其意指甲基或乙基；較佳者係甲基。
術語「環烷基」單獨或組合使用時係指含有3至7個碳原子之飽和環狀烴基團。術語「(C3-Cx)環烷基」(x係整數)係指含有3至x個碳原子之環烷基。例如，(C3-C5)環烷基含有3至5個碳原子。環烷基之代表性實例包括環丙基、環丁基及環戊基。對於取代基R1，術語(C3-C5)環烷基較佳地意指環丙基。
與細菌菌株相關之術語「喹啉酮抗性」或「二甲氧苯青黴素抗性(methicillin-resistant)」在本文中使用時係指如下細菌菌株：環丙沙星(ciprofloxacin)或二甲氧苯青黴素分別抵抗該細菌菌株之最小抑制濃度(該最小抑制濃度係利用闡述於「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中之標準方法測得)為至少16mg/l。與細菌菌株相關之術語「多藥物抗性」在本文中使用時係指三類以上抗生素具有抗性之細菌菌株。
若適當且方便，則對式I化合物之任何提及皆應理解為亦提及此 一化合物之鹽、尤其醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保持標的化合物之期望生物活性且展現最小的不期望毒物學效應之鹽。該等鹽端視標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。對於參考文獻，例如參見「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯)，RSC Publishing,2012。
除非涉及溫度使用，否則置於數值「X」前之術語「約」在本申請案中係指自X-10% X延伸至X+10% X之區間，且較佳地係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之具體情形下，置於溫度Y前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳地係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。如本文所使用，術語「室溫」係指約25℃之溫度。
每當使用詞語「介於...之間」闡述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確地包括在該範圍中。例如：若闡述溫度範圍介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
本發明亦包括經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物，該等化合物與式I化合物相同，只是一或多個原子已各自經具有相同原子序但原子質量不同於通常在自然界中發現之原子質量之原子置換。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式I化合物及其鹽在本發明範圍內。用較重同位素2H(氘)取代氫可使得代謝穩定性提高，從而使得(例如)活體內半衰期延長或劑量要求降低，或可使得對細胞色素P450酶之抑制降低，從而使得(例如)安全特性改良。在本發明之一實施例中，式I化合物未經同位素標記，或 其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式I化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式I化合物可以與下文所闡述類似之方法來製備，但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式。
如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作醫藥，例如呈用於經腸(例如尤其經口)或非經腸投與(包括局部施加或吸入)之醫藥組合物形式。
在本發明之較佳實施例中，如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物之投與量將介於1mg/天與2000mg/天之間，尤其介於50mg/天與1500mg/天之間，更尤其介於100mg/天與1000mg/天之間，尤其介於250mg/天與1000mg/天之間。
本發明之另一態樣係醫藥組合物，其包含如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑/載劑材料。本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)作為活性劑，且亦可含有其他已知抗生素。
醫藥組合物之產生可以熟習此項技術者所熟悉之任一方式(例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所闡述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜的無毒、惰性、治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑(galenical)投與形式來實現。
本發明之式I化合物(即上文實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物)適於用作人類及獸類醫學中之化學治療活性化合物，且適合用作用於保存無機及有機材料(具體而言，所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材)之物質。
如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物展現尤其抵抗革蘭 氏陰性有機體之抗菌活性。其可用於治療哺乳動物、尤其人類中之細菌感染。該等化合物亦可用於獸醫應用中，例如治療家畜動物及伴侶動物(包括豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽)中之感染。
如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物尤其可用於治療各種細菌感染，尤其由革蘭氏陰性細菌介導之感染。該等細菌感染包括醫院內肺炎、尿路感染、全身性感染(菌血症及敗血症)、皮膚及軟組織感染、外科感染、腹內感染、肺感染(包括患有囊腫性纖維變性患者中之肺感染)、心內膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎及中樞神經系統感染。在子實施例中，由革蘭氏陰性細菌引起之具體感染係選自尿路感染；全身性感染(菌血症及敗血症)；外科感染；腹內感染及肺感染(包括患有囊腫性纖維變性之患者中之肺感染)；尤其係選自尿路感染；腹內感染及肺感染(包括患有囊腫性纖維變性之患者中之肺感染)；尤其係選自尿路感染及腹內感染。
如實施例1)至16)中任一項所定義之式I化合物可用於治療或預防由發酵性或非發酵性革蘭氏陰性細菌介導之細菌感染(尤其由革蘭氏陰性細菌介導之上文所列示細菌感染)，尤其由易感性及多種藥物抗性(MDR)革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染。該等革蘭氏陰性細菌之實例包括不動桿菌(例如鮑氏不動桿菌或溶血性不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus))、伴放線放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、無色桿菌(Achromobacter spp.)(例如木糖氧化無色桿菌(Achromobacter xylosoxidans))或糞無色桿菌(Achromobacter faecalis))、產氣單胞菌(Aeromonas spp.)(例如嗜水產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila))、擬桿菌(Bacteroides spp.)(例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、狄氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)或普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus))、韓瑟勒巴 東氏桿菌(Bartonella hensenae)、博德氏桿菌(Bordetella spp.)(例如百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis))、疏螺旋體屬(Borrelia spp.)(例如伯氏疏螺旋體(Borrelia Burgdorferi))、布氏桿菌(Brucella spp.)(例如地中海熱布氏桿菌(Brucella melitensis))、伯克霍爾德氏菌(例如洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei))、曲桿菌(Campylobacter spp.)(例如空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)、胎兒曲桿菌(Campylobacter fetus)或大腸曲桿菌(Campylobacter coli))、西地西菌(Cedecea)、披衣菌(Chlamydia spp.)(例如肺炎披衣菌、沙眼披衣菌)、檸檬酸桿菌(例如差異檸檬酸桿菌(Citrobacter diversus)(克氏(koseri))或弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii))、蒲奈氏科克斯氏體(Coxiella burnetii)、愛德華氏菌(Edwardsiella spp.)(例如遲緩愛德華氏菌(Edwardsiella tarda))、查菲艾利希體(Ehrlichia chafeensis)、齧蝕艾肯菌(Eikenella corrodens)、腸桿菌(Enterobacter spp.)(例如陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、集聚腸桿菌(Enterobacter agglomerans)、大腸桿菌)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、細梭菌(Fusobacterium spp.)、嗜血桿菌(Haemophilus spp.)(例如流行性感冒嗜血桿菌(β內醯胺酶陽性及陰性)或杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi))、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、克雷伯氏桿菌(例如產酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌(包括編碼超廣譜β內醯胺酶(下文「ESBL」)、KPC、CTX-M、金屬-β內醯胺酶及AmpC型β內醯胺酶者，該等β內醯胺酶對目前可利用之頭孢菌素、頭黴素(cephamycin)、碳青黴烯、β內醯胺及β內醯胺/β內醯胺酶抑制劑組合具有抗性)、鼻硬結克雷伯氏桿菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏桿菌(Klebsiella ozaenae))、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolyticus)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β內醯胺酶陽性及陰性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奈瑟菌(Neisseria spp.)(例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)或腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis))、巴氏桿菌(Pasteurella spp.)(例如多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida))、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides)、吡咯單胞菌(Porphyromonas spp.)(例如不解糖吡咯單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica))、普雷沃菌(Prevotella spp.)(例如人體普雷沃菌(Prevotella corporis)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)或牙髓普雷沃菌(Prevotella endodontalis))、變形桿菌(Proteus spp.)(例如雷特格氏變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、彭氏變形桿菌(Proteus penneri)或產黏變形桿菌(Proteus myxofaciens))、不解糖吡咯單胞菌、類志賀鄰單胞菌、普羅威登斯菌(Providencia spp.)(例如斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)或產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens))、假單胞菌(Pseudomonas spp.)(例如綠膿桿菌或螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens))、普氏立克次體(Ricketsia prowazekii)、沙門氏桿菌(Salmonella spp.)(例如傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhi)或副傷寒沙門氏桿菌(Salmonella paratyphi))、黏質沙雷氏菌、志賀桿菌(Shigella spp.)(例如福氏志賀桿菌(Shigella flexneri)、鮑氏志賀桿菌(Shigella boydii)、宋內氏志賀桿菌(Shigella sonnei)或痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae))、念珠狀鏈桿菌(Streptobacillus moniliformis)、嗜麥芽寡養單胞菌、密螺旋體(Treponema spp.)、弧菌(Vibrio spp.)(例如霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創傷弧菌(Vibrio vulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus))、耶氏桿菌(Yersinia spp.) (例如小腸大腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏桿菌(Yersinia pestis)、假性結核病耶氏桿菌(Yersinia pseudotuberculosis))。
在較佳實施例中，該等革蘭氏陰性細菌之實例係選自鮑氏不動桿菌、伯克霍爾德氏菌(例如，洋蔥伯克霍爾德氏菌)、檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽寡養單胞菌及綠膿桿菌。在子實施例中，該等革蘭氏陰性細菌尤其係選自檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽寡養單胞菌及鮑氏不動桿菌。在另一子實施例中，具體革蘭氏陰性細菌係鮑氏不動桿菌且尤其係克雷伯氏肺炎桿菌。
先前列表之感染及病原體應理解為僅作為實例且決不具有限制性。
可根據本發明方法治療或預防之其他細菌感染及與感染相關之病症參見J.P.Sanford等人，「The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy，」第26版，(Antimicrobial Therapy公司，1996)。
式I化合物可根據本發明使用下文所闡述之程序來製造。
式I化合物之製備 縮寫：
整個說明書及實例中使用以下縮寫：Ac 乙醯基
AcOH 乙酸
Alloc 烯丙氧基羰基
aq. 水性
Boc 第三丁氧基羰基
BuLi 正丁基鋰
Cbz 苄基氧基羰基
CC 矽膠上之管柱層析
Cipro 環丙沙星
Cy 環己基
DAD 二極體陣列檢測
dba 二亞苄基丙酮
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
ELSD 蒸發光散射檢測器
ESI 電噴霧離子化
Et 乙基
EtOH 乙醇
Hept 庚烷
Hex 己烷
HexLi 正己基鋰
HPLC 高效液相層析
HV 高真空條件
LC 液相層析法
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 質譜
NMO N-甲基嗎啉N-氧化物
NMP N-甲基2-吡咯啶酮
org. 有機
PEPPSITM-IPr [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
Ph 苯基
Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三丁基膦基)二茂鐵
rt 室溫
sat. 飽和
SK-CC01-A 2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物
S-Phos 2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯
tBu 第三丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
tR 保留時間
UV 紫外線
一般反應技術： 一般反應技術1(酯至羧酸之水解)：
當酯側鏈係直鏈烷基時，通常藉由在介於0℃與80℃之間在水-二噁烷或水-THF混合物中利用鹼金屬氫氧化物(例如LiOH、KOH或NaOH)處理實施水解。當酯側鏈係第三丁基時，亦可在純淨TFA或於有機溶劑(例如乙醚或THF)中稀釋之TFA或HCl中實施水解。當酯側鏈 係烯丙基時，在介於0℃與50℃之間在溶劑(例如THF)中在四(三苯基膦)鈀(0)存在下在烯丙基陽離子清除劑(例如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下實施反應。當酯側鏈係苄基時，在氫下在溶劑(例如MeOH、THF或EA)中在貴金屬觸媒(例如Pd/C)存在下實施反應。引入其他酸保護基團之其他策略及去除該等保護基團之一般方法已闡述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版；1999,369-441；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(Publisher：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。
一般反應技術2(還原胺化)：
胺與醛或酮之間之反應係在容許經由物理或化學方式(例如，蒸餾溶劑-水共沸物或存在乾燥劑(例如分子篩、MgSO4或Na2SO4))去除所形成水之溶劑系統中進行。該溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或溶劑混合物(例如DCE/MeOH)。可藉由痕量酸(通常AcOH)來催化該反應。用適宜還原劑(例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或經由經貴金屬觸媒(例如Pd/C)氫化來還原中間體亞胺。該反應係在介於-10℃與110℃之間、較佳地介於0℃與60℃之間實施。該反應亦可以一鍋式方法來實施。其亦可在甲吡啶-硼烷複合物存在下在質子溶劑(例如MeOH或水)中實施(Sato等人，Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
一般反應技術3(7-氯-萘啶-4-酮及7-氯-喹啉酮取代)：
使胺衍生物與7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸在介於0℃與120℃之間在溶劑(例如THF、DMF、MeCN或NMP)中在有機鹼(例如DIPEA或TEA)存在下反應3h至24h。
使胺衍生物與7-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基喹啉-3-甲酸如上所述反應或另一選擇為可將喹啉酮暫時活化為其烷基、苄基、烯丙基或酸酯(例如使羧酸轉換為COOB(OAc)2)。在使用酸酯之具體情形 中，在該反應後用無機酸(例如HCl)水溶液處理，之後進行純化；另外，使用一般反應技術1去保護酯。其他細節可參見Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.Section Amines第779頁。
一般反應技術4(鈴木偶合(Suzuki coupling))：
使芳族鹵化物(通常溴化物)與所需要之酸衍生物或其酸酯等效物(例如頻哪醇酯)在介於20℃與120℃之間在溶劑(例如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF)中通常在水(20%至50%)存在下在鈀觸媒及鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下反應。典型鈀觸媒之實例係三芳基膦鈀複合物，例如Pd(PPh3)4。該等觸媒亦可自常見鈀源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及配體(例如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基聯苯(例如S-Phos)或二茂鐵基膦(例如Q-Phos))原位製得。另一選擇為，可使用基於鈀環(例如SK-CC01-A)或N-雜環碳烯複合物(例如PEPPSITM-IPr)之市售預觸媒。亦可藉由使用相應芳族三氟甲磺酸酯實施該反應。該反應之其他變化形式係闡述於Chem.Rev.(1995),95,2457-2483,Synthesis(2004),2419-2440、Aldrichimica acta(2006),39,17-24及97-111、Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中引用之參考文獻中。
一般反應技術5(胺去保護)：
藉由經貴金屬觸媒(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氫解來去除Cbz保護基團。在酸性條件下(例如，存於有機溶劑(例如MeOH或二噁烷)中之HCl，或純淨TFA或於諸如DCM等溶劑中稀釋之TFA)去除Boc基團。在介於0℃與50℃之間，在溶劑(例如THF)中，在四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在烯丙基陽離子清除劑(例如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下去除Alloc基團。去除胺保護基團之其他一般方法已闡述於 Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),494-653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。
一般反應技術6(疊氮化物成為胺)：
在諸如MeOH或EA等溶劑中經貴金屬觸媒(例如Pd/C)氫化疊氮化物。另一選擇為，可如J.Med.Chem.(1993),36,2558-68中所闡述在水存在下使用PPh3實施還原。
一般製備方法： 式I化合物之製備：
可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造式I化合物。最佳反應條件可隨所使用之具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
下文章節闡述製備式I化合物之一般方法。若未另外指示，則一般基團R1、U、V及A(包括(例如)A1、A2、A3、A4、A5、A6、D及E)係如針對式I所定義。對應於基團A1、A3、A4、A5及/或A6之基團-G-NH-意指基團G代表如所定義但缺乏右末端-NH-基團之基團A1、A3、A4、A5及/或A6。同樣，對應於式A1及/或A2之基團之基團-NH-Y-意指基團Y代表如所定義但缺乏左末端-NH-基團之基團A1或A2。
下文通篇重複使用之一般合成方法係參見標題為「一般反應技術」之上文章節且係闡述於其中。在一些情況中，某些一般基團可能與闡釋於下述程序及方案中之裝配不相容，且因此將需要使用保護基團。保護基團之使用為業內所熟知(例如參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
式I化合物可藉由以下來獲得：
a)使用一般反應技術1去保護結構II化合物
其中R代表烷基、烯丙基或苄基。
b)使用一般反應技術5去保護結構III化合物
其中-G-N(PG)-對應於基團A(例如A6)(在該情形下，經基團PG保護之氮原子係存在於A6之-CH2CH2NH-基團中之末端氮原子)且PG代表胺保護基團(例如Boc、Alloc或Cbz)。
c)使用一般反應技術2使結構IVa化合物
其中-G-NH-對應於基團A1、A3、A4、A5或A6，或結構IVb化合物
與結構V化合物反應
d)使用一般反應技術3使結構VI化合物
其中X代表鹵素(例如氟、氯或溴)，與結構VIIa化合物
其中基團-NH-Y-對應於基團A1或A2，或與結構VIIb化合物反應
其中基團A代表基團A4或A6。
e)使用一般反應技術2使結構VIII化合物
與結構VIIa化合物反應。
合成中間體之製備：
結構II化合物：
結構II化合物可藉由以下獲得：
aa)使用一般反應技術2使結構IXa化合物
其中-G-NH-對應於基團A1、A3、A4、A5或A6，且R代表烷基、烯丙基或苄基，或結構IXb化合物
與結構V化合物反應。
bb)使用一般反應技術3使結構X化合物
其中X代表鹵素(例如溴或氯)且R代表烷基、烯丙基或苄基與結構VIIa或VIIb之化合物反應。
cc)在1,1,3,3-四甲基胍存在下使結構XI化合物
其中R代表烷基、烯丙基或苄基與結構VIIb化合物其中A代表A4且E代表鍵，
dd)使用適當一般反應技術1去保護結構XII化合物中之酯官能基
其中-G-N(PG)-對應於A(例如基團A6)，在該情形下經基團PG保護之氮原子係存在於-CH2CH2NH-基團中之末端氮原子)，PG代表胺保護基團(例如Boc、Alloc或Cbz)且R代表烷基、烯丙基或苄基。
結構III及XII之化合物：
結構III及XII之化合物可如下文方案1中所闡述來製備。
在方案1中，RA代表氫、烷基、烯丙基或苄基。
可使結構VI或X之化合物與六氫吡嗪反應，從而得到結構I-1之中間體，可使用一般反應技術2使該中間體與結構I-2化合物進一步反應。另一選擇為，可使用一般反應技術1自結構XII化合物獲得結構III化合物。
結構IVa、IVb、IXa、IXb、VIII及XI之化合物：
結構IVa及IXa之化合物(其中-G-NH-對應於A4或A6)及結構IVb及IXb之化合物可如下文方案2中所闡述來製備。
在方案2中，RA代表氫、烷基、烯丙基或苄基。
可使用一般反應技術3使結構II-1、II-3及II-4之胺基衍生物與結構VI或X之喹啉酮或萘啶酮衍生物反應，從而在使用一般反應技術5可選裂解Boc保護基團後得到結構IVa及IXa之相應衍生物(其中-G-NH-對應於A4或A6)及結構IVb及IXb之化合物。
結構IVa及IXa之化合物(其中-G-NH代表基團A3)及結構VIII及XI之化合物可如下文方案3中所闡述來製備。
在方案3中，RA代表氫、烷基、烯丙基或苄基。
可使用一般反應技術4使結構VI或X之喹啉酮或萘啶酮衍生物與乙烯基酸酐III-1(與吡啶複合)反應，從而得到結構XI衍生物，該等衍生物可依序轉換為其相應1,2-二醇同系物(例如經由鋨催化之1,2-二羥基化)及結構III-2(RA=烷基、烯丙基或苄基)或VIII(RA=氫)之相應醛(例如經由NaIO4裂解)。可使用一般反應技術2使結構III-2之醛與胺基甲酸tBu-N-(4-六氫吡啶基甲基)酯反應，隨後使用一般反應技術5去除Boc保護基團，從而得到結構IVa及IXa之化合物，其中-G-NH-對應於基團A3。
結構V、VI及X之化合物
結構V化合物係根據WO2002/056882來製備。結構VI及X之化合物可自市面購得或可類似於EP 187376來製備。
結構VIIa及VIIb之化合物：
結構VIIa化合物(其中基團-HN-Y-對應於基團A1或A2)或結構VIIb化合物(其中A代表A4或A6)可如下文方案4中所闡述來製備。
可使用一般反應技術2使結構IV-1、IV-2、IV-3及IV-4之胺基衍生物與結構V之醛衍生物依序反應，且使用一般反應技術5進行去保護，從而得到結構VIIa衍生物(其中-G-NH-對應於基團A1或A2)或結構VIIb衍生物(其中A代表A4或A6)。
用於合成化合物III、IVa-b、IXa-b、VIIa-b、VIII、XI及XII之中間體
結構I-2化合物可如下文方案5中所闡述來製備。
可使用一般反應技術2使3-胺基丙烷-1,2-二醇與結構V衍生物反應，從而得到結構V-2之二醇衍生物，可使該二醇衍生物與(Boc)2O在鹼(例如NaHCO3或DMAP)存在下進一步反應。可使所得結構V-3衍生物與NaIO4反應，從而得到結構I-2衍生物。
實驗部分
所有溫度皆表示為℃。所有溫度皆表示為℃。除非另外指示，否則反應係在rt下進行。
使用0.2mm板：Merck，矽膠60 F254來實施分析型TLC表徵。使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物來實施洗脫。使用UV或使用隨後加熱之KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5% NaOH(3mL)及H2O(300mL)之溶液進行檢測。
使用Brunschwig 60A矽膠(0.032-0.63mm)實施CC，使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物實施洗脫。當化合物含有酸官能基時，將1% AcOH添加至洗脫劑中。用於CC之NH4OH係25%水溶液。
藉由1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或藉由1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)來表徵化合物。化學位移δ係相對於所用溶劑以ppm來表示；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，耦合常數J係以Hz來表示。另一選擇為，藉由以下來表徵化合物：LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元幫浦以及DAD及ELSD；或Agilent四極MS 6140，具有Agilent 1200二元幫浦、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，來自Merck，矽膠60 F254)；或熔點。
分析型LC-MS資料已使用以下各別條件獲得：
●MS1資料：○管柱：Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm；○注入體積：1μL；○管柱烘箱溫度：40℃；○檢測：UV 210nm，ELSD及MS；○MS離子化模式：ESI+；○洗脫劑：A：H2O+0.04% TFA；及B：MeCN；○流速：4.5mL/min；○梯度：5% B至95% B(0.0min-1.0min)，95% B(1.0min-1.45min)。
●MS2資料：○管柱：Zorbax Extend C18,5μm,4.6×50mm；○注入體積：5μL；○管柱烘箱溫度：40℃；○檢測：UV 210nm，ELSD及MS；○MS離子化模式：ESI-；○洗脫劑：A：H2O+0.04% NH3；及B：MeCN；○流速：4.5mL/min；○梯度：5% B至95% B(0.0min-0.75min)，95% B(0.75min-1.45min)。
使用以下各別條件在Gilson HPLC系統上實施prep-HPLC純化，該系統配備有Gilson 215自動進樣器、Gilson 333/334幫浦、Dionex MSQ Plus檢測器系統及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV檢測器：○管柱：Waters XBridge C18,10μm,30×75mm；○流速：75mL/min；○洗脫劑：A：H2O+0.5% NH4OH；B：MeCN○梯度：90% A至5% A(0.0min-3.5min)，5% A(3.5min-5.0min)。
製備： 製備A：反式-7-(4-胺基甲基-環己基胺基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： A.i. 反式-4-(疊氮基甲基)環己胺鹽酸鹽
用存於二噁烷(1.2mL)中之4M HCl處理N-[(反式)-4-(疊氮基甲基)環己基]-胺基甲酸第三丁基酯(305mg；CAS 956352-36-6；根據WO 2007/125952製備)於二噁烷(5mL)中之溶液並在rt下進一步攪拌過 夜。藉由過濾收集所得固體，用無水乙醚洗滌，從而得到212mg(93%產率)無色固體。
MS1(ESI,m/z)：196.40[M+MeCN+H+]；tR=0.40min。
A.ii. 反式-7-(4-疊氮基甲基-環己基胺基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
用DIPEA(0.58mL)處理7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(311mg；CAS 100361-18-0；市售)及中間體A.i(210mg)於MeCN(7mL)中之混合物並在70℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt並藉由過濾收集固體，從而得到365mg(83%產率)黃色固體。
MS1(ESI,m/z)：402.19[M+H+]；tR=0.95min。
A.iii. 反式-7-(4-胺基甲基-環己基胺基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
用PPh3(260mg)及水(0.32mL)處理中間體A.ii(360mg)於THF(5mL)中之懸浮液並在50℃下進一步攪拌5h。在減壓下蒸發反應混合物並在EA中攪拌殘餘物。過濾所得固體，用EA/MeOH洗滌，從而得到365mg(100%產率)無色固體。
MS1(ESI,m/z)：375.17[M+H+]；tR=0.58min。
製備B：反式-6-(((4-胺基環己基)胺基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽： B.i. 反式-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯：
用NaHB(OAc)3(633mg)處理N-(反式-4-胺基環己基)-胺基甲酸第三丁基酯(214mg；CAS 177906-48-8；市售)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(225mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)於DCM/MeOH(6：1；3.5mL)中之懸浮液並在rt下進 一步攪拌5h。用DCM及水稀釋反應混合物。使用DCM/MeOH(9：1)萃取水層。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發且藉由CC(DCM/MeOH 19：1至9：1+0.5% NH4OH)純化，從而得到283mg(72%產率)無色固體。
MS1(ESI,m/z)：393.35[M+H+]；tR=0.65min。
B.ii. 反式-6-(((4-胺基環己基)胺基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽：
自中間體B.i(279mg)開始且類似於製備A步驟A.i繼續進行，獲得無色固體狀標題化合物(258mg；100%產率)。
MS1(ESI,m/z)：293.28[M+H+]；tR=0.60min。
製備C：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-乙烯基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸苄基酯： C.i. 7-氯-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸苄基酯：
用苄基溴(1.31mL)及K2CO3(2.07g)處理7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(2.83g；市售)於DMF(20mL)中之懸浮液並在65℃下加熱24h。將反應混合物傾倒於水上並過濾掉所得固體，用水及EA洗滌，從而在乾燥後得到2.60g(70%產率)無色固體。
MS1(ESI,m/z)：373.27[M+H+]；tR=0.91min。
C.ii. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-乙烯基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸苄基酯：
用氬將中間體C.i.(969mg)、乙烯基酸酐吡啶複合物(313mg)、四-(三苯基膦)-鈀(150mg)及K2CO3(431mg)於H2O(5mL)及二噁烷(13mL)中之混合物脫氣並在回流下加熱5h。使混合物冷卻至rt，分配在水與EA/MeOH 9：1之間並過濾掉固體。使兩個層分離並用EA/MeOH 9：1洗滌水相。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮並藉由CC(Hept/EA)純化，從而得到120mg(13% 產率)不純物質，該不純物質係原樣使用。
MS1(ESI,m/z)：365.32[M+H+]；tR=0.93min。
製備D：6-((六氫吡啶-4-基胺基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮： D.i. 6 4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：
自4-胺基-1-Boc-六氫吡啶(401mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(450mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002/056882製備)開始且類似於製備B步驟B.i繼續進行，獲得黃色泡沫狀標題化合物(950mg；定量產率)。
MS1(ESI,m/z)：379.36[M+H+]；tR=0.59min。
D.ii. 6-((六氫吡啶-4-基胺基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽：
自中間體D.i(757mg)開始且類似於製備A步驟A.i繼續進行，獲得黃色固體狀標題化合物(946mg；定量產率)。
MS1(ESI,m/z)：279.32[M+H+]；tR=0.30min。
製備E：7-(4-(2-胺基乙基)六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸：
自7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(424mg；CAS 100361-18-0；市售)及1-六氫吡嗪乙胺(194mg；CAS 140-31-8；市售)開始且類似於製備A步驟A.ii繼續進行，獲得微黃色固體狀標題化合物(655mg；100%產率)。
MS1(ESI,m/z)：376.13[M-H+]；tR=0.48min。
製備F：7-(4-(2-胺基乙基)六氫吡啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸鹽酸鹽： F.i. 7-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)六氫吡啶-1-基)-1-環丙基-6- 氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸：
自7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(565mg；CAS 100361-18-0；市售)及N-[2-(4-六氫吡啶基)乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(194mg；CAS 165528-81-4；市售)開始且類似於製備A步驟A.ii繼續進行，獲得無色固體狀標題化合物(664mg；70%產率)。
MS1(ESI,m/z)：279.32[M+H+]；tR=0.30min。
F.ii. 7-(4-(2-胺基乙基)六氫吡啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸鹽酸鹽：自中間體F.i(650mg)開始且類似於製備A步驟A.i繼續進行，獲得淺黃色固體狀標題化合物(571mg；100%產率)。
MS1(ESI,m/z)：375.18[M+H+]；tR=0.60min。
製備G：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-((2-(六氫吡啶-4-基)乙基)胺基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸鹽酸鹽： G.i. 7-((2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)乙基)胺基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸：
自7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(311mg；CAS 100361-18-0；市售)及4-(2-胺基乙基)-1-六氫吡啶羧酸第三丁基酯(194mg；CAS 146093-46-1；市售)開始且類似於製備A步驟A.ii繼續進行，獲得無色固體狀標題化合物(240mg；46%產率)。
MS1(ESI,m/z)：475.27[M+H+]；tR=0.95min。
G.ii. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-((2-(六氫吡啶-4-基)乙基)胺基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸鹽酸鹽：
自中間體G.i(237mg)開始且類似於製備A步驟A.i繼續進行，獲得無色固體狀標題化合物(235mg；100%產率)。
MS1(ESI,m/z)：375.17[M+H+]；tR=0.57min。
製備H：6-(((六氫吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻 嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽： H.i. 4-((((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：
自1-Boc-(4-胺基甲基)六氫吡啶(214mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(225mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002/056882製備)開始且類似於製備B步驟B.i繼續進行，獲得黃色泡沫狀標題化合物(387mg；98%產率)。
MS1(ESI,m/z)：393.34[M+H+]；tR=0.62min。
H.ii. 6-(((六氫吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽：
自中間體H.i(381mg)開始且類似於製備A步驟A.i繼續進行，獲得微黃色固體狀標題化合物(395mg；定量產率)。
MS1(ESI,m/z)：293.29[M+H+]；tR=0.35min。
製備I：7-((4-(胺基甲基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸鹽酸鹽： I.i. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-乙烯基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
自7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(4.23g；市售)及乙烯基酸酐吡啶複合物(1.80g，市售)開始且類似於製備C步驟C.ii繼續進行，獲得微黃色固體狀標題化合物(1.99g；粗製物質，50%產率)。
1H NMR(DMSO d-6)δ：8.81(s,1 H),8.48(d,J=9.4Hz,1 H),7.18(ddd,J 1=17.1Hz,J 2=10.7Hz,J 3=1.6Hz,1 H),6.76(dd,J 1=17.1Hz,J 2=1.9Hz,1 H),5.97(dd,J 1=10.7Hz,J 2=1.9Hz,1 H),3.87(m,1 H),1.20(m,4 H)
I.ii. 1-環丙基-7-(1,2-二羥基乙基)-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
用NMO(989mg)及K2OsO4．2H2O(22.5mg)處理中間體I.i(1.67g)於DCM/H2O(3：1；61mL)中之溶液並在rt下劇烈攪拌過夜。將反應混合物分配在水與DCM/MeOH(9：1)之間。分離有機層。用DCM/MeOH(9：1)洗滌水層並用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。用EA/乙醚研磨殘餘物，過濾，用EA/乙醚洗滌並在HV下乾燥，從而得到1.53g(81%產率)灰棕色固體。
MS1(ESI,m/z)：309.09[M+H+]；tR=0.53min。
I.iii. 1-環丙基-6-氟-7-甲醯基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
用NaIO4(2.46g)於水(20mL)中之溶液處理中間體I.ii(1.54g)於丙酮(30mL)中之懸浮液。將混合物於rt下攪拌過夜。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM/MeOH(9：1)與水之間。使兩個相分離並用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用EA/乙醚研磨殘餘物，過濾，用EA/乙醚洗滌並在HV下乾燥，從而得到270mg(20%產率)微黃色固體。
MS1(ESI,m/z)：295.08[M+H2O+H+]；tR=0.53min。
I.iv. 7-((4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
自中間體I.iii(230mg)及N-(4-六氫吡啶基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(107mg，市售)開始且類似於製備B步驟B.i繼續進行，獲得灰色固體狀標題化合物(60mg；25%產率)。
MS1(ESI,m/z)：475.29[M+H+]；tR=0.54min。
I.v. 7-((4-(胺基甲基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸鹽酸鹽
用存於二噁烷(0.12mL)中之4M HCl處理中間體I.iv(57mg)於二噁烷(0.6mL)中之溶液並在rt下進一步攪拌24h。藉由過濾收集固體，用乙醚及DCM洗滌並在HV下乾燥，從而得到47mg(99%產率)灰色固 體。
MS1(ESI,m/z)：375.14[M+H+]；tR=0.38min
製備J：((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基酯： J.i. 外消旋-(2,3-二羥基-丙基)-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基甲酸第三丁基酯
用AcOH(3滴)處理3-胺基-1,2-丙二醇(0.24mL)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(583mg；CAS 443956-16-9；根據WO2002/056882製備)於DCM/EtOH(1：1；20mL)中之混合物並在rt下攪拌5h。在0℃下添加NaBH4(113mg)並繼續攪拌30min。藉由逐滴添加1N HCl淬滅反應混合物，然後用NaHCO3飽和水溶液中和，用BOC2O(1.31g)處理並在rt下進一步攪拌2天。將混合物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。將有機層經MgSO4乾燥，在減壓下濃縮並藉由CC(EA至EA/MeOH 9：1)純化殘餘物，從而得到1.37g(定量產率)微黃色泡沫狀物。
MS1(ESI,m/z)：370.07[M+H+]；tR=0.64min。
J.ii. ((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基酯
用NaIO4(802mg)於水(6mL)中之溶液逐滴處理中間體J.i(1.11g)於丙酮(12mL)中之溶液。在rt下將混合物攪拌30min。過濾掉固體並用EA洗滌。用稀鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，從而得到730mg(72%產率)黃色泡沫狀，其係直接用於下一步驟中。
MS1(ESI,m/z)：282.00[M+H+]；tR=0.64-0.75min(寬峰)。
製備K：反式-4-疊氮基甲基-環己基胺 K.i. (反式-4-(疊氮基甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯
將疊氮化鈉(1.64g)添加至N-[反式-4-[[(甲基磺醯基)氧基]甲基] 環己基]-胺基甲酸第三丁基酯(7.1g,CAS 683269-95-6；根據WO 2012/101013製備)於DMF(80mL)中之溶液中。將懸浮液在55℃下攪拌4h。使反應混合物冷卻至rt並用水及EA稀釋。使兩個層分離。用EA將水相萃取兩次。用水(2×)及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由CC(Hept/EA)純化殘餘物，從而得到無色固體狀標題化合物(4.15g,71%)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.32-4.48(m,1H),3.24-3.44(m,1H),3.12(d,J=6.7Hz,2H),1.96-2.10(m,2H),1.73-1.86(m,2H),1.42(s,9H),0.97-1.17(m,4H)。
K.ii. 反式4-疊氮基甲基-環己基胺
向製備K.i(4.1g)於二噁烷(81mL)中之溶液中逐滴添加存於二噁烷(31mL)中之4M HCl。將反應混合物於rt下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物分配在水與DCM/MeOH(9：1)之間。使兩個層分離。丟棄有機相。用NH4OH將水層鹼化至pH約9並用DCM/MeOH(9：1)洗滌3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而得到黃色液體狀標題化合物(1.82g,73%產率)，其係原樣使用。
1H NMR(CDCl3)δ：3.13(d,J=6.6Hz,2H),2.50-2.68(m,1H),1.69-1.96(m,4H),1.38-1.60(m,1H),0.92-1.19(m,4H)。
製備L：反式-7-(4-胺基甲基-環己基胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸 L.i. 反式-7-(4-疊氮基甲基-環己基胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
將7-氯-6-氟-1,4-二氫-1-甲基-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(513mg；CAS 1279121-43-5，根據WO 2011/037433製備)及製備K之產物(308mg)及DIPEA(0.72mL)於MeCN(10mL)中之混合物在70℃下加 熱過夜。過濾反應混合物並用MeCN洗滌固體。在減壓下蒸發母液並將用MeCN/乙醚/MeOH攪拌殘餘物並藉由過濾收集固體。合併兩批收穫物並在減壓下乾燥，從而得到684mg(91%產率)黃色固體
1H NMR(DMSO)δ：8.85(s,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),7.91(d,J=10.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.25(d,J=6.4Hz,2H),1.94-2.07(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.33-1.61(重疊m,2H),1.21-1.30(m,2H),1.04-1.20(m,2H)。
L.ii. 反式-7-(4-胺基甲基-環己基胺基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
將PPh3(505mg)及水(0.63mL)添加至中間體L.i(655mg)於THF(10.5mL)中之懸浮液中，並將混合物在50℃下加熱5h。在減壓下去除揮發物並在EA/MeOH中攪拌殘餘物。藉由過濾收集固體，用EA/MeOH洗滌並在HV下乾燥，從而得到587mg發白粉末狀物(96%產率)。
1H NMR(DMSO)δ：8.84(s,1H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),7.89(d,J=10.7Hz,1H),3.83-4.05(重疊m,1H),3.90(s,3H),2.40(d,J=6.1Hz,2H),1.92-2.05(m,2H),1.76-1.89(m,2H),1.29-1.50(m,2H),1.10-1.29(m,1H),0.89-1.10(m,2H)。
製備M：反式-7-(4-胺基甲基-環己基胺基)-1-乙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸 M.i. 反式-7-(4-疊氮基甲基-環己基胺基)-1-乙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
將7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(4.51mg；CAS 79286-73；根據EP 27752製備)、製備K之化合物(46.3mg)及DIPEA(0.108mL)於MeCN(1.5mL)中之混合物在70℃下加熱過夜。使混合物冷卻至rt並用水稀釋。過濾所得固體並在EA中攪拌，從 而得到105mg(91%產率)淺褐色固體。該產物係原樣用於下一步驟中。
1H NMR(DMSO)δ：8.88(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.91(d,J=10.6Hz,1H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.83-4.02(m,1H),3.25(d,J=6.4Hz,2H),1.92-2.06(m,2H),1.73-1.88(m,2H),1.31-1.62(m,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.04-1.23(m,2H)。
M.ii. 反式-7-(4-胺基甲基-環己基胺基)-1-乙基-6-氟-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
將PPh3(72mg)及水(0.108mL)添加至中間體M.i(97mg)於THF(1.8mL)中之懸浮液中。將反應混合物在50℃下加熱5h，使其達到rt並在減壓下蒸發。用EA/MeOH攪拌殘餘物，過濾，用EA/MeOH洗滌並在HV下乾燥，從而得到90mg(100%產率)灰棕色固體。該產物係原樣用於下一步驟中。
MS1(ESI,m/z)：362.99[M+H+]；tR=0.57min。
製備N 7-[4-(2-胺基-乙基)-六氫吡啶-1-基]-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸 N.i 7-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)六氫吡啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
將7-氯-6-氟-1,4-二氫-1-甲基-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(228mg；CAS 1279121-43-5，根據WO 2011037433製備)、4-(2-Boc-胺基乙基)六氫吡啶(203mg，市售)及DIPEA(0.32mL)於MeCN(5.34mL)中之混合物在70℃下加熱過夜。使混合物冷卻至rt，過濾掉沈澱物，用MeCN洗滌並在HV下乾燥，從而得到248mg(62%產率)白色固體。
MS1(ESI,m/z)：448.98[M+H+]；tR=0.92min。
N.ii. 7-[4-(2-胺基-乙基)-六氫吡啶-1-基]-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
向中間體N.i(238mg)於二噁烷(2mL)中之懸浮液中逐滴添加存於二噁烷(0.53mL)中之4M HCl。將反應混合物在rt下攪拌5h，用H2O及EA/MeOH(9：1)稀釋。使兩個相分離並用EA/MeOH將水相洗滌兩次。藉由添加NH4OH將水相之pH調節至pH約7並在減壓下濃縮溶液。用DCM/MeOH(4：1)攪拌殘餘物，過濾並藉由HPLC(鹼性)純化，從而得到170mg(92%)淺黃色固體。
MS1(ESI,m/z)：348.97[M+H+]；tR=0.57min。
實例 實例1：反式-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
用NaHB(OAc)3(101mg)處理製備A之化合物(60mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(36mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)於DCM/MeOH(4：1；0.6mL)中之懸浮液並在rt下進一步攪拌5h。用DCM及水稀釋反應混合物。使用DCM/MeOH(9：1)萃取水層。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並藉由prep HPLC純化，從而得到47mg(53%產率)無色固體。
MS1(ESI,m/z)：553.27[M+H+]；tR=0.66min。
實例2：反式-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基胺基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
用DIPEA(0.27mL)處理7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(82mg；CAS 100361-18-0；市售)及中間體B(110mg)於NMP(1.8mL)中之混合物並在100℃下加熱4h。使反應混合物冷卻至rt，用乙醚稀釋並藉由過濾收集固體，從而在藉由prep HPLC純化 後得到5mg(3%產率)灰棕色固體。
MS2(ESI,m/z)：537.18[M-H+]；tR=0.52min。
實例3 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 3.i. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸苄基酯
用1,1,3,3-四甲基胍(0.01mL)處理中間體C(109mg)、中間體D(105mg)及TEA(0.1mL)於DMF(0.6mL)中之懸浮液並在90℃下進一步攪拌6h。使反應混合物達到rt，用水稀釋並用EA/MeOH(9：1；3×)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並藉由CC(DCM/MeOH,19：1至9：1)純化，從而得到70mg(36%產率)淺褐色泡沫狀物。
MS1(ESI,m/z)：643.35[M+H+]；tR=0.60min。
3.ii. 1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
將中間體3.i(64mg)於AcOH(0.8mL)及HBr(62%水溶液；0.05mL)中之溶液在rt下攪拌過夜。使用DCM/MeOH(9：1)稀釋反應混合物並用NH4OH水溶液稀釋。分離有機層，並用DCM/MeOH(9：1)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並藉由prep HPLC純化，從而得到4mg(7%產率)無色固體。
MS1(ESI,m/z)：553.24[M+H+]；tR=0.50min。
實例4：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫 -[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中間體E(75mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(45mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，獲得微黃色固體狀標題化合物(40mg；36%產率)。
MS2(ESI,m/z)：552.17[M-H+]；tR=0.50min。
實例5：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中間體F(66mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(36mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，獲得無色固體狀標題化合物(49mg；55%產率)。
MS1(ESI,m/z)：553.27[M+H+]；tR=0.68min。
實例6：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{2-[1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-六氫吡啶-4-基]-乙基胺基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中間體G(72mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(36mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，獲得微黃色固體狀標題化合物(37mg；42%產率)。
MS1(ESI,m/z)：553.32[M+H+]；tR=0.65min。
實例7：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
用DIPEA(0.27mL)處理7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基- 1,8-萘啶-3-甲酸(127mg；CAS 100361-18-0；市售)及中間體H(168mg)於MeCN(3mL)中之混合物並在70℃下加熱3h。使反應混合物冷卻至rt並藉由過濾收集固體，從而得到202mg(83%產率)無色固體。
MS2(ESI,m/z)：537.12[M-H+]；tR=0.53min。
實例8：反式-1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中間體A(45mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-6-甲醛(27mg；CAS 443956-11-4；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，獲得無色粉末狀標題化合物(27mg；34%產率)。
MS1(ESI,m/z)：537.24[M+H+]；tR=0.65min。
實例9：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基甲基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中間體I(45mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(25mg；CAS 443956-16-9；根據WO2002/056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，獲得無色粉末狀標題化合物(15mg；25%產率)。
MS1(ESI,m/z)：553.20[M+H+]；tR=0.48min。
實例10：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中間體D(337mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-1,8-萘啶-3-甲酸(240mg；CAS 100361-18-0；市售)開始且類似於實例7繼續進行，獲得微黃色固體狀標題化合物(342mg；77%產率)。
MS1(ESI,m/z)：525.22[M+H+]；tR=0.65min。
實例11：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸：
用NaHB(OAc)3(170mg)處理1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-7-(1-六氫吡嗪基)-3-喹啉甲酸(133mg；CAS 85721-33-1；市售)及中間體J(135mg)於DCM/MeOH(3：1；4mL)中之懸浮液且在rt下進一步攪拌30min。將反應混合物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。用DCM萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(2mL)中，用存於二噁烷(1mL)中之4N HCl處理並在rt下進一步攪拌過夜。用二噁烷稀釋反應混合物，過濾。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3水溶液及DCM/MeOH(9：1)中，將有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，從而在自EA/MeOH結晶後得到88mg(40%產率)微黃色固體。
MS1(ESI,m/z)：553.23[M+H+]；tR=0.56min。
實例12：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
自製備E之化合物(75mg)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(36mg；CAS 443956-11-4；市售)開始且類似於實例1繼續進行，在藉由prep-HPLC純化後獲得無色固體狀標題化合物(30mg；30%產率)。
1H NMR(DMSO)δ：8.59(s,1H),8.05(d,J=13.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.80-3.91(m,4H),3.60-3.74(重疊m,1H),3.66(s,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H),2.46-2.55(重疊m,4H),2.39-2.46(重疊m,2H),1.12-1.22(m,2H),1.00-1.12 (m,2H).MS1(ESI,m/z)：538.29[M+H+]；tR=0.56min。
實例13：反式-6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
自製備L之化合物(60mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(31mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，在藉由prep-HPLC純化後獲得白色固體狀標題化合物(32mg；41%產率)。
1H NMR(DMSO)δ：10.81(s,1H),8.85(s,1H),8.09-8.17(m,1H),7.91(d,J=10.7Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),3.86-4.06(重疊m,1H),3.90(s,3H),3.66(s,2H),3.50(s,2H),2.37(d,J=6.4Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.31-1.50(m,3H),0.93-1.14(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：527.15[M+H+]；tR=0.63min。
實例14：反式-6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
自製備L之化合物(70mg)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(40mg；CAS 443956-11-4；市售)開始且類似於實例1繼續進行，在藉由prep-HPLC純化後獲得白色固體狀標題化合物(19mg；19%產率)。
1H NMR(DMSO)δ：8.85(s,1H),8.16(s,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=10.7Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.60(s,2H),3.86-4.08(重疊m,1H),3.90(s,3H),3.70(s,2H),2.36-2.47(重疊m,2H),1.92-2.05(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.32-1.51(m,3H),0.93-1.14(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：511.06[M+H+]；tR=0.61min。
實例15：反式-1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
自製備M之化合物(73mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(43mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，使用NaBH4而非NaHB(OAc)3，在藉由prep-HPLC純化後獲得白色固體狀標題化合物(52mg；48%產率)。1H NMR(DMSO)δ：10.81(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=10.7Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),4.44(q,J=6.4Hz,2H),3.81-4.02(m,1H),3.66(s,2H),3.50(s,2H),2.37(d,J=6.4Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.29-1.52(重疊m,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),0.91-1.14(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：541.05[M+H+]；tR=0.53min。
實例16：6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
自製備N之化合物(359mg)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(183mg；CAS 443956-11-4；市售)開始且類似於實例1繼續進行，在藉由prep-HPLC純化後獲得白色固體狀標題化合物(123mg；23%產率)。
1H NMR(DMSO)δ：11.17(s,1H),8.94(s,1H),8.03(d,J=13.7Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.50(d,J=13.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.39(q,J=7.0Hz,2H),3.14(t,J=12.6Hz,2H),2.52-2.61(重疊m,2H),1.65-1.88(m,3H),1.40(q,J= 6.6Hz,2H),1.16-1.31(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：511.03[M+H+]；tR=0.62min。
實例17：6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸
自製備N之化合物(63mg)及3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(40mg；CAS 443956-16-9；根據WO 2002056882製備)開始且類似於實例1繼續進行，在藉由prep-HPLC純化後，獲得白色固體狀標題化合物(33mg；35%產率)。
1H NMR(DMSO)δ：10.81(s,1H),8.90(s,1H),8.00(d,J=13.7Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),4.40-4.54(m,2H),3.90(s,3H),3.66(s,2H),3.50(s,2H),3.11(t,J=12.9Hz,2H),2.53(t,J=7.0Hz,2H),1.64-1.84(m,3H),1.32-1.46(m,2H),1.10-1.31(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：526.94[M+H+]；tR=0.64min。
本發明化合物之藥理學性質 活體外分析 細菌生長最小抑制濃度： 實驗方法：
在陽離子調節之Mueller-Hinton肉湯中藉由微量稀釋法遵循「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所給闡述確定最小抑制濃度(MIC；mg/l)。
結果：
所有實例化合物皆係針對若干革蘭氏陽性及尤其革蘭氏陰性細 菌來測試。在下文表1中給出典型抗菌測試結果(MIC，以mg/L表示)。金黃色葡萄球菌A798、克雷伯氏肺炎桿菌A651及鮑氏不動桿菌T6474係多抗性菌株(尤其喹啉酮抗性)，而卡他莫拉菌A894及大腸桿菌(E.coli)ATCC 25922係喹啉酮敏感性菌株。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物， 其中R1代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基；U代表CH或N；V代表O或S；且A代表附接至或雜有選自環己-1,4-二基、六氫吡啶-1,4-二基及六氫吡嗪-1,4-二基之6員環狀基團之由1員、2員或3員飽和直鏈基團組成之連接基團；其中該連接基團含有總共兩個或三個氮原子，其中該等氮原子係藉由至少兩個碳原子彼此分開；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1代表甲基或乙基；或R1代表環丙基；U代表CH或N；V代表O或S；且A代表選自以下基團之基團： 其中D代表鍵或CH2；且E代表鍵、CH2或CH2CH2；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之式I化合物，其中R1代表甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之式I化合物，其中R1代表環丙基；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中V代表S；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中U代表N；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團： 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中A代表選自以下基團之基團： 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-環己基胺基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(2-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶 并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{2-[1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-六氫吡啶-4-基]-乙基胺基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基甲基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-{4-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；或1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自：1-環丙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶 并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡嗪-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；反式-1-乙基-6-氟-4-側氧基-7-(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-甲基}-環己基胺基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；或6-氟-1-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-胺基]-乙基}-六氫吡啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。
  12. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成份之如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染。
  14. 如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 供如請求項13使用，其中該細菌感染係選自由以下組成之群：醫院內肺炎、尿路感染、全身性感染、皮膚及軟組織感染、外科感染、腹內感染、肺感染、心內膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎及中樞神經系統感染。
  15. 如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其供如請求項13或14使用，其中該細菌感染係由發酵性或非發酵性革蘭氏陰性(Gram negative)細菌介導。
  16. 如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其供如請求項13或14使用，其中該細菌感染係由鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp.)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、產酸克雷伯氏桿菌(Klebsiella oxytoca)、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、嗜麥芽寡養單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)介導。
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