CN102176825A - 黄素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的黄素衍生物和其他黄素衍生物、它们的用途和用作核开关配体和/或抗感染药的组合物。本发明还提供了新颖的黄素衍生物的制备方法。
Description
相关申请
本申请要求2008年8月11日提交的美国临时申请号US61/188,619和2009年3月25日提交的美国临时申请号US61/211,314的优先权，将这两篇文献整体引用作为参考。
技术领域
本发明涉及黄素衍生物及其用途和用作核开关配体和/或抗感染药的组合物。本发明还提供新黄素衍生物的制备方法。
发明背景
在过去的几十年中抗生素抗性的快速增长率已经引起严重关切，这些关切为目前可利用的抗生素治疗选择很快将成为无效。由于抗生素的广泛应用与在细菌抗性的快速增长率的结合，与此形成鲜明对比的是可用于治疗的已几十年的化学平台，所以必须研发新药以抵抗细菌病原体。
在许多细菌和真菌中，称作核开关的RNA结构调节对存活或毒力而言关键的各种基因表达。典型地，位于一些mRNA的5’-未翻译区(5’-UTR)内的每种已知类型的核开关成员可以折叠成不同的三维结构受体，其识别特定有机代谢物。当关连代谢物以足够高的浓度在mRNA转录过程中存在时，核开关受体结合该代谢物并且诱导防止开放读码框(ORF)表达的新生mRNA结构改变，由此改变基因表达。在没有关连代谢物的存在下，核开关折叠成不干扰ORF表达的结构。
已经报道了16种不同类型的核开关。每种类型的核开关成员结合相同的代谢物并且共有高度保守的序列和二级结构。已经鉴定了核开关基元，其结合硫胺素焦磷酸盐(TPP)、黄素单核苷酸(FMN)、甘氨酸、鸟嘌呤、3′-5′-环eiguanylic acid(c-二-GMP)、钼辅因子、葡糖胺-6-磷酸(GlcN6P)、赖氨酸、腺嘌呤和adocobalamin(AdoCbl)核开关。另外，已经鉴定了识别S-腺苷甲硫氨酸(SAM)I、II和III、IV的4种不同核开关和识别pre-queosine-1(PreQ1)的两种不同基元。还鉴定了结合已知核开关类型的几种抗代谢物配体，包括结合TPP核开关的吡啶硫胺焦磷酸盐(PTPP)、结合赖氨酸核开关的L-氨基乙基半胱氨酸(AEC)和DL-4-噁溶菌素和结合FMN核开关的玫瑰黄色素和FMN。核开关-受体在接近蛋白质复杂性和选择性水平的界面上结合其相应配体。这种高度特异性相互作用允许核开关区分大部分紧密相关的配体类似物。例如，来自枯草芽孢杆菌的鸟嘌呤结合核开关的受体形成三维结构，使得配体几乎被完全包膜。鸟嘌呤位于两种芳香碱基之间，并且鸟嘌呤的各极性官能团与围绕它的4个其他核开关核苷酸氢键合。这种特异性水平允许核开关区分大部分紧密相关嘌呤类似物。类似地，对SAM-结合核开关的研究揭示出SAM的几乎每个官能团在结合配体方面都是关键的，从而使得它能够区分高度类似的化合物，例如S-腺苷高半胱氨酸(SAH)和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，它们仅通过单一甲基区分。同样，TPP核开关包含一个识别4-氨基-5-羟基甲基-2-甲基嘧啶(HMP)部分、而不是噻唑部分的每个极性官能团的亚结构域和另一个与两个金属离子和几个水分子配位以结合配体的带负电荷的焦磷酸盐部分的亚结构域。与TPP类似，鸟嘌呤和SAM核开关、FMN核开关形成对天然代谢物FMN具有高度特异性的受体结构。通过这种高度特异性相互作用能够设计用于调节特异性基因的小分子。
FMN核开关是本发明特别关注的，因为认为核开关结合黄素单核苷酸(FMN)和抑制负责核黄素和FMN生物合成的酶的表达。核黄素是水溶性维生素，其被黄素激酶和FAD合酶转化成辅因子FMN和FAD，它们是涉及对所有活有机体而言能量代谢和脂肪、酮类、碳水化合物和蛋白质代谢的必不可少的辅因子。尽管脊椎动物依赖于从其肠中摄取维生素作为核黄素来源，但是大部分原核生物、真菌和植物合成存活必不可少的核黄素。因此，提示FMN核开关选择的化合物可以是针对停止细菌病原体的对生存和毒力起关键作用的核黄素生物合成的有用靶标。此外，目前在人中没有鉴定出FMN、TPP的实例、也没有鉴定出任何其他核开关类型。因此，核开关显示提供研发选择性抗病原体药物的潜能。因此，本发明的目的在于提供新颖的用于靶向FMN核开关的黄素衍生物和包含施用黄素衍生物的治疗感染的方法。
发明概述
本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式I化合物：
式I
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)或C3-7环烷基；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或羟基C1-8烷基(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
(iii)R3是H或C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被下列的一个或多个基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；或
(iv)R1和R2连接以形成任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的环结构(例如-OCH2CH2O-)；
(v)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被下列的一个或多个基团取代，其选自-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基或二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、C5-10杂芳基(例如吡啶基)，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基)，和C4-7杂环，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
(vi)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基和芳基，其中所述芳基任选被-COOR9取代；
(vii)R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-OR11或-OBn；
(viii)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(ix)R10是H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基
-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
(x)R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
(xi)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
(xii)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、羧基C1-8烷基(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)取代；和
(xiii)R18是H或C1-8烷基。
本发明还涉及如下游离、盐或前体药物形式的式I化合物：
1.1式I的化合物，其中R1是H、C1-8烷基(例如甲基)或C3-7环烷基；
1.2式I或1.1的化合物，其中R1是H；
1.3式I或1.1的化合物，其中R1是C3-7环烷基；
1.4式I或1.1的化合物，其中R1是C1-8烷基；
1.5式I或1.1或1.4的化合物，其中R1是甲基；
1.6式I或1.1-1.5任意项的化合物，R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如羟基乙基哌嗪-1-基)；
1.7式I或1.1-1.6任意项的化合物，其中R2是C1-8烷基(例如甲基或乙基)；
1.8式I或1.1-1.7任意项的化合物，其中R2是甲基；
1.9式I或1.1-1.7任意项的化合物，其中R2是乙基；
1.10式I或1.1-1.6任意项的化合物，其中R2是C1-8烷氧基；
1.11式I或1.1-1.6或1.10任意项的化合物，其中R2是甲氧基；
1.12式I或1.1-1.6或1.10任意项的化合物，其中R2是乙氧基；
1.13式I或1.1-1.6任意项的化合物，其中R2是C3-7环烷基；
1.14式I或1.1-1.6任意项的化合物，其中R2是-N(R4)(R5)且R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基或二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、C5-10杂芳基(例如吡啶基)，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基)和C4-7杂环，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
1.15式1.14，其中R4或R5是H；
1.16式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)；
1.17式1.14或1.16，其中R4或R5是甲基；
1.18式1.14或1.16，其中R4或R5是乙基；
1.19式1.14，其中R4或R5是C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)；
1.20式1.14或1.19，其中R4或R5是环丙基或环戊基；
1.21式1.14，其中R4或R5是C4-7杂环(例如哌嗪基)；
1.22式1.14或1.21，其中R4或R5是哌嗪基；
1.23式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被C4-7杂环取代，该杂环任选被C1-8烷基取代(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
1.24式1.14或1.23，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被C4-7杂环取代；
1.25式1.14、1.23或1.24，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被吗啉基取代；
1.26式1.14、1.23、1.24或1.25，其中R4或R5是-CH2CH2-吗啉；
1.27式1.14或1.23，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被C4-7杂环取代，C4-7杂环被C1-8烷基取代(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
1.28式1.14、1.23或1.27，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被4-甲基哌嗪-1-基取代；
1.29式1.14、1.23、1.27或1.28，其中R4或R5是-CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)；
1.30式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被-C(O)OR9取代；
1.31式1.14或1.30，其中R4或R5是-CH2CH2C(O)OR9，且R9是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)，且R12如上文式I中所定义；
1.32式1.31，其中R4或R5是-CH2CH2C(O)OH；
1.33式1.31，其中R4或R5是-CH2CH2C(O)O-(叔丁基)；
1.34式1.31，其中R4或R5是-C1-8烷基-C(O)O-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2CH2C(O)OCH2OC(O)R12-CH2CH2C(O)OCH2-OC(O)R12)；
1.35式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被C6-10芳基(例如苯基)或C5-10杂芳基(例如吡啶基)取代，芳基和杂芳基任选被卤素取代；
1.36式1.14或1.35，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被苯基取代，该苯基任选被卤素(例如氟)取代；
1.37式1.14、1.35或1.36，其中R4或R5是-CH2CH2-(4-氟苯基)；
1.38式1.14或1.35，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被C5-10杂芳基(例如吡啶基)取代；
1.39式1.14或1.35，其中R4或R5是-CH2CH2-(吡啶-2-基)；
1.40式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基，其中所述烷基被-OR11取代，其中R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.41式1.14或1.40，其中R4或R5是羟基乙基；
1.42式1.14或1.40，其中R4或R5是-乙基-O-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.43式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基，其中所述烷基被C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代；
1.44式1.14或1.43，其中R4或R5是甲氧基乙基；
1.45式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被-N(R6)(R7)取代，且其中R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基和芳基，其中所述芳基任选被-COOR9取代；
1.46式1.14，其中R4或R5是C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基被-N(R6)(R7)取代，且R6和R7独立地选自H、C1-8烷基和C(O)OR9；
1.47式1.45或1.46或1.47，其中R6或R7是H；
1.48式1.45或1.46，其中R6或R7是C1-8烷基(例如甲基)；
1.49式1.45或1.46或1.48，其中R6或R7是甲基；
1.50式1.45或1.46，其中R6或R7是-C1-8烷基-OR11；
1.51式1.45或1.50，其中R6或R7是-CH2CH2OH；
1.52式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-C(O)O-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.53式1.45或1.46，其中R6或R7是-C1-8烷基-C(O)OH，
1.54式1.45、1.46或1.53，其中R6或R7是-CH2CH2C(O)OH；
1.55式1.45或1.46，其中R6或R7是-C1-8烷基-C(O)OR9且R9是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
1.56式1.45、1.46或1.55，其中R6或R7是-C1-8烷基-C(O)OC1-4烷基-OC(O)R12；
1.57式1.45、1.46或1.55，其中R6或R7是-CH2CH2CH2-C(O)O-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.58式1.45、1.46或1.55，其中R6或R7是-CH2CH2C(O)O-叔丁基；
1.59式1.45或1.46，其中R6或R7是-CH2CH2CH2C(O)O-叔丁基；
1.60式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-C(O)N(H)R8；
1.61式1.45或1.60，其中R6或R7是-(CH2)3-C(O)N(H)R8；
1.62式1.61，其中R8是-OBn；
1.63式1.61，其中R8是-OR11；
1.64式1.45，其中R6或R7是C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)且R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个取代卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
1.65式1.45或1.64，其中R6或R7是-CH2CH2-P(O)(OH)2；
1.66式1.45或1.64，其中R6或R7是-CH2CH2-P(O)(O-C1-8烷基)2；
1.67式1.45或1.64，其中R6或R7是-CH2CH2-P(O)(OH)(O-C1-8烷基)；
1.68式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)，且R9、R13、R14如上文式I中所述；
1.69式1.45或1.64，其中R6或R7是-CH2CH2-P(O)(O-苯基)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.70式1.45或1.64，其中R6或R7是-CH2CH2-P(O)(OH)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.71式1.45或1.64，其中R6或R7是-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.72式1.45或1.64，其中R6或R7是-CH2CH2-P(O)(N(H)CH(CH3)COOH)2；
1.73式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)且R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
1.74式1.45或1.73，其中R6或R7是-CH2CH2-OP(O)(OH)2；
1.75式1.45或1.73，其中R6或R7是-CH2CH2-OP(O)(O-C1-8烷基)2；
1.76式1.45或1.73，其中R6或R7是-CH2CH2-OP(O)(OH)(O-C1-8烷基)；
1.77式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)且R9、R13、R14如上文式I中所述；
1.78式1.45或1.77，其中R6或R7是-CH2CH2-OP(O)(O-苯基)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.79式1.45或1.77，其中R6或R7是-CH2CH2-OP(O)(OH)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.80式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.81式1.45或1.80，其中R6或R7是-CH2CH2-OP(O)(N(H)CH(CH3)COOH)2；
1.82式1.45，其中R6或R7是-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)；
1.83式1.45或1.82，其中R6或R7是-(CH2)3-N(H)-S(O)2(CF3)；
1.84式1.45，其中R6或R7是7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基；
1.85式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-NH2；
1.86式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是甲基氨基；
1.87式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是二甲基氨基；
1.88式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是二乙基氨基；
1.89式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-CH2CH2-(吗啉-4-基)；
1.90式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-CH2CH2-(4-甲基-哌嗪-1-基)；
1.91式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-CH2CH2OH；
1.92式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-CH2CH2OCH3；
1.93式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)CH2CH2-N(H)-C(O)O-叔丁基；
1.94式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-环丙基；
1.95式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是4-甲基哌嗪-1-基；
1.96式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)CH2CH2-(4-氟苯基)；
1.97式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)CH2CH2-(吡啶-2-基)；
1.98式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)CH2CH2NH2；
1.99式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)CH2CH2CH2NH2；
1.100式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)CH2CH2N(CH3)2；
1.101式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-CH2CH2COOH；
1.102式I或1.1-1.6或1.14的任意项，其中R2是-N(H)-CH2CH2COO-叔丁基；
1.103式I或1.1-1.6的任意项，其中R2是卤素；
1.104式I或1.1-1.6的任意项，其中R2是氯；
1.105式I或1.1-1.6的任意项，其中R2是C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如羟基乙基)；
1.106式I或1.1-1.6的任意项，其中R2是4-(羟基乙基)哌嗪-1-基；
1.107式I或1.1-1.6的任意项，其中R2是吡咯烷-1-基；
1.108式I或1.1-1.6的任意项，其中R1和R2连接以形成任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的环结构(例如-OCH2CH2O-)；
1.109上述式的任意项，其中R3是H或C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个下列的基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；其中：
R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基和芳基，其中所述芳基任选被-COOR9取代；
R8是H、C1-8烷基(例如甲基或叔丁基)、-OR11或-OBn；
R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
R10是H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、羧基C1-8烷基(例如-CH(-CH2COOH)-COOH 或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)取代；
R18是H或C1-8烷基；
1.110 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)；
1.111 1.1-1.109的任意项，其中R3是正-丁基；
1.112 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个-OR10取代且R10是H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代，且R8、R9、R11-R18如上文式I中所述；
1.113式1.112，其中R10是H；
1.114式1.112，其中R10是C1-8烷基(例如甲基、乙基或丙基)；
1.115式1.112，其中R10是-C1-8烷基-OR11；
1.116式1.112，其中R10是-C1-8烷基-C(O)OR9；
1.117式1.112，其中R10是-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)；
1.118式1.112，其中R10是-C1-8烷基-C(O)N(H)R8；
1.119式1.112，其中R10是-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)；
1.120式1.112，其中R10是-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)；
1.121式1.112，其中R10是-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.122式1.112，其中R10是-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)；
1.123式1.112，其中R10是-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)；
1.124式1.112，其中R10是-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.125式1.112，其中R10是-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)；
1.126式1.112，其中R10是7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基；
1.127式1.112，其中R10是任选被-COOR9取代的芳基；
1.128式1.112，其中R10是-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.129式1.112-1.128的任意项，其中R3是进一步被至少一个-OR10基团取代的C1-8烷基，其中R10是H(例如多羟基化)；
1.130 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-N(R6)(R7)取代，其中R6和R7如式1.47-1.84的任意项所述；
1.131 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-C(O)N(R6)(R7)取代，其中R6和R7如式1.47-1.84的任意项所述；
1.132 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-OP(O)(OR9)(OR17)取代；
1.133式1.132，其中R3是-C1-8烷基-OP(O)(OH)2；
1.134式1.132，其中R3是-C1-8烷基-OP(O)(O-C1-8烷基)2；
1.135式1.132，其中R3是-CH2CH2-OP(O)(OH)(O-C1-8烷基)；
1.136式1.132，其中R3是-(CH2)4-OP(O)(OR9)(OR17)、-(CH2)5-OP(O)(OR9)(OR17)、-(CH2)6-OP(O)(OR9)(OR17)或-(CH2)7-OP(O)(OR9)(OR17)；
1.1371.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-OP(O)(OR9)(NR13R14)取代；
1.138式1.137，其中R3是-C1-8烷基-OP(O)(O-苯基)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.139式1.137，其中R3是-C1-8烷基-OP(O)(OH)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.140式1.137，其中R3是-C1-8烷基-OP(O)(O-C1-8烷基)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.141式1.137，其中R3是-(CH2)4-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-(CH2)5-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-(CH2)6-OP(O)(OR9)(NR13R14)或-(CH2)7-OP(O)(OR9)(NR13R14)；
1.142 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被OP(O)(NR13R14)(NR15R16)取代；
1.143式1.142，其中R3是-C1-8烷基-OP(O)(N(H)CH(CH3)COOH)2；
1.144式1.142，其中R3是-(CH2)4-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-(CH2)5-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-(CH2)6-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)或-(CH2)7-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.145 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-P(O)(OR9)(OR17)取代；
1.146式1.145，其中R3是-C1-8烷基-P(O)(OH)2；
1.147式1.145，其中R3是-C1-8烷基-P(O)(O-C1-8烷基)2；
1.148式1.145，其中R3是-C1-8烷基-P(O)(OH)(O-C1-8烷基)；
1.149式1.145，其中R3是-(CH2)4-P(O)(OR9)(OR17)、-(CH2)5-P(O)(OR9)(OR17)、-(CH2)6-P(O)(OR9)(OR17)或-(CH2)7-P(O)(OR9)(OR17)；
1.150 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-P(O)(OR9)(NR13R14)取代；
1.151式1.150，其中R3是-C1-8烷基-P(O)(O-苯基)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.152式1.150，其中R3是-C1-8烷基-P(O)(OH)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.153式1.150，其中R3是-(CH2)4-P(O)(OR9)(NR13R14)、-(CH2)5-P(O)(OR9)(NR13R14)、-(CH2)6-P(O)(OR9)(NR13R14)或-(CH2)7-P(O)(OR9)(NR13R14)；
1.154 1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被-P(O)(NR13R14)(NR15R16)取代；
1.155式1.154，其中R3是-C1-8烷基-P(O)(N(H)CH(CH3)COOH)2；
1.156式1.154，其中R3是-(CH2)4-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-(CH2)5-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-(CH2)6-P(O)(NR13R14)(NR15R16)或-(CH2)7-P(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.157式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是任选被-C(O)OR9取代的C1-8烷基；
1.158式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是任选被一个或多个-OR10取代的C1-8烷基；
1.159上述式的任意项，其中R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-OR11或-OBn；
1.160上述式的任意项，其中R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
1.161上述式的任意项，其中R9和R17独立地是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)；
1.162上述式的任意项，其中R9和R17独立地是H；
1.163式1.1-1.160的任意项，其中R9和R17独立地是-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.164式1.1-1.160的任意项，其中R9和R17独立地是苯基或Bn，其中苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
1.165式1.1-1.160的任意项，其中R9和R17独立地是苯基；
1.166上述式的任意项，其中R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12；
1.167上述式的任意项，其中R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
1.168上述式的任意项，其中R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)，被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；
1.169式1.1-1.168的任意项，其中R13、R14、R15和R16独立地是H或-CH(CH3)COOH；
1.170上述式的任意项，其中R3进一步被-OR10取代；
1.171式1.1-1.169的任意项，其中R18是H；
1.172式1.1-1.169的任意项，其中R18是C1-8烷基；
1.173式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是H；
1.174式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)；
1.175式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是正-丁基；
1.176式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)5OH；
1.177式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)4OH；
1.178式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)3OH；
1.179式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是(2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基；
1.180式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)5OP(O)(OH)2；
1.181式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是5-二氢磷酸酯-(2S，3S，4R)-2，3，4-三羟基戊基；
1.182式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是5-膦酸酯-(2S，3S，4R)-2，3，4-三羟基戊基；
1.183式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)4C(O)OH；
1.184式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)5C(O)OH；
1.185式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)6C(O)OH；
1.186式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)7C(O)OH；
1.187式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)6C(O)OCH3；
1.188式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)6C(O)N(H)OH；
1.189式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是CH2CH2N(H)CH2CH2CH2-C(O)OH；
1.190式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是CH2CH2N(H)CH2CH2CH2-C(O)O-叔丁基；
1.191式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-CH2CH2N(H)-(3-羧基苯基)；
1.192式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-CH2CH2N(H)-CH2CH2CH(NH2)COOH；
1.193式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-CH2CH2N(H)CH2CH2-P(O)(OH)2；
1.194式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)6P(O)(OH)2；
1.195式I或任意项1.1-1.109，其中R3是-(CH2)6P(O)(O-苯基)(N(H)CH(CH3)COOH)；
1.196式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)6P(O)(O-苯基)(N(H)CH(CH3)COO-C1-8烷基)；
1.197式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-CH2CH2N(H)-CH2CH2CH2C(O)N(H)-OBn；
1.198式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-CH2CH2N(H)-CH2CH2CH2-C(O)N(H)(OR9)(例如-CH2CH2N(H)-CH2CH2CH2-C(O)N(H)(OH)、-CH2CH2N(H)-CH2CH2CH2-C(O)N(H)(O-CH2-O-C(O)-叔丁基或-CH2CH2N(H)-CH2CH2CH2-C(O)N(H)(O-CH2-O-C(O)-O-叔丁基)；
1.199式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)6-C(O)N(H)(OH)；
1.200式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-CH2CH2N(H)CH2CH2CH2-N(H)-S(O)2CF3；
1.201式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个-CN取代；
1.202式I或1.1-1.109的任意项，其中R3是-(CH2)4-CN；
1.203上述式的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.204式I或1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.205式I或1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.206式I或1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.207式I或1.1-1.203的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.208式I或1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.209式I或1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.210式I或1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物选自任意如下化合物：
1.211 1.1-1.202的任意项，其中式I的化合物为：
1.212上述式的任意项，其中式I的化合物结合FMN核开关，例如，在结合测定中具有的IC50小于或等于10μM，优选小于1μM，更优选小于100nM，最优选小于10nM，例如如实施例1中所述，和/或在测定中具有的最低抑菌浓度(MIC)小于128μg/mL，优选小于32μg/mL，例如如实施例1A所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及式游离、盐或前体药物形式的式I(i)化合物：
式I(i)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)或C3-7环烷基；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；或
(iii)R1和R2连接成任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的环结构(例如-OCH2CH2O-)；
(iv)R3是H或C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个下列的基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
(v)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个下列的基团取代，其选自-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基或二甲氨基)、C1-8烷氧基l(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、C5-10杂芳基(例如吡啶基)，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基)和C4-7杂环，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
(vi)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vii)R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-OR11或-OBn；
(viii)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(ix)R10是H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
(x)R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
(xi)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
(xii)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；
(xiii)R18是H或C1-8烷基(例如乙基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式I(ii)化合物：
式I(ii)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OR11的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)；
(vii)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(viii)R10是-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
(ix)R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
(x)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
(xi)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；和
(xii)R18是H或C1-8烷基(例如乙基)。
本发明还涉及如下游离、盐或前体药物形式的式I(iii)的化合物：
式I(iii)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下的基团取代，其选自-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C(O)OR9、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自H、-C1-8烷基(例如甲基)、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12；
(vii)R10是H、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)；
(viii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)；
(ix)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)；
(x)R18是H或C1-8烷基(例如乙基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式I(iv)的化合物：
式I(iv)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C1-8烷基-N(R6)(R7)、C1-8烷基-C(O)N(R6)(R7)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、C1-8烷基-C(O)OR9、C1-8烷基-OR10；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OR11的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12；
(vii)R10是H、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(viii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)；
(ix)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18)；
(x)R18是H或C1-8烷基(例如乙基或叔丁基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式I(v)化合物：
式I(v)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C2烷基-N(R6)(R7)、C1-2烷基-C(O)N(R6)(R7)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、C1-8烷基-C(O)OR9、C1-8烷基-OR10；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OR11的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12；
(vii)R10是H、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(viii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)；
(ix)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18)；
(x)R18是H或C1-8烷基(例如乙基或叔丁基)。
在另一个实施方案中，本发明提供游离、盐或前体药物形式的式I化合物，其中R3是被一个或多个如下基团取代的C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，所述基团选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)，且其他取代基如式I或1.1-1.212的任意项所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供如下游离、盐或前体药物形式的式I或I(i)-I(v)的化合物：
1.213.式I或1.1-1.212的任意项，例如1.1-1.109、1.112、1.130、1.131、1.132、1.137、1.142、1.145、1.150、1.154、1.157、1.158、1.212的任意项或式I(i)、I(ii)，其中R3是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个下列基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
1.214.式I或1.1-1.212的任意项，例如1.1-1.109、1.112、1.130、1.131、1.132、1.137、1.142、1.145、1.150、1.154、1.157、1.158、1.212的任意项或式I(i)-I(iii)、2.10的任意项，其中R3是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下的基团取代，其选自-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C(O)OR9、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
1.215.式I或1.1-1.212的任意项，例如1.1-1.109、1.112、1.130、1.131、1.132、1.137、1.142、1.145、1.150、1.154、1.157、1.158、1.212的任意项或式I(i)-I(iv)或2.10-1.214的任意项，其中R3是C1-8烷基-N(R6)(R7)、C1-8烷基-C(O)N(R6)(R7)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、C1-8烷基-C(O)OR9、C1-8烷基-OR10；
1.216.式I或1.1-1.212的任意项，例如1.1-1.109、1.112、1.130、1.131、1.132、1.137、1.142、1.145、1.150、1.154、1.157、1.158、1.212的任意项或式I(i)-I(v)或2.10-1.215的任意项，其中R3是R3是C2烷基-N(R6)(R7)、C1-2烷基-C(O)N(R6)(R7)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、C1-8烷基-C(O)OR9、C1-8烷基-OR10；
1.217.式2.10-1.216的任意项，其中R3是被-N(R6)(R7)取代的C1-8烷基(例如乙基)；
1.218.式2.10-1.216的任意项，其中R3是被-C(O)N(R6)(R7)取代的C1-8烷基(例如甲基)；
1.219.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
1.220.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地选自R6和R7独立地选自-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
1.221.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地选自-C1-8烷基-COOR9(例如-甲基-COOR9、-乙基-COOR9、-丙基-COOR9、己基-COOR9)，其中所述烷基任选被-COOR9取代(例如-C(H)(COOR9)-CH2CH2-COOR9或-C(H)(COOR9)-CH2-COOR9)；
1.222.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地选自R6和R7独立地选自-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
1.223.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地是-C1-8烷基-C(O)OR9，其中所述烷基任选被-COOR9取代；
1.224.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地是-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)；
1.225.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地是-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)；
1.226.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地是-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)；
1.227.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地是7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基；
1.228.式2.12-1.218的任意项，其中R6和R7独立地是芳基，其中所述芳基任选被-COOR9取代；
1.229.式2.12-1.228的任意项，其中R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；
1.230.式2.12-1.228的任意项，其中R13、R14、R15和R16独立地是H、C1-8烷基；
1.231.式2.12-1.228的任意项，其中R13、R14、R15和R16独立地是-CH(CH3)COOR18；
1.232.式I或1.1-1.212，例如1.1-1.109、1.157、1.212的任意项或式I(i)-I(iv)、1.213-1.222的任意项，其中R3是-C1-8烷基-C(O)OR9；
1.233.式I或1.1-1.212的任意项，例如1.1-1.109、1.112、1.158、1.212的任意项或式I(i)-I(v)或2.10-1.222的任意项，其中R3是-C1-8烷基-OR10；
1.234.式1.233，其中R10选自H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
1.235.式1.233，其中R10选自-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
1.236.式1.233，其中R10是-C1-8烷基-C(O)OR9；
1.237.式1.233，其中R10是-丙基-COOR9；
1.238.式I(i)-I(iv)、2.10-1.236的任意项，其中R9是乙基；
1.239.式I(i)-I(iv)、2.10-1.236的任意项，其中R9是叔丁基；
1.240.式I(i)-I(iv)、2.10-1.236的任意项，其中R9是异丙基；
1.241.式I(i)-I(iv)、2.10-1.236的任意项，其中R9是正-丁基；
1.242.式I(i)-I(iv)、2.10-1.241的任意项，其中R18是乙基；
1.243.式I(i)-I(iv)、2.10-1.241的任意项，其中R9和R17独立地是H或-CH2-OC(O)R12；
1.244.式I(i)-I(iv)、2.10-1.237的任意项，其中R9和R17独立地是H；
1.245.式I(i)-I(iv)、2.10-1.237的任意项，其中R9和R17独立地是-CH2-OC(O)R12；
1.246.式I(i)-I(iv)、2.10-1.237的任意项，其中R9和R17独立地是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)；
1.247.式I(i)-I(iv)、2.10-1.237的任意项，其中R9和R17独立地是苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
1.248.上述式的任意项，其中R3选自如下的任意项：
1.249.式1.248，其中R6和R7独立地选自-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
1.250.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.249的任意项，其中R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
1.251.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R2是二甲基氨基；
1.252.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R2是环丙基氨基；
1.253.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R2是氯；
1.254.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R2是H；
1.255.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R2是2，2-二甲基丙基；
1.256.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R2是羟基-C1-8烷基氨基(例如羟基乙基氨基)；
1.257.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R1是H、C1-8烷基(例如甲基)或C3-7环烷基；
1.258.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，其中R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
1.259.式I或1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(iv)的任意项，例如1.213-1.250的任意项，选自如下任意化合物：
1.260.式I或1.1-1.259的任意项，选自如下任意化合物：
1.261.式I或1.1-1.259的任意项，选自如下任意化合物：
1.262.式I或1.1-1.259的任意项，选自如下任意化合物：
1.263.式I或1.1-1.259的任意项，选自如下任意化合物：
1.264.式I或1.1-1.259的任意项，选自如下任意化合物：
1.265.式I或1.1-1.264的任意项，其中式I的化合物结合FMN核开关，例如，在结合测定中具有的IC50小于或等于10μM，优选小于1μM，更优选小于100nM，最优选小于10nM，例如如实施例1中所述，和/或在测定中具有的最低抑菌浓度(MIC)小于128μg/mL，优选小于32μg/mL，例如如实施例1A所述。
在一个具体的方面中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式III化合物，
式III
其中：
(i)Alk是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-己基、6，6-二甲基己基、正-庚基)；
(ii)A是-OR9或-N(R14)(R15)；
(iii)R9是H、-C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、1-甲基丙基、叔丁基、正-丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己-5-炔基)、-卤素C1-8烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、-C1-4烷基-O-C1-4烷基(例如-C(CH3)(CH3)OCH3或-C(CH3)(CH3)CH2OCH3)、-C1-4烷基-C(O)-(吗啉-4-基)、-C3-7环烷基(例如环戊基、环己基)、C3-7环烷基-C1-4烷基(例如降冰片烷-2-基-甲基)，其中环烷基任选被羟基取代；芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基、1-甲基-2-苯基乙基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基、2-甲氧基苯基、2-(3，4-二羟基苯基)乙基)；
(iv)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(v)R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-O-C0-7烷基C3-7环烷基(例如-O-环戊基、-O-CH2-环戊基)、-N(R4)(R5)、-(CH2)-N(R4)(R5)、-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基甲基)、杂C3-7环烷基(例如吡咯烷-1-基)、1-环丙基-6-氟-7-[4-哌嗪-1-基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基(例如甲氧基)，其中烷基任选被一个或多个卤素(例如氟)或羟基取代(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)；
(vi)R4和R5独立地是
a.H；
b.-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基或环戊基-甲基)；
c.杂C3-7环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)；
d.芳基(例如苯基或2，2-二甲基丙基)；
e.芳基-C1-8烷基，其中芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基乙基)；
f.-(CH2)3-N(H)-(CH2)4-N(H)-(CH2)3-N(H)2；
g.-C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基、羟基乙基)；
(vii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；和
(viii)R13是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ix)R14和R15独立地是H、-OH、-S(O)2CH3、-OBn或-C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的下式：
3.1式III的化合物，其中Alk是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-己基、6，6-二甲基己基、正-庚基)；
3.2式III的化合物或3.1，其中Alk是C4-8烷基烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-己基、6，6-二甲基己基、正-庚基
3.3式III的化合物或3.1，其中Alk是正-己基或6，6-二甲基己基；
3.4式III的化合物或3.1-3.3的任意项，其中A是-OR9或-N(R14)(R15)；
3.5式III的化合物或3.1-3.3的任意项，其中A是-OR9；
3.6式III的化合物或3.1-3.5的任意项，其中R9是H、-C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、1-甲基丙基、叔丁基、正-丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己-5-炔基)、-卤素C1-8烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、-C1-4烷基-O-C1-4烷基(例如-C(CH3)(CH3)OCH3或-C(CH3)(CH3)CH2OCH3)、-C1-4烷基-C(O)-(吗啉-4-基)、-C3-7环烷基(例如环戊基、环己基)、C3-7环烷基-C1-4烷基(例如降冰片烷-2-基-甲基)，其中环烷基任选被羟基取代；芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基、1-甲基-2-苯基乙基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基、2-甲氧基苯基、2-(3，4-二羟基苯基)乙基)；
3.7式III的化合物或3.1-3.5的任意项，其中R9是-C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、1-甲基丙基、叔丁基、正-丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己-5-炔基)；
3.8式III的化合物或3.1-3.5的任意项，其中R9是H；
3.9式III的化合物或3.1-3.5的任意项，其中R9是卤素C1-8烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、-C1-4烷基-O-C1-4烷基(例如-C(CH3)(CH3)OCH3或-C(CH3)(CH3)CH2OCH3)、-C1-4烷基-C(O)-(吗啉-4-基)、-C3-7环烷基(例如环戊基、环己基)、C3-7环烷基-C1-4烷基(例如降冰片烷-2-基-甲基)，其中环烷基任选被羟基取代；芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基、1-甲基-2-苯基乙基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基、2-甲氧基苯基、2-(3，4-二羟基苯基)乙基)；
3.10式III的化合物或3.1-3.3的任意项，其中A是-N(R14)(R15)；
3.11式3.10的化合物，其中R14和R15独立地是H、-OH、-S(O)2CH3、-OBn或-C1-4烷基(例如甲基)；
3.12式III的化合物或3.1-3.11的任意项，其中R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
3.13式III的化合物或3.1-3.12的任意项，其中R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-O-C0-7烷基C3-7环烷基(例如-O-环戊基、-O-CH2-环戊基)、-N(R4)(R5)、-(CH2)-N(R4)(R5)、-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基甲基)、杂C3-7环烷基(例如吡咯烷-1-基)、1-环丙基-6-氟-7-[4-哌嗪-1-基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基(例如甲氧基)，其中烷基任选被一个或多个卤素(例如氟)或羟基取代(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)；
3.14式III的化合物或3.1-3.12的任意项，其中R2是-N(R4)(R5)；
3.15式3.14的化合物，其中R4和R5独立地是H、-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基或环戊基-甲基)、杂C3-7环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷3-基)、芳基(例如苯基或2，2-二甲基丙基)、芳基-C1-8烷基，其中芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基乙基)、-(CH2)3-N(H)-(CH2)4-N(H)-(CH2)3-N(H)2、-C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基、羟基乙基)；
3.16式3.14的化合物，其中R4是H且R5是芳基(例如苯基)；
3.17式3.14的化合物，其中R4和R5是-C1-8烷基(例如甲基)；
3.18式III的化合物或3.1-3.17的任意项，其中R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
3.19式III的化合物或3.1-3.18的任意项，其中R13是H或C1-4烷基(例如甲基)；
3.20式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物选自如下：
3.21式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
3.22式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
3.23式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物选自如下：
3.24式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物选自如下：
3.25式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物是：
3.26式III的化合物或3.1-3.19的任意项，其中所述化合物是：
3.27上述式的任意项，其中化合物(a)结合FMN核开关，例如，在结合测定中具有的IC50小于或等于10μM，优选小于1μM，更优选小于100nM，最优选小于10nM，例如如实施例1中所述，和/或(b)在测定中具有的最低抑菌浓度(MIC)小于128μg/mL，优选小于32μg/mL，例如如实施例1A所述。
在一个具体的方面中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式IV化合物，
其中：
(i)Alk是C1-8烷基(例如乙基或正-丁基)；
(ii)Ra和Rb独立地是H、-C1-4烷基(例如甲基)、-(CH2)3C(NH2)(COOH)CHF2、-(CH2)3N(H)C(＝NH)NH2、-(CH2)5NH2、-(CH2)2C(H)(OH)COOH、-C(O)(CH2)2COOH、-C1-4烷基-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2C(O)OR9或-CH2C(O)OR9、-C(CH3)(CH3)C(O)OR9)、-C(O)CH3、芳基(例如苯基)、-C(O)-芳基、芳基-C1-4烷基(例如苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘-1-基乙基)、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基(例如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或喹喔啉基)，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个下列基团取代，其选自-C(O)OR9、-NH2、-S(O)2NH2、-CH2NH2、卤素(例如氯)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(iv)R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基(例如环丙基)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素或羟基取代(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)；
(v)R4和R5独立地是H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基)；
(vi)R9是H或C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
(vii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的下式：
4.1式IV的化合物，其中Alk是C1-8烷基(例如乙基或正-丁基)；
4.2式IV的化合物，其中Alk是乙基；
4.3式IV的化合物，其中Alk是正-丁基；
4.4式IV的化合物、4.1、4.2或4.3，其中Ra和Rb独立地是H、-C1-4烷基(例如甲基)、-(CH2)3C(NH2)(COOH)CHF2、-(CH2)3N(H)C(＝NH)NH2、-(CH2)5NH2、-(CH2)2C(H)(OH)COOH、-C(O)(CH2)2COOH、-C1-4烷基-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2C(O)OR9、-CH2C(O)OR9或-C(CH3)(CH3)C(O)OR9)、-C(O)CH3、芳基(例如苯基)、-C(O)-芳基、芳基-C1-4烷基(例如苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘-1-基乙基)、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基(例如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或喹喔啉基)，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个下列基团取代，其选自-C(O)OR9、-NH2、-S(O)2NH2、-CH2NH2、卤素(例如氯)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基(例如甲基)；
4.5式IV的化合物、4.1、4.2或4.3，其中Ra是H且Rb是芳基(例如苯基)、芳基-C1-4烷基(例如苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘-1-基乙基)、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基(例如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或喹喔啉基)，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个下列基团取代，其选自-C(O)OR9、-NH2、-S(O)2NH2、-CH2NH2、卤素(例如氯)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基(例如甲基)；
4.6式IV的化合物或4.1-4.5的任意项，其中R9是H或C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
4.7式IV的化合物或4.1-4.5的任意项，其中R9是H；
4.8式IV的化合物或4.1-4.5的任意项，其中R9是C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
4.9式IV的化合物或4.1-4.8的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.10式IV的化合物或4.1-4.6的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.11式IV的化合物或4.1-4.5的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.12式IV的化合物或4.1-4.6的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.13式IV的化合物或4.1-4.5的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.14式IV的化合物或4.1-4.6的任意项，其中所述化合物是：
4.15式IV的化合物或4.1-4.5的任意项，其中所述化合物选自：
4.16式IV的化合物、4.1、4.2或4.3，其中Ra是-C1-4烷基(例如甲基)或-C1-4烷基-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH2C(O)OR9)且Rb是芳基(例如苯基)、芳基-C1-4烷基(例如苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘-1-基乙基)、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基(例如吡啶-2-基甲基)，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-C(O)OR9、-NH2、-S(O)2NH2、-CH2NH2、卤素(例如氯)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基(例如甲基)；
4.17式IV的化合物或4.1、4.2、4.3、4.12-4.19的任意项，其中R9是H或C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
4.18式IV的化合物或4.1、4.2、4.3、4.12-4.19的任意项，其中R9是H；
4.19式IV的化合物或4.1、4.2、4.3、4.12-4.19的任意项，其中R9是C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
4.20式IV的化合物或4.1、4.2、4.3、4.12-4.19的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.21式IV的化合物或4.1、4.2、4.3、4.12-4.19的任意项，其中所述化合物选自如下任意化合物：
4.22上述式的任意项，其中游离、盐或前体药物形式的式III的化合物(a)结合FMN核开关，例如，在结合测定中具有的IC50小于或等于10μM，优选小于1μM，更优选小于100nM，最优选小于10nM，例如如实施例1中所述，和/或(b)在测定中具有的最低抑菌浓度(MIC)小于128μg/mL，优选小于32μg/mL，例如如实施例1A所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离或盐形式的式V化合物：
式V
其中Alk是C1-6烷基且杂芳基是杂芳基(例如嘧啶-2-基)且R1和R2独立地是H、C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离、盐或前体药物形式的式VI化合物：
式VI
其中R1是H或C1-4烷基(例如甲基)且R2是氰基。
在第一个方面中，本发明提供治疗或预防细菌感染的方法(方法I)，包括对有此需要的个体施用有效量的如上文所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物，例如方法1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项的化合物、例如1.213-1.265的任意项，条件是：(a)当R1是甲基和R2是氯时，R3不是甲基；(b)当R1是H和R2是二甲基胺时，R3不是H；(c)当R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基或5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基和R1是甲基时，R2不是甲基；(d)当R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基和R1是甲基，R2不是二甲基氨基；(e)当R1是甲基和R2是烷氧基，R3不是2，3，4，5-四羟基戊基；和(f)当细菌感染是披衣菌导致的感染时，R3不是-(CH2)2-6-磷酸酯，此时R1和R2独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、氢和卤素。在该方面的另一个实施方案中，方法I还提供了如下条件：当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基。
在一个优选的实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I化合物，其中R3是被-COOR9、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)取代的C1-8烷基。在另一个优选的实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I化合物，其中R3是被-COOR9、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)取代的C1-8烷基，且至少一个R9和R17是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)或至少一个R13、R14、R15和R16是-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)。在另一个优选的实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I化合物，其中R3是被-P(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)取代的C1-8烷基，并且至少一个R9和R17是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)，并且至少一个R13、R14、R15和R16是-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被C1-8烷基羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)。在一个具体的实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式1.204化合物。在另一个实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式1.210化合物。在另一个实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I(i)-I(v)的任意项的化合物，例如1.213-1.265的任意项。
在第一个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防细菌感染的方法(方法I(a))，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式式III的化合物，例如式3.1-3.27的任意项。在一个优选的实施方案中，本发明提供方法I(a)，其中式III的化合物是选自式3.20-3.26所述的任意项的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物。
在第一个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防细菌感染的方法(方法I(b))，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV化合物，例如式4.1-4.22的任意项。在一个优选的实施方案中，本发明提供方法I(a)，其中式III的化合物是选自式4.9-4.15或4.20-4.21所述的任意项的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物。
在第一个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防细菌感染的方法(方法I(c))，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V或VI化合物。
在另一个实施方案中，如上所述的方法I、I(i)-I(v)、I(a)-I(c)用于治疗或预防革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌感染(这些方法应是方法I-A、I(i)-A-I(v)-A、I(a)-A、I(b)-A和I(c)-A)。在另一个具体的实施方案中，方法I、I(i)-I(v)、I(a)、I(b)和I(c)用于治疗细菌感染，包括、但不限于一种或多种下列细菌导致的感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌和鼠疫杆菌(这些方法应是方法I-B、I(i)-B-I(v)-B、I(a)-B、I(b)-B)。除这些细菌外，方法I、I(a)、I(b)和I(c)还用于治疗枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌、伯氏疏螺旋体和/或伯氏疏螺旋体细菌导致的感染。在一个优选的实施方案中，方法I、I(i)-I(v)、I(a)、I(b)和I(c)用于治疗一种或多种下列细菌导致的感染：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一个优选的实施方案中，方法I、I(i)-I(v)、I(a)、I(b)和I(c)用于治疗金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌导致的感染。在一个具体的实施方案中，方法I、I(i)-I(v)、I(a)、I(b)和I(c)用于治疗金黄色葡萄球菌感染(方法I-C、I(i)-C-I(v)-C、I(a)-C、I(b)-C、I(c)-C)。
在另一个实施方案中，如上文所述的方法I用于治疗或预防选自如下的疾病、感染或病症：炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I化合物，例如1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项，例如1.213-1.265的任意项，优选式1.259-1.264(方法I-D)。
在另一个实施方案中，如上所述的方法I(a)用于治疗或预防疾病、感染或病症，其选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎，中耳炎，脓毒性关节炎，心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III化合物，例如3.1-3.27的任意项(方法I(a)-D)。
在另一个实施方案中，如上所述的方法I(b)用于治疗或预防疾病、感染或病症，其选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV化合物，例如4.1-4.22的任意项，优选4.9-4.15或4.20-4.21的任意项(方法I(b)-D)。
在另一个实施方案中，如上所述的方法I(c)用于治疗或预防疾病、感染或病症，其选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V或VI的化合物(方法I(c)-D)。
不希望受到任何理论约束，认为本发明的各种化合物用于通过新机制治疗细菌感染的方法中，例如通过利用核开关-配体结合以改变基因表达，由此影响下游核黄素生物合成。照此，本发明的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的各种化合物，例如式I的各种化合物，例如式1.1-1.212的各种化合物，例如1.204的任意项；式I(i)-I(v)的各种化合物，例如式1.213-1.265的各种化合物，例如式1.261或1.262的任意项；式III的各种化合物，例如式3.1-3.27的各种化合物，例如3.21或3.22的任意项，式3.23的各种化合物；或式IV的各种化合物，例如式4.1-4.22的各种化合物，例如式4.10、4.12或4.21的任意项，有效治疗感染，其中传统抗生素因抗药性而无效。因此，在一个具体的实施方案中，本发明提供如上所述的方法I或方法I-A-I-D的任意项，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致(方法I-E)。在另一个实施方案中，感染是对选自青霉素、万古霉素、头孢菌素(cephlorsporin)和甲氧西林的一种或多种药物耐受的。在一个具体的实施方案中，感染是抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的方法I(a)，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致的，例如耐受选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的一种或多种药物的病原体，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(方法I(a)-E)。在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的方法I(b)，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致，例如耐受选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的一种或多种药物的病原体，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(方法I(b)-E)。在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的方法I(c)，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致的，例如耐受选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的一种或多种药物的病原体，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(方法I(c)-E)。
在另一个实施方案中，方法I-A-I-E包含如方法I中所述的式I的化合物，条件还有当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基。
在第二个方面中，本发明提供治疗或预防真菌感染的方法(方法II)，包括对有此需要的个体施用有效量的如上所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物，例如式1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项，条件是：(a)当R1是甲基，R2是氯时，R3不是甲基；(b)当R1是H，R2是二甲基胺时，R3不是H；和(c)当R1是H或C1-6烷基，R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二烷基氨基或-NHCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH时，R3不是H、CH2CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、-CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)-CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH3或CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)-CH2OPO3。
在一个优选的实施方案中，方法II包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I化合物，其中R3是被-COOR9、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)取代的C1-8烷基，且至少一个R9和R17是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)，或至少一个R13、R14、R15和R16是-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)。在另一个优选的实施方案中，方法II包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I化合物，其中R3是被-P(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)取代的C1-8烷基，且至少一个R9和R17是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)，且至少一个R13、R14、R15和R16是-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被C1-8烷基羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)。在另一个优选的实施方案中，方法II包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式1.204化合物。在另一个优选的实施方案中，方法I包括对有此需要的个体施用有效量的化合物式1.210。在另一个实施方案中，方法II包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式1.259-1.261化合物。
在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防真菌感染的方法(方法II(a))，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III的化合物，例如3.1-3.27的任意项。在一个优选的实施方案中，方法II(a)包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的选自式3.21中举出的任意化合物。
在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防真菌感染的方法(方法II(b))，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV化合物，例如4.1-4.22的任意项。在一个优选的实施方案中，方法II(b)包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的选自式4.9-4.15或4.20-4.21的任意项中举出的任意化合物。
在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防真菌感染的方法(方法II(c))，包括对有此需要的个体施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V或VI化合物。
在第三个方面中，本发明提供如上述方法I中所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物、例如1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途。在另一个方面中，本发明提供如上述方法I中所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途，条件还有当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基、R1是甲基时，R2不是二甲基氨基。在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III化合物、例如3.1-3.27的任意项、优选自式3.21中举出的任意项的化合物在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途。在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV的化合物、例如4.1-4.22的任意项、优选自式4.9-4.15或4.20-4.21中的任意项中举出的任意项的化合物在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途。在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V或VI的化合物在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途。在另一个具体的实施方案中，感染是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌感染。在另一个具体的实施方案中，感染是一种或多种细菌感染，其选自粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌和鼠疫杆菌。除这些细菌外，如上所述的本发明化合物的用途还可以用于治疗枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和/或疏螺旋体细菌导致的感染。在一个优选的实施方案中，细菌选自如下的任意一种：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一个优选的实施方案中，感染是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌细菌导致的。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的在制备治疗或预防病症、疾病或感染的药物中的用途，所述病症、疾病或感染选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎。
在另一个实施方案中，本发明提供如上文方法I中所述的各种式I化合物、例如式1.1-1.212的各种化合物、例如1.204的任意项或式I(i)-I(v)的各种化合物、例如式1.213-1.265的各种化合物、例如式1.261或1.262的任意项的用途(即如上所述的用途)，其中所述感染耐受不是核开关配体的药物。在另一个实施方案中，本发明提供如上文方法I中所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物的用途，条件还有当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基，其中所述感染是耐受不是核开关配体的药物。在另一个实施方案中，感染耐受一种或多种选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的药物。在一个具体的实施方案中，感染是抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III的化合物、例如式3.1-3.27的各种化合物、例如3.21的任意项在制备治疗或预防如上所述细菌感染的药物中的用途，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致，例如耐受一种或多种选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的药物的病原体，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。在另一个实施方案中，本发明提供游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV的化合物、例如式4.1-4.22的各种化合物、例如式4.10、4.12或4.21的任意项在制备治疗或预防如上所述细菌感染的药物中的用途，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致，例如耐受一种或多种选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的药物的病原体，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。在另一个实施方案中，本发明提供式V或VI的化合物的用途，其中感染是耐受不是核开关配体的药物的病原体导致，例如耐受一种或多种选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的药物的病原体，例如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
在第四个方面中，本发明提供如上述方法II中所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物、例如1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项、优选式1.260或1.261在制备治疗或预防真菌感染的药物中的用途。在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III的化合物、例如3.1-3.27的任意项在制备治疗或预防真菌感染的药物中的用途。在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV的化合物，例如4.1-4.22的任意项在制备治疗或预防真菌感染的药物中的用途。在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供例如游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V或VI的化合物在制备治疗或预防真菌感染的药物中的用途。
在第五个方面中，本发明提供药物组合物，其包含如上文方法I或II的任意项中所述的游离、药学可接受盐形式的式I的化合物、例如1.1-1.212的任意项、优选1.203-1.211或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项、优选式1.259-1.264与药学可接受稀释剂或载体。
在第六个方面中，本发明提供治疗植物感染的方法，包含对这种植物施用有效量的如上所述的游离、盐或前体药物形式的式I的化合物、例如1.1-1.212的任意项、优选1.203-1.211或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项、优选式1.259-1.264。在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗植物感染的方法，包括对这种植物施用有效量的如上所述的游离、盐或前体药物形式的式III的化合物、例如3.1-3.27的任意项、优选3.21-3.26。在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗植物感染的方法，包括对这种植物施用有效量的如上所述的游离、盐或前体药物形式的式IV的化合物、例如4.1-4.22的任意项、优选4.10-4.15或4.20-4.21。在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供治疗植物感染的方法，包括对这种植物施用有效量的如上所述的游离、药物可接受盐形式的式V或VI的化合物。在另一个实施方案中，感染是细菌或真菌感染。
在第七个方面中，本发明提供上述方法I或II中所述的游离或盐形式的式II的新化合物，包含式I的化合物，例如1.1-1.212的任意项，该化合物还包含如下条件：
(a)当R1是甲基，R2是氯时，R3不是甲基；
(b)当R1是H，R2是二甲基胺时，R3不是H；
(c)当R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基或5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是甲基；
(d)当R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基；
(e)当R1是甲基，R2是烷氧基时，R3不是2，3，4，5-四羟基戊基；
(f)当R1和R2独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、氢和卤素时，R3不是-(CH2)2-6-磷酸酯；
(g)当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基；
(h)当R3是-(CH2)2-6-磷酸酯或-(CH2)2-6-(磷酸钠)时，R1和R2不是C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、氢或卤素；
(i)当R1是H或C1-6烷基，R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二烷基氨基或-NHCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH时，R3不是H、CH2CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、-CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)-CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH3或CH2CH(OH)CH(OH)-CH(OH)CH2OPO3；
(j)当R1和R2均为H时，R3不是-(CH2)0-2CH2-N(R’)2或-(CH2)0-2CH2-N+(R’)3-X-，其中R’是H或烷基，X是Cl-、F-、草酸盐、甲磺酸盐、Br-；
(k)当R1是H，R2是氯时，R3不是-烷基-N(Ra)(Rb)，其中Ra是烷基，Rb是羟基烷基；
(l)当R1和R2选自H、胺、聚胺、卤素、糖或C1-7烷基，其中烷基的C原子可以被N或O替代，其中所述烷基可以被卤素、OH、NH2、COOH、ORd、NRdRe、CONRdRe取代，其中Rd和Re独立地是烷基和芳基时，R3不是H、胺、聚胺、卤素、糖或C1-7烷基，其中烷基的C原子可以被N或O替代，其中所述烷基可以被卤素、OH、NH2、COOH、ORd、NRdRe、CONRdRe取代，其中Rd和Re独立地是烷基或芳基；
(m)当R1是甲基，R2是-N(H)CH3时，R3不是-CH2-(CHOH)3-CH2OH；
(n)当R1和R2均为乙基时，R3不是-CH2-(CHOH)3-CH2OH；
(o)当R1和R2是甲基时，R3不是H、烷基、多糖或多糖烷基醚化或酰化的糖苷；
(p)当R3是H、C1-7烷基、C1-7卤素烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氨基烷基、C1-7羧基烷基或C5-20芳基C1-7烷基时，R1和R2不是H、卤素或任选被-OH、卤素、-COOH、-N(Rf)(Rg)或-C(O)N(Rf)(Rg)取代的C1-7烷基，其中Rf和Rg独立地是H、C1-7烷基、C3-20杂环、C5-20芳基；
(q)当R1和R2是H或低级烷基时，R3不是低级烷基；和
(r)式II的化合物不是核黄素5’-(硫酸氢盐)、7，8-二甲基-10-(D-allityl)异咯嗪。
在一个具体的实施方案中，式II的化合物如下：
2.1式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其被至少一个-CN、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C1-4烷基-OC(O)R12或-OP(O)(OR9)(OR17)取代，其中-OP(O)(OR9)(OR17)的R9和R17独立地选自C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、苯基或Bn，其任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
R10是-C1-8烷基-OR11，其中R11是-C1-4烷基-OC(O)R12、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或被-COOR9取代的芳基；所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.2式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)、任选被至少一个-C(O)OH、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)取代；
R2是任选被取代的C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)或被C1-8烷基取代的C3-7环烷基(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代的C3-7环烷基(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.3式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其被至少一个-C(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)取代；
R6和R7是独立地是：
(i)-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9，其中R9是C1-8烷基；
(ii)-C1-8烷基-C(O)N(H)R8；或
(iii)-C1-8烷基-P(O)(OR9)2、C1-8烷基-OP(O)(OR9)2、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或任选被-COOR9取代的芳基；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.4式II，其中R3是被-OP(O)(OR9)(OR17)取代的C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)；
-OP(O)(OR9)(OR17)的R9和R17是H；
R2是C6-8烷基、C6-8烷氧基、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；或R1和R2连接呈包含-OCH2CH2O-的环状结构；
R4和R5独立地是C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)、C3-8烷基或被下列基团取代的C1-8烷基：-OH、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基、二甲基氨基乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、任选被卤素取代的C5-10杂芳基(例如吡啶基)(例如4-氟苯基)或任选被C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；且所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.5式2.4，其中R4和R5独立地是C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)、C6-8烷基或被下列基团取代的C1-8烷基：-OH、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基、二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、任选被卤素取代的C5-10杂芳基(例如吡啶基)(例如4-氟苯基)或任选被C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
2.6式2.4，其中R4和R5独立地选自C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C1-8烷基，其被一个或多个基团取代，所述基团选自-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基、二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、任选被卤素取代的C5-10杂芳基(例如吡啶基)(例如4-氟苯基)和任选被C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
2.7式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其被一个或多个选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)的基团取代；
OP(O)(OR9)(OR17)和-C(O)OR9的R9和R17独立地是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、苯基或Bn，其任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)或-C1-4烷基-OC(O)R12；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.8式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其被至少一个-OR10基团取代，其中R10是H；
R2是-N(R4)(R5)、被取代的C3-7环烷基或任选被C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)(例如哌嗪基或吡咯烷基)；
R4和R5独立地是H、被C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如哌嗪基)(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)或被-C(O)OR9取代的C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中-C(O)OR9的R9是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中所述苯基或Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)、-N(R6)(R7)、C6-10芳基(例如苯基)或C5-10杂芳基(例如吡啶基)，其中所述芳基或杂芳基被卤素取代(例如4-氟苯基)，条件是R4和R5均不为H；
R6和R7独立地选自：
(i)-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-4烷基-OC(O)R12或-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9，其中-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9或-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9的R9是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、苯基或Bn，其任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(ii)-C1-8烷基-C(O)N(H)R8；或
(iii)-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其任选被-COOR9取代；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.9式2.8，其中R3进一步被-OP(O)(OR9)(OR17)取代；
2.10式2.8或2.9，其中R3是5-磷酸酯-(2S，3S，4R)-2，3，4-三羟基戊基；
2.11式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其被-N(R6)(R7)取代；
R2是C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.12式II，其中R3是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)、任选被-C(O)OR9取代，其中-C(O)OR9的R9是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中所述苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.13式II，其中R3是被至少一个-COOR9或-OP(O)(OR9)(OR17)取代的C1-8烷基；
R2是-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C3-8烷基，其中所述烷基任选被一个或多个-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基、二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、任选被卤素取代的C6-10芳基(例如苯基)(例如4-氟苯基)或C5-10杂芳基(例如吡啶基)或任选被C1-8烷基取代的C4-7杂环(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.14式II，其中R3是-C1-8烷基-C(O)OR9或-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)，其中烷基任选被-OH取代；-C1-8烷基-C(O)OR9和-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)的R9和R17独立地是C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基或Bn，其中所述苯基和Bn任选被卤素或C1-4烷氧基取代(3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.15式II，其中R3是被一个或多个选自OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)或-P(O)(NR13R14)(NR15R16)的基团取代的-C1-8烷基；
所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.16式2.15，其中R3进一步被一个或多个-OR10取代，其中R10是H；所有其他取代基均如上文式I中所述；
2.17游离、盐或前体药物形式的式II的化合物，其选自：
在另一个实施方案中，在结合试验中，式II或1.1-1.202的任意项、1.209或2.1-2.17的任意项的新化合物结合FMN核开关，例如具有的IC50小于或等于10μM、优选小于1μM、更优选小于100nM、最优选小于10nM，例如如实施例1所述。在第八个方面中，本发明提供新化合物，其中所述化合物是或是式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项、优选式1.259、1.260或1.261，为游离、盐或前体药物形式。在另一个实施方案中，本发明提供选自表1中所公开的游离、盐或前体药物形式的任意化合物的新化合物。
在第八个方面的另一个实施方案中，本发明提供式III的新化合物、例如3.1-3.27的任意项、优选自式3.20或3.21中举出的任意项的化合物，为游离、盐或前体药物形式。在第八个方面的另一个实施方案中，本发明提供式IV的新化合物、例如4.1-4.22的任意项、优选自式4.9或4.20中举出的任意项的化合物，为游离、盐或前体药物形式。在第八个方面的另一个实施方案中，本发明提供式V或VI的新化合物，为游离、盐或前体药物形式。
在第九个方面中，本发明提供式II的化合物、例如2.1-2.17的任意项作为新的FMN核开关配体。本发明还提供式I(i)-I(v)的任意项的化合物、例如1.213-1.265的任意项、优选式1.261或1.262，为游离、盐或前体药物形式，作为新的FMN核开关配体。
在另一个方面中，本发明提供核开关配体，其包含游离或盐形式的式I的化合物、例如1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项或式II或2.1-2.17的任意项。在另一个实施方案中，在结合试验中，本发明的核开关配体结合FMN核开关，例如具有的IC50小于或等于10μM、优选小于1μM、更优选小于100nM、最优选小于10nM，例如如实施例1所述。在另一个实施方案中，本发明提供核开关配体，其选自游离或盐形式的下列化合物：
在另一个实施方案中，核开关配体优选是式1.261或1.262中举出的游离或盐形式的化合物。
在第九方面的另一个实施方案中，本发明提供核开关配体，其包含式III的化合物，例如3.1-3.27的任意项，优选自式3.21中任意项举出的的那些化合物，为游离、盐或前体药物形式。在另一个实施方案中，在结合测定中，本发明的核开关配体结合FMN核开关、例如具有的IC50小于或等于10μM，优选小于1μM，更优选小于100nM，最优选小于10nM，例如，如实施例1中所述。
在第九方面的另一个实施方案中，本发明提供核开关配体，其包含式IV的化合物，例如4.1-4.22的任意项，优选自式4.10、4.12或4.21中举出的任意项的那些化合物，为游离、盐或前体药物形式。
在第九方面的另一个实施方案中，本发明提供核开关配体，其包含式V或VI的化合物，为游离、盐或前体药物形式。
在第十方面中，本发明提供包含本发明化合物与药学可接受稀释剂或载体的药物组合物，所述化合物例如式I的任意项，例如式1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项，例如1.213-1.265的任意项，优选式1.259-1.264或式II，例如2.1-2.17的任意项，为游离、药学可接受的盐形式。
在第十方面的另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III的化合物、例如3.1-3.27的任意项和药学可接受稀释剂或载体。在第十方面的另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV的化合物、例如4.1-4.22的任意项与药学可接受稀释剂或载体。在第十方面的另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V或VI的化合物与药学可接受稀释剂或载体。
在另一个方面中，本发明提供式I化合物、例如式1.1-1.212的任意项或式I(i)-I(v)的任意项、例如1.213-1.265的任意项或式II的制备方法，其包括使如下所述的中间体-4与嘧啶-2，4，5，6(1H，3H)-四酮在氧化硼和酸例如无机酸例如乙酸的存在下反应的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供式I或II化合物的制备方法，包括使如下所述的中间体-4A与紫尿酸在升温(例如25℃以上，例如约95℃)下反应的步骤。
本发明还提供如下本发明制备方法所述式I或II化合物的制备方法。在另一个方面中，本发明提供选自实施例2-92任意项所述任意项方法的式I或II化合物的制备方法。
发明详述
术语“核开关”是本领域公认的术语并且意指包含结合靶代谢物的天然适体的mRNA和改变RNA结构以调节基因的表达平台。术语“FMN核开关”意指核开关，其结合代谢物例如黄素单核苷酸(FMN)或配体例如式I或II的各种化合物、例如式1.1-1.212、2.1-2.17的各种化合物、式I(i)-I(v)的各种化合物、例如式1.213-1.265的各种化合物、式III的各种化合物、例如式3.1-3.27的各种化合物、式IV的各种化合物、例如式4.1-4.22的各种化合物或式V或VI的各种化合物、例如式1.204、1.210、1.261、1.262、3.21、4.10、4.12或4.21的任一项，为游离、盐或前体药物形式，并且影响下游FMN生物合成和转运蛋白。
“FMN核开关配体”意指任意化合物，例如式I或II的化合物、例如式1.1-1.212、2.1-2.17的各种化合物、式I(i)-I(v)、例如式1.213-1.265的各种化合物、优选式1.261或1.262，FMN或玫瑰黄色素或式III的各种化合物、例如式3.1-3.27、式IV例如4.1-4.22的各种化合物、或式V或式IV的各种化合物，为游离、盐或前体药物形式，它们结合FMN核开关、例如通过FMN-结合适体，称作RFN元件，其为原核生物mRNA的5’-未翻译区中高度保守的结构域。不预期受到任何特定理论约束，认为配体结合其核开关诱导细菌mRNA构型改变，使得ORF的表达受阻，例如，使得负责核黄素和FMN生物合成的酶的表达受阻。通过下列步骤实现这一目的：诱导mRNA形成(1)在合成ORF前阻止RNA合成的终止子发夹；或(2)掩蔽夏因-达尔加诺序列和防止核糖结合mRNA的发夹，以便翻译ORF。FMN核开关配体的实例包括、但不限于式1.204、1.210、1.261、1.262、3.21、4.10、4.12或4.21的化合物，其为游离、盐或前体药物形式。
术语“感染”包括细菌和/或真菌的任何感染。在一个具体的实施方案中，术语“感染”意指细菌感染。在另一个实施方案中，感染是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌感染。在另一个实施方案中，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌和鼠疫杆菌。此外，感染是一种或多种选自如下的细菌感染：枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和/或伯氏疏螺旋体。在一个优选的实施方案中，感染是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌感染。在另一个实施方案中，感染是金黄色葡萄球菌感染。在一个具体的实施方案中，感染是耐受不是核开关配体的药物的感染。在这一具体实施方案的另一个方面中，感染是耐受一种或多种选自青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林的药物的感染。在一个具体的实施方案中，感染是抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。
在另一个方面中，术语“感染”意指真菌感染。真菌感染的实例包括、但不限于小孢子菌属、发癣菌属、表皮癣菌属、癣(例如花斑癣、足癣、体癣)、夹膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、假丝酵母属(例如白色假丝酵母)、曲霉菌属、烟曲霉(Fumigatus)和Sporothrix xchenckii真菌导致的感染。真菌感染导致的病症的实例包括、但不限于：真菌病，例如浅表、皮肤、皮下或全身性真菌病，例如球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、念珠菌病(例如酵母菌感染或念珠菌性疾病)、孢子丝菌病和钱癣(例如运动员足、边缘性皮霉病、头癣、指甲癣、体癣、胡须癣)。
术语“细菌”或“细菌性”包括、但不限于粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌和鼠疫杆菌。本发明中涉及的术语“细菌”还包括枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和/或伯氏疏螺旋体。优选本发明中涉及的细菌包括、但不限于粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌和酿脓链球菌。更优选本发明中涉及的细菌包括、但不限于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。最优选本发明中涉及的细菌包括金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌。
如果从上下文的其他部分中没有具体或清楚地说明，则本文所用的下列术语满足如下要求：
a.本文所用的“烷基”是饱和或不饱和烃部分，优选饱和的，例如1-8或1-4个碳原子长度，其可以是直链或支链的(例如正-丁基或叔丁基)并且可以任选被取代，例如在任一碳原子上被单、二或三取代，例如被烷基(例如甲基)、烷氧基、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基和羧基取代。例如，″C1-C8烷基″表示具有1-8个碳原子的烷基。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正-戊基、正-己基和正-庚基。
b.本文所用的“芳基”是单或双环芳族烃，优选苯基或萘基，其任选被例如C1-C8烷基(例如甲基)、C1-C8烷氧基、卤素(例如氯或氟)、卤代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基或另一芳基或杂芳基取代。
c.″环烷基″指定包括单环或多环环系，其包含至少一个脂族(非-芳族)环。因此，″环烷基″可以表示单纯的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。
d.本文所用的杂环意指单环或多环非芳族环系，其中至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。杂原子的实例包括吗啉基(例如吗啉-4-基)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基等。本发明的杂环可以任选被C1-8烷基(例如甲基)取代。
e.本文所用的杂芳基意指单环或双环芳族环系，其包含至少一个芳族环，该芳族环包含至少一个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基环可以在任意杂原子或碳原子上与其侧基结合，产生稳定结构。本文所述的杂芳基环可以在碳原子或氮原子上被取代，条件是得到的化合物是稳定的。杂芳基的实例包括、但不限于吡啶基(例如吡啶-2-基)、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基等。杂芳基还可以任选被C1-8烷基(例如甲基)、C1-8烷氧基、卤素、羟基、卤素烷基或羧基取代。
本发明化合物上的取代基、例如R1-R18可以具体或一般地定义。除非另作陈述，否则将R1-R18如式I、II、III或IV所述进行定义。在其他实例中，R1-R18由它所依赖的实施方案或权利要求定义。
本发明的化合物(例如式I的化合物、例如1.1-1.212的任一项或式I(i)-I(v)的任一项、例如1.213-1.265的任一项，如方法I或II的任一项所述；式II或2.1-2.17的任一项的化合物；式III的化合物、例如3.1-3.27的任一项；式IV的化合物、例如4.1-4.22的任一项或式V或VI的化合物，如上文或如下文实施例2-92中化合物所述)可以以游离或盐形式存在，例如为酸加成盐。本发明化合物的酸加成盐是充分碱性的，例如与如下酸形成酸加成盐：例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羟乙磺酸等。此外，充分酸性的本发明化合物的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐或与有机碱形成的盐，得到生理可接受的阳离子，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
在本说明书中，除非另有指示，否则例如本发明化合物这样的语言应被理解为包括式I(例如1.1-1.212的任一项或式I(i)-I(v)的任一项、例如1.213-1.265的任一项、优选式1.259、1.260或1.261，如方法I或II)的任一项所述、式II化合物(例如2.1-2.17的任一项)、式III的化合物(例如3.1-3.27的任一项)；式IV的化合物(例如4.1-4.22的任一项)或式V或VI的化合物这样的化合物，为任意形式，例如游离或酸加成盐或前体药物形式，或其中化合物包含酸性取代基，为碱加成盐形式。本发明的化合物欲用作药物，因此，优选药学可接受的盐。
本发明的化合物可以用作药物，也可以不用作药物。因此，不适合于药物应用的盐可能是有用的，例如用于分离或纯化本发明的游离化合物或其以药学可接受的盐，因此也包括在内。
当式II的化合物是式I化合物的亚组时，式II化合物或如上所述2.1-2.17的任一项也可以用于相同的使用方法中，例如方法I、I-A-I-E或II的任一项。此外，本发明还包括如上文所述的式II的化合物或2.1-2.17的任一项、式III的化合物例如式3.1-3.27的任一项、式IV的化合物例如式4.1-4.22的任一项或式V或VI的化合物在制备治疗或预防如上文方法I、I-A-I-E、I(a)-A-I(a)-E、I(b)-A-I(b)-E、I(c)-A-I(c)-E或II(例如细菌或真菌感染)或II(a)、II(b)或II(c)中所述的感染的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明还包括药物组合物，其包含如上所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式II的化合物或2.1-2.17的任一项与药学可接受稀释剂或载体。
本发明的方法(方法I、I-A-I-E、I(a)-A-I(a)-E、I(b)-A-I(b)-E、I(c)-A-I(c)-E、方法II、II(a)、II(b)和II(c))、用途、药物组合物和核开关配体欲包括本发明的所有化合物，其包括式I的任意化合物，例如1.1-1.212的任一项或式I(i)-I(v)的任一项、例如1.213-1.265的任一项；式II，例如2.1-2.17；式III，例如3.1-3.27的任一项；式IV，例如4.1-4.22的任一项或式IV或V，其为游离、盐或前体药物形式。在一个优选的实施方案中，化合物选自式1.261或1.262中举出的任一项，其为游离、盐或前体药物形式。在另一个优选的实施方案中，式III的化合物是选自3.21或3.22中举出的任一项的化合物，其为游离、盐或前体药物形式。在另一个优选的实施方案中，式IV的化合物是选自式4.10、4.12或4.21中举出的任一项的化合物，其为游离、盐或前体药物形式。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。这些化合物以各异构体形式存在，例如对映体或非对映体形式或各形式的混合物，例如外消旋/非对映异构体混合物。可以存在任意异构体，其中不对称中心在(R)-、(S)-或(R，S)-构型中。应将本发明理解为包括各旋光异构体及其混合物(例如外消旋/非对映异构体混合物)。因此，本发明的化合物可以以例如纯或基本上纯的异构体形式占优势，例如大于70％对映体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。可以通过本领域公知的标准技术进行所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离，其中R3是-2，3，4，5-四羟基戊基或2，3，4-三羟基戊基-OP(O)(OH)2或2，3，4-三羟基戊基-P(O)(OH)2，优选(2S，3S，4R)构型。因此，在本发明式I的化合物的一个具体的实施方案中，其中R3是-2，3，4，5-四羟基戊基，该化合物在(2S，3S，4R)形式上是基本上纯的。
当然，有关双键或环的取代基的几何异构体可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，且两种异构体形式均包括在本发明范围内。
在一些情况中，本发明的化合物还以前体药物形式存在。术语“前体药物”是本领域公认的术语并且意指施用前的药物前体，但在施用后在体内通过一些化学或物理过程产生或释放活性代谢物。例如，当本发明的化合物(例如式I、例如1.1-1.212或式I(i)-I(v)的任一项、例如如方法I或II中所述的1.213-1.265的任一项、式II的化合物、例如2.1-2.17、式III的化合物、例如3.1-3.27的任一项或式IV、例如4.1-4.22的任一项)包含羧基、磷酸酯或膦酸酯取代基，这些取代基可以被酯化，以形成生理学可水解和可接受的酯类(例如羧酸、磷酸酯或膦酸酯类，例如-C(O)OR9、-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14))、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14))。本文所用的“生理学可水解和可接受的酯类”意指本发明化合物在生理条件下可水解的酯类，一方面得到酸例如羧酸、膦酸或磷酸(就本发明化合物而言具有羧基、膦酸酯或磷酸酯取代基)，另一方面HOR9或HOR17自身在施用时的剂量下是生理可接受的。类似地，本发明包括本发明的化合物，例如-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(NR13R14)或-P(O)(NR13R14)(NR15R16)前体药物形式，其中氨基磷酸酯类和磷酸酰胺化物被水解，以释放磷酸或膦酸。在另一个实施方案中，本发明包括本发明的化合物，其包含醇取代基，例如R3是羟基C1-8烷基，其中所述化合物是前体药物并且在体内被磷酰化，例如通过酶，形成活性磷酸酯衍生物。正如可以理解的，该术语由此包括常规的药物前体药物形式。
本发明化合物的制备方法
可以使用本文所述和实施的方法和与之类似的方法和化学领域公知的方法制备式I、II、III、IV、V和VI的化合物及其盐。这种方法包括、但不限于如下所述的那些方法。在本文所述的合成方法描述中，应理解选择所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验期限和后处理方法为对该反应而言标准的条件，应易于被本领域技术人员所认可。因此，有时反应可能需要在升温或较长或较短时间期限进行。有机合成领域技术人员理解存在于分子不同部分上的官能团必须与提出的试剂和反应相容。如果不是商购的，则用于这些方法的原料可以通过选自实验与已知化合物合成类似或相似的技术的化学领域的方法制备。将本文引述的全部参考文献完整引入本文作为参考。
本发明化合物的合成方法如下所示例。除非另有指示，否则R基团的意义如上述对式I或II所举出。在另一个实施方案中，除非另有指示，否则R基团的意义如上述对式III-VI所举出。
可以通过使中间体-4与四氧嘧啶(即嘧啶-2，4，5，6(1H，3H)-四酮)在氧化硼和酸例如乙酸的存在下反应制备式I或II的化合物。
或者，可以制备式I或II的化合物，包含使如下所述的Int-4A与紫尿酸在升温下反应的步骤(例如25℃以上，例如约95℃)。
其中式I或II化合物的R2是-N(R4)(R5)(例如甲基氨基、二甲基氨基或其他氨基衍生物)，还可以通过使中间体-5与R2-H反应制备所述化合物，其中R2是-N(R4)(R5)。该反应可能需要加热，例如30℃以上，例如30°-153℃，例如100℃。
在另一个实施方案中，还可以制备式I或II的化合物，通过还包含如下步骤进行：在制备中间体-5前将中间体-3的硝基还原成中间体-4的胺，通过使用金属(例如硼氢化锌、锡、铁或钠)和酸(例如盐酸)进行。例如，可以制备式I或II的化合物，通过还包含如下步骤进行：使中间体-3与锌和氨在溶剂例如水和乙醇中反应。
在另一个实施方案中，可以制备式I的化合物，通过还包含如下步骤进行：在制备中间体-3前使中间体-2与伯胺R3NH2在碱例如三乙胺的存在下反应。
或者，可以制备中间体-4，其中R3是(2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基，通过下列步骤进行：使3-氯-4-甲基-苯基胺与乙酐反应，使用硝酸在乙酸的存在下硝化环，然后使得到的产物与强碱例如甲醇钠反应，得到5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基胺(中间体-3A)。然后使中间体-3A与D-核糖在氯化铵的存在下反应，得到中间体-3B，其中R3是核糖。核糖可以进行开环，可以使用硼氢化钠和钯/碳还原硝基，得到中间体-4。
在另一个实施方案中，可以制备式I或II的化合物，通过还包含如下步骤进行：在制备中间体-2前，例如用硝酸钠在酸例如无机酸例如硫酸的存在下硝化中间体-1(中间体-1)。
可以制备本发明化合物的磷酸酯衍生物，通过下列步骤进行：使式I的化合物与二氯磷酸反应，其中R3是被羟基取代的C1-6烷基，例如R3是(2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基。
在一个具体的实施方案中，可以制备式I或II的化合物，例如其中R1是甲基、R2是二甲基胺和R3是-nC4H9、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH或-(CH2)5OH，通过下列步骤进行：(1)使用硝酸钠在硫酸的存在下硝化2，4-二氯-1-甲基苯，得到1，5-二氯-2-甲基-4-硝基苯，然后(2)与R3NH2在碱的存在下反应，得到5-氯-4-甲基-2-硝基苯胺。然后使这种产物(3)与锌和氢氧化铵在水/乙醇溶剂中反应，得到4-氯-5-甲基苯-1，2-二胺，然后(4)与四氧嘧啶在硼烷氧化物和乙酸的存在下反应，得到中间体-5。最终通过(5)在100℃使中间体-5与二甲胺在DMF中反应得到本文所述的式I或II的化合物。
可以制备具有不同R2取代基的式I或II的化合物，通过下列步骤进行：以式I的化合物为原料，其中R2是卤素(例如氯)，使这种化合物与HN(R4)(R5)反应。
在一个具体的实施方案中，可以制备式I的化合物，其中R3是二氢磷酸酯烷基，通过下列步骤进行：使中间体-4B与溴烷基膦酸二乙酯(例如6-溴己基膦酸二乙酯)反应，得到中间体-4A。通过与紫尿酸反应将中间体-4A转化成式I或II的化合物，其中R3是烷基膦酸酯二烷基酯。可以通过使用酸例如盐酸水解膦酸酯。
在一个具体的实施方案中，可以制备式I的化合物，例如其中R3是烷基氨基-烷基三氟甲磺酰胺(例如N-(3-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)丙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺)，通过下列步骤进行：以式I的化合物为原料，其中R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基，使该化合物与原高碘酸和硫酸反应，得到中间体-6。然后可以将中间体-6转化成式I或II的化合物，其中R3是烷基氨基-烷基三氟甲磺酰胺，通过还原氨基化反应进行，例如使中间体-6与N-(3-氨基烷基)-三氟甲磺酰胺反应，然后加入还原剂，例如氰基硼氢化钠，得到式I的化合物的磺酰胺衍生物。
类似地，可以制备式I的化合物，例如其中R3是苯甲酸氨基烷基(例如3-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)苯甲酸)，通过下列步骤进行：使中间体-6进行如上所述的还原氨基化，通过使中间体-6与3-氨基苯甲酸烷基酯(例如叔丁基-3-氨基苯甲酸酯)反应进行，然后加入氰基硼氢化钠，得到如下的中间体-7。可以使用酸例如三氟乙酸水解中间体-7，得到如下式I的苯甲酸衍生物。
在一个具体的实施方案中，可以制备式I的化合物，例如其中R3是-烷基-CONHOH，通过下列步骤进行：使式I的化合物，其中R3是-烷基-COOH，与烷基氯甲酸酯(例如异丁基氯甲酸酯)和N-甲基吗啉反应，然后加入羟基胺羟基氯，得到羟基酰胺烷基衍生物。
在一个具体的实施方案中，可以制备式I的化合物，其中R3是烷基-N(R6)(R7)，其中R6是-烷基-CONHO烷基，R7是H，通过下列步骤进行：用保护基例如BOC酸酐保护中间体-9的胺，得到中间体-10。然后使用HBTU和碱例如二异丙基乙胺使中间体-10与O-苄基羟基胺盐酸盐偶合，得到中间体-11，然后使用酸例如三氟乙酸脱保护。
在一些方面中，本发明还提供本发明化合物的制备方法，例如如下所述。可以制备式I的化合物，其中R3是芳基烷基氨基乙基，R2是-N(R4)(R5)，R1如上文式I、I(i)-I(v)、II-VI所述(例如10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环丙基氨基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮)，通过下列步骤进行：将中间体-12进行还原氨基化反应，例如通过使中间体-12与胺(例如苯基甲胺)反应进行，然后进行还原反应，例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠，得到如下的中间体-5。可以使中间体-5与R2-H反应，其中R2是-N(R4)(R5)，得到如下式I的化合物。该反应可能需要加热，例如30℃以上，例如30°-153℃，例如70℃。可以通过使用原高碘酸和硫酸氧化裂解8-氯-7-甲基-10-((2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮制备In-12。
还可以由中间体例如中间体-5制备式I的化合物，其中R3是芳基烷基氨基乙基，R2是-O-C3-7环烷基或C1-8烷氧基，R1如上文式I、I(i)-I(v)、II-VI所述(例如10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环戊基氧基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮)，其中在中间体-5与R2-H反应过程中芳基烷基氨基乙基部分的氨基部分被保护(例如氨基甲酸酯基，例如BOC)，其中R2是-O-C3-7环烷基。该反应可能需要碱(例如氢化钠)和加热。可以使用酸(例如HCl)除去保护基(例如氨基甲酸酯基)，得到式I的化合物，其中R3是芳基烷基氨基乙基，R2是-O-C3-7环烷基。
类似地，还可以由中间体-12制备式I的化合物，其中R3是4-(芳基烷基(乙基)氨基)-链烷酸，R2是-N(R4)(R5)，R1如上文式I、I(i)-I(v)、II-VI所述(例如4-(苄基(2-(8-(环戊基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基)丁酸)，通过使中间体-12进行还原氨基化反应进行，例如通过使中间体-12与适合的胺(例如4-(苄基氨基)丁酸)反应进行，然后进行还原反应，例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠，得到如下的中间体-5(R3＝4-(芳基烷基(乙基)氨基)链烷酸)。可以使中间体-5与R2-H反应，其中R2是-N(R4)(R5)，得到式I的化合物。该反应可能需要加热，例如30℃以上，例如30°-153℃，例如90℃。
在一个具体的实施方案中，可以制备式I的化合物，其中R3是烷基酯或烷基酸，R2是-N(R4)(R5)，R1如上文式I、I(i)-I(v)、II-VI所述(例如7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸叔丁酯)，通过下列步骤进行：使中间体-5与R2-H反应，其中R2是-N(R4)(R5)，得到式I的化合物，其中R1和R9如上文所述，其中R9不是H(例如化合物是酯)，使用碱(例如氢氧化锂的THF/水溶液)水解酯部分，得到如下相应的式I的酸。
类似地，中间体-5(R3＝烷基酯)与R2-Na反应，其中R2是-O-C3-7环烷基或C1-8烷氧基，得到式I的化合物(例如7-(8-甲氧基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸)，其中R2是-O-C3-7环烷基或C1-8烷氧基，R3是烷基酸。
可以通过本领域公知的方法制备式I的化合物，其中R3是被-P(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(NR13R14)或-P(O)(NR13R14)(NR15R16)取代的C1-8烷基。制备这种式I的磷酸酰胺化物方法之一在于，例如使包含羟基取代基的式I的化合物，例如式I，其中R3是被-OH、Cl-P(O)(OR9)(NR13R14)、Cl-P(O)(NR13R14)(NR15R16)取代的C1-8烷基，例如苯基甲氧基alininyl phosphorocloridate，在碱例如胺碱，例如N-甲基-咪唑的存在下，例如在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中反应。可以通过与如下文献中所述类似的方法制备Cl-P(O)(OR9)(NR13R14)、Cl-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、例如苯基甲氧基alininyl phosphorocloridates和其他氨基磷酸酯类、双-氨基磷酸酯类和膦酸酰胺化物：McGuigan等人，Antiviral Res.(1992)17：311-321，McGuigan等人，Antiviral Res.(1991)15：255-263，Serafinowska等人，J.Med.Chem.(1995)38：1372-1379，Mehellou等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)17：3666-3669，Jones等人(1991)2：35-39和美国专利US7,071,176，将每篇文献的内容完整引入本文参考。还可以使用与WO 2006/023515中所述类似的方法制备式I化合物的双(膦酸酰胺化物)(将该文献的内容完整引入本文参考)，例如用例如草酰氯活化式I的化合物的膦酸取代基(例如其中R3是被-P(O)(OH)2取代的烷基)，使得到的化合物与HN(R13R14)(R15R16)、例如甲基丙氨酸或甲基丙氨酸乙酯在碱例如胺碱如二乙基异丙基胺或二异丙基乙基胺、三乙胺等的存在下反应。
本发明化合物的使用方法
本发明的化合物用于治疗感染，特别是细菌感染，包括但不限于：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌和鼠疫杆菌。除这些细菌外，本发明的化合物还用于治疗感染、特别是细菌导致的感染，所述细菌包括、但不限于枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和/或伯氏疏螺旋体和/或伯氏疏螺旋体。在一个优选的实施方案中，细菌选自如下任一种：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一个优选的实施方案中，感染是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌导致。
本发明由此提供治疗下列病症任意一种或多种的方法：炭疽感染、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎；该方法包括对有此需要的人或动物患者施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的如方法I所述的式I化合物、例如1.1-1.212的任一项或式I(i)-I(v)的任一项、例如1.213-1.265的任一项、优选式1.261或1.262式II。在其他实施方案中，本发明提供治疗如上所述的疾病的方法，包括施用有效量的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III的化合物、例如3.1-3.27的任一项；式IV的化合物、例如4.1-4.22的任一项；式V或VI的化合物。措词″治疗″由此应被理解为包括预防和治疗或改善疾病症状和治疗疾病原因。
本文所用的术语“患者”包括人或非人(例如动物)。
用于实施本发明的剂量当然根据例如所治疗具体疾病或病症、所用的本发明具体化合物、施用方式和期望的疗法的不同而改变。将施用治疗组合物的治疗有效量定义为在有效和实现期望效果所必需的剂量和期限下有效的量。例如，本发明化合物与至少部分FMN核开关反应的治疗有效量可以根据例如疾病状态、个体年龄、性别和体重以及化合物引起个体期望的响应的能力的不同而改变。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，每日可以分几次剂量施用或可以根据治疗情况的紧急性所示按比例降低剂量。
可以使用常用稀释剂或赋形剂和盖伦派医学领域公知的技术制备包含本发明化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、混悬液等。本文所用的术语“药学可接受的载体”欲以包括稀释剂例如盐水和缓冲水溶液。可以以便利方式，例如通过注射例如皮下、静脉内注射，通过口服施用、吸入、透皮施用、阴道内施用、局部施用、鼻内、舌下或直肠施用给予本发明的化合物。根据施用途径的不同，可以用材料给活性化合物包衣，以防止化合物被酶、酸和其他可以使化合物是失活的天然条件所降解。在一个优选的实施方案中，可以口服施用化合物。在另一个实施方案中，通过局部应用施用化合物。
在一些实施方案中，可以单独或结合，例如在或接近同时和单独或与另一种活性剂的混合物同时施用本发明的化合物，所述的另一种活性剂有利于使本发明化合物进入或透入细胞，例如抗微生物阳离子肽。抗微生物阳离子肽类包括这样的肽类，其包含：(1)二硫键合的β-折叠肽类；(2)两亲α-螺旋肽类；(3)扩展的肽类；或(4)环-结构化肽类。阳离子肽的实例包括、但不限于防御素类、蛾血素、蜂毒素类、滑爪蟾素、吲哚菌肽、牛白细胞抗菌肽和内源性抗微生物多肽。抗微生物阳离子肽类的其他实例包括、但不限于人嗜中性粒细胞防御素-1(HNP-1)、血小板杀微生物蛋白-1(tPMP)、DNA促旋酶或蛋白合成抑制剂、CP26、CP29、CP11CN、CP10A、Bac2A-NH2，正如Friedrich等人在Antimicrob.Agents Chemother.(2000)44(8)：2086中所公开的，将该文献的内容完整引入本文参考。抗微生物阳离子肽类的其他实例包括、但不限于多粘菌素例如多粘菌素B、多粘菌素E或多粘菌素九肽。因此，在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与多粘菌素例如多粘菌素B、多粘菌素E或多粘菌素九肽、优选多粘菌素B联合施用。
在另一个实施方案中，可以单独或结合，例如在或接近同时和单独或与其他抗微生物剂的混合物同时施用本发明的化合物，所述的其他抗微生物剂例如其他抗真菌剂或其他全身抗菌(杀菌或抑菌)剂。杀菌剂的实例包括抑制细菌细胞壁合成的活性剂(例如青霉素类、头孢菌素类、卡巴配能类、万古霉素)、破坏胞质膜的活性剂(例如如上所述的多粘菌素)、改变核酸合成或代谢的活性剂(例如喹诺酮类、利福平、呋喃妥因)、抑制蛋白合成的活性剂(氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素)、干扰叶酸合成的活性剂(例如叶酸抑制剂)、改变能量代谢的活性剂(例如磺酰胺类、甲氧苄啶)和/或其他抗生素(β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂)。具体的抗感染剂、特别是抗菌剂和抗真菌剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Chapter 90，pp.1626-1684(第21版，LippincottWilliams & Wilkins 2005)中讨论。
配体与核开关的结合：
实施例1：
在线探测试验，如Regulski和Breaker在“In-line probing analysis ofriboswitches”，(2008)，Methods in Molecular Biology，Vol 419，pp 53-67中所述，将该文献的内容完整引入参考，该试验用于估计本文所述配体各自与从枯草芽孢杆菌基因组中扩增的FMN核开关相互作用的解离结合常数。通过从PCR生成的模板体外转录和使用上述方法[5’-32P]-标记制备前体mRNA前导分子(Regulski和Breaker，In-line probing analysis ofriboswitches(2008)，Methods in Molecular Biology Vol 419，pp 53-67)。将约5nM标记的RNA前体在25℃在20mM MgCl2、50mM Tris HCl(pH 8.3，在25℃)中，在有或没有递增浓度各配体的存在下孵育41小时。用10％聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)分离在线裂解产物，使用Molecular DynamicsPhosphorimager显色所得的凝胶。通过比较部分RNA消化物与RNase T1(G-特异性裂解)或碱(非特异性裂解)鉴定相当于裂解的产物带的位置。
在线探测利用在升高的pH和金属离子浓度(pH≈8.3，25mM MgCl2)下RNA以构象依赖性方式自我裂解的天然能力。为了自我裂解发生，核糖的2’-羟基必须“在线”带有核苷酸间键合的磷酸-氧键，从而有利于SN2P亲核转酯化和链裂解。一般地，核开关的单链区在没有活性配体的存在下是动态的，并且这些区中的核苷酸间键可以频繁接近所需的在线构象。活性配体与核开关结合一般减少了这些区的动力学特性，由此降低了接近在线构象的可能性，导致在那些区域中几乎没有线裂解情况。RNA裂解中的这些配体-依赖性改变易于通过变性凝胶电泳检测到。
实验显示本发明的游离、盐或前体药物形式的各种化合物、特别是1.204、1.210、1.261、1.262、3.21、4.10、4.12或4.21具有对FMN核开关的结合亲和力，其中IC50值小于或等于10μM。
最低抑菌浓度：
实施例1A：
根据Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)建立的方法，在96-孔澄清圆底培养板中在100μL的最终体积中进行MIC测定。简言之，将混悬于100％DMSO(或另一种适合的增溶缓冲液)的测试化合物加入到适合于指定病原体的等分介质中至50μL总体积。将该溶液顺序稀释2-倍入相同介质的连续试管中，得到适合于本试验的测试化合物浓度范围。向测试化合物在介质中的每一稀释液中加入来自适合于指定病原体的介质中过夜培养生长的50μl细菌混悬液。最终细菌接种物约为105-106CFU/孔。在37℃生长18-24小时后，将MIC定义为用肉眼检测到的相对于不添加抗生素的细菌生长对照组完全抑制微生物生长的抗微生物剂的最低浓度。环丙沙星用作每一筛选试验中的抗生素阳性对照。购自美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC，www.atcc.org)的每一细菌培养物根据其ATCC号鉴定。
实验显示本发明的各种化合物、例如式1.210中举出的各种化合物、1.259-1.264的任一项、例如1.263、式III的各种化合物、例如式3.20的各种化合物、式4.9-4.20的各种化合物例如4.11具有小于128μg/mL的最低抑菌浓度(MIC)，并且在一些情况中，小于32μg/mL。
本发明黄素衍生物的合成：
温度以摄氏度给出(℃)；除非另作陈述，否则在室温或环境温度下进行操作，即在18-25℃温度范围。色谱法意指硅胶快速色谱法；使用硅胶使板进行薄层色谱法(TLC)。将样品溶于用于NMR光谱法的氘代溶剂。NMR数据是主要特征质子的δ值，以相对于适合溶剂信号的百万分之份数给出(ppm)。使用用于信号形状的常用缩写。就质谱而言(MS)，对分子报道最低质量主要离子，其中同位素分裂产生多个质量光谱峰。将溶剂混合物组成指定为体积百分比或体积比。就NMR光谱是复杂的情况而言，仅报道特征分子。LC-MS方法如下分析型HPLC分析的方法C中所述。
用于分析型HPLC分析的一般方法：
方法A：使用Luna Prep C18，1005μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：95％水溶液(0-0.5min)；梯度从95％水溶液-98％有机溶剂(0.5-10.5min)；98％有机溶剂(2min)；梯度从98％有机溶剂-95％水溶液(5.5min)；95％水溶液(1min)。
方法B：使用Luna Prep C18，100
5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：95％水溶液(0-0.5min)；梯度从95％水溶液-100％有机溶剂(0.5-10.5min)；梯度从100％有机溶剂-95％水溶液(2min)；95％水溶液(4min)。
方法C：使用YMC Combicreen ODS-AQ，5μm，4.6x50mm柱进行分析型LCMS。水相是1％2mM NH4OAc的90：10IPA：H2O溶液，0.03％TFA的USP水溶液。有机相是1％2mM NH4OAc的90：10IPA：H2O溶液，0.03％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：梯度从95％水溶液-100％有机溶剂(0-10min)；100％有机溶剂(2min)；梯度从100％有机溶剂-95％水溶液(0.1min)；95％水溶液(3min)。
方法D：使用Luna Prep C18，100
5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：梯度从95％水溶液-75％水溶液(0-10min)；第二梯度从75％水溶液-98％有机溶剂(2.5min)；第三梯度-95％水溶液(1min内)。
方法E：使用Luna Prep C18，100
5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：梯度从95％水溶液-40％水溶液(0-10min)；第二梯度从40％水溶液-2％水溶液(2min)；2％水溶液(1min)；2％水溶液-95％水溶液(4min)。
方法F：使用Luna Prep C18，100
5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：梯度从95％水溶液-60％水溶液(0-10min)；第二梯度从60％水溶液-2％水溶液(2min)；2％水溶液(1min)；2％水溶液-95％水溶液(4min)。
系统A：Agilent 1100HPLC，Agilent Scalar C18 150x4.6mm 5微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)、溶剂B-乙腈(0.07％TFA)、梯度-10min95％A-95％B；5min保持；然后再循环，UV检测@214和250nm。
系统B：Agilent 1100HPLC，Agilent XDB C8 150x4.6mm 5微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)、溶剂B-乙腈(0.07％TFA)、梯度-10min95％A-95％B；5min保持；然后再循环，UV检测@214和250nm。
系统C：Agilent 1100HPLC，Agilent XDB C18 50x4.6mm 1.8微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)、溶剂B-乙腈(0.07％TFA)、梯度-7min95％A-95％B；1min保持；然后再循环，UV检测@214和254nm。
系统D：Agilent 1100HPLC，Agilent XDB C18 50x4.6mm 1.8微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)、溶剂B-乙腈(0.07％TFA)、梯度-5min95％A-95％B；1min保持；然后再循环，UV检测@214和254nm。
用于制备型HPLC条件的一般程序
方法1：使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm，30x100mm柱进行制备型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：100％水溶液(0-3min)；梯度从100％水溶液-98％有机溶剂(3-21min)；98％有机溶剂(1min)；梯度从98％有机溶剂-95％水溶液(1min)；95％水溶液(1min)。
方法2：制备型HPLC使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm，30x100mm柱进行。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：梯度从95％水溶液-25％有机溶剂(0-10min)；第二梯度从25％有机溶剂至98％有机溶剂(2.5min内)；第三梯度-95％水溶液(1min内)。
方法3：使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm，30x100mm柱进行制备型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：等度条件20％有机溶剂(0-3min)；梯度从80％水溶液-50％有机溶剂(3-16min)；等度条件50％有机溶剂(16-18min)；第二梯度50％有机溶剂-70％有机溶剂(18-25min)；第三梯度70％有机溶剂-100％有机溶剂(0.5min内)；然后等度条件100％有机溶剂(1min内)；第四梯度100％有机溶剂-95％水溶液(1min.内)。
方法4：A SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm，30x100mm柱。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：梯度从100％水溶液-60％有机溶剂(0-29min)；然后-98％有机溶剂(29-31min)；98％有机溶剂(2min)；梯度从98％有机溶剂-100％水溶液(2min)；100％水溶液(2min)。
方法5：使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm，30x100mm柱进行制备型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：等度条件20％有机溶剂(0-3min)；梯度从80％水溶液-50％有机溶剂(3-16min)；等度条件50％有机溶剂(16-18min)；第二梯度50％有机溶剂-70％有机溶剂(18-25min)；第三梯度70％有机溶剂-100％有机溶剂(0.5min内)；然后等度条件100％有机溶剂(1min内)；第四梯度100％有机溶剂-95％水溶液(1min.内)。
方法6：Varian PrepStar，Phenomenex Luna(2)C18 250x21.2mm 10微米柱，20mL/min，溶剂B-水(0.1％TFA)、溶剂A-乙腈(0.07％TFA)、梯度-10min 5％A-80％A；5min 80％A-100％A；5min保持；然后再循环，UV检测@254nm。
术语和缩写：
Cat.＝催化剂
CAN＝硝酸铈铵(IV)
CBzCl＝氯甲酸苄酯
D-核糖＝(2R，3R，4R)-2，3，4，5-四羟基戊烷
equiv.＝当量
h＝小时
HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲胺鎓
HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
ISCO＝Teledyne ISCO提供的正相硅胶柱
Min.＝分钟
PMB＝对-甲氧基苄基
POMCl＝新戊酰氧基甲基氯
PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
rt＝室温
RNase T1＝特异性降解G残基上的单链RNA的核糖核酸内切酶
TBAI＝碘化四丁基铵
TLC＝薄层色谱法
TMSBr＝三甲基甲硅烷基溴
Tris HCl＝三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐
中间体1
10-(6-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备
步骤1：5-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)戊-1-醇的制备
向1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(200mg，0.870mmol)在无水DMSO(1mL)中的溶液中加入5-氨基戊-1-醇(170mg，2.608mmol)。将该反应混合物在微波中在140℃加热20min。真空浓缩该反应混合物，用水(5mL)稀释，用DCM(3x 5mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。分离期望产物(147mg)(收率：67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，2H)，1.66(m，2H)，1.79(m，2H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(s，2H)，3.32(m，2H)，3.71(m，2H)，6.64(s，IH)，7.95(s，1H)。
步骤2：5-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)戊-1-醇的制备
在氩气气氛中向5-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)戊-1-醇(147mg，0.583mmol)在无水MeOH(6mL)中的溶液中加入Pd/C(8.4mg)和硼氢化钠(64mg，1.68mmol)，用气囊保持氢气气氛，将该反应混合物在室温搅拌30min。通过硅藻土过滤该反应混合物，用EtOH充分洗涤，然后将该溶液浓缩至得到粗产物，为澄清无色油状物，其用于下一步。
步骤3：10-(5-羟基戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备
在氩气气氛中将粗5-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)戊-1-醇(0.583mmol)溶于冰醋酸(13mL)。将四氧嘧啶一水合物(94mg，0.583mmol)和氧化硼(81mg，1.165mmol)加入到搅拌溶液中，在氩气气氛中在25℃维持搅拌2h。真空蒸发该反应混合物，将残余物干燥上硅胶，使用DCM作为溶剂，通过BIOTAGE闪式柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH的DCM溶液梯度作为洗脱剂。分离期望产物(70mg)(收率：37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.48(m，4H)，1.70(m，2H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，3.40(m，2H)，4.40(t，1H)，4.55(m，2H)，7.78，(s，1H)，7.88(s，1H)，11.28(s，1H)。ESI(+)[M+Na]+＝351.2。
步骤4：10-(5-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备
在0℃向10-(5-羟基戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(72mg，0.219mmol)和四溴化碳(80mg，0.241mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中逐步加入三苯膦(152mg，0.460mmol)。将该反应混合物在在室温搅拌18h。减压浓缩该反应混合物，将残余物干燥上硅胶，使用DCM∶MeOH(50∶50)作为洗脱剂，通过BIOTAGE闪式柱色谱法纯化，使用0-2％MeOH的DCM溶液梯度作为洗脱剂。分离期望产物(60mg)(收率：70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.90(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，3.58(t，2H)，4.59(m，2H)，7.80(s，1H)，7.90(s，1H)，11.31(s，1H)。ESI(+)m/z＝391.1，393.1。
实施例2：
(2R，3S，4S)-5-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)-2，3，4-三羟基戊基二氢磷酸酯
步骤1：(2R，3S，4S)-5-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶
啶-10(2H)-基)-2，3，4-三羟基戊基二氢磷酸酯的制备
向玫瑰黄色素(40mg，0.099mmol)中加入0.3mL二氯磷酸溶液(通过在12h过程中将冷却至0℃的包含磷酰氯(36.6mL，400mmol)的烧瓶滴入水(7.2mL，400mmol)制备)。将该混合物在室温搅拌4h，此时加入水(1mL)。该溶液快速变得温热。将该溶液冷却至室温，此时用氢氧化铵水溶液中和。通过制备型HPLC纯化该反应混合物(方法1)。冻干后分离期望产物(23mg)(收率：47.9％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ2.39(s，3H)，3.17(s，6H)，3.97(m，3H)，4.33(m，2H)，4.86(m，2H)，6.66(s，1H)，7.35(s，1H)；ESI(-)m/z＝484.1。
实施例3：
磷酸一-[5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-戊基]酯
步骤1：磷酸5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶
-10-基)-戊酯二甲酯的制备
将8-二甲基氨基-10-(5-羟基-戊基)-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.28mmol)(使用5-氨基戊-1-醇替代步骤2中的丁基胺、应用实施例10步骤2-5中所述方法制备)溶于二甲基氯磷酸酯(2mL)，将该混合物在搅拌的同时加热至50℃。2h后，将该反应混合物冷却至室温，减压除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化得到的残余物(方法1)。磷酸5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-戊酯二甲酯(30mg)(收率：23.0％)。LC-MS m/z 466.2[M+H]，保留时间3.00min。
步骤2：磷酸一-[5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]
蝶啶-10-基)-戊基]酯的制备
将磷酸5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-戊酯二甲酯(30mg，0.064mmol)溶于无水乙腈(15mL)，在室温搅拌该混合物。向搅拌溶液中滴加三甲基甲硅烷基溴(80μL，0.60mmol)，将该反应体系在室温搅拌3h。减压浓缩该溶液，将得到的残余物溶于95∶5甲醇∶水(15mL)，并在室温搅拌。1h后，将1.0N的HCl水溶液(5mL)加入反应体系，然后在室温搅拌12h。通过制备型HPLC纯化该反应混合物(方法1)。分离磷酸一-[5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-戊基]酯(14mg)(收率：50.0％)。LC-MS m/z 438.1[M+H]，保留时间2.07min。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.69(m，2H)，1.83(m，2H)，1.93(m，2H)，2.55(s，3H)，3.22(s，6H)，4.05(m，2H)，4.72(m，2H)，6.86(s，1H)，7.80(s，1H)。
实施例4：
8-(2-甲氧基乙基氨基)-7-甲基-10-((2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基)苯并
[g]蝶
啶-2，4(3H，10H)-二酮
步骤1：N-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙酰胺的制备
在0℃在1h内向3-氯-4-甲基-苯基胺(30mL，0.25mol)、Et3N(104mL，0.75mol)和DMAP(50mg)在750mL乙酸乙酯中的溶液中滴加在100mL乙酸乙酯中的乙酐(22.4ml，0.237mol)。添加完成后，从冰浴中取出反应混合物，然后在室温搅拌5h。用200mL水稀释该反应体系，分离有机层，用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。然后将粗物质与己烷一起研磨，过滤固体，得到38.8g期望产物，为黄白色固体(收率：84％)。
步骤2：N-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-乙酰胺的制备
在0.5h内向冷却至-10℃的N-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙酰胺(38.8g，0.211mol)在无水乙酐(84mL，0.89mol)和乙酸(37mL)中的溶液中滴加在20mL乙酸中的硝酸(17mL)。在添加完成后，再加入30mL乙酐，从冰浴中取出该反应混合物，然后在室温搅拌4.5h。将该反应体系倾入300mL冷水中，过滤固体，用水、乙醇和乙醚洗涤。使粗产物从EtOH中重结晶，过滤，用冷乙醇洗涤，得到23.7期望产物，为黄色固体(收率：49％)。
步骤3：5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基胺[中间体-3A]的制备
中间体-3A
在室温向N-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(23.7g，0.103mol)在MeOH(80mL)中的溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(25％重量，20mL)。再加入60mL的MeOH以便溶解，将该溶液搅拌5h。用500mL水稀释该反应体系，过滤固体，用水、异丙醇和己烷洗涤，得到19.8g期望产物中间体-3A，为橙色固体(收率：100％)。
步骤4：2-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇[中间体-3B]
的制备
中间体-3B
将5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基胺[中间体-3A](19.8g，0.1mol)、氯化铵(100mg)和D-核糖(15.9g，0.1mol)在EtOH(200mL)中的溶液设定在回流温度和氩气气氛中，搅拌12h。减压浓缩该溶液，混悬于DCM∶MeOH(1∶1)，过滤，以除去未反应的原料。将母液干燥上硅胶(20％MeOH的DCM溶液)，通过ISCO闪式柱色谱法纯化。使用DCM洗脱原料，使用20％MeOH/DCM洗脱产物。分离期望产物(7.7g)中间体-3B，为粘性橙色固体(收率：24％)。还回收未反应的原料(12.6g)。
步骤5：(2R，3S，4S)-5-(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇的制备
中间体-4
向2-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇[中间体-3B](20g，0.63mol)在EtOH(200mL)中的溶液中逐步加入硼氢化钠，使得气体不再剧烈放出。将得到的混合物在回流状态下加热12h。然后将该反应混合物冷却至0℃，加入钯/碳(400mg)，将该混合物在室温搅拌1h。再加入部分硼氢化钠(3.0g)以完成还原，此时反应体系显示变无色。通过硅藻土过滤该反应混合物，用MeOH充分洗涤，然后浓缩该溶液，得到粗产物中间体-4，为澄清无色油状物，直接用于下一步。LC-MS m/z 290.9[M+H]，保留时间1.38min。
步骤6：8-氯-7-甲基-10-((2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基)-苯并[g]蝶啶
-2，4(3H，10H)-二酮的制备
将粗5-(2-氨基-5-氯-4-甲基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇(0.56mmol)溶于冰醋酸(6mL)，在室温搅拌。用氩气净化烧瓶20min，然后向搅拌溶液中加入一水合四氧嘧啶(90mg，0.56mmol)和氧化硼(78mg，1.12mmol)。将该反应体系维持在氩气气氛中，在搅拌的同时加热至70℃。14h后，将该反应体系冷却至室温。观察到溶液中存在黄色沉淀。减压浓缩该溶液。将残余物溶于DMSO(2mL)，过滤，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(20mg)(收率：9％)。LC-MS m/z 397.1[M+H]，保留时间1.58min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.46(m，1H)，3.64(m，2H)，4.23(m，1H)，4.49(m，1H)，4.67(m，1H)，4.78(m，2H)，4.88(m，1H)，5.15(m，2H)，8.13(s，1H)，8.20(s，1H)，11.47(s，1H)。
步骤7：8-(2-甲氧基乙基氨基)-7-甲基-10-((2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基)苯
并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备
在室温向8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(50mg，0.13mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙基胺(47mg，0.63mmol)，将该溶液在70℃搅拌12h。将该反应体系冷却至室温，用3mL水稀释，通过制备型HPLC纯化(方法1)。分离期望产物(45mg)，为松散红色固体(收率：82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(S，1H)，7.67(S，1H)，7.10(br，1H)，6.87(S，1H)，5.00(br，2H)，4.50(br，2H)，4.24(br，2H)，3.3-3.6(m，11H)，2.27(s，3H)；LC-MS m/z 436.3(M+H)，保留时间4.32min。
实施例5：
8-氨基-7-甲基-10-((2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基)苯并[g]-蝶啶
-2，4(3H，10H)-二酮
步骤1：2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的制备
将4-甲基-3-硝基-苯基胺(2.0g，13.14mmol)、氯化铵(30mg)和D-核糖(1.973g，13.14mmol)在EtOH(75mL)中的溶液在氩气气氛中回流12h。减压浓缩该溶液。将残余物干燥上硅胶(20％MeOH的DCM溶液)，通过ISCO闪式柱色谱法纯化、使用20％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。分离期望产物(1.8g)(收率：48％)。
步骤2：5-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇的制备
向冰冷却的2-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.8g，6.3mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.7g，44mmol)。将该反应混合物加热至回流2.5h。将该反应体系冷却至室温，使用1M HCl水溶液使过量硼氢化钠猝灭。用饱和NaHCO3水溶液中和该混合物，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化残余物，使用甲醇/四氢呋喃(0％-20％)作为洗脱剂，得到1.2g期望产物(收率：66％)LC-MS m/z 287.1(M+H)，保留时间1.95min。
步骤3：5-(3-氨基-4-甲基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇的制备
中间体-4A
向冷却至0℃的5-(4-甲基-3-硝基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇(1.2g，4.2mmol)在25mL 30％氨水和10ml乙醇中的混悬液中加入锌粉(1.37g，21.0mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min.，然后在室温搅拌5h。反应完成后(通过TLC监测)，通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷冲洗。减压浓缩滤液，将得到的物质不经进一步纯化用于下一步。LC-MS m/z257.1(M+H)，保留时间0.74min。
步骤4：8-氨基-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮
的制备
向5-(3-氨基-4-甲基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇[中间体-4A](来自步骤3的粗产物)在20mL MeOH中的溶液中加入一水合紫尿酸(740mg，4.20mmol)。将该反应混合物加热至70℃持续18小时。通过过滤除去固体，浓缩滤液，通过制备型HPLC纯化得到的物质(方法1)，得到4.0mg期望产物(2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.56(dd，1H)，3.67(m，2H)，4.26(d，1H)，4.49(d，2H)，4.76(t，2H)，6.96(s，1H)，7.18(br，1H)，7.66(s，1H)，10.97(s，1H)；LC-MS m/z 378.1(M+H)，保留时间1.00min。
实施例6：
12-(2S，3S，4R，5-四羟基-戊基)-8，9-二氢-12H-7，10-二氧杂-1，3，5，12-四氮杂-萘
-2，4-二酮
步骤1：5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氨基)-戊-1，2R，3S，4S-四醇的制备
中间体-4A
向1，4-苯并二噁烷-6-胺(1.152g，7.620mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入D-核糖(2.287g，15.24mmol)和氰基硼氢化钠(0.957g，15.24mmol)，将该混合物加热至70℃持续2h。将该反应体系冷却至室温，加入1M HCl水溶液，导致气体放出。用饱和NaHCO3溶液(10mL)中和该混合物。使用EtOAc(5x 30mL)萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩至干。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。LC-MS m/z 286.3(M+H)，保留时间0.71min。
步骤2：12-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-8，9-二氢-12H-7，10-二氧杂-1，3，5，12-四氮杂
-萘-2，4-二酮的制备
将从上述步骤中得到的粗化合物即中间体-4A溶于EtOH/H2O(8mL/8mL)，向该混合物中加入一水合紫尿酸(945mg，5.4mmol)，然后将其加热至110℃持续18小时。沉淀形成，过滤。浓缩滤液，溶于9mL水和1mL的DMSO，通过制备型HPLC纯化(方法1)。纯化后得到66.2mg期望产物(2％收率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.47(br，4H)，3.66(m，2H)，4.26(m，1H)，4.44(m，2H)，4.53(m，2H)，4.65(d，2H)，4.83(t，2H)，7.60(s，1H)，7.63(s，1H)，11.33(s，1H)；LC-MS m/z 286.1(M+H)，保留时间1.15min。
实施例7：
7-(8-二甲基氨基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸
步骤1：7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-庚酸[中间体-4A]的制备
中间体-4A
向N，N-二甲基-间-苯二胺二盐酸盐(663mg，3.17mmol)和7-溴庚酸(662mg，3.17mmol)在10mL EtOH中的混合物中加入三乙胺(2.2mL，16mmol)。该反应混合物变均匀，在90℃搅拌21h。将该反应体系冷却至室温，减压除去溶剂。将粗产物中间体-4A直接用于下一步。LC-MS m/z265.2(M+H)，保留时间2.33min。
步骤2：7-(8-二甲基氨基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸
的制备
将一水合紫尿酸(164mg，0.94mmol)和粗7-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-庚酸(250mg，0.940mol)溶于MeOH/H2O(5mL/5mL)，将该溶液加热至70℃持续18h。将溶剂浓缩至干。将粗残余物溶于6mL的DMSO，通过制备型HPLC纯化(方法1)。产物沉淀，在采集的级分中为红色固体。过滤该固体，用水和乙醚洗涤。真空除去残留溶剂，得到6.91mg期望产物(2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.35(m，6H)，1.73(br，2H)，2.22(m，2H)，3.25(s，3H)，3.27(s，3H)，4.56(br，2H)，6.54(s，1H)，7.25(br，1H)，7.84(m，1H)，10.98(s，1H)，11.98(s，1H)；LC-MS m/z 385.9(M+H)，保留时间2.54min。
实施例8：
6-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-己酸
步骤1：6-(3-二甲基氨基-4-甲基-苯基氨基)-己酸的制备
中间体-4A
将N1，N1，6-三甲基苯-1，3-二胺(794mg，5.28mmol)和6-溴-己酸(1.030g，5.28mmol)溶于10mL的EtOH，然后向该溶液中加入三乙胺(3.7mL，26.4mmol)。然后将该反应混合物在95-100℃搅拌。4h后，将225mg的6-溴-己酸加入以使反应完成，持续加热3小时以上，然后冷却该溶液，保持在室温过夜。LC-MS分析显示该混合物包含约20％二烷基化产物。除去溶剂，将粗残余物中间体-4A溶于15mL MeOH和15mL水。将该混合物的一半用于下一步。LC-MS m/z 265.1(M+H)，保留时间1.59min。
步骤2：6-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-己酸的制备
向15mL(1：1MeOH：H2O)包含来自上述步骤的粗产物的溶液中加入一水合紫尿酸(462mg，4.64mmol)，将该混合物加热至95℃持续6小时。将该反应体系冷却至室温，保持在该温度2天。在反应混合物中沉淀出红色固体，过滤，用水(10mL)和乙醚(10mL)洗涤沉淀。通过将固体溶于5mL热MeOH和通过加入2mL水使产物析出使沉淀重结晶。过滤固体，用30mL水、然后用20mL Et2O洗涤。真空干燥红色固体，分离出178.4mg期望产物。浓缩滤液，溶于9mL DMSO，通过制备型HPLC纯化，得到19.2mg期望产物。总计分离出197.6mg期望产物(24％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(m，2H)，1.62(m，2H)，1.75(m，2H)，2.25(t，2H)，2.46(s，3H)，3.06(s，6H)，4.59(br，2H)，6.86(S，1H)，7.80(s，1H)，11.10(s，1H)，12.01(s，1H)；LC-MS m/z 385.9(M+H)，保留时间2.64min。
实施例9：
7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸
甲酯
步骤1：7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-庚酸甲酯的制备
向7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸(20mg，0.050mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液中加入浓硫酸(30μL)。将该反应混合物加热至回流，搅拌14h，然后冷却至室温，用三乙胺中和。过滤该溶液，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干后分离7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸甲酯(12mg)(收率：58.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(m，4H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，2.30(m，2H)，2.45(s，3H)，3.06(s，6H)，3.58(s，3H)，4.58(m，2H)，6.86(s，1H)，7.80(s，1H)，11.11(s，1H)；LC-MS m/z 414.2[M+H]，保留时间3.63min。
实施例10：
10-丁基-8-二甲基氨基-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮
步骤1：1，5-二氯-2-甲基-4-硝基-苯的制备
在-10℃在0.5h内向2，4-二氯-1-甲基-苯(10.3g，0.064mol)在60mL浓硫酸中的溶液中滴加硝酸(2mL，0.06mol)，维持反应温度在或低于-10℃。如通过TLC监测的反应完成后，将该反应混合物倾入200mL冰，过滤固体，用水洗涤。使粗产物从己烷中重结晶，过滤，得到10.4g期望产物，为黄色固体(收率：80％)。
步骤2：丁基-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-胺[中间体-3]的制备
中间体-3
向1，5-二氯-2-甲基-4-硝基-苯(900mg，4.37mmol)在50mL THF中的溶液中加入正-丁基胺(1.6g，2.18mL，21.8mmol)和三乙胺(660mg，0.9mL，6.56mmol)。将该反应混合物加热至回流15h。减压浓缩该反应混合物，通过闪式柱色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷/己烷(10％-30％)作为洗脱剂，得到844mg期望中间体-3产物(收率：80％)。LC-MS m/z 243.1(M+H)，保留时间6.90min。
步骤3：N
2
-丁基-4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺的制备
中间体-4
在0℃向丁基-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基)-胺[中间体-3](1.1g，4.53mmol)在10mL 30％氨水和10mL乙醇中的混悬液中加入锌粉(1.5g，22.8mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min，此时除去冰浴，将该反应体系在室温搅拌5h。如通过TLC监测的反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。减压浓缩滤液，通过闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/己烷(10％-100％)作为洗脱剂，得到624mg期望的中间体-4产物(收率：71％)。LC-MS m/z 213.1(M+H)，保留时间3.34min。
步骤4：10-丁基-8-氯-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮的制备
中间体-5
在氩气气氛中向N2-丁基-4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺[中间体-4](624mg，3.14mmol)在15mL乙酸中的溶液中加入一水合四氧嘧啶(503mg，3.14mmol)和氧化硼(437mg，6.28mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌3h，冷却至室温，搅拌16h。用50mL水稀释该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗中间体-5产物，使用甲醇/二氯甲烷(0％-10％)作为洗脱剂，得到600mg期望的中间体-5产物(收率：60％)。LC-MS m/z319.1(M+H)，保留时间3.59min。
步骤5：10-丁基-8-二甲基氨基-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮的制备
向10-丁基-8-氯-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮[中间体-5](80mg，0.25mmol)在3mL DMF中的溶液中加入N，N-二甲基胺(0.32mL，2M的THF溶液，0.63mmol)。将该反应混合物在100℃加热12h，冷却至室温，通过制备型HPLC纯化(方法1)，得到12mg期望产物(收率：15％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，3H)，1.46(m，2H)，1.73(m，2H)，2.45(s，3H)，3.06(s，6H)，4.5-4.7(br，2H)，6.86(s，1H)，7.80(s，1H)，11.13(s，1H)；LC-MS m/z 328.3(M+H)，保留时间3.23min。
实施例11：
5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-戊酸
步骤1：5-(3-二甲基氨基-4-甲基-苯基氨基)-戊腈的制备
中间体-4A
向3-二甲基氨基-4-甲基苯胺(632mg，4.21mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.76mL，12.63mmol)和5-溴戊腈(682mg，4.21mmol)。将搅拌溶液在回流状态下加热14h。浓缩该溶液，将粗产物中间体-4A直接用于下一步。LC-MS m/z 232.1[M+H]，保留时间1.52min。
步骤2：5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-戊腈的制备
将粗5-(3-二甲基氨基-4-甲基-苯基氨基)-戊腈[中间体-4A](2mmol)溶于甲醇(8mL)。在单独的烧瓶中将一水合紫尿酸(350mg，2mmol)溶于水(8mL)，在60℃、搅拌下加热。将5-(3-二甲基氨基-4-甲基-苯基氨基)-戊腈的甲醇溶液加入到紫尿酸水溶液中，将该化合物在60℃、在搅拌下加热。6h后，从加热中取出反应混合物，将该混合物贮存在室温和黑暗中16h。浓缩该反应混合物，过滤沉淀。用DMSO(5mL)稀释母液，通过制备型HPLC纯化(方法1)。还将沉淀(38mg)溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干从两次制备型HPLC运行中合并的级分，得到713mg(2.02mmol)期望产物(收率：两步48.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，2H)，1.88(m，2H)，2.46(s，3H)，2.64(m，2H)，3.07(s，6H)，4.65(m，2H)，6.89(s，1H)，7.81(s，1H)，11.11(s，1H)；ESI(+)m/z 353.3[M+H]。
步骤3：5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-戊酸的制备
将5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-戊腈(514mg，1.46mmol)溶于6N HCl水溶液(8mL)，将该溶液在回流状态下在搅拌下加热。5h后，TLC显示原料耗尽。将该反应混合物冷却至室温，用三乙胺中和。然后过滤该混合物，通过制备型HPLC纯化(方法1)。将HPLC级分静置在室温在黑暗中24h。过滤包含产物的级分(如通过TLC 10％MeOH的二氯甲烷溶液显示的)，用水洗涤沉淀，风干。分离5-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-戊酸(10mg)(收率：1.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，2H)，1.76(m，2H)，2.34(t，2H)，2.45(s，3H)，3.06(s，6H)，4.59(m，2H)，6.86(s，1H)，7.79(s，1H)，11.12(s，1H)，12.11(br s，1H)；LC-MS m/z 372.2[M+H]，保留时间2.32min。
实施例12：
3-[7-甲基-2，4-二氧代-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-2，3，4，10-四氢-苯并[g]蝶啶
-8-基氨基]-丙酸的制备
在室温向3-[7-甲基-2，4-二氧代-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-2，3，4，10-四氢-苯并[g]蝶啶-8-基氨基]-丙酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)(使用实施例4步骤7的方法制备)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将该溶液搅拌2h。减压浓缩该溶液，溶于ACN/水，冻干，得到5.3mg产物，为松散橙色固体(收率：41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，10.96(s，1H)，7.07(s，1H)，6.86(S，1H)，5.4-4.2(m，7H)，3.63(m，2H)，2.68(m，2H)，2.26(s，3H)；LC-MS m/z 450.3(M+H)，保留时间4.24min。
实施例13：
[6-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-己
基]-膦酸
步骤1：6-溴己基膦酸二乙酯的制备
在净圆底烧瓶(25mL)中合并1，6-二溴己烷(2g，8.2mmol)和P(OEt)3(6.81g，4.1mmol)。然后将该混合物在150℃在油浴中加热。通过LC-MS监测反应进程，3h后反应完成。得到一膦酸酯和双膦酸酯的混合物。通过LC-MS发现为期望产物，具有m/z 302.9(M+H)和保留时间4.84min。不期望产物具有LC-MS m/z 359.1(M+H)和保留时间4.21min。用TLC(100％己烷)、通过用磷钼酸溶液染色使化合物显色。将粗产物直接用于下一步。
步骤2：6-(3-(二甲基氨基)-4-甲基苯基氨基)-己基膦酸二乙酯的制备
使用实施例8步骤1的方法和使用6-溴己基膦酸二乙酯(1.23g，4.1mmol)和N1，N1，6-三甲基苯-1，3-二胺(616mg，4.1mmol)制备该化合物。一烷基化产物具有LC-MS m/z 371.2(M+H)，保留时间3.18min。二烷基化产物具有LC-MS m/z 591.3(M+H)，保留时间4.38min。将粗产物不经纯化用于下一步。
步骤3：6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基)己基膦酸二乙酯的制备
使用实施例8步骤2的方法和使用来自步骤2的6-(3-(二甲基氨基)-4-甲基苯基氨基)己基膦酸二乙酯和一水合紫尿酸(718mg，4.4mmol)制备该化合物。通过制备型HPLC分离产物(方法1)，为红色固体，具有3步2.5％的总收率(50mg，0.1mmol)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(1H，s)，6.89(1H，s)，)，4.75(2H，m)，4.10(4H，m)，3.20(6H，s)，2.54(3H，s)，1.85(4H，m)，1.63(6H，m)，1.33(6H，t)；LC-MS m/z 492.2(M+H)，保留时间3.72min。
步骤4：6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基)己基膦酸的制备
在圆底烧瓶(10mL)中将6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]-蝶啶-10(2H)-基)己基膦酸二乙酯(10mg，0.02mmol)溶于6N HCl水溶液(5mL)，在100℃在油浴中加热12小时。通过LC-MS监测反应。减压除去溶剂，通过HPLC纯化残留固体(制备方法2)，分离期望产物，35％收率，为红色固体(3.5mg)，LC-MS m/z 436.2(M+H)，保留时间2.53min。
实施例14：
(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛
在用锡纸覆盖的烧瓶中向冷却至0℃的核黄素(2.85g，7.5mmol)在2N硫酸水溶液(75mL)中的混悬液中加入原高碘酸(6.3g，27.5mmol)。30min后，将该反应体系温至室温。2h后，通过添加碳酸钠固体将反应溶液的pH谨慎调整至1.5。然后过滤出沉淀，碱化滤液(使用固体碳酸钠)至pH＝3.9。过滤沉淀，用冷水、乙醇和乙醚充分洗涤，得到2.0g期望产物，为橙色固体(收率：94％)。LC-MS m/z 285.1[M+H]。
实施例15：
N-(3-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)
丙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
步骤1：N-(3-氨基丙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在10min内在0℃向1，3-二氨基丙烷(2mL，24mmol)和三乙胺(3.3mL，24mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.8mL，5mmol)。添加完成后，从冰浴中取出反应混合物，然后在室温搅拌7h。用水(20mL)稀释该反应体系，分离有机层，用盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。然后将粗残余物与乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)一起研磨，通过过滤除去固体。浓缩滤液，在15分钟内通过硅胶色谱法纯化(ISCO)(100％CH2Cl2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到163mg期望产物，为白色半固体(收率：17％)。LC-MS m/z 207.0[M+H]。
步骤2：N-{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙
基氨基]-丙基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺的制备
在室温向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(100mg，0.35mmol)在甲醇(7mL)中的混悬液中加入N-(3-氨基-丙基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(72mg，0.35mmol)和乙酸(0.1mL)。30min后，加入氰基硼氢化钠(48mg，0.77mmol)，将该溶液搅拌16h。浓缩该反应混合物，将残余物溶于DMF/水，过滤，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离N-{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丙基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺(21mg)(收率：13％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，2H)，2.43(s，3H)，2.54(s，3H)，3.13(m，2H)，3.25(m，2H)，4.94(m，2H)，7.81(d，1H)，7.99(m，1H)，8.63(brs，1H)，9.56(brs，1H)，11.49(s，1H)。LC-MS m/z 475.2[M-H]。
实施例16：
N-(3-{双-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-
氨基}-丙基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
这是上述反应和从如实施例15所述HPLC运行中分离的副产物。得到产物(17mg)，为橙色固体(收率：10％)。LC-MS m/z 743.3[M+H]。
实施例17：
3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-苯
甲酸
步骤1：3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-苯甲酸叔丁酯的制备
使用实施例15步骤2的方法制备该产物，除外使用(3-氨基苯甲酸7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(100mg，0.35mmol)和3-氨基苯甲酸叔丁酯(51mg，0.26mmol)，得到22mg期望产物，为红色粉末(收率：18.3％)。MS m/z 461.9[M+H]。
步骤2：3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-苯甲酸的制备
在室温向3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-苯甲酸叔丁酯(22mg，0.05mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混悬液中加入三氟乙酸(2mL)。2h后，浓缩该反应混合物，将残余物溶于水/乙腈，冻干。分离3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-苯甲酸(17mg)(收率：83.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，3.60(m，2H)，4.74(m，2H)，6.90(d，1H)，7.07(s，1H)，7.16(m，2H)，7.53(s，1H)，7.86(s，1H)，11.36(s，1H)，LC-MS m/z 404.1[M-H]。
实施例18：
7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]-蝶啶-10-基)-庚酸
羟基酰胺
步骤1：7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-庚酸羟基酰胺的制备
在0℃(冰/水浴)、在氩气气氛中向7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸(20mg，0.05mmol)(使用与实施例8类似的方法、应用适合的原料制备)在无水THF(15mL)和无水CH2Cl2(3mL)混合物中的溶液中加入N-甲基吗啉(22μL，0.20mmol)和异丁基氯甲酸酯(26μL，0.20mmol)。除去冰浴，将该溶液在室温搅拌2h。在室温将羟基胺盐酸盐(7mg，0.10mmol)加入到搅拌溶液中，搅拌2h后，加入甲醇(2mL)以辅助溶解。将该溶液再搅拌18h。浓缩该溶液，将残余物溶于DMSO∶水(4mL)的1∶1混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法1)。冻干适合的级分后，分离7-(8-二甲基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸羟基酰胺(6.0mg，0.0145mmol)(收率：29％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，6H)，1.74(m，2H)，1.97(t，2H)，2.46(s，3H)，3.06(s，6H)，4.58(m，2H)，6.86(s，1H)，7.81(s，1H)，8.67(s，1H)，10.36(s，1H)，11.13(s，1H)；LC-MS m/z 415.1[M+H]，保留时间4.32min。
实施例19：
{2-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-
乙基}-膦酸
步骤1：{2-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-乙基}-膦酸的制备
向{2-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-乙基}-膦酸二乙酯(50mg，0.11mmol)(通过还原氨基化、使用与实施例15步骤2类似的方法、应用(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(140mg，0.49mmol)和(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯(71mg，0.39mmol)制备)在无水二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入溴三甲基硅烷(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后(如通过TLC和LC/MS监测的)，在室温通过添加水(2mL)使反应停止。将该溶液搅拌15min.后，加入甲醇，直到溶液变均匀为止。将该溶液再搅拌15min，然后减压浓缩。通过制备型HPLC纯化剩余的残余物(方法1)。冻干适合的级分后分离{2-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-乙基}-膦酸(11.0mg，0.0280mmol)(收率：25％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.11(m，2H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.65(m，2H)，5.07(m，2H)，7.81(s，1H)，8.04(s，1H)；LC-MS m/z 394.0[M+H]，保留时间1.40min。
实施例20：
4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丁
酸叔丁酯
步骤1：4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-丁酸叔丁酯的制备
使用实施例15步骤2的还原氨基化方法，以(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(403mg，1.62mmol)和4-氨基丁酸叔丁酯(349mg，1.78mmol)为原料。期望产物的分离收率为27％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.41(s，9H)，1.76(m，2H)，2.32(t，2H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，3.07(bm，2H)，4.93(t，2H)，7.81(s，1H)，7.98(s，1H)，8.54(bs，2H)，11.48(s，1H)，LC-MS m/z 428.2[M+H]保留时间2.67min。
实施例21：
4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丁
酸
步骤1：4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-丁酸的制备
通过实施例17步骤2的方法、以4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丁酸叔丁酯(120mg，0.280mmol)和三氟乙酸(3mL)为原料在二氯甲烷(5mL)中制备4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丁酸。期望产物的分离收率为86％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00(m，2H)，2.50(m，2H)，2.51(s，3H)，2.64(s，3H)，3.22(t，2H)，3.64(t，2H)，5.09(t，2H)，7.81(s，1H)，8.03(s，1H)。LC-MS m/z 372.2[M+H]保留时间1.40min。
实施例22：
N-苄基氧基-4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]-蝶啶-10-基)-
乙基氨基]-丁酰胺
步骤1：4-{叔丁氧基羰基-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶
啶-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸的制备
将4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丁酸(实施例21)(234mg，0.63mmol)溶于MeOH(6mL)，加入三乙胺(0.5mL)和二叔丁基-二碳酸脂(206mg，0.945mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。反应完成时(如通过TLC监测)，除去溶剂，将粗产物不经任何纯化用于下一步。LC-MS m/z 472.0[M+H]，保留时间3.31min。
步骤2：(3-苄基氧基氨基甲酰基-丙基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢
-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-{叔丁氧羰基-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸溶于DMF(3mL)。将O-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(358mg，0.945mmol)加入到该溶液中，在室温搅拌5分钟。加入O-苄基羟基胺盐酸盐(201mg，1.26mmol)与二异丙基乙胺(0.5mL)，将该混合物搅拌3.5h。用水(6mL)稀释该反应混合物，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干后得到161mg期望产物(44％收率)。LC-MS m/z577.0[M+H]，保留时间4.14min。
步骤3：N-苄氧基-4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-乙基氨基]-丁酰胺的制备
向(3-苄基氧基氨基甲酰基-丙基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12.9mg，0.022mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。在室温搅拌3h后，全部原料耗尽(如通过TLC显示)。减压浓缩该反应混合物，使用真空泵干燥残余物，得到6.6mg期望产物，为TFA盐(63％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.96(m，2H)，2.25(t，2H)，2.49(s，3H)，2.63(s，3H)，3.19(t，2H)，3.65(t，2H)，4.78(s，2H)，5.11(t，2H)，7.37(s，5H)，7.82(s，1H)，7.98(s，1H)，LC-MS m/z 477.0[M+H]，保留时间2.20min。
实施例23：
4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-N-
羟基-丁酰胺
步骤1：[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙
基]-(3-羟基氨基甲酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(3-苄基氧基氨基甲酰基-丙基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)溶于MeOH(10mL)。用氩气净化反应混合物，然后加入钯/碳(10重量％，30mg)。在室温将该反应混合物放入使用填充氢的气囊的氢气气氛中。反应完成后(如通过TLC监测)，通过硅藻土垫过滤该混合物，用甲醇(30mL)洗涤硅藻土垫。减压浓缩滤液，将粗产物用于最终步骤。LC-MS m/z 486.9[M+H]，保留时间2.48min。
步骤2：4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-N-羟基-丁酰胺的制备
将[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-(3-羟基氨基甲酰基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(3.5mL)，加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌2h。减压浓缩该反应混合物，将粗产物溶于水(6mL)，通过制备型HPLC纯化(方法1)。2步后该反应的收率为68mg(68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.96(m，2H)，2.31(t，2H)，2.51(s，3H)，2.64(s，3H)，3.23(t，2H)，3.64(t，2H)，5.11(t，2H)，7.82(s，1H)，8.03(s，1H)，LC-MS m/z 387.1[M+H]，保留时间1.38min。
实施例24
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸叔丁酯的制
备
方案1：
步骤1：7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸的制备
将4，5-二甲基-2-硝基-苯基胺(2.4g，14mmol)溶于DMF(40mL)，在0℃搅拌。加入氢化钠(0.57g，14mmol)，将该反应混合物温至rt。30min后，将该混合物冷却至0℃，此时滴加7-溴庚酸(1.0g，4.8mmol)的DMF(2mL)溶液。然后将该混合物在4h内缓慢温至rt。该反应混合物与水(20mL)搅拌30min，然后真空浓缩。然后使固体干燥上硅胶，在15分钟内使用0-10％甲醇的DCM溶液作为流动相进行ISCO快速柱纯化，得得粗产物，为橙色油状物。使用制备型HPLC方法1纯化，得到7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(506mg)，为橙色油状物(收率：49％)。LC-MS m/z 295.0[M+H]，保留时间＝3.94min。
步骤2：7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸叔丁酯的制备
在40℃、搅拌下将7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(2.7g，0.0092mol)溶于t-BuOH(40mL)。加入叔丁氧羰基酸酐(10.04g，0.046mol)和氯化镁(0.09g，0.0009mol)，将该反应混合物保持在氩气气氛中，在40℃搅拌48h。冻干该混合物，将粗产物溶于水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到3.1g橙色油状物(粗收率＝97％)。LC-MS m/z 350.9[M+H]+，保留时间7.66min。
步骤3：7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸叔丁酯的制备
使用与实施例25步骤2类似的方法制备。
步骤4：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸叔丁
酯的制备
使用与实施例25步骤3类似的方法制备。通过制备型HPLC纯化(方法3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.3-1.38(m，3H)，1.39(s，9H)，1.4-1.53(m，5H)，1.68(m，2H)，2.2(t，2H)，2.39(s，3H)，4.54(m，2H)，7.76(s，1H)，7.86(s，1H)，11.3(s，1H)。LC-MS m/z 427.19[M+H]+，保留时间8.44min。
实施例25：
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸异丙酯
方案2：
步骤1：7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸的制备
将4，5-二甲基-2-硝基-苯基胺(2.4g，14mmol)溶于DMF(40mL)，在0℃搅拌。加入氢化钠(0.57g，14mmol)，将该反应混合物温至rt。30min.后，将该化合物冷却至0℃，此时滴加7-氨基庚酸(1.0g，4.8mmol)的DMF(2mL)溶液。然后将该化合物在4h内缓慢温至rt。将该反应混合物与水(20mL)一起搅拌30min，然后真空浓缩。然后将固体干燥上硅胶，在15分钟内通过ISCO快速柱，使用0-10％甲醇的DCM溶液作为流动相，得到粗产物，为橙色油状物。然后使用制备型HPLC(方法1)纯化该油状物，得到7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(506mg)，为橙色油状物(收率：49％)。LC-MS m/z 295.0[M+H]，保留时间＝3.94min。
步骤2：7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸的制备
将7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(70mg，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)，加入钯/碳(20mg)，然后在RT搅拌的同时加入硼氢化钠(91mg，2.4mmol)。1h后将该反应混合物通过硅藻土，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到产物(63mg)，为淡棕色油状物(收率：100％)。
步骤3：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸的制
备
将7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸(64mg，0.24mmol)溶于乙酸(5mL)，然后添加三氧化硼(33mg，0.48mmol)和一水合四氧嘧啶(38mg，0.24mmol)。3h后，真空浓缩该反应混合物，使用HPLC(方法1)纯化。冻干适合的级分后分离7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸(24mg)(收率：27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11，37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(s，1H)，4.55(m，2H)，2.40(s，3H)，2.19(m，2H)，1.68(m，2H)，1.47(m，4H)，1.33(m，2H)。MS m/z 369.3[M-H]-，保留时间＝6.12min。
步骤4：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸异丙
酯的制备
向7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸溶液(来自步骤3)(1g，2.70mmol)中加入无水异丙醇(60mL)，然后加入浓硫酸(0.5mL)。将该反应混合物在90℃搅拌6h。用碳酸氢钠固体中和该反应混合物，过滤，在25℃真空浓缩，将残余物干燥上硅胶，使用DCM作为溶剂，通过柱色谱法(二氧化硅)纯化，使用梯度洗脱(0％-50％丙酮的DCM溶液)。通过在25℃真空蒸发冻干后的级分分离期望产物(966mg，86％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(d，6H)，1.46(m，2H)，1.58(m，2H)，1.68(m，2H)，1.89(m，2H)，2.31(t，2H)，2.48(s，3H)，2.59(s，3H)，4.71，(m，2H)，5.02(m，1H)，7.43(s，1H)，8.09(s，1H)，8.43(s，1H)。ESI(+)m/z＝413.1。
实施例26：
((2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨基)乙
基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)
方案3：
步骤1：(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸的制
备
在0℃在5min内向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(通过实施例14方法制备)(50mg，0.18mmol)在乙腈(2ml)中的溶液、叔丁醇(8mL)和甲基-1-环己烯(3mL)中的混悬液中滴加亚氯酸钠(122mg，1.35mmol)和二氢磷酸钠(148mg，1.23mmol)的水(2mL)溶液。2h后，用水稀释该反应混合物，弃去有机层，真空浓缩水相，通过制备型HPLC纯化得到的粗混合物。冻干适合的级分后分离(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(36mg)(收率：68％)。LC-MS m/z 301.1[M+H]，保留时间＝1.68min。
步骤2：2-(苄基氧基羰基氨基)乙基膦酸的制备
向氢氧化钠(5.76g，14.4mmol)在水(40mL)中的搅拌溶液中加入氨基乙基膦酸(6g，4.8mmol)。分几部分加入氯甲酸苄酯(10.64g，6.2mmol)，控制温度在约40℃。将该反应混合物在rt搅拌3h。用乙醚将该混合物萃取两次(2X20mL)以除去氯甲酸苄酯。用浓HCl将水层酸化至pH 1-2。白色固体析出。通过过滤收集该固体，用乙腈洗涤。将该固体溶于甲醇(20mL)，用已经用水和甲醇预洗涤的Dowex H+树脂(16g)处理。将该混合物在rt搅拌2h，过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液，得到2-(苄基氧基羰基氨基)乙基膦酸(8.7g)，为粘稠油状物(收率70％)。LC-MS m/z 259.9[M+H]，保留时间＝1.76min。
步骤3：((2-(苄基氧基羰基氨基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙
酸酯)的制备
向2-(苄基氧基羰基氨基)乙基膦酸(4.3g，1.6mmol)在无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(6.4g，4.9mmol)，然后加入新戊酸氯甲酯(7.5g，4.9mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌20h。真空浓缩该反应混合物，用水(20mL)稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取(3X25mL)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤。浓缩滤液，得到((2-(苄基氧基羰基氨基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)(7.2g)(收率：29％)。LC-MS m/z 488.0[M+H]，保留时间＝4.94min。
步骤4：((2-氨基乙基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)盐酸
盐的制备
用氩气将((2-(苄基氧基羰基氨基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)(2.01g，4.12mmol)在甲醇(100ml)中的溶液净化10min。然后加入4N HCl/二噁烷(0.8mL，4.94mmol)，然后加入钯/碳(500mg)，将该反应混合物放入氢气气氛中30min。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，减压浓缩滤液至干。将残余物再溶于DCM(5mL)。加入己烷，以沉淀出期望产物，过滤，得到((2-氨基乙基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)盐酸盐(1.41g，88％)。LC-MS m/z 354.0[(M-HCl)+H]，保留时间＝2.82min。
步骤5：((2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰
氨基)乙基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)的制备
在0℃搅拌(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(560mg，1.86mmol)(来自步骤1)和((2-氨基乙基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)-双(2，2-二甲基丙酸酯)盐酸盐(来自步骤4)(799mg，2.05mmol)在DMF(35mL)中的混悬液，用氩气净化10min，将DIPEA(0.65mL，3.73mmol)加入到该反应混合物中。分三部分加入PyBOP(874mg，1.68mmol)(在30min间隔)，同时维持反应混合物在0℃。将该反应混合物温至室温，搅拌18h。浓缩该反应混合物，用水(20mL)稀释残余物，用乙酸乙酯萃取(3X25mL)。用硫酸钠干燥合并的有机级分，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(ISCO)纯化粗产物，使用100％DCM-10％MeOH/DCM作为洗脱剂，得到((2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨基)乙基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双-(2，2-二甲基丙酸酯)(209mg，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(s，18H)，2.12(m，2H)，2.45(s，3H)，2.56(s，3H)，3.58(m，2H)，5.48(s，2H)，5.64(m，4H)，7.56(t，1H)，7.58(s，1H)，8.03(s，1H)，8.98(s，1H)；LC-MS m/z 636.1[M+H]，保留时间＝5.36min。
实施例27
2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨基)乙
基膦酸
步骤1：2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨
基)乙基膦酸二乙酯的制备
将(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(23mg，0.077mmol)和2-氨基乙基膦酸二乙酯(27.9mg，0.154mmol)在DMF(1mL)中的混悬液在氩气气氛中在rt搅拌10min，将DIPEA(0.1mL)加入到反应混合物中。加入HATU(58.5mg，0.154mmol)，将该混合物在rt搅拌18h。加入水(6mL)以溶解该混合物，过滤，使用制备型HPLC(方法1)纯化，得到期望产物(6.5mg)。LC-MS m/z 464.0[M+H]，保留时间＝2.22min。
步骤2：2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨
基)乙基膦酸的制备
使用与实施例19类似的方法、使用溴三甲基硅烷使2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨基)乙基膦酸二乙酯脱保护，得到2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰氨基)乙基膦酸。LC-MS m/z 406.1[M-H]-，保留时间＝3.52min。
方案4：
实施例28：
7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯
步骤1：7-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸乙酯的制备
在0℃在氮气气氛中冷却4-氨基-2-氯-5-硝基甲苯(0.507g，2.72mmol)在干DMF(10mL，0.2mol)中的溶液，加入作为固体的氢化钠(109mg，60％，2.72mmol)。观察到氢气放出，将该混合物温至rt，搅拌30min。然后通过注射器滴加7-溴庚酸乙酯(0.635mL，3.26mmol)，在rt持续搅拌3h。真空浓缩该反应体系，以除去DMF，使残余物分配在DCM与饱和氯化铵溶液之间。分离各层，用DCM萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。进行硅胶色谱(Whatman，230-400目，90g，用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到605mg(65％)期望产物，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.43(4H，m)，1.65(2H，m)，1.73(2H，m)，2.28(3H，s)，2.32(2H，t)、3.25(2H，m)，4.13(2H，q)、6.86(1H，s)，7.88(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ESI+)C16H23ClN2O4 m/z 343.2(M+H)+；HPLC保留时间：9.55min.(系统A)。
步骤2：7-(2-氨基-5-氯-4-甲基-苯基氨基)-庚酸乙酯的制备
在rt搅拌7-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸乙酯(64.0mg，0.19mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液，加入活化的(湿)阮内镍(6.4mg，0.11mmol)。将该反应体系放入氢气气氛中，抽真空并且净化(4x)，在rt搅拌。完成后(1h)，用乙酸乙酯稀释该反应体系，通过硅藻土过滤，浓缩，得到55mg(94％)期望产物，为澄清无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.41(4H，m)，1.66(4H，m)，2.22(3H，s)，2.31(2H，t)，3.04(2H，t)，3.24(3H，br.s.)，4.13(2H，q)，6.56(1H，s)，6.60(1H，s)；MS(ESI+)C16H25ClN2O2 m/z 313.2(M+H)+；HPLC保留时间：6.55min.(系统A)。
步骤3：7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯
的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-(2-氨基-5-氯-4-甲基-苯基氨基)-庚酸乙酯(260.0mg，0.83mmol)在乙酸(4.0mL)中的溶液中加入四氧嘧啶(133.0mg，0.83mmol)和氧化硼(62.53mg，1.7mmol)。将该反应体系在60℃加热3h，冷却至rt，浓缩。使残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与DCM之间(各50mL)，用DCM(3x25mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。对残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目预填充，40g，用10、15和20％丙酮/DCM洗脱)，得到151mg(43％)期望产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.44(2H，m)，1.56(2H，m)，1.67(2H，m)，1.87(2H，m)，2.33(2H，t)，2.57(3H，s)，4.13(2H，q)，4.64(2H，m)，7.65(1H，s)，8.18(1H，s)，8.67(1H，br s.)；MS(ESI+)C20H23ClN4O4m/z 419.1(M+H)+；HPLC保留时间：5.71min.(系统B)。
实施例29：
7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
在rt向充分搅拌的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(35mg，0.084mmol)在THF(2.0mL，25mmol)中的浆状物中加入1.0M LiOH水溶液(1.0mL)。将该反应体系搅拌3h，用乙酸(57μL，1.0mmol)使反应停止。将该混合物搅拌1h，收集沉淀，用水洗涤，风干，得到21mg(64％)期望产物，为非晶形黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(2H，m)，1.45(2H，m)，1.51(2H，m)，1.67(2H，m)，2.21(2H，t)、4.53(2H，t)、8.11(1H，s)，8.13(1H，s)，11.39(1H，s)，11.99(1H，br s.)；MS(ESI+)C18H19ClN4O4 m/z 391.1(M+H)+；HPLC保留时间：4.70min.(系统B)。
实施例30：7-(8-甲氧基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)
庚酸
向25mL密封试管内加入7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(51mg，0.12mmol)、甲醇钠的25％wt的MeOH溶液(0.5mL)和甲醇(3.0mL)。在干燥氮气气氛中密封反应体系，在80℃加热18h。冷却该反应体系，浓缩，再混悬于水，用乙酸(0.1mL，2mmol)酸化。收集形成的沉淀，风干，得到25mg(53％)期望产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(2H，m)，1.46(2H，m)，1.52(2H，m)，1.73(2H，m)，2.21(2H，t)、2.30(3H，s)，4.09(3H，s)，4.65(2H，br s)，7.16(1H，s)，7.92(1H，s)，11.23(1H，s)，11.99(1H，s)；MS(ESI+)C19H22N4O5 m/z 387.1(M+H)+。HPLC保留时间：4.44min.(系统B)。
实施例31：
7-[8-(2-羟基-乙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基]-庚酸
步骤1：7-8-[(2-羟基乙基)氨基]-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基庚酸乙酯的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(81.0mg，0.193mmol)在干DMF(3.0mL)中的淤浆中加入乙醇胺(0.115mL，1.91mmol)。将该反应体系在60℃加热18h，冷却至rt，真空浓缩。对红色残余物进行制备型反相色谱，得到31mg(36％)期望产物，为红色非晶形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t)，1.35(2H，m)，1.442(2H，m)，1.54(2H，m)，1.70(2H，m)，2.28(5H、m)，3.52(2H，m)，3.68(2H，t)，4.03(2H，q)，4.54(2H，m)，6.59(1H，s)，7.10(1H，m)，7.66(1H，s)，10.95(1H，s)；MS(ESI+)C22H29N5O5 m/z 444.2(M+H)+；HPLC保留时间：4.31min.(系统B)。
步骤2：7-[8-(2-羟基-乙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶
-10-基]-庚酸的制备
在rt向充分搅拌的7-8-[(2-羟基乙基)氨基]-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基庚酸乙酯(25.0mg，0.06mmol)、水(1.0mL)和THF(3.0mL)的淤浆中加入1.0M LiOH的水溶液(0.5mL)。将该反应体系在rt搅拌1h，用乙酸(30uL，0.5mmol)猝灭。浓缩该混合物，再混悬于水(5mL)。收集沉淀，真空干燥，得到15mg(64％)红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(2H，m)，1.43(2H，m)，1.50(2H，m)，1.70(2H，m)，2.20(2H，t)、2.26(3H，s)，3.51(2H，q)、3.68(2H，t)、4.54(2H，m)，6.59(1H，s)，7.07(1H，t)、7.65(1H，s)，10.92(1H，s)；MS(ESI+)C20H25N5O5m/z 416.2(M+H)+；HPLC保留时间：4.60min.(系统A)。
实施例32：
7-[8-(2-羟基-乙氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基]-
庚酸
在rt在氮气气氛中通过注射器向充分搅拌的氢化钠(97.4mg，60％，2.44mmol)在干THF(6.0mL)中的淤浆中缓慢加入1，2-乙二醇(0.136mL，2.44mmol)。观察到气体放出，将该混合物在rt搅拌1h。然后加入7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯固体(51mg，0.12mmol)，将该混合物在rt在氮气气氛中搅拌3天。加入乙酸(0.25mL)。浓缩该反应混合物，进行制备型反相色谱，得到10mg(20％)期望产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(2H，m)，1.44(2H，m)，1.51(2H，m)，1.72(2H，m)，2.19(2H，m)，2.32(3H，s)，3.84(2H，m)，4.34(2H，m)，4.62(2H，m)，5.03(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.92(1H，s)，11.24(1H，br s)，11.98(1H，br s)；MS(ESI+)C20H24N4O6 m/z 417.0(M+H)+；HPLC保留时间：4.84min.(系统A)。
实施例33：
7-(8-环戊基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸
步骤1：7-[8-(环戊基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基]庚酸乙酯的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]-蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(60.0mg，0.143mmol)在干DMF(4.0mL)中的淤浆中加入环戊基胺(141μL，1.43mmol)。将该反应体系在60℃加热18h，冷却至rt，真空浓缩。对红色残余物进行制备型反相色谱，得到31mg红色非晶形固体，然后再进行硅胶色谱(ISCO Redi-Sep 12g，用DCM、然后用1、2、3和4％MeOH/DCM洗脱)，得到10.2mg(15％)期望产物，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t)、1.36(2H，m)，1.45(2H，m)，1.54(2H，m)，1.61(2H，m)，1.73(6H、m)，2.07(2H，d)，2.28(5H，m)，4.03(2H，q)、4.16(1H，m)，4.56(2H，br s)，6.49(1H，s)，6.68(1H，d)，7.65(1H，s)，10.93(1H，s)；MS(ESI+)C25H33N5O4 m/z 468.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.59min.(系统C)。
步骤2：7-(8-环戊基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-
基)-庚酸的制备
将7-[8-(环戊基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并-[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸乙酯(50.0mg，0.096mmol)和1.0M LiOH在4∶1THF/水中的溶液(5mL)的混合物在rt搅拌3h。加入乙酸(0.2mL，4mmol)，浓缩该反应混合物。通过制备型反相色谱法纯化残余物，得到16mg(37％)期望产物，为红色非晶形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(2H，m)，1.48(4H，m)，1.62(2H，m)，1.72(6H、m)，2.07(2H，m)，2.20(2H，t)，2.28(3H，s)，4.17(1H，m)，4.56(2H，m)，6.49(1H，s)，6.67(1H，d)，7.65(1H，s)，10.93(1H，s)，11.99(1H，br s)；MS(ESI+)C23H29N5O4 m/z 440.2(M+H)+。HPLC保留时间：6.04min.(系统A)。
实施例34：
7-8-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基庚酸
步骤1：7-8-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基庚酸乙酯的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并-[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(90.0mg，0.215mmol)在干DMF(6.0mL)中的淤浆中加入新戊基胺(0.251mL，2.15mmol)。将该反应混合物在80℃加热18h，冷却至rt，真空浓缩。对红色残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，40g，用DCM、然后用2和3％MeOH/DCM洗脱)，得到45mg(44％)红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(9H，s)，1.26(3H，t)、1.28(2H，m)，1.44(2H，m)，1.67(2H，m)，1.87(2H，m)，2.32(5H，m)，3.17(2H，d)、4.12(2H)，4.65(2H，m)，4.97(1H，m)，6.41(1H，s)，7.88(1H，s)，8.25(1H，s)；MS(ESI+)C25H35N5O4 m/z 470.2(M+H)+。HPLC保留时间：3.66min.(系统C)。
步骤2：7-8-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基庚酸的制备
在rt在向充分搅拌的7-8-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基庚酸乙酯(29.0mg，0.062mmol)和水(1.0mL)在THF(3.0mL)中的淤浆中加入1.0M LiOH水溶液(0.5mL)。将该反应混合物在rt搅拌1h，用乙酸(50uL，0.09mmol)猝灭。浓缩该混合物，再混悬于水(5mL)。收集沉淀，真空干燥，得到24mg(88％)期望产物，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(9H，s)，1.19(2H，m)，1.35(2H，m)，1.50(4H，m)，1.65(2H，m)，2.20(2H)，2.30(3H，s)，4.56(2H，br.s.)、6.61(1H，s)，6.91(1H)，7.65(1H，s)，10.91(1H，s)，11.99(1H，s)；MS(ESI+)C23H31N5O4 m/z 442.1(M+H)+。HPLC保留时间：3.01min.(系统C)。
实施例35：
7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸
步骤1：7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基]庚酸乙酯的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并-[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(72mg，0.17mmol)在干DMF(3.1mL)中的淤浆中加入环丙基胺(0.119mL，1.72mmol)。将该反应体系在60℃加热24h，冷却至rt，真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，40g，用DCM、然后用2和3％MeOH/DCM洗脱)，得到31mg(41％)期望物质，为红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75(2H，m)，1.04(2H，m)，1.25(3H)，1.54(2H，m)，1.60(2H，br s)，1.66(2H，m)，1.91(2H，m)，2.27(3H，s)，2.31(2H)，2.72(1H，m)，4.12(2H)，4.68(2H，m)，6.90(1H，s)，7.86(1H，s)，8.34(1H，s)；MS(ESI+)C23H29N5O4 m/z 440.1(M+H)+。HPLC保留时间：3.01min.(系统C)。
步骤2：7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基]庚酸的制备
在rt向充分搅拌的7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸乙酯(27.1mg，0.062mmol)和水(1.0mL)在THF(3.0mL)中的淤浆中加入1.0M LiOH水溶液(0.5mL)。将该反应混合物在rt搅拌1h，然后加入乙酸(50uL，0.9mmol)。浓缩该混合物，再混悬于水(5mL)。收集沉淀，真空干燥，得到18mg(70％)期望产物，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(2H，m)，0.92(2H，m)，1.38(2H，m)，1.52(4H，m)，1.76(2H，m)，2.20(2H，m)，2.23(3H，s)，2.71(1H，br s)，4.54(2H，br s)，6.88(1H，s)，7.43(1H，s)，7.66(1H，s)，10.97(1H，s)，12.00(1H，brs)；MS(ESI+)C21H25N5O4 m/z 412.1(M+H)+。HPLC保留时间：2.58min.(系统D)。
实施例36：
7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸
叔丁酯
步骤1：7-[(5-氯-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]-庚酸叔丁酯的制备
将4-氨基-2-氯-5-硝基甲苯(0.762g，4.1mmol)在干DMF(20mL)中的溶液在0℃在氮气气氛中冷却，加入作为固体的氢化钠(163mg，60％，4.1mmol)。观察到氢气放出。将该混合物温至rt，搅拌30min，然后通过注射器滴加7-溴庚酸叔丁酯(1.30g，0.00490mol)，在rt持续搅拌6h。真空浓缩该反应体系，将残余物分配在DCM与饱和氯化铵水溶液之间(各100mL)。分离各层，用DCM萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，350g，用5-10％EtOAc/己烷洗脱)，得到1.52g(62％)期望产物，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，3)，1.43(4H，m)，1.61(2H，m)，1.73(2H，m)，2.23(2H，t)，2.28(3H，s)，3.25(2H，m)，6.86(1H，s)，7.89(1H，m)，8.04(1H，s)；MS(ESI+)C18H27ClN2O4m/z 393.1(M+Na)+。HPLC保留时间：6.14min.(系统D)。
步骤2：7-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)氨基]-庚酸叔丁酯的制备
将充分搅拌的7-[(5-氯-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]庚酸叔丁酯(940.0mg，2.53mmol)和阮内镍(80mg，1.0mol)在乙醇(15mL)中的淤浆暴露在1atm氢气(气囊)中6h。反应在完成时变成无色。将该混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到864mg(98％)期望产物，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(2H，m)，1.44(9H，s)，1.63(4H，m)，2.22(3H，s)，2.23(2H，m)，3.04(2H)，3.23(3H，m)，6.56(1H，s)，6.60(1H，s)；MS(ESI+)C18H27ClN2O2m/z 341.1(M+H)+。HPLC保留时间：3.98min.(系统D)。
步骤3：7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁
酯的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)氨基]庚酸叔丁酯(860.0mg，2.52mmol)和氧化硼(0.019mg，5.04mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入四氧嘧啶(404mg，2.52mmol)，将该反应体系在60℃加热30min。使残余物分配在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液之间(各100mL)，分离各层。用DCM(3x30mL)萃取水层，合并有机层，干燥，浓缩。对残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，150g，用2和4％EtOH的氯仿溶液洗脱)，得到328mg(29％)期望产物，为非晶形黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(2H，m)，1.38(9H，s)，1.44(2H，m)，1.50(2H，m)，1.66(2H，m)，2.18(2H)，4.53(2H)，8.10(1H，s)，8.13(1H，s)，11.39(1H，s)；MS(ESI+)C22H27ClN4O4m/z 447.0(M+H)+；HPLC保留时间：4.16min.(系统D)。
步骤4：7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基]庚酸叔丁酯(I)和7-[8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]
蝶啶-10(2H)-基]庚酸叔丁酯(II)的制备
在rt在氮气气氛中向充分搅拌的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(51.0mg，0.114mmol)在干DMF(3.0mL)中的淤浆中加入加入环丙基胺(0.10mL，1.4mmol)。将该反应体系在60℃加热18h，冷却至rt，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化红色残余物(Silicycle，230-400目，40g，用DCM、然后用2、3％MeOH/DCM、然后用4％MeOH/DCM洗脱)，得到27mg(50％)的7-[8-(环丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸叔丁酯(I)，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(2H，m)，0.91(2H，m)，1.33(2H，m)，1.36(9H，s)，1.50(4H，m)，1.75(2H，m)，2.18(2H2.23(3H，s)，2.72(1H，m)，4.54(2H，m)，6.88(1H，s)，7.43(1H，s)，7.66(1H，s)，10.97(1H，s)；MS(ESI+)C25H33N5O4m/z 468.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.63min.(系统C)。
此外，作为二甲胺存在或在反应过程中生成的结果，从该柱上分离23mg(44％)的7-[8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸叔丁酯(II)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(2H，m)，1.45(9H，s)，1.55(2H，m)，1.62(2H，m)，1.89(2H，m)，2.23(2H)，2.49(3H，s)，3.12(6H、s)，4.65(2H，m)，6.70(1H，s)，7.95(1H，s)，8.29(1H，br s)；MS(ESI+)C24H33N5O4m/z 456.1(M+H)+。HPLC保留时间：3.74min.(系统C)。
实施例37：4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙
氧基]丁酸
步骤1：4-{2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]乙氧基}丁酸叔丁酯的制备
在100℃在氮气气氛中加热1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(0.163g，0.708mmol)和4-(2-氨基乙氧基)丁酸叔丁酯[使用与EP0655439A2(1994)中所述类似的方法制备]在DMSO(1.4mL)中的溶液。20小时后，使橙色溶液分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间。用碳酸氢钠、然后用盐水将有机层洗涤两次；用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用20x80mm硅胶柱对红色残余物进行快速色谱，用50％氯仿/己烷和100％氯仿、然后5％甲醇/氯仿洗脱。再对甲醇/氯仿级分进行色谱，用5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.11g期望产物，为橙色油状物。(收率：44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(br s，1H)，7.95(s，1H)，6.67(s，1H)，3.72(t，2H)，3.55(t，2H)，3.49(m，2H)，2.35(t，2H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，1.91(m，2H)，1.46(s，9H)。HPLC保留时间5.30min.(系统D)。
步骤2：4-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙氧基)
丁酸叔丁酯(I)和4-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基)乙氧基)丁酸(II)的制备
可替代选择地将充分搅拌的阮内镍(25mg，0.43mmol)和4-{2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基乙氧基}丁酸叔丁酯(0.110g，0.312mmol)在乙醇(3mL)中的淤浆抽真空，然后用1atm氢(3x)(气囊)覆盖。在rt搅拌过夜后，通过硅藻土过滤该混合物，然后与甲苯一起共沸浓缩，得到棕色油状物0.117g。将棕色油状物中间体溶于乙酸(3mL)，加入一水合四氧嘧啶(50.0mg，0.312mmol)。将该混合物在80℃在氮气气氛中加热，1小时后，加入三氧化硼(43.4mg，0.624mmol)，在80℃持续加热3小时、在60℃再加热13小时。该反应混合物由叔丁酯和相应羧酸组成。真空浓缩该反应体系，用28x80mm硅胶柱对残余物进行快速色谱，用1％-5％甲醇/二氯甲烷和5％(10％甲酸的甲醇溶液)/二氯甲烷(200mL)和10％甲醇/二氯甲烷(200mL)洗脱。合并含有产物的级分，真空浓缩，得到18mg的4-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙氧基)丁酸叔丁酯(I)，为非晶形橙色固体(收率：13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.88(s，1H)，4.79(m，2H)，3.79(t，2H)，3.38(t，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.07(t，2H)，1.59(m，2H)，1.35(s，9H)。质谱(ESI+)C22H28N4O5m/z 429.1(M+H)+。HPLC保留时间3.52min.(系统D)。
然后对不纯色谱级分进行制备板硅胶色谱(20x20cm硅胶板60 F254，0.5mm厚度，用10％乙醇/氯仿洗脱)。除去适合的黄色带，与甲醇/二氯甲烷一起搅拌成淤浆，通过硅藻土过滤。真空除去溶剂，得到6.4mg的4-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙氧基)丁酸(II)，为非晶形黄色固体(收率：5.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(br s，1H)，7.89(s，2H)，4.79(t，2H)，3.78(t，2H)，3.39(m，2H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，2.05(t，2H)，1.61(m，2H)。质谱(ESI+)C18H20N4O5m/z 373.0(M+H)+。HPLC保留时间2.38min.(系统D)。
实施例38：
4-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙氧基)苯甲
酸甲酯
将叔丁基-4-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙氧基)丁酸酯(11mg，0.026mmol)溶于甲醇(5mL)，用冰浴冷却。用冰浴冷却甲醇(5.0mL)，加入乙酰氯(1.0mL，14mmol)。10分钟后，将其加入到上述溶液中，除去冰浴。搅拌2天后，真空浓缩，得到棕色油状物。进行制备板硅胶色谱(20x20cm硅胶板60 F254，0.5mm厚度)，用10％乙醇/氯仿洗脱，得到6.1mg黄色固体(收率：61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，4.78(t，2H)，3.78(t，2H)，3.53(s，3H)，3.39(m，2H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18(t，2H)，1.64(m，2H)。质谱(ESI+)C19H22N4O5m/z 387.1(M+H)+。HPLC保留时间2.78minutes(系统D)。
实施例39：
7-甲基-2，4-二氧代-10-((2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基戊基)-2，3，4，10-四氢苯并[g]
蝶啶-8-腈
使用与The Journal of Biological Chemistry(1998)，273，8975-8982，Yerramilli V.S.N.Murthy和Vincent Massey中所述类似的方法制备。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，4.78(m，2H)，4.28(m，1H)，3.86(m，1H)，3.78(m，1H)，3.75(m，1H)，3.61(m，1H)，2.57(m，3H)。质谱(ESI+)C17H17N5O6 m/z 388.1(M+H)+，410.1(M+Na)+。HPLC保留时间1.98min.(系统D)。
方案5：
方案6：
方案7：
方案8：
方案9：
方案10：
方案11：
方案12：
方案13：
方案14：
方案15：
方案16：
方案17：
方案18：
实施例40：
10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮-2，2，2-三氟乙酸
盐
将10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(参见实施例55的制备)(395mg，1.05mmol)和Pd/C(75mg)在无水EtOH(100ml)中的溶液在30psi和45℃在氢气气氛中搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液至干，得到粗产物(230mg，77％)。将粗产物(19.5mg，0.07mmol)溶于MeOH(8ml)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的级分，得到期望产物(5.0mg，14％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20(m，2H)，4.87(m，2H)，7.81(s，1H)，7.88(m，3H)，7.97(s，1H)，11.45(s，1H)。
实施例41：
7-(3，7，8-三甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸
步骤1：7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸的制备
将4，5-二甲基-2-硝基-苯基胺(2.4g，14mmol)溶于DMF(40mL)，在搅拌的同时设定在0℃，然后加入氢化钠(0.57g，14mmol)，将该反应混合物温至室温。30min.后，将该混合物冷却至0℃，此时滴加7-氨基庚酸(1.0g，4.8mmol)在DMF(2mL)中的溶液。然后将该混合物在4h内缓慢温至室温。将该反应混合物与水(20mL)一起搅拌30min.，然后真空浓缩。将固体干燥上硅胶，进行ISCO快速柱纯化(0-10％甲醇的DCM溶液作为流动相)，得到粗产物，为橙色油状物。然后使用制备型HPLC(方法1)纯化粗产物，得到7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(506mg)，为橙色油状物(收率：49％)。LC-MS m/z 295.0[M+H]，保留时间＝3.94min。
步骤2：7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸的制备
将7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(70mg，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(20mg)，然后在搅拌的同时加入硼氢化钠(91mg，2.4mmol)。1h后将该反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到产物(63mg)，为淡棕色油状物(收率：100％)。
步骤3：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸的制
备
将7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸(64mg，0.24mmol)溶于乙酸(5mL)，然后加入三氧化硼(33mg，0.48mmol)和一水合四氧嘧啶(38mg，0.24mmol)。3h后，真空浓缩该反应混合物，使用制备型HPLC(方法1)纯化。冻干适合的级分后分离7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸(24mg)(收率：27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(s，1H)，4.55(m，2H)，2.40(s，3H)，2.19(m，2H)，1.68(m，2H)，1.47(m，4H)，1.33(m，2H)。MS m/z 369.3[M-H]-，保留时间＝6.12min.。
步骤4：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸甲酯
的制备
该化合物的制备与实施例25的方法类似，使用来自上述步骤的酸和甲醇作为i-PrOH替代物。
步骤5：7-(3，7，8-三甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸甲
酯的制备
将7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸甲酯(来自上述步骤)(350mg，0.91mmol)溶于DMF(2mL)。向该反应混合物中加入碘甲烷(2mL)和K2CO3(251mg，182mmol)，将该混合物在rt搅拌15h。过滤该反应混合物，用MeOH(10mL)洗涤固体。蒸发滤液至6.5mL体积。用水(1mL)稀释该反应体系，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干后分离期望产物，收率12％(45mg)。该产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：7-(3，7，8-三甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸的
制备
将7-(3，7，8-三甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸甲酯(24.5mg，0.061mmol)混悬于H2O(1.5mL)，向该混悬液中加入NaOH(26mg，0.61mmol)。加入THF(0.1mL)以溶解其余酸。当反应完成时，将该反应混合物在室温搅拌6h(如通过LCMS监测，～5h)，用1M HCl水溶液将反应体系的pH调节至1，搅拌30min。过滤该反应混合物，通过制备型HPLC纯化(方法4)。冻干后，分离期望产物(3.9mg)，收率17％。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ1.48(m，2H)，1.58(m，2H)，1.67(m，2H)，1.90(m，2H)，2.34(m，2H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.48(3H)，4.78(t，2H)，7.81(s，1H)，8.02(s，1H)。
实施例42：
((6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]-蝶啶-10(2H)-基)己
基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)双(2，2-二甲基丙酸酯)
将POMCl(327mg，2.17mmol)加入到6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)己基膦酸(122mg，0.28mmol)和Et3N(2ml)在无水DMF(10ml)中的混悬液中。将该反应混合物在80℃在氩气气氛中加热24h。加入Et2O(20ml)，在rt搅拌该混合物。过滤出得到的固体，减压浓缩滤液，溶于ACN(6ml)/水(2ml)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的级分(LCMS)得到11.4mg(0.008mmol)期望产物，为红色固体。进一步通过制备型TLC纯化产物(10％MeOH的DCM溶液)，得到期望产物(9.0mg，4.8％)，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(s，18H)，1.44(m，6H)，1.71(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45(s，3H)，3.05(s，6H)，4.58(m，2H)，5.58(m，4H)，6.86(s，1H)，7.81(s，1H)，11.12(s，1H)。
实施例43：
(2S，2′S)-二乙基-2，2′-((6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]
蝶啶-10(2H)-基)己基)磷酰基)双(氮烷二基)二丙酸酯
步骤1：6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基)己基膦酸的制备
如实施例13中所述制备上述化合物。
步骤2：(2S，2′S)-二乙基-2，2′-((6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二
氢苯并[g]蝶啶-10(2H)基)己基)磷酰基)双(氮烷二基)二丙酸酯的制备
将草酰氯(140mg，1.1mmol)加入到6-(8-(二甲基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)己基膦酸(40mg，0.09mmol)在无水DCM(10ml)中的混悬液中，然后加入DMF(0.2ml)。该反应混合物变成均匀，在氩气气氛中回流2h。浓缩溶剂至干。将得到的固体溶于无水DCM(10ml)，冷却至0℃，加入L-丙氨酸乙酯(152mg，0.98mmol)，然后加入DIPEA(0.2ml，1.2mmol)。将该反应体系在搅拌1h的同时温至rt。减压浓缩该溶液，溶于ACN(6ml)/水(2ml)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的级分(LCMS)，得到期望产物(5.4mg，9.2％)，为紫色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ1.31(m，6H)，1.65(m，14H)，1.93(m，2H)，2.62(d，3H)和2.63(d，3H)，3.31(s，6H)，4.25(m，4H)，4.67(m，2H)，4.60-4.74(m，1H)，4.80-5.80(m，1H)和6.94(s，1H)，7.94和7.98(s，1H)。
实施例44：
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸
步骤1：7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸的制备
将4，5-二甲基-2-硝基-苯基胺(2.4g，14mmol)溶于DMF(40mL)，在0℃搅拌，然后加入氢化钠(0.57g，14mmol)，将该反应混合物温至室温。30min.后，将该混合物冷却至0℃，此时滴加7-氨基庚酸(1.0g，4.8mmol)的DMF(2mL)溶液。然后将该混合物在4h内缓慢温至室温。将该反应混合物与水(20mL)一起搅拌30min，然后真空浓缩。然后将固体干燥上硅胶，进行ISCO快速柱纯化(0-10％甲醇的DCM溶液作为流动相)，得到期望产物，为橙色油状物7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(506mg)(收率：49％)。LC-MS m/z 295.0[M+H]，保留时间＝3.94min.。
步骤2：7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸的制备
将7-(4，5-二甲基-2-硝基-苯基氨基)-庚酸(70mg，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(20mg)，然后在搅拌的同时加入硼氢化钠(91mg，2.4mmol)。1h后将该反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到期望产物(63mg)，为淡棕色油状物(收率：100％)。
步骤3：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸的制
备
将7-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基氨基)-庚酸(64mg，0.24mmol)溶于乙酸(5mL)，然后加入三氧化硼(33mg，0.48mmol)和一水合四氧嘧啶(38mg，0.24mmol)。3h后，真空浓缩该反应混合物，使用制备型HPLC(方法1)纯化。冻干适合的级分后分离7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-庚酸(24mg)(收率：27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(s，1H)，4.55(m，2H)，2.40(s，3H)，2.19(m，2H)，1.68(m，2H)，1.47(m，4H)，1.33(m，2H)。MS m/z 369.3[M-H]-，保留时间＝6.12min.。
实施例45：
7-(2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
按照实施例44所述的方法由7-(2-氨基苯基氨基)庚酸(382mg，1.62mmol)和四氧嘧啶(260mg，1.61mmol)合成7-(2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸。真空浓缩该反应混合物，通过柱色谱法(硅胶)纯化得到的残余物，使用梯度洗脱(0-10％MeOH的DCM溶液)。真空蒸发后分离期望产物(288mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.33(m，2H)，1.45(m，4H)，1.69(m，2H)，2.03(t，2H)，4.54(m，2H)，7.62(m，1H)，7.91(m，2H)，8.11(d，1H)，11.37(bs，2H)；ESI(+)m/z＝343.0。
实施例46：
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酰氧基甲
酯
将7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(30mg，0.081mmol)、氯甲基乙酸酯(44mg，0.405mmol)、三乙胺(45μL，0.324mmol)和碘化四丁基铵(150mg，0.405mmol)在2mL无水DMF(2mL)中的混合物在25℃搅拌24h。真空浓缩该反应混合物，将残余物干燥上硅胶，使用DCM作为溶剂，通过BIOTAGE闪式柱色谱法纯化，使用1-5％MeOH的DCM梯度溶液作为洗脱剂。分离期望产物(11mg)，29％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.54(m，2H)，1.69(m，2H)，1.87(m，2H)，2.04(s，3H)，2.39(m，2H)，2.45(s，3H)，2.57(s，3H)，4.69(m，2H)，5.69(s，2H)，7.40(s，1H)，8.07(s，1H)，8.36(s，1H)；ESI(+)m/z＝443.0。
实施例47：
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-甲基庚酰胺
将7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(30mg，0.081mmol)、HBTU(31mg，0.081mmol)、DIPEA(42μL，0.243mmol)和2M甲基胺的THF溶液(405μL，0.81mmol)在2mL无水DMF(2mL)中的混合物在25℃搅拌16h。真空浓缩该反应混合物，将残余物干燥上硅胶，通过BIOTAGE闪式柱色谱法纯化，使用1-2％MeOH的DCM的梯度溶液作为洗脱剂。分离期望产物(21mg)，68％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，1.87(m，2H)，2.22(t，2H)，2.46(s，3H)，2.58(s，3H)，2.80(d，3H)，4，68(m，2H)，5.89(bs，1H)，7.42(s，1H)，8.07(s，1H)8.41(s，1H)；ESI(+)m/z＝384.1。
实施例48：
2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)苯
甲酸
步骤1：2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨
基)苯甲酸叔丁酯的制备
在室温向来自实施例14的(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(50mg，0.176mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2-氨基苯甲酸叔丁酯(37mg，0.193mmol)和AcOH(75μL)。将该反应在50℃搅拌30min。将该反应体系冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(25mg，0.39mmol)，将该反应混合物在50℃搅拌24h。产物从反应混合物中沉淀。过滤，用MeOH(10mL)洗涤，真空干燥过夜(49mg，61％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45(s，9H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，3.34(bs，1H)，3.72(m，2H)，4.74(m，2H)，6.62(t，1H)，7.31(d，1H)，7.41(t，1H)，7.60(s，1H)，7.74(d，1H)，7.86(s，1H)，11.35(bs，1H)ESI(+)m/z＝462.0。
步骤2：2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨
基)苯甲酸的制备
向2-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)苯甲酸叔丁酯(29mg，0.063mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(500μL，6.45mmol)，将该混合物在40℃搅拌16h。减压浓缩该溶液，将残余物溶于DMSO(1mL)，过滤，通过制备型HPLC(方法1)纯化。冻干后分离期望产物(14.0mg)(收率：55％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，3.72(m，2H)，4.75(m，2H)，6.60(t，1H)，7.31(d，1H)，7.39(m，1H)，7.7(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.86(s，1H)，11.36(s，1H)，12.50(b s，1H)ESI(+)m/z＝370.0。
实施例49：
{[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-甲基-氨
基}-乙酸
步骤1：2-(甲基氨基)乙酸的制备
将2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯(250mg，1.4mmol)溶于DCM(2mL)，在室温加入TFA(2mL)，搅拌2h。然后将该反应混合物浓缩至干。将残余物与TEA(0.5mL)混合，再浓缩至干，得到产物，为澄清油状物，直接用于下一步。
步骤2：{[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-
甲基-氨基}-乙酸的制备
将来自实施例14的二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(100mg，0.35mmol)和2-(甲基氨基)乙酸(133mg，1.0mmol)混悬于甲醇(15mL)，在50℃搅拌。1小时后，将该混合物冷却至室温，加入乙酸(0.1mL)，然后加入氰基硼氢化钠(55mg，0.9mmol)。将得到的混合物搅拌16h。用水(3mL)稀释，通过制备型HPLC(方法1)纯化，得到产物(62mg)，为黄色固体(收率：50％)。LCMS m/z 358.13[M+H]+，保留时间＝5.13min.。
实施例50：
(S)-2-氨基-6-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙
基氨基]-己酸
步骤1：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-
苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-己酸的制备
向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(68mg，0.239mmol)在MeOH(2.5mL)中的混悬液中分别加入(S)-6-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸(65mg，0.263mol)、NaCNBH3(18mg，0.287mmol)和AcOH(0.1mL)，在室温搅拌24h。将该反应混合物在40℃加热16h。真空除去溶剂，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：(S)-2-氨基-6-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶
-10-基)-乙基氨基]-己酸的制备
将来自步骤1的粗产物溶于TFA(2mL)和DCM(2mL)，在室温搅拌24h。除去溶剂，将粗产物溶于H2O(8mL)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干后，得到期望的化合物(26mg)，两步收率26％。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.36(s，2H)，1.61(m，2H)，1.82(m，2H)，2.00(m，2H)，2.48(s，3H)，2.61(s，3H)，3.22(t，2H)，3.67(t，2H)，3.99(t，1H)5.10(t，2H)，7.81(s，1H)，7.91(s，1H)。
实施例51：
2-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-戊
二酸二-叔丁酯
在室温向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(参见实施例14)(100mg，0.352mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中加入L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(104mg，0.352mmol)，然后加入冰醋酸(0.1mL)。将该反应混合物加热至40℃，搅拌1h。然后加入氰基硼氢化钠(49mg，0.775mmol)，将该溶液在20℃搅拌16h。浓缩该反应混合物，将残余物溶于DMF/水(1/3)，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离2-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-戊二酸二-叔丁酯(30mg)(收率：16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.46(s，9H)，1.94(m，1H)，2.05(m，1H)，2.29(m，1H)，2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，3.36(m，2H)，4.14(m，1H)，4.86(m，1H)，5.00(m，1H)，7.82(s，1H)，7.86(s，1H)，9.30(br s，1H)，11.46(s，1H)。
实施例52：
3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-
丙酸
步骤1：3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰
基氨基]-丙酸叔丁酯的制备
在室温向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(100mg，0.34mmol)和3-氨基-丙酸叔丁酯(99mg，0.68mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中依次加入DIPEA(0.13mL，0.68mmol)和HATU(128mg，0.68mmol)。然后使温度增加至40℃，将该反应混合物搅拌18h。将该反应混合物冷却至室温，用水(3mL)稀释，使用制备型HPLC进行纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-丙酸叔丁酯(16mg)(收率：11％)。LC-MS m/z428.0[M+H]+。保留时间＝2.75min.。
步骤2：3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰
基氨基]-丙酸的制备
在室温向3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-丙酸叔丁酯(7mg，0.02mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中加入三氟乙酸(2mL)。2h后，浓缩该反应混合物，使用制备型HPLC(方法1)纯化残留物质，冻干适合的级分，得到3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-丙酸(3.2mg)，为黄色固体(收率：53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.41(s，1H)，7.93(s，1H)，7.49(s，1H)，5.71(s，1H)，5.28(m，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，MSm/z 371.9[M+H]+，保留时间＝6.24min.。
实施例53：
{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨
基]-丙基}-膦酸
步骤1：{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰
基氨基]-丙基}-膦酸二乙酯的制备
在室温向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(50mg，0.17mmol)和(3-氨基-丙基)-膦酸二乙酯(33mg，0.17mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中依次加入DIPEA(0.09mL，0.34m mol)和HATU(64mg，0.17mmol)。18h后，用水(3mL)稀释该反应混合物，使用制备型HPLC进行纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-丙基}-膦酸二乙酯(20mg)(收率：25％)。LC-MS m/z 478.0[M+H]，保留时间＝2.48min.。
步骤2：{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰
基氨基]-丙基}-膦酸的制备
将{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-丙基}-膦酸二乙酯(20mg，0.04mmol)溶于DCM(3mL)，然后在室温加入三甲基甲硅烷基溴(0.5mL)，将该溶液搅拌2天。然后真空浓缩该溶液，使用制备型HPLC纯化(方法1)，得到{3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基氨基]-丙基}-膦酸(4.2mg)，为黄色固体(收率：24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，5.29(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H)，MS m/z 420.4[M-H]-，保留时间＝4.34min.。
实施例54：
10-(2-(4-(氨基甲基)苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二
酮
步骤1：10-(2-(4-(氨基甲基)苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶
-2，4(3H，10H)-二酮的制备
在室温向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(实施例14)(50mg，0.18mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中加入1，4-苯二甲胺(48mg，0.35mmol)、乙酸(0.075mL)和氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，将该溶液在室温搅拌72h。将该反应混合物与硅胶混合，浓缩，通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/Et3N，90∶10∶1)。通过制备型HPLC(方法1)进一步纯化得到的混合物。冻干适合的级分后分离10-(2-(4-(氨基甲基)苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(16mg)(收率：23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.54(d，3H)，4.07(s，2H)，4.36(s，2H)，5.10(s，2H)，7.50(d，2H)，7.56(d，2H)，7.89(s，1H)，7.96(s，1H)，8.32(br s，3H)9.29(br s，2H)，11.45(s，1H)。LC-MS m/z 405.1[M-H]，保留时间4.16min.。
实施例55：
10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三
氟乙酸盐
步骤1：10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的
制备
使用与实施例15步骤2类似的方法、应用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(实施例14)和苄基胺、通过还原氨基化制备粗物质。该产物污染有10-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮。进行接下来的两步以分离期望产物。
步骤2：苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙
基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向粗10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(7.53mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.2g，23.8mmol)和Et3N(4ml)。减压浓缩该反应体系，在1h内通过硅胶色谱法纯化(ISCO)(100％DCM-10％MeOH/DCM)，得到期望产物(1.85g，54％)，为棕色固体。
步骤3：10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮
2，2，2-三氟乙酸盐的制备
在rt向苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。2h后，浓缩该反应混合物，将残余物溶于MeOH(10ml)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的级分，得到期望产物(33.6mg，65％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(m，2H)，7.43(m，3H)，7.52(m，2H)，7.83(s，1H)，7.96(s，1H)，9.02(s，2H)，11.49(s，1H)。
实施例56：
N-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-琥珀氨
酸
将10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(15mg，0.053mmol)(参阅实施例40))和琥珀酸酐(15mg，0.15mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在室温搅拌5h。浓缩该反应混合物至干，溶于DMF/水(1/3)，通过制备型HPLC纯化(方法4)，冻干和分离后，得到N-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-琥珀氨酸(3.4mg，收率：17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(m，2H)，2.34(m，2H)，2.40(s，3H)，3.47(m，2H)，4.46(m，2H)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H)，8.11(m，1H)，11.35(s，1H)，12.10(br.s.1H)。
实施例57：
7，8-二甲基-10-(5-(2-氧代嘧啶-1(2H)-基)戊基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，
10H)-二
酮(I)和7，8-二甲基-10-(5-(嘧啶-2-基氧基)戊基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二
酮(II)
在室温向嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐(100mg，0.755mmol)和碳酸钾(104mg，0.755mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中加入10-(5-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(参见中间体1的制备)(50mg，0.128mmol)。然后将该混合物加热至50℃，搅拌8h，浓缩(50℃)，溶于DMF/水(1/3)，通过制备型HPLC纯化(方法1)，冻干后得到7，8-二甲基-10-[5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(I)(10.9mg，收率：21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(m，2H)，1.76(m，4H)，2.39(s，3H)，2.51(s，3H)，3.95(m，2H)，4.57(m，2H)，6.58(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.90(s，1H)，8.50(dd，1H)，8.61(m，1H)，11.31(s，1H)；LC-MS m/z 407.1[M+H]+；和7，8-二甲基-10-[5-(嘧啶-2-基氧基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(II)(4mg，收率：7.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59(m，2H)，1.81(m，4H)，2.40(s，3H)，4.32(m，2H)，4.61(m，2H)，7.12(m，1H)，7.83(s，1H)，7.91(s，1H)，8.58(d，2H)，11.30(s，1H)。
实施例58：
1-(3-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)
丙基)胍
步骤1：10-(2-(3-氨基丙基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-
二酮的制备
使用与实施例15步骤2类似的方法、应用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(实施例14))和丙-1，3-二胺(15当量)作为原料，通过还原氨基化制备。
步骤2：1-(3-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基
氨基)丙基)胍的制备
将10-(2-(3-氨基丙基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(66mg，0.19mmol)、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲亚酰胺(33mg，0.16)和DIPEA(45mg，0.348mmol)在DMF(3ml)中的混合物在rt搅拌16h。减压浓缩该反应体系，溶于ACN(5ml)/水(2ml)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的级分得到期望产物(30.5mg，41％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.03(m，2H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.37(m，4H)，3.67(m，2H)，5.11(m，2H)，7.83(s，1H)，8.00(s，1H)。
实施例59：
4-((2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)甲
基)苯甲酸
在rt向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(实施例14))(50mg，0.176mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入4-(氨基甲基)苯甲酸(26.6mg，0.176mmol)和乙酸(75μL)。将该反应混合物在50℃搅拌30min。将该反应体系冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(25mg，0.39mmol)，将该反应混合物在50℃搅拌24h。产物从反应混合物中沉淀，过滤，用MeOH(10mL)洗涤，真空干燥过夜(50.0mg，69％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，2.91(m，2H)，3.84(s，2H)，4.70(m，2H)，7.39(d，2H)，7.82(m，4H)，11.30(s，1H)。ESI(-)m/z＝418.5。
实施例60：
2-氨基-5-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨
基)苯甲酸
按照实施例59所述的方法由(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(实施例14)(50mg，0.176mmol)和2，5-二氨基苯甲酸二盐酸盐(44mg，0.195mmol)合成2-氨基-5-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)苯甲酸。减压浓缩该溶液，将残余物溶于DMSO(1mL)，过滤，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干级分后分离期望产物(12.7mg)(收率：18.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，2.56(m，2H)，4.72(m，2H)，6.18(m，1H)，6.73(m，2H)，7.44(m，2H)，7.53(s，1H)，7.89(s，1H)，11.38(s，1H)。ESI(-)m/z＝419.1。
实施例61：7-{7-甲基-2，4-二氧代-8-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-3，4-二氢苯并[g] 蝶啶-10(2H)-基}庚酸三氟乙酸盐
步骤1：(3R)-3-{[10-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢
苯并[g]蝶啶-8-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将包含7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(103mg，0.24mmol)、(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(229mg，1.23mmol)和NMP(5.0mL)的溶液的密封20mL闪烁瓶在90℃搅拌24h。将该反应体系冷却至rt，分配在饱和碳酸氢钠与DCM(各50mL)之间。分离各层，用DCM(3x25mL)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物进行制备型反相色谱，冻干后得到34mg(24％)期望产物，为非晶形红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(1H，s)，7.70(1H，s)，6.79(1H，m)，6.58(1H，s)，4.01(2H，q)，2.30(3H，s)，1.41 & 1.39(9H，s)，1.16(3H，t)。MS(ESI+)C29H40N6O6 m/z 569.1(M+H)+，保留时间：3.63min(系统C)。
步骤2：7-[8-{[(3R)-1-I-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-7-甲基-2，4-二氧代
-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸的制备
将(3R)-3-{[10-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(89.0mg，0.156mmol)和1.0M氢氧化锂(0.5mL，0.5mmol)在THF(2.0mL)和水(0.5mL)中的溶液在rt搅拌2h。加入乙酸(0.10mL，1.8mmol)，浓缩该反应混合物。将红色残余物混悬于水(5mL)，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到52mg(61％)期望产物，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(1H，s)，7.69(1H，s)，6.78(m，1H)，6.58(1H，s)，2.29(3H，s)，1.41和1.39(9H，s)。MS(ESI+)C27H36N6O6 m/z 541.2(M+H)+，保留时间：3.07min(系统C)。
步骤3：7-{7-甲基-2，4-二氧代-8-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-3，4-二氢苯并[g]蝶
啶-10(2H)-基}庚酸三氟乙酸盐的制备
将7-[8-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸(35.0mg，0.065mmol)在TFA(0.9mL)和水(6.0mL)中的淤浆在rt搅拌18h。然后冻干该溶液，得到34mg(94％)期望产物，为红色固体。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.30(1H，s)，6.11(1H，s)，4.47(1H，m)，4.38(1H，m)，4.29(1H，m)，3.68(1H，m)，3.55-3.46(3H、m)，2.45(1H，M)，2.28(3H，m)，2.14(3H，s)，1.63(2H，m)，1.51(2H，m)1.38-1.30(4H，m)。MS(ESI+)C22H28N6O4 m/z 441.2(M+H)+，保留时间：1.99min(系统C)。
实施例62：
7-{7-甲基-2，4-二氧代-8-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基}庚酸三氟乙酸盐
步骤1：(3S)-3-{[10-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢
苯并[g]蝶啶-8-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将包含7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸乙酯(50.0mg，0.12mmol)和(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.6mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液的密封20mL闪烁瓶在90℃搅拌48h。浓缩该反应体系，进行制备型反相色谱，冻干后得到20mg(30％)期望产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(1H，s)，7.70(1H，s)，6.79(1H，m)，6.58(1H，s)，4.01(2H，q)，2.30(3H，s)，1.39(9H，s)，1.16(3H、t)。MS(ESI+)C29H40N6O6m/z 569.1(M+H)+，保留时间：3.65min(系统C)。
步骤2：7-[8-{[(3S)-1-I-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-7-甲基-2，4-二氧代
-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸的制备
在rt向充分搅拌的(3S)-3-{[10-(7-乙氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.04mmol)和水(1.0mL)在THF(3.0mL)中的淤浆中加入1.0M氢氧化锂(0.50mL)。将该反应在rt搅拌1h，用乙酸(50uL)猝灭。浓缩该混合物，重新混悬于水(5mL)。收集沉淀，真空干燥，得到11mg(58％)期望产物，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(1H，br s)，11.0(1H，s)，7.69(1H，s)，6.79(m，1H)，6.58(1H，s)，2.29(3H，s)，1.41&1.39(9H，s)。MS(ESI+)C27H36N6O6m/z 541.0(M+H)+，保留时间：3.07min(系统C)。
步骤3：7-{7-甲基-2，4-二氧代-8-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-3，4-二氢苯并[g]蝶
啶-10(2H)-基}庚酸三氟乙酸盐的制备
将7-[8-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸(34.5mg，0.064mmol)在TFA(0.3mL)和水(2.0mL)中的淤浆在rt搅拌18h。冻干该溶液，得到33mg期望产物，为红色固体(93％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.30(1H，s)，6.11(1H，s)，4.47(1H，m)，4.38(1H，m)，4.29(1H，m)，3.68(1H，m)，3.55-3.46(3H，m)，2.45(1H，M)，2.28(3H，m)，2.14(3H，s)，1.63(2H，m)，1.51(2H，m)，1.38-1.30(4H，m)。MS(ESI+)C22H28N6O4m/z 441.2(M+H)+，保留时间：1.99min(系统C)。
实施例63：
7-[7-甲基-2，4-二氧代-8-(三氟甲基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸钠
步骤1：7-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-庚酸乙酯的制备
在70℃振摇充N2的7-溴庚酸乙酯(1.3mL，6.7mmol)、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.3mL，9.0mmol)和DIPEA(2.0mL，11mmol)的溶液。18h后，从加热中取出混合物，用庚烷(10ml)稀释，将其在室温静置5天。然后过滤该混合物(5x10mL庚烷冲洗)。用水(50mL)洗涤庚烷层，反萃取至干，然后进行硅胶色谱，使用庚烷-20％CH2Cl2/庚烷梯度。这得到期望产物，为无色油状物(1.66g，75％收率)。MS(ESI+)C17H24F3NO2m/z 332.15(M+H)+，保留时间6.44min(系统B)。
步骤2：7-{[4-甲基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}庚酸乙酯的制备
将充分搅拌的7-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-庚酸乙酯(0.333g，1.00mmol)和乙酸(4mL，70mmol)的混合物冷却至10-12℃(内部监测)。向该混合物中滴加硝酸(0.0936mL，2.01mmol)，然后加入乙酐(1.0mL，1.0E1mmol)，除去冷却浴。72h后，将该混合物与冰(5mL)混合，用水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和庚烷(30mL)稀释。再加入饱和NaHCO3水溶液，直到该混合物呈碱性，分离有机层，用水洗涤，真空浓缩至得到淡红色油状物。对残余物进行使用2％EtOAc/庚烷的硅胶色谱，得到期望产物，为红色油状物(0.080g，21％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.36-1.53(4H，m)，1.60-1.81(4H，m)，2.32(2H，t)，2.38(3H，br s)，3.27-3.35(2H，m)，4.14(2H，q)，7.12(1H，s)，7.90(1H，br s)，8.08(1H，s)。MS(ESI+)C17H23F3N2O4m/z 377.0(M+H)+，保留时间7.87min(系统B)。
步骤3：7-{[2氨基-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}庚酸乙酯的制备
在H2气囊中搅拌充N2的7-{[4-甲基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-庚酸乙酯(73mg，0.19mmol)和阮内镍(在H2O中0.03mL)在EtOH(2mL)中的混合物。搅拌过夜后，再加入阮内镍(在H2O中0.03mL)，在H2气氛中持续搅拌。72h后，通过1cm硅胶柱过滤该反应混合物(1mL EtOH冲洗)，加入新鲜阮内镍(在H2O中0.03mL)，重新在H2中搅拌。2hr后，过滤该反应混合物，反萃取，得到期望产物，为油状物(65mg，83％收率)。MS(ESI+)C17H25F3N2O2m/z 347.1(M+H)+，保留时间5.65min(系统B)。
步骤4：7-[7-甲基-2，4-二氧代-8-(三氟甲基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]
庚酸乙酯的制备
在rt搅拌充N2的7-{[2-氨基-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}庚酸乙酯(62mg，0.12mmol)、一水合四氧嘧啶(0.015g，0.094mmol)和硼酸(0.03g，0.5mmol)在乙酸(1.5mL)中的混合物。18h后，再加入硼酸(0.03g，0.5mmol)。再经过18h后，再加入一水合四氧嘧啶(0.020g，0.12mmol)，将该混合物加热至50℃24h。浓缩该混合物，使用20-50％EtOAc/DCM梯度进行硅胶色谱。这得到70mg半纯化的固体，进行制备型硅胶色谱(分入两个0.1mm制备型硅胶板，用5％EtOH/DCM洗脱)。这得到14mg(17％)期望产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t)，1.29-1.48(4H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.63-1.76(2H，m)，2.18-2.36(2H，m)，2.59(3H，s)，3.94-4.10(2H，m)，4.62(2H，br s)，8.06(1H，s)，8.22(1H，s)，11.49(1H，br s)。MS(ESI-)C21H23F3N4O4m/z 451.1(M-H)-，保留时间：5.83min(系统B)。
步骤5：7-[7-甲基-2，4-二氧代-8-(三氟甲基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]
庚酸钠的制备
向7-[7-甲基-2，4-二氧代-8-(三氟甲基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基]庚酸乙酯(13.5mg，0.0239mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入12MHCl水溶液(0.010mL，0.12mmol)。4天后，再加入12M HCl水溶液(0.002mL，0.02mmol)。5天后，用冰冷却该混合物，用1/2mL冰稀释，用NaHCO3水溶液达到pH 8-9，此时形成两层。分离各层，用EtOAc(4x1mL)洗涤水层，用反相二氧化硅纯化(C18，用水、然后用甲醇洗脱)。浓缩得到期望产物，为橙色固体(6mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.47(7H，m)，1.65(2H，br s)，1.76-1.88(2H，m)，2.55(3H，br s)，4.51(2H，brs)，7.92(1H，br s)，8.10(1H，br s)。MS(ESI-)C19H18F3N4NaO4m/z 423.0(M-H)-，保留时间4.92min(系统B)。
实施例64：
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-5-羟基庚酸钾
步骤1：6-{2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]乙基}四氢-2H-吡喃-2-酮
的制备
在120C振摇在加盖小瓶中的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(0.16g，0.97mmol)、6-(2-溴乙基)-四氢-2H-吡喃-2-酮(0.167g，0.806mmol)[Molander，G.A.；McKie，J.A.J.Org.Chem.1993 58，7216]和DIPEA(3mL，20mmol)的混合物。6h 40分钟后，冷却该反应混合物，浓缩，进行硅胶色谱(DCM，然后0.3％MeOH/DCM)，得到期望产物，为橙色/红色固体(0.110g，46％收率)。MS(ESI+)C15H20N2O4m/z 293.3(M+H)+，保留时间5.99min(系统B)。
步骤2：6-{2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨基]乙基}四氢-2H-吡喃-2-酮的制备
将充N2的6-{2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]乙基}四氢-2H-吡喃-2-酮(0.108g，0.369mmol)和阮内镍(0.03mL在H2O中)在EtOH(30mL)中的混合物在H2气氛中搅拌(气囊)。18h后，再加入阮内镍(在H2O中0.03mL)，在H2气氛中持续搅拌。3ch后，过滤该反应混合物，浓缩至油状物(95mg，98％)。MS(ESI+)C15H22N2O2m/z 263.16(M+H)+，保留时间4.11min(系统B)。
步骤3：7，8-二甲基-10-[2-(6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基]苯并[g]蝶啶
-2，4(3H，10H)-二酮的制备
在室温搅拌充N2的6-{2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨基]乙基}四氢-2H-吡喃-2-酮(0.120g，0.274mmol)、一水合四氧嘧啶(0.066g，0.41mmol)和硼酸(0.1g，2mmol)在乙酸(3mL)中的混合物。18h后，再加入一水合四氧嘧啶(0.0330g，0.206mmol)。2天后，浓缩该反应混合物，得到深红色固体。将固体混悬于水(5mL)，用DCM(3x3mL)萃取。反萃取合并的有机层至干，与THF(5mL)混合，过滤(2x1mL THF洗涤液)。用MeOH(3x2mL)洗涤过滤的固体，高度真空干燥过夜，得到黄-橙色固体(11mg，31％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.64(1H，m)，1.92-2.10(3H，m)，2.40(3H，s)，4.46-4.84(3H，m)，7.78(1H，s)，7.92(1H，s)，11.32(1H，brs)。MS(ESI-)C19H20N4O4m/z 367.0(M-H)-，保留时间：4.14min(系统B)。
步骤4：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-5-羟基庚
酸钾的制备
将7，8-二甲基-10-[2-(6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基]苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(6mg，0.01mmol)和氢氧化钾(1.2mg，0.018mmol)在水(1.2mL)中的混合物在室温搅拌1h。将橙色溶液转(在水中)入0.5gC18反相硅胶柱，用水洗脱(收集5mL级分)。合并包含级分的产物，浓缩，得到期望产物，为橙色固体(6.0mg，86％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.38-2.03(7H，m)，2.34-2.37(8H，m)，2.48(3H，s)，3.76(1H，br s)，7.61(1H，br s)，7.66(1H，s)。MS(ESI+)C19H21KN4O5m/z 424.88(M)+，保留时间：3.87min(系统B)。
实施例65：7-(8-环丙基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)]
庚酸
步骤1：7-[(5-环丙基-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]-庚酸乙酯的制备
将7-[(5-氯-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]庚酸乙酯(218mg，0.636mmol)、环丙基硼酸)(81.9mg，0.954mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物(31mg，0.038mmol)和碳酸铯(622mg，1.91mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(4.38mL)中的混合物在氮气气氛中快速搅拌，放入预加热的150℃浴中15分钟。将该反应体系冷却至室温，以对空气开放的方式搅拌24小时，然后分配在碳酸氢钠水溶液与DCM之间。用碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，用40x95mm硅胶柱对残余物进行快速色谱(Silicycle，230-400目，用75％DCM/己烷洗脱)，得到85.2mg分离的期望产物，为橙色油状物。MS(ESI+)C19H28N2O4m/z 349.2(M+H)+，保留时间：5.62min(系统D)。
步骤2：7-[(2-氨基-5-环丙基-4-甲基苯基)氨基]-庚酸乙酯的制备
将阮内镍(50mg，0.85mmol)和7-[(5-环丙基-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]庚酸乙酯(99mg，0.28mmol)在乙醇(6mL)中的充分搅拌的混合物交替抽真空，然后用1个大气压的氢覆盖(3x)(气囊)。在室温1小时后，通过硅藻土过滤该混合物，浓缩，得到90mg(98％)，为油状物。MS(ESI+)C19H30N2O2m/z 319.3(M+H)+，保留时间：3.60min(系统D)。
步骤3：7-(8-环丙基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)]庚
酸乙酯的制备
将7-[(2-氨基-5-环丙基-4-甲基苯基)氨基]庚酸乙酯(90mg，0.28mmol)溶于乙酸(5mL)，浓缩至干。将残余溶于乙酸(3mL)，加入硼酸(87.8mg，1.42mmol)，然后加入一水合四氧嘧啶(50.0mg，0.312mmol)。用铝箔包裹烧瓶，将该溶液在室温在氮气气氛中搅拌3小时。真空浓缩反应体系，用C18反相硅胶柱对将残余物进行快速色谱，用乙腈/水洗脱。这提供了一种混合物，将其浓缩，用28x75mm硅胶柱进行快速色谱(Silicycle，230-400目，用50％和80％乙酸乙酯/DCM洗脱)，得到68mg(56％)产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.28(m，5H)，1.46(m，2H)，1.56(m，2H)，1.69(m，2H)，1.88(m，2H)，2.18(m，1H)，2.35(t，2H)，2.62(s，3H)，4.15(m，2H)，4.71(br s，2H)，7.15(s，1H)，8.09(s，1H)，8.43(s，1H)。MS(ESI+)C24H29N4O4m/z 425.2(M+H)+，保留时间：3.70min(系统D)。
步骤4：7-(8-环丙基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)]庚
酸的制备
在快速搅拌的同时将7-(8-环丙基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)]庚酸乙酯(4)(45.0mg，0.106mmol)混悬于THF(3.0mL)。在室温加入氢氧化锂(1.0M水溶液，1.06mL)，1小时后，用乙酸(0.060mL，1.06mmol)使反应停止。真空浓缩该混合物，重新混悬于水。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到34.0mg期望产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.37(m，2H)，1.44(m，2H)，1.52(m，2H)，1.68(m，2H)，2.21(m，3H)，2.55(s，3H)，4.62(m，2H)，7.23(s，1H)，7.92(s，1H)，11.3(s，1H)，12.0(s，1H)。MS(ESI+)C21H24N4O4m/z 397.1(M+H)+，保留时间：3.10min(系统D)。
实施例66：N-(苄基氧基)-6-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶 -10(2H)-基)己酰胺
在0℃、在氩气气氛中向搅拌的7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)己酸(80mg，0.16mmol)(使用实施例25步骤1-3的合成制备)在DCM(1mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(2mL)。将该反应混合物搅拌10min，温至室温，在室温搅拌30min。真空浓缩该反应混合物。将残余物溶于DCM(5mL)和TEA(0.5mL)。在氩气气氛中加入DMAP(5mg)和O-苄基羟基胺盐酸盐(107mg，0.67mmol)。将该反应混合物在rt搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。真空浓缩期望的级分后得到N-(苄基氧基)-6-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)己酰胺(71mg，69％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(m，2H)，1.90(m，4H)，2.34(m，2H)，2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，4.60(m，2H)，5.0(s，2H)，5.42(s，1H)，7.34(m，2H)，7.45(m，3H)，8.11(s，1H)，8.51(s，1H)，10.00(s，1H)。LC-MS m/z 462.1[M+H]+，保留时间4.33min。
实施例67
6-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-羟基己
酰胺
将N-(苄基氧基)-6-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)己酰胺(52mg，0.11mmol)(上述实施例)溶于甲醇(5mL)，用氩气净化10min。加入钯/碳(10％，20mg)，然后加入氢(通过气囊)。将该反应混合物在rt在氢气气氛中搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤(10mL)。真空浓缩滤液，得到粗6-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-羟基己酰胺(48mg)。通过制备型TLC纯化残余物，使用10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到期望的6-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-羟基己酰胺(12.0mg，30％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.63(m，2H)，1.77(m，2H)，1.92(m，2H)，2.21(t，2H)，2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，4.73(t，2H)，7.76(s，1H)，7.94(s，1H)。LC-MS m/z 372.0[M+H]+，保留时间3.56min。
实施例68
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-(甲基磺酰基)
己酰胺
在0℃、在氩气气氛中向搅拌的7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)己酸(使用实施例25步骤1-3的合成制备)(57mg，0.16mmol)在DCM(1mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(2mL)。搅拌该反应混合物，温至室温，在室温搅拌30min。真空浓缩该反应混合物。同时，在氩气气氛中向甲磺酰胺(23mg，0.24mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(5mg，0.32mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min，然后转入较早制备的酰氯。将该反应混合物在rt搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的期望级分得到7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-(甲基磺酰基)己酰胺(7.4mg，11％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.53(m，2H)，1.68(m，2H)，1.85(m，2H)，2.16(t，2H)，2.44(s，3H)，2.57(s，3H)，2.92(s，3H)，4.71(t，2H)，7.75(s，1H)，7.92(s，1H)。LC-MS m/z 434.1[M+H]+，保留时间2.48min。
实施例69
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-N-(甲基磺酰基)
庚酰胺
将7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(52mg，0.14mmol)(使用实施例25步骤3的合成制备)、HATU(70mg，0.18mmol)、DIPEA(0.1，0.57mmol)和甲磺酰胺(40mg，0.42mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在25℃搅拌3h。真空浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的期望级分得到期望产物(6.5mg，11％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.47(m，4H)，1.71(m，2H)，2.05(t，2H)，2.40(s，3H)，2.53(s，3H)，2.80(s，3H)，4.56(t，2H)，7.82(s，1H)，7.90(s，1H)，11.28(s，1H)。LC-MS m/z 447.9[M+H]+，保留时间4.02min.。
实施例70
10-(2-(3，4-二氯苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮盐
酸盐
步骤1：10-(2-(3，4-二氯苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-
二酮的制备
在室温向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(实施例14)(44mg，0.176mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入(3，4-二氯苯基)甲胺(0.1ml，0.75mmol)和AcOH(0.1ml)。将该反应在40℃搅拌60min。将该反应混合物冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(28mg，0.44mmol)，将该反应混合物在rt搅拌2h，真空除去溶剂，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：3，4-二氯苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向10-(2-(3，4-二氯苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮在MeOH(5mL)中的混悬液中加入二碳酸二叔丁酯(150mg，0.69mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，将该混合物在室温搅拌16h。真空除去溶剂，通过制备型TLC纯化(5％MeOH的DCM溶液)，得到期望产物(54mg)，为黄色固体(三步内63％)。LC-MS m/z 543.9[M+H]+，保留时间6.12min.。
步骤3：10-(2-(3，4-二氯苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-
二酮盐酸盐的制备
向3，4-二氯苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(54mg)中加入4N HCl的二噁烷溶液(1ml)，将该混合物在rt搅拌2h。通过LCMS监测反应(方法C)。一旦反应完成，则加入Et2O(3ml)，通过过滤收集。将期望产物(15.5mg)分离为HCl盐(收率：33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.55(s，3H)，3.17(s，2H)，4.35(s，2H)，4.99(s，2H)，7.61(d，1H)，7.72(d，1H)，7.91(m，1H)，7.95(s，1H)，8.08(dd，1H)，9.55(s，2H)，11.46(s，1H)。LC-MS m/z443.9[(M-HCl)+H]+，保留时间4.41min.。
实施例71
7，8-二甲基-10-(2-(萘-2-基甲基氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮盐
酸盐
步骤1：7，8-二甲基-10-(2-(萘-2-基甲基氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-
二酮的制备
该化合物的制备与实施例70类似，使用10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(实施例40)和2-萘醛。
步骤2：2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基(萘
-2-基甲基)氨基甲酸7叔丁酯的制备
该化合物的制备与实施例70步骤2类似。
步骤3：7，8-二甲基-10-(2-(萘-2-基甲基氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-
二酮盐酸盐的制备
该化合物的制备与实施例70步骤3类似。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.41(s，3H)，2.54(s，3H)，3.40(s，2H)，4.48(s，2H)，5.05(s，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.75(d，1H)，7.88-8.10(m，4H)，8.13(m，1H)，8.18(s，1H)，9.76(s，2H)，11.46(s，1H)。LC-MS m/z 426.0[(M-HCl)+H]+，保留时间3.87min.。
实施例72
N-苄基-N-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)
乙酰胺
向10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(314mg，0.83mmol)(实施例55)在DCM(10ml)中的溶液中加入DIPEA(0.45ml，2.5mmol)和乙酐(0.15ml，1.58mmol)。将该混合物在rt搅拌10min。减压浓缩溶剂，得到粗产物(147mg)。将粗产物(31mg)溶于MeOH(8ml)，通过制备型HPLC纯化(方法2)。冻干合并的期望级分得到分离的产物(13.2mg，18％总收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(s)和2.22(s)(旋转异构体，总计3H)，2.40(s)和2.41(s)(旋转异构体，总计3H)，2.50(s，3H)，3.54(t)和3.66(t)(旋转异构体，总计2H)，4.55(s)和4.70(s)(旋转异构体，总计2H)，4.74(s，2H)，7.00-7.40(m，5H)，7.65(s)和7.85(s)(旋转异构体，总计1H)，7.89(s，1H)，11.34(s)和11.39(s)(旋转异构体，总计1H)。LC-MS m/z 417.9[M+H]+，保留时间4.56min.。
方案19：D-核糖
实施例73
10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环丙基氨基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二
酮2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：2-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的制
备
回流5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基胺(19.8g，0.1mol)、氯化铵(0.1g)和D-核糖(15.9g，0.1mol)在EtOH(200mL)中的溶液，搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，再混悬于DCM∶MeOH(1∶1)，通过过滤除去沉淀的未反应的原料。将母液干燥上使用DCM∶MeOH(1∶1)的硅胶，进行ISCO闪式柱色谱。使用100％DCM，直到第一个峰洗脱，20％MeOH/DCM用于洗脱11.5g橙色产物，为粘稠固体(收率：40％)，回收9.58g未反应的原料。LC-MS m/z 318.7[M+H]，保留时间2.83min.。将产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：5-(5-氯-4-甲基-2-氨基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇的制备
向2-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(6.87g，0.02mol)在EtOH(125mL)中的溶液中逐步加入硼氢化钠(1.65g，0.043mol)，使得气体放出得到控制，不会溢出烧瓶容量。将得到的混合物在回流状态下加热4h。然后将该反应混合物冷却至0℃，此时加入Pd/C(300mg)与其他硼氢化钠(1.65g，0.043mol)。然后将该反应混合物在室温搅拌2h。当观察到反应体系变无色时，反应完成。通过硅藻土过滤该反应混合物，用MeOH充分洗涤，最终浓缩，得到粗产物(为澄清紫色油状物)，直接用于下一步。LC-MS：m/z 290.9[M+H]，保留时间1.38min.。
步骤3：8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮的
制备
将粗5-(2-氨基-5-氯-4-甲基-苯基氨基)-戊-1，2，3，4-四醇(0.022mol)溶于冰醋酸(80mL)，用箔覆盖，在室温搅拌。此时用氩气将烧瓶净化20min，向搅拌的溶液中加入一水合四氧嘧啶(3.45g，0.022mol)、三氧化硼(1.35g，0.022mol)。将该反应体系维持在氩气气氛中，保持在室温反应3h，观察到溶液中有黄色沉淀。减压浓缩该溶液，将残余物溶于水(300mL)，放入冰浴，过滤溶液中形成的沉淀。通过制备型HPLC以10mL的分段(30次注射)、使用方法1纯化得到的滤液。冻干适合的级分后分离8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(455mg)(收率：5.3％)。LC-MS m/z 397.1[M+H]，保留时间1.58min.。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.46(m，1H)，3.64(m，2H)，4.23(m，1H)，4.49(m，1H)，4.67(m，1H)，4.78(m，2H)，4.88(m，1H)，5.15(m，2H)，8.13(s，1H)，8.20(s，1H)，11.47(s，1H)。
步骤4：(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛的制
备
向8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(0.235g，0.0006mol)在2N硫酸水溶液(60mL)(在用箔覆盖的烧瓶中)中的冷却混悬液(0℃)中加入(滴加)溶于水(25mL)的原高碘酸(0.41g，0.0018mol)。30min后，将该反应体系温至rt，搅拌至变澄清黄色溶液。然后通过添加固体碳酸钠将反应溶液的pH谨慎调整至3.8-3.9(使用pH计)[谨慎监测pH是极其重要的，否则超过pH 3.9无法使产物从溶液中沉淀出来]。然后过滤出沉淀，用冷水、乙醇和乙醚充分洗涤，得到0.089g分离的产物，为橙色固体(收率：49％)。LC-MS m/z 305.1[M+H]保留时间：1.69min。
步骤5：10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-氯-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的
制备
在室温向(2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(157mg，0.51mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入苯基甲胺(0.3ml，2.75mmol)和AcOH(0.3ml)。将该反应体系在40℃搅拌60min。将反应体系冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(95mg，1.53mmol)，将该反应混合物在rt搅拌2h。真空除去溶剂，将粗物质(166mg)不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环丙基氨基)-7-甲基苯并[g]蝶啶
-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备
将10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-氯-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(27mg，0.68mmol)溶于DMSO(4mL)，然后加入环丙基胺(73mg，1.28mmol)。将该反应体系在70℃搅拌48h。真空浓缩该反应混合物，使用制备型HPLC纯化(方法3)。冻干适合的级分后分离10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环丙基氨基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(2.21mg)(收率：9％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.83(m，2H)，1.10(m，2H)，2.21(s，3H)，2.82(m，1H)，3.89(s，2H)，4.48(s，2H)，5.11(s，2H)，6.90(s，1H)，7.01(s，1H)，7.43(m，3H)，7.55(m，2H)。LC-MS m/z 417.0[(M-TFA)+H]+，保留时间3.51min.。
方案20：
实施例74
10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环戊基氧基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二
酮
步骤1：苄基(2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙
基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向粗10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-氯-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(步骤5，实施例73)(84mg，0.28mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(200mg，0.96mmol)和Et3N(0.1mL)。将该混合物在rt搅拌2h。减压浓缩该反应体系，在1h内通过硅胶色谱法纯化(ISCO)(100％DCM-10％MeOH/DCM)，得到期望产物(45mg，43％)，为固体。LC-MSm/z 495.9[M+H]+，保留时间5.19min.。
步骤2：苄基(2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)乙基)氢基甲酸叔丁酯的制备
向NaH(26mg，0.65mmol)在环戊醇(3ml)中的溶液中加入在环戊醇(1mL)中的苄基(2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.086mmol)。将该反应体系在70℃搅拌2h。减压浓缩该反应体系，通过制备型TLC纯化(5％MeOH的DCM溶液)，得到期望产物(12mg，26％)，为固体。LC-MS m/z 545.9[M+H]+，保留时间5.97min.。
步骤3：10-(2-(苄基氨基)乙基)-8-(环戊基氧基)-7-甲基苯并[g]蝶啶
-2，4(3H，10H)-二酮的制备
向苄基(2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(12mg)中加入4N HCl的二噁烷溶液(2ml)，将该混合物在rt搅拌2h。通过LCMS监测反应(方法C)。一旦反应完成，则加入Et2O(3mL)，通过过滤收集固体。再通过制备型HPLC纯化该固体(方法3)。冻干适合的级分后分离期望产物(3.9mg)，为黄色固体(收率：32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.72-1.84(m，2H)，1.84-2.04(m，4H)，2.08-2.20(m，2H)，2.33(s，3H)，3.71(t，2H)，4.41(s，2H)，5.15(t，2H)，5.30(s，1H)，7.08(s，1H)，7.44(m，3H)，7.53(m，2H)，7.76(s，1H)。LC-MS m/z446.1[(M-TFA)+H]+，保留时间4.35min.。
方案21：
实施例75
4-{(4-氯-苄基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-
乙基]-氨基}-丁酸
步骤1：4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基
氨基]-丁酸叔丁酯的制备
按照与类似的方式制备实施例20。
步骤2：4-{(4-氯-苄基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶
-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸叔丁酯的制备
在室温向4-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-丁酸叔丁酯(95mg，0.22mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液中加入4-氯-苯甲醛(94mg，0.7mmol)。加入冰醋酸(10滴)，在室温搅拌3h。加入氰基硼氢化钠(28mg，0.44mmol)，将该溶液搅拌4h。浓缩该反应混合物，将残余物溶于DMSO，过滤，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离4-{(4-氯-苄基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸叔丁酯(5.7mg)(收率：4.0％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.68(m，2H)，2.23(t，2H)，2.49(s，6H)，2.68(t，2H)，2.91(m，2H)，3.46(s，2H)，4.8(m，2H)，6.78(d，2H)，6.96(d，2H)，7.56(s，1H)，7.93(s，1H)。LC-MS m/z 552.0[M+H]+，保留时间4.59min.。
步骤3：4-{(4-氯-苄基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶
-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸的制备
将4-{(4-氯-苄基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸叔丁酯(4.6mg，0.00832mmol)溶于DCM/TFA的1∶1混合物(3mL)，在rt搅拌1h。浓缩该反应混合物，不经进一步纯化冻干，得到4-{(4-氯-苄基)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基}-丁酸(3.82mg，收率：93％)，为黄色粉末。LC-MS m/z495.9[M+H]+，保留时间3.88min.。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.29(m，2H)，2.49(m，5H)，2.60(s，3H)，3.41(m，2H)，3.73(m，2H)，4.54(s，2H)，5.06(m，2H)，7.40(d，2H)，7.58(d，2H)，7.72(s，1H)，7.92(s，1H)。
方案22：
实施例76
7-(7，10-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基氨基)庚酸
的制备
步骤1：1，5-二氯-2-甲基-4-硝基-苯的制备
在-10℃在0.5h内向2，4-二氯-1-甲基-苯(10.3g，0.064mol)在浓硫酸(60mL)中的溶液中滴加硝酸(2mL，0.06mol)，维持反应温度在或低于-10℃。在通过TLC监测反应完成后，将该反应混合物倾入冰(200mL)，过滤固体，用水洗涤。使粗产物从己烷中重结晶，过滤，得到期望产物(10.4g)，为黄色固体(收率：80％)。
步骤2：5-氯-N，4-二甲基-2-硝基苯胺的制备
向1，5-二氯-2-甲基-4-硝基-苯(3.0g，13mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入甲基胺盐酸盐(0.94g，14mmol)和三乙胺(10mL)。在密封烧瓶中将该反应混合物加热至回流持续15h。减压浓缩该反应混合物，通过闪式柱色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷/己烷(20％)-DCM(20min内)作为洗脱剂，得到期望产物(800mg，31％)。LC-MS m/z 201.1(M+H)，保留时间4.76min.。
步骤3：5-氯-N1，4-二甲基苯-1，2-二胺的制备
在室温下向在Ar气氛中的5-氯-N，4-二甲基-2-硝基苯胺(0.8g，4mmol)在甲醇(40mL)中的混悬液中加入10％Pd/C(100mg)，然后逐步添加硼氢化钠(750mg，20mmol)。将该反应体系在室温搅拌30min。在通过TLC监测反应完成后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，将残余物用于下一步。
步骤4：8-氯-7，10-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备
在氩气气氛中向5-氯-N1，4-二甲基苯-1，2-二胺(678mg，4mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入一水合四氧嘧啶(640mg，4mmol)和硼酸(494mg，8mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h，然后减压浓缩。然后将固体混悬于甲醇/水的1/1混合物(100mL)，通过抽滤收集沉淀。用水(10mL)、异丙醇(10mL)、乙醚(10mL)洗涤沉淀，得到粗产物(596mg)，通过LCMS鉴定。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法1)，得到期望的产物。LC-MS m/z 277.1(M+H)，保留时间2.33min.。
步骤5：7-(7，10-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]-蝶啶-8-基氨基)庚酸
的制备
向8-氯-7，10-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(25mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入7-氨基庚酸(78mg，0.54mmol)。将该反应混合物在70℃加热2h，在90℃再加热16h。首先使用制备型TLC(5％MeOH/DCM)，然后通过制备型HPLC(方法1)纯化产物，得到期望产物(7.2mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，4H)，1.54(m，2H)，1.69(m，2H)，2.23(m，5H)，3.43(m，2H)，3.92(s，3H)，6.50(s，1H)，7.16(t，1H)，7.65(s，1H)，10.90(s，1H)，11.99(s，1H)。LC-MS m/z 386.3(M+H)，保留时间2.55min.。
方案23：
实施例77
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-2，2-二甲基庚酸
乙酯
步骤1：7-溴-2，2-二甲基庚酸乙酯的制备
在-40℃在氩气气氛中向异丁酸乙酯(1.4g，12.05mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加二异丙基酰胺锂溶液(2.0M的THF溶液，6.0mL，12.05mmol)。1h后，加入二溴戊烷(3.95g，17.2mmol)。将该混合物在-40℃搅拌30min，然后温至室温，搅拌过夜。用冰冷水(5mL)使反应停止。减压除去THF。用乙酸乙酯萃取残余物(3x20mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗黄色油状物(5.3g)。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用己烷-EtOAc/己烷(10/90)梯度。真空浓缩期望的级分后得到期望的7-溴-2，2-二甲基庚酸乙酯(2.13g，收率：67％)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，1.24(m，5H)，1.41(m，2H)，1.51(m，2H)，1.84(m，2H)，3.83(t，2H)，4.10(q，2H)。
步骤2：7-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)-2，2-二甲基庚酸乙酯的制备
在130℃在小瓶中将4，5-二甲基-2-硝基-苯基胺(332mg，2.0mmol)与7-溴-2，2-二甲基庚酸乙酯(530mg，2.0mmol)一起熔化过夜。通过LCMS监测反应。将该反应混合物溶于DCM，通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂。真空浓缩期望的级分后得到期望的7-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)-2，2-二甲基庚酸乙酯(376mg)(收率：54％)。LC-MSm/z 351.0[M+H]，保留时间＝6.76min.。
步骤3：7-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)-2，2-二甲基庚酸乙酯的制备
将7-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)-2，2-二甲基庚酸乙酯(376mg，1.07mmol)溶于甲醇(10mL)，加入钯/碳(10％，50mg)，然后在rt在搅拌的同时加入硼氢化钠(122mg，3.22mmol)。30min后通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇(10mL)洗涤。真空浓缩滤液。将残余物溶于水(20mL)，然后用EtOAc(2x15mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液，得到7-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)-2，2-二甲基庚酸乙酯(272mg)，为期望的化合物(收率：80％)。LC-MS m/z 321.0[M+H]，保留时间＝3.73min.。
步骤4：7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-2，2-二甲
基庚酸乙酯的制备
将7-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)-2，2-二甲基庚酸乙酯(272mg，0.85mmol)溶于乙酸(5mL)，然后添加硼酸(52mg，0.85mmol)和一水合四氧嘧啶(136mg，0.85mmol)。30min后，真空浓缩该反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。真空浓缩期望的级分后得到7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-2，2-二甲基庚酸乙酯(178mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(s，6H)，1.26(t，3H)，1.28(m，2H)，1.55(m，4H)，1.89(m，2H)，2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，4.14(q，2H)，4.70(m，2H)，7.44(s，1H)，8.09(s，1H)，8.47(s，1H)。LC-MSm/z 427.1[M+H]，保留时间＝5.05min.。
实施例78
7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-2，2-二甲基庚酸
向7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-2，2-二甲基庚酸乙酯(上述实施例)(21mg，0.049mmol)在水(2mL)中的溶液中加入浓盐酸(2mL)。将该反应混合物在85℃搅拌2h，然后冷却至室温，真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，使用15％丙酮的DCM溶液作为洗脱剂。通过制备型TLC分离7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)-2，2-二甲基庚酸(14.7mg，75％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.18(s，6H)，1.42(m，2H)，1.60(m，4H)，1.94(m，2H)，2.57(s，3H)，2.70(s，3H)，4.86(m，2H)，8.08(s，1H)，8.15(s，1H)；LC-MS m/z 399.1[M+H]，保留时间3.07min.。
实施例79
7-(8-(2，3-二羟基丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基)庚酸
步骤1：7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔
丁酯的制备
使用实施例24的方法和适当取代的原料制备7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯。LC-MS m/z 446.9，448.9(3∶1)[M+H]，保留时间3.84min.。
步骤2：7-(8-(2，3-二羟基丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)庚酸叔丁酯的制备
在室温向7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)在DMSO(3mL)中的混悬液中加入2，3-二羟基丙基胺(100mg，1.1mmol)。密封反应容器，将该溶液在搅拌的同时加热至90℃持续16h。然后通过制备型HPLC(方法1)纯化该反应混合物。冻干适合的级分后分离7-(8-(2，3-二羟基丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(36mg，收率：65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，2.18(t，2H)，2.33(s，3H)，3.45(m，5H)，3.58(s，2H)，3.78(d，2H)，4.51(s，2H)，4.89(s，1H)，5.07(s，1H)，6.66(s，1H)，7.15(s，1H)，7.66(s，1H)，10.96(s，1H)。LC-MS m/z 502.0[M+H]，保留时间2.77min.。
步骤3：7-(8-(2，3-二羟基丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)庚酸的制备
将7-(8-(2，3-二羟基丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(19mg，0.038mmol)混悬于4M的HCl水溶液(4mL)。密封反应容器，将该溶液在搅拌的同时加热至50℃持续4h。冻干该反应混合物，得到7-(8-(2，3-二羟基丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(12mg，收率：72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(m，6H)，1.70(m，2H)，2.25(m，5H)，3.45(m，3H)，3.62(m，3H)，3.78(s，1H)，4.51(s，2H)，6.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.67(s，1H)，11.00(s，1H)。LC-MS m/z 446.2[M+H]，保留时间2.01min.。
实施例80
7-(8-(环戊基(甲基)氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)
庚酸
步骤1：7-(8-(环戊基(甲基)氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)庚酸叔丁酯的制备
通过与实施例79步骤1类似的方法，使用在DMSO(3ml)中的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(实施例79步骤1)(50mg)和N-甲基环戊胺(109mg，10当量)制备。通过制备型HPLC纯化(方法1)。在冻干适合的级分后分离7-(8-(环戊基(甲基)氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(11mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.51(m，7H)，1.70(m，6H)，1.85(m，2H)，2.18(t，2H)，2.41(s，3H)，2.87(s，3H)，4.07(m，2H)，4.58(s，2H)，6.99(s，1H)，7.83(s，1H)，11.14(s，1H)。LC-MS m/z510.2[M+H]，保留时间4.28min.。
步骤2：7-(8-(环戊基(甲基)氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)庚酸的制备
通过与实施例79类似的方法，使用7-(8-(环戊基(甲基)氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(8mg，0.016mmol)制备。在冻干后得到7-(8-(环戊基(甲基)氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(4mg，收率：57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(m，8H)，1.70(m，6H)，1.86(m，2H)，2.20(t，2H)，2.42(s，3H)，2.88(s，3H)，4.06(m，1H)，4.58(s，2H)，6.99(s，1H)，7.83(s，1H)，11.14(s，1H)，12.00(s，1H)。LC-MS m/z 454.3[M+H]，保留时间3.26min.。
实施例81
7-(7-甲基-2，4-二氧代-8-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-3，4-二氢
苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
步骤1：7-(7-甲基-2，4-二氧代-8-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨
基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯的制备
通过与实施例79类似的方法，使用在DMSO(3ml)中的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(实施例79步骤1)(50mg)和(2R，3R，4R，5S)-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(199mg，10当量)进行亲核芳香取代制备，通过制备型HPLC纯化(方法1)。冻干适合的级分后分离7-(7-甲基-2，4-二氧代-8-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(37mg，收率：57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.43(m，15H)，1.71(m，2H)，2.18(t，2H)，2.27(s，3H)，2.33(m，1H)，2.67(m，1H)，3.64(m，8H)，3.91(m，2H)，4.55(m，3H)，6.67(s，1H)，7.21(m，1H)，7.66(s，1H)，10.95(s，1H)。LC-MS m/z 592.1[M+H]，保留时间2.56min.。
步骤2：7-(7-甲基-2，4-二氧代-8-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨
基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸的制备
通过将原料混悬于4N HCl的二噁烷溶液(5ml)，同时在室温搅拌1h从7-(7-甲基-2，4-二氧代-8-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯制备。使用Et2O沉淀产物，然后离心，滗析上清液，然后反复该过程3次，减压干燥最终沉淀，得到7-(7-甲基-2，4-二氧代-8-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(23mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，1.60(s，3H)，1.72(m，2H)，2.22(t，2H)，2.34(s，3H)，3.42(m，1H)，3.61(t，1H)，3.75(m，2H)，3.94(m，1H)，4.57(d，2H)，5.11(br s，5H)，6.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.85(s，1H)，11.67(s，1H)。LC-MS m/z 536.2[M+H]，保留时间3.27min.。
实施例82
7-(8-(3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二
氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
步骤1：7-(8-(3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代
-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯的制备
在室温将N，N′-双(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺四氢氯化物(383mg，1.1mmol)混悬于干DMSO(2ml)。谨慎加入NaH(52mg，2.2mmol，用己烷预先洗涤3x)，将该混合物在室温搅拌20分钟。然后向反应容器中加入7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(实施例79步骤1)(50mg，0.11mmol)，干DMSO(1ml)用于从烧瓶侧壁上洗涤下全部试剂。然后将该反应混合物在90℃搅拌16h。冷却后，通过制备型HPLC(方法1)纯化该反应混合物，冻干适合的级分后得到7-(8-(3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(45mg，收率：57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.42(m，2H)，1.51(quint.，2H)，1.61(br s，3H)，1.72(m，2H)，1.86(m，2H)，1.99(m，2H)，2.08(s，1H)，2.19(t，2H)，2.28(s，3H)，2.94(m，9H)，3.54(d，3H)，4.58(m，2H)，6.50(s，1H)，7.16(m，1H)，7.70(s，1H)，7.85(m，1H)，8.67(m，3H)，10.99(s，1H)。LC-MS m/z 613.3[M+H]，保留时间2.26min.。
步骤2：7-(8-(3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代
-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸的制备
按照与实施例81相同的方式使用7-(8-(3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(33mg，0.054mmol)制备，得到7-(8-(3-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基氨基)丙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(27mg，收率：90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.50(m，3H)，1.60(s，1H)，1.74(br s，5H)，2.00(m，3H)2.23(t，2H)，2.33(br s，2H)，2.95(m，7H)，3.43(m，1H)，3.66(s，2H)，4.20(br s，5H)，4.63(s，2H)，6.59(s，1H)，7.60(s，1H)，7.74(s，1H)，8.10(s，2H)，9.23(d，3H)，11.26(s，1H)。LC-MSm/z 557.3[M+H]，保留时间3.27min.。
实施例83
7-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
将NaH(26mg，1.1mmol)加入到包含环戊醇(4ml)的烧瓶中，将得到的混合物在室温搅拌20分钟。然后向反应容器中加入7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(实施例79步骤1)(50mg，0.11mmol)，将该反应混合物在100℃搅拌16h。冷却后，用乙酸使反应混合物猝灭，减压蒸发该混合物，得到深色固体。通过制备型TLC纯化残余物(使用包含USP水、不含TFA的水相，乙腈作为有机相，梯度从100％水溶液-98％有机溶剂，29分钟内)。冻干适合的级分后，得到7-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(5mg，收率：10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(m，2H)，1.49(m，4H)，1.72(m，6H)，1.83(m，2H)，2.03(m，2H)，2.18(t，2H)，2.26(s，3H)，4.64(m，2H)，5.30(m，1H)，7.10(s，1H)，7.90(s，1H)，11.22(s，1H)。LC-MS m/z 441.1[M+H]，保留时间5.31min.。
实施例84
7-(8-(环戊基甲氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚
酸
将NaH(26mg，1.1mmol)加入到在干DMSO(1ml)中包含环戊基甲醇(110mg，1.1mmol)的烧瓶中，将得到的混合物在室温搅拌20分钟。然后向反应容器中加入7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(实施例79步骤1)(50mg，0.11mmol)与干燥DMSO(1ml)，将该反应混合物在90℃搅拌3h。冷却后，用乙酸使反应混合物猝灭，通过减压蒸发除去挥发性物质。首先通过制备型TLC纯化得到的油状混合物，使用10％MeOH的DCM溶液组成的流动相。得到包含产物和各种杂质的混合物，然后通过制备型TLC再纯化，使用5％MeOH的DCM溶液组成的流动相，且制备型HPLC(使用包含USP水、不含TFA的水相，乙腈作为有机相，梯度从100％水溶液-98％有机溶剂，29分钟内)用于最终纯化。冻干适合的级分后，得到7-(8-(环戊基甲氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(4.2mg，收率：9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(t，2H)，1.45(m，4H)，1.51(m，2H)，1.59(m，2H)，1.64(m，2H)，1.73(m，2H)，1.84(m，2H)，2.21(t，2H)，2.30(s，3H)，2.43(quin.，1H)，4.21(d，2H)，4.65(t，2H)，7.15(s，1H)，7.92(s，1H)，11.22(s，1H)，12.00(br.s，1H)。LC-MS m/z 455.2[M+H]，保留时间5.67min.。
实施例85
7-(4-(10-(6-羧基己基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基)哌
嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸
步骤1：7-(4-(10-(7-叔丁氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢
苯并[g]蝶啶-8-基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸的
制备
将1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(33mg，1.0mmol)混悬于干DMSO(1ml)，在室温搅拌的同时谨慎加入NaH(5mg，0.2mmol)。20分钟后，加入在DMSO(2ml)中的7-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯(实施例79步骤1)(50mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.019ml，0.2mmol)，将该反应混合物加热至90℃持续40h，115℃持续4h。冷却该混合物，用浓AcOH(0.5ml)酸化，然后滴加浓HCl酸化至pH 4.5，用DCM(10ml)萃取4次。依次用酸化至pH4.5的水(10mL)和盐水将合并的有机级分洗涤，蒸发。通过制备型HPLC(方法1)纯化得到的混合物，静置过夜时产物从流动相中沉淀。通过过滤收集产物，将产物饼溶于DCM，然后减压除去溶剂，得到7-(4-(10-(7-叔丁氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(13mg，收率：18％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(m，1H)，1.23(m，2H)，1.31(m，2H)，1.36(s，9H)，1.37(q，2H)，1.48(m，4H)，1.76(m，2H)，2.19(t，2H)，3.44-3.86(m，6H)，4.63(s，2H)，6.76(s，1H)，7.20(s，1H)，7.69(d，1H)，7.96(m，2H)，8.70(s，1H)，11.24(s，1H)。LC-MS m/z 742.1[M+H]，保留时间5.65min.。
步骤2：7-(4-(10-(6-羧基己基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶
-8-基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸的制备
将7-(4-(10-(7-叔丁氧基-7-氧代庚基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(6.5mg，0.0088mmol)混悬于TFA(1ml)和DCM(1ml)，将其在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，将得到的固体溶于少量热DMF，用USP水沉淀，通过过滤收集，上制备型TLC板，用含0.1％AcOH的10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到7-(4-(10-(6-羧基己基)-7-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，10-四氢苯并[g]蝶啶-8-基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(4.1mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(m，2H)，1.07(m，1H)，1.23(m，5H)，1.45(m，4H)，1.72(s，3H)，2.01(m，2H)，2.73(s，1H)，2.89(s，1H)，4.63(m，2H)，7.22(m，1H)，7.50(m，1H)，7.68(m，1H)，8.00(m，2H)，8.60(m，1H)，11.20(m，1H)。LC-MS m/z 686.1[M+H]，保留时间5.72min.。
方案24：
实施例86
7-(8-((环丙基氨基)甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)
庚酸
步骤1：7-(8-(溴甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)
庚酸的制备
将7-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(实施例25步骤3)(370mg，1mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混悬液加热至回流。制备两种溶液：Br2(351mg，2.2mmol)的1，4-二噁烷(4ml)溶液；和过氧苯甲酰(121mg，0.5mmol)的1，4-二噁烷(1ml)溶液。将部分过氧苯甲酰溶液(0.5ml)一次加入到回流的混合物中，然后在15分钟内逐步添加全部溴混合物。在15分钟时，再加入部分过氧苯甲酰溶液(0.25ml)，再经过30分钟后加入其余部分(0.25ml)。在最初添加后70分钟从加热中取出反应体系，冷却至室温，减压除去溶剂。在添加CHCl3(40ml)时，棕色固体从溶液中沉淀，过滤，用CHCl3(3x10ml)洗涤，减压干燥，得到7-(8-(溴甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(201mg，收率：45％)，为棕色粉末固体，不经进一步纯化使用。LC-MS m/z 448.9/450.9(1∶1)[M+H]，保留时间4.18min.。
步骤2：7-(8-((环丙基氨基)甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)庚酸的制备
7-(8-(溴甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(35mg，0.08mmol)和环丙基胺(9mg，0.16mmol)混悬于DMF(1ml)中并在室温搅拌16h。然后通过制备型HPLC纯化反应混合物(方法1，在有机相中用甲醇替换乙腈)。在冻干适宜级分后得到7-(8-((环丙基氨基)甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(7.5mg，收率：22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，4H)，1.37(d，2H)，1.52(m，4H)，1.76(m，2H)，2.23(t，2H)，2.55(s，3H)，2.84(m，1H)，4.51(m，4H)，7.92(s，1H)，8.04(s，1H)，9.26(br s，1H)，11.40(s，1H)。LC-MS m/z 426.0[M+H]，保留时间3.76min.。
实施例87
7-(8-((2，3-二羟基丙基氨基)甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)庚酸2，2，2-三氟乙酸盐
按照与实施例86类似的方式，使用在DMF(1ml)中的7-(8-(溴甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(35mg，0.08mmol)和2，3-二羟基丙基胺(15mg，0.16mmol)制备。冻干适合的级分后得到7-(8-((2，3-二羟基丙基氨基)甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸2，2，2-三氟乙酸盐(5.7mg，收率：17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，6H)，1.75(m，2H)，2.22(t，2H)，2.52(s，3H)，3.00(t，1H)，3.24(m，2H)，3.90(m，1H)，4.45(s，2H)，4.54(s，2H)，4.98(br s，1H)，5.60(s，1H)，7.99(s，1H)，8.02(s，1H)，9.14(br s，2H)，11.40(s，1H)，12.02(br s，1H)。LC-MS m/z 460.3[M+H]，保留时间1.77min.。
方案25：
实施例88
7-(8-(环戊基甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
在0℃在氩气气氛中向烘干的小瓶中加入CuI(10mg，0.052mmol)、溴化环戊基镁(2.0M，110μl，0.22mmol)和无水THF(1ml)。将7-(8-(溴甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(实施例86步骤1))(50mg，0.11mmol)溶于干THF(4ml)，加入到反应瓶中。将该反应混合物在16h内温至室温，然后用NH4Cl猝灭。用DCM萃取水相后，碱化合并的有机层，用2M NaOH(3x10ml)萃取。用EtOAc(2x10ml)洗涤碱水相，用2M HCl酸化至pH＜3，用DCM(3x20ml)萃取。然后用盐水(2x20ml)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。通过制备型HPLC(方法1)纯化残余物。冻干适合的级分后得到7-(8-(环戊基甲基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸(1.1mg，收率：2％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90(m，2H)，1.31(m，4H)，1.45(q，2H)，1.59(m，5H)，1.76(m，2H)，1.87(t，2H)，2.27(m，2H)，2.50(s，3H)，2.94(t，2H)，4.75(m，2H)，7.69(s，1H)，7.98(s，1H)。LC-MS m/z 439.1[M+H]，保留时间4.92min.。
方案26：
实施例89
4-(苄基(2-(8-(环戊基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-
基)乙基)氨基)丁酸
步骤1：4-(苄基(2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)
乙基)氨基)丁酸的制备
按照与实施例15步骤2类似的方式，以商购4-(苄基氨基)丁酸和(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(实施例73步骤4)为原料制备4-(苄基(2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基)丁酸。LC-MS m/z 481.9，483.9(3∶1)[M+H]，保留时间3.71min.。
步骤2：4-(苄基(2-(8-(环戊基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶
-10(2H)-基)乙基)氨基)丁酸的制备
按照与实施例79步骤2相同的方式由4-(苄基(2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基)丁酸和环戊基胺制备4-(苄基(2-(8-(环戊基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基)丁酸。LC-MS m/z 531.1[M+H]，保留时间4.27min.。
方案27：
实施例90
10-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-8-环戊基氧基-7-甲基-10H-苯并[g]蝶
啶-2，4-二
酮
步骤1：8-氯-10-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮
的制备
按照与实施例73步骤5类似的方式制备。
步骤2：(4-氯-苄基)-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶
-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例74步骤1类似的方式制备。
步骤3：(4-氯-苄基)-[2-(8-环戊基氧基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并
[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与实施例74步骤2类似的方式制备。
步骤4：10-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-8-环戊基氧基-7-甲基-10H-苯并[g]蝶
啶-2，4-二酮的制备
将(4-氯-苄基)-[2-(8-环戊基氧基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.98mg，0.00686mmol)溶于DCM/TFA的1∶1混合物(3mL)，在rt搅拌1h。浓缩该反应混合物，冻干，不进一步纯化，得到10-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-8-环戊基氧基-7-甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(4.03mg，收率：100％)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80(m，2H)，1.95(m，4H)，2.12(m，2H)，2.34(s，3H)，3.69(m，2H)，4.40(s，2H)，5.14(t，2H)，5.30(m，1H)，7.01(s，1H)，7.48(dd，2H)，7.51(dd，2H)，7.87(s，1H)。LC-MS m/z 480.0[M+H]+，保留时间5.03min.。
方案28：
实施例91
[4-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-丁基氨基]-乙酸
步骤1：4-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-丁醛的
制备
将10-(4-羟基-丁基)-7，8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(按照与实施例77步骤2-4类似的方式制备，150mg，0.48mmol)溶于DMSO(5mL)，然后加入三乙胺(145mg，1.44mmol)，在rt搅拌。45分钟后，向该反应混合物中加入吡啶三氧化硫复合物，将该混合物在rt再搅拌1小时。将溶于DMSO的粗反应混合物进行下一步。
步骤2：[4-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-丁基氨
基]-乙酸叔丁酯的制备
按照与实施例73步骤5类似的方式制备。
步骤3：[4-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-丁基氨
基]-乙酸的制备
将[4-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-丁基氨基]-乙酸叔丁酯(8.0mg，0.0187mmol)溶于DCM/TFA的1∶1混合物(3mL)，在rt搅拌1h。浓缩该反应混合物，冻干，不进一步纯化得到[4-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-丁基氨基]-乙酸(6.47mg，收率：93％)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.92(m，2H)，2.01(m，2H)，2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，3.27(m，2H)，3.93(s，2H)，4.78(t，2H)，7.80(s，1H)，7.97(s，1H)。LC-MS m/z 372.1[M+H]+，保留时间3.41min.。
实施例92
7-(8-环丙基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸叔丁酯
步骤1：4-氨基-2-环丙基-5-硝基甲苯的制备
用氮气将4-氨基-2-氯-5-硝基甲苯(500mg，2.7mmol)、环丙基硼酸(460mg，5.4mmol)和Cs2CO3(2.60g，8.0mmol)在无水1，4-二噁烷(10.0mL)中充分搅拌的淤浆喷10min。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物(440mg，0.54mmol)，持续再喷10min。在氮气气氛中密封反应体系，在90℃加热24h。冷却该反应体系，用DCM(100mL)稀释，通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢盐溶液、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。对残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，150g，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到290mg橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.68(2H，m)，1.02(2H，m)，1.86(1H，m)，2.31(3H，s)，5.91(2H，br s)，6.32(1H，s)，7.88(1H，s)。MS(ESI+)C10H12N2O2m/z 193.2(M+H)+，保留时间：4.17min(系统C)。
步骤2：7-[(5-环丙基-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]庚酸叔丁酯的制备
在0℃在氮气气氛中冷却4-氨基-2-环丙基-5-硝基甲苯(190.0mg，0.9885mmol)在干DMF(5.0mL)中的溶液，加入作为固体的氢化钠(39.5mg，0.988mmol)。观察到氢气放出，将该混合物温至rt，搅拌30min。然后通过注射器滴加7-溴庚酸叔丁酯(314mg，1.19mmol)的DMF(2mL)溶液，在rt持续搅拌18h。真空浓缩该反应体系，以除去DMF，使残余物分配在DCM与饱和氯化铵(各25mL)之间。分离各层，用DCM(3x25mL)萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。对残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，50g，用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到120mg分离的产物，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.70(2H，m)，1.04(2H，m)，1.42(4H，m)，1.44(9H，s)，1.62(2H，m)，1.71(2H，m)，1.88(1H，m)，2.23(2H，t)、2.32(3H，s)，3.25(2H，m)，6.35(1H，s)，7.93(1H，s)，7.98(1H，br s.)。MS(ESI+)C21H32N2O4m/z 399.2(M+Na)+，保留时间：6.13min(系统C)。
步骤3：7-[(2-氨基-5-环丙基-4-甲基苯基)氨基]庚酸叔丁酯的制备
将7-[(5-环丙基-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]庚酸叔丁酯(120.0mg，0.3187mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液在rt搅拌，加入活化的(湿)阮内镍(20mg，0.3mmol)。然后将该反应体系置于氢气气压气氛中，抽真空，净化4次，然后将该反应体系在rt搅拌。18h后，通过硅藻土过滤该混合物，浓缩，得到110mg期望产物，为澄清无色油状物，不进一步纯化即刻使用。MS(ESI+)C21H34N2O2 m/z 347.3(M+H)+，保留时间：3.92min(系统C)。
步骤4：7-(8-环丙基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)庚酸
叔丁酯的制备
在rt在氮气气氛中向7-[(2-氨基-5-环丙基-4-甲基苯基)氨基]庚酸叔丁酯(110.0mg，0.32mmol)和氧化硼(23.9mg，0.64mmol)在乙酸(1mL)中充分搅拌的混合物中加入四氧嘧啶(50.8mg，0.32mmol)，将该反应体系在60℃加热60min。使残余物分配在DCM与饱和碳酸氢钠溶液(各30mL)之间，分离各层。用DCM(3x30mL)萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。对残余物进行硅胶色谱(Silicycle，230-400目，50g，用2％EtOH的氯仿溶液洗脱)，得到37mg期望产物，为非晶形黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(2H，m)，1.14(2H，m)，1.39(9H，s)，1.41(4H，m)，1.51(2H，m)，1.66(2H，m)，2.19(3H，m)，2.55(3H，s)，4.61(2H，m)，7.22(1H，s)，7.91(1H，s)，11.29(1H，s)。MS(ESI+)C25H32N4O4m/z453.2(M+H)+，保留时间：4.23min(系统C)。
通过使用上述方法并且通过选择适合的原料，制备和表征本发明的其他化合物。将这些化合物与上述实施例概括在表1中。本发明由此共同和/或分别包括和请求保护表1中的各自和全部化合物和包含它们的组合物、包含施用这样的化合物的治疗方法和这些化合物在制备预防或治疗如上所述障碍的药物中的用途。
表1
Claims (29)
1.治疗或预防细菌感染的方法，包括对需要这样的治疗的患者施用有效量的选自如下的化合物：
a)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I(i)的化合物：
式I(i)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)或C3-7环烷基；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；或
(iii)R1和R2连接成任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的环结构(例如-OCH2CH2O-)；
(iv)R3是H或C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
(v)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基或二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、C5-10杂芳基(例如吡啶基)，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基)；和C4-7杂环，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
(vi)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vii)R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-OR11或-OBn；
(viii)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(ix)R10是H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
(x)R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
(xi)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
(xii)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基(例如-CH(羟基甲基)-COOH)取代、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；
(xiii)R18是H或C1-8烷基(例如乙基)；
b)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I的化合物：
式I
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)或C3-7环烷基；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基或C4-7杂环(例如哌嗪基或吡咯烷基)，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如4-甲基-哌嗪-1-基)或被羟基C1-8烷基取代(例如4-羟基乙基-哌嗪-1-基)；
(iii)R3是H或C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；或
(iv)R1和R2连接成任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的环结构(例如-OCH2CH2O-)；
(v)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C4-7杂环(例如哌嗪基)和C1-8烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OR11、-C(O)OR9、-N(R6)(R7)(例如氨基或二甲基氨基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C6-10芳基(例如苯基)、C5-10杂芳基(例如吡啶基)，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基)；和C4-7杂环，其中所述杂环任选被C1-8烷基取代(例如吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基)；
(vi)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C(O)OR9、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基和芳基，其中所述芳基任选被-COOR9取代；
(vii)R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-OR11或-OBn；
(viii)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(ix)R10是H、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、-C1-8烷基-OR11、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-乙基或芳基，其中所述芳基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
(x)R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
(xi)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
(xii)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOH、-CH(异丙基)-COOH、-CH(异丁基)-COOH、-CH(仲丁基)-COOH)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；
(xiii)R18是H或C1-8烷基；
c)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I(ii)的化合物：
式I(ii)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-OP(O)(OR9)(OR17)、-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-CN、-C(O)OR9、-C(O)N(H)(R8)、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个基团选自-OR11的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-C(O)N(H)R8、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R8是H、C1-8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)；
(vii)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、苯基和Bn，其中所述苯基和Bn任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基)；
(viii)R10是-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-OP(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-OP(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C1-8烷基-N(H)-S(O)2(CF3)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9或-C1-4烷基-OC(O)R12取代；
(ix)R11是H或-C1-4烷基-OC(O)R12(例如-CH2-OC(O)R12)；
(x)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
(xi)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)，其中C1-8烷基-COOR18的烷基任选被羟基C1-8烷基取代(例如-CH(羟基甲基)-COOH)、被羧基C1-8烷基取代(例如-CH(-CH2COOH)-COOH或-CH(CH2CH2COOH)-COOH)；且
(xii)R18是H或C1-8烷基(例如乙基)；
d)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I(iii)的化合物：
式I(iii)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基、正-戊基、正-丙基、正-己基或正-庚基)，其中烷基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-P(O)(OR9)(OR17)、-P(O)(OR9)(NR13R14)、-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、-C(O)OR9、-OR10、-C(O)N(R6)(R7)和-N(R6)(R7)；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自H、-C1-8烷基(例如甲基)、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12；
(vii)R10是H、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)；
(viii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)；
(ix)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18、-CH(异丙基)-COOR18、-CH(异丁基)-COOR18、-CH(仲丁基)-COOR18)；
(x)R18是H或C1-8烷基(例如乙基)；
e)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I(iv)的化合物：
式I(iv)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C1-8烷基-N(R6)(R7)、C1-8烷基-C(O)N(R6)(R7)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、C1-8烷基-C(O)OR9、C1-8烷基-OR10；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OR11的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基)、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12；
(vii)R10是H、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(viii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)；
(ix)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18)；
(x)R18是H或C1-8烷基(例如乙基或叔丁基)；
f)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式I(v)的化合物：
式I(v)
其中
(i)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(ii)R2是H、卤素(例如氯)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-N(R4)(R5)；
(iii)R3是C2烷基-N(R6)(R7)、C1-2烷基-C(O)N(R6)(R7)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、C1-8烷基-C(O)OR9、C1-8烷基-OR10；
(iv)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)和C1-8烷基(例如甲基、乙基或2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OR11的基团取代；
(v)R6和R7独立地选自-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基和芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(vi)R9和R17独立地选自H、C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丁基或叔丁基)、-C1-4烷基-OC(O)R12；
(vii)R10是H、-C1-8烷基-C(O)OR9、-C1-8烷基(胺)-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH(NH2)COOH)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(OR17)、-C1-8烷基-P(O)(OR9)(NR13R14)、-C1-8烷基-P(O)(NR13R14)(NR15R16)、7，8-二甲基-异咯嗪-10-基-C1-8烷基或芳基，其中所述芳基和烷基任选被-COOR9取代；
(viii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)；
(ix)R13、R14、R15和R16独立地选自H、C1-8烷基和-C1-8烷基-COOR18(例如-CH(甲基)-COOR18)；
(x)R18是H或C1-8烷基(例如乙基或叔丁基)；
g)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式III化合物：
其中：
(i)Alk是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-己基、6，6-二甲基己基、正-庚基)；
(ii)A是-OR9或-N(R14)(R15)；
(iii)R9是H、-C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、1-甲基丙基、叔丁基、正-丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己-5-炔基)、-卤素C1-8烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、-C1-4烷基-O-C1-4烷基(例如-C(CH3)(CH3)OCH3或-C(CH3)(CH3)CH2OCH3)、-C1-4烷基-C(O)-(吗啉-4-基)、-C3-7环烷基(例如环戊基、环己基)、C3-7环烷基-C1-4烷基(例如降冰片烷-2-基-甲基)，其中环烷基任选被羟基取代；芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基、1-甲基-2-苯基乙基)，其中所述芳基任选被一个或多个C1-4烷氧基或卤素取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基、2-甲氧基苯基、2-(3，4-二羟基苯基)乙基)；
(iv)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(v)R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-O-C0-7烷基C3-7环烷基(例如-O-环戊基、-O-CH2-环戊基)、-N(R4)(R5)、-(CH2)-N(R4)(R5)、-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基甲基)、杂C3-7环烷基(例如吡咯烷-1-基)、1-环丙基-6-氟-7-[4-哌嗪-1-基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基(例如甲氧基)，其中烷基任选被一个或多个卤素(例如氟)或羟基(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)取代；
(vi)R4和R5独立地是
a.H；
b.-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基或环戊基-甲基)；
c.杂C3-7环烷基(例如吡咯烷基、例如吡咯烷-3-基)；
d.芳基(例如苯基或2，2-二甲基丙基)；
e.芳基-C1-8烷基，其中芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基乙基)；
f.-(CH2)3-N(H)-(CH2)4-N(H)-(CH2)3-N(H)2；
g.-C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基、羟基乙基)；
(vii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；和
(viii)R13是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ix)R14和R15独立地是H、-OH、-S(O)2CH3、-OBn或-C1-4烷基(例如甲基)；
h)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式IV化合物：
其中：
(i)Alk是C1-8烷基(例如乙基或正-丁基)；
(ii)Ra和Rb独立地是H、-C1-4烷基(例如甲基)、-(CH2)3C(NH2)(COOH)CHF2、-(CH2)3N(H)C(＝NH)NH2、-(CH2)5NH2、-(CH2)2C(H)(OH)COOH、-C(O)(CH2)2COOH、-C1-4烷基-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2C(O)OR9或-CH2C(O)OR9、-C(CH3)(CH3)C(O)OR9)、-C(O)CH3、芳基(例如苯基)、-C(O)-芳基、芳基-C1-4烷基(例如苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘-1-基乙基)、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基(例如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或喹喔啉基)，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个以下基团取代，其选自-C(O)OR9、-NH2、-S(O)2NH2、-CH2NH2、卤素(例如氯)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(iv)R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基(例如环丙基)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素或羟基取代(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)；
(v)R4和R5独立地是H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基)；
(vi)R9是H或C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
(vii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；
i)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式V的化合物：
式V
其中Alk是C1-6烷基和杂芳基(例如嘧啶-2-基)且R1和R2独立地是H、C1-4烷基(例如甲基)；
和
j)游离、药学可接受的盐或前体药物形式的式VI的化合物：
式VI
其中R1是H或C1-4烷基(例如甲基)且R2是氰基，
条件是：(a)当R1是甲基且R2是氯时，R3不是甲基；(b)当R1是H且R2是二甲基胺时，R3不是H；(c)当R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基或5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基且R1是甲基时，R2不是甲基；(d)当R3是(2R，3S，4S)-2，3，4，5-四羟基戊基且R1是甲基时，R2不是二甲基氨基；(e)当R1是甲基且R2是烷氧基时，R3不是2，3，4，5-四羟基戊基；和(f)当细菌感染是披衣菌导致的感染时，R3不是-(CH2)2-6-磷酸酯，此时R1和R2独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、氢和卤素基团。
2.根据权利要求0的方法，其中化合物是式I的化合物。
3.根据权利要求0的方法，其中化合物是式I(i)的化合物。
4.根据权利要求0的方法，其中化合物是式I(ii)的化合物。
5.根据权利要求0的方法，其中化合物是式I(iii)的化合物。
6.根据权利要求0的方法，其中化合物是式I(iv)的化合物。
7.根据权利要求0的方法，其中化合物是式I(v)的化合物。
8.根据权利要求0的方法，其中化合物是式III的化合物。
9.根据权利要求0的方法，其中化合物是式式IV的化合物。
10.根据权利要求0的方法，其中化合物是式V的化合物。
11.根据权利要求0的方法，其中化合物是式VI的化合物。
12.根据权利要求0-0任意项的方法，其中感染是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌感染。
13.根据权利要求0-12任意项的方法，其中细菌感染选自粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。
14.根据权利要求0-13任意项的方法，其中细菌感染是金黄色葡萄球菌感染。
15.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
16.根据权利要求0-14任意项的方法，其中化合物选自
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
17.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
18.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自：
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
19.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自：
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
20.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自：
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
21.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自：
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
22.根据权利要求0-14任意项的方法，其中所述的化合物选自：
其为游离、药学可接受的盐或前体药物形式。
23.根据权利要求0-22任意项的方法，其中式I的化合物还提供如下条件：当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基。
24.根据权利要求0-22任意项所述的游离、药学可接受的盐或前体药物形式的化合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。
25.根据权利要求0的用途，其中所述感染是一种或多种如下细菌导致的感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽芽孢杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠埃希氏杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠道沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草芽孢杆菌、酿脓链球菌和伯氏疏螺旋体。
26.根据权利要求0-22任意项所述的化合物在制备治疗疾病、病症和感染的药物中的用途，所述疾病、病症和感染选自炭疽、葡萄球菌烧灼性皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、疔、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎。
27.根据权利要求0-0任意项的用途，其中式I的化合物还提供如下条件：当R3是5-二氢磷酸酯(2R，3S，4S)-三羟基戊基，R1是甲基时，R2不是二甲基氨基。
28.游离、盐或前体药物形式的式III化合物，
其中：
(i)Alk是C1-8烷基(例如正-丁基、正-戊基、正-己基、6，6-二甲基己基、正-庚基)；
(ii)A是-OR9或-N(R14)(R15)；
(iii)R9是H、-C1-8烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、1-甲基丙基、叔丁基、正-丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己-5-炔基)、-卤素C1-8烷基(例如2，2，2-三氟乙基)、-C1-4烷基-OC(O)R12、-C1-4烷基-O-C1-4烷基(例如-C(CH3)(CH3)OCH3或-C(CH3)(CH3)CH2OCH3)、-C1-4烷基-C(O)-(吗啉-4-基)、-C3-7环烷基(例如环戊基、环己基)、C3-7环烷基-C1-4烷基(例如降冰片烷-2-基-甲基)，其中环烷基任选被羟基取代；芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基、1-甲基-2-苯基乙基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素或C1-4烷氧基取代(例如3-氯-苯基甲基、3-氟-苯基甲基、4-甲氧基-3-氟苯基甲基、2-甲氧基苯基、2-(3，4-二羟基苯基)乙基)；
(iv)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(v)R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-O-C0-7烷基C3-7环烷基(例如-O-环戊基、-O-CH2-环戊基)、-N(R4)(R5)、-(CH2)-N(R4)(R5)、-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基甲基)、杂C3-7环烷基(例如吡咯烷-1-基)、1-环丙基-6-氟-7-[4-哌嗪-1-基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基(例如甲氧基)，其中烷基任选被一个或多个卤素(例如氟)或羟基取代(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)；
(vi)R4和R5独立地是
a.H；
b.-C0-4烷基-C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基或环戊基-甲基)；
c.杂C3-7环烷基(例如吡咯烷基、例如吡咯烷-3-基)；
d.芳基(例如苯基或2，2-二甲基丙基)；
e.芳基-C1-8烷基，其中芳基任选被卤素取代(例如4-氟苯基乙基)；
f.-(CH2)3-N(H)-(CH2)4-N(H)-(CH2)3-N(H)2；
g.-C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基、羟基乙基)；
(vii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)；和
(viii)R13是H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ix)R14和R15独立地是H、-OH、-S(O)2CH3、-OBn或-C1-4烷基(例如甲基)。
29.游离、盐或前体药物形式的式IV的化合物：
其中：
(i)Alk是C1-8烷基(例如乙基或正-丁基)；
(ii)Ra和Rb独立地是H、-C1-4烷基(例如甲基)、-(CH2)3C(NH2)(COOH)CHF2、-(CH2)3N(H)C(＝NH)NH2、-(CH2)5NH2、-(CH2)2C(H)(OH)COOH、-C(O)(CH2)2COOH、-C1-4烷基-C(O)OR9(例如-CH2CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2CH2C(O)OR9、-CH2CH2C(O)OR9或-CH2C(O)OR9、-C(CH3)(CH3)C(O)OR9)、-C(O)CH3、芳基(例如苯基)、-C(O)-芳基、芳基-C1-4烷基(例如苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘-1-基乙基)、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基(例如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或喹喔啉基)，其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个如下基团取代，其选自-C(O)OR9、-NH2、-S(O)2NH2、-CH2NH2、卤素(例如氯)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基(例如甲基)；
(iii)R1是H、C1-8烷基(例如甲基)；
(iv)R2是H、卤素(例如氯)、-O-C3-7环烷基(例如-O-环戊基)、-N(R4)(R5)、C3-7环烷基(例如环丙基)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)或-O-C1-8烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素或羟基取代(例如三氟甲基、-O-CH2CH2OH)；
(v)R4和R5独立地是H、C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)、C1-8烷基(例如甲基)，其中所述烷基任选被一个或多个羟基取代(例如2，3-二羟基丙基、2，3，4，5，6-五羟基己基)；
(vi)R9是H或C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基、甲基)；
(vii)R12是C1-8烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或-OC1-8烷基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)。
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