CN110869373A - 抗生素抗性破坏剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(A1)的抗生素化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中X和L是任选的连接体，并且RA或R1中的一个包括Ar1，其中Ar1是抗生素抗性破坏剂部分，其包括任选地取代的C6‑10芳基、C7‑13芳烷基、C5‑10杂芳基、C6‑13杂芳烷基、C5‑10杂环基、C6‑13杂环烷基、C3‑10碳环基、C4‑13碳环烷基、‑C(＝NR’)‑NR’R”或‑CH2‑CH＝CH2基团；其中在将所述化合物施用至细菌感染后，该部分减少或阻止外排。本发明还公开了包含式(A1)的化合物的药物组合物以及这样的化合物作为药物的用途，特别是治疗细菌感染诸如耐药性细菌感染。

Description

抗生素抗性破坏剂
发明领域
本发明涉及抗生素化合物，药物组合物，以及这样的化合物治疗细菌感染(诸如耐药性细菌感染)的用途。抗生素化合物包含抗菌药物部分、连接体和抗生素抗性破坏剂部分，在将化合物施用至细菌感染后，该抗生素抗性破坏剂部分减少或阻止外排。
背景技术
抗微生物剂抗性代表着未来提供医疗保健的重大挑战。尽管适当使用抗生素将不可避免地促进抗微生物剂抗性的产生，但是毋庸置疑地，部分地由于过度使用和滥用抗生素而导致多重耐药性微生物菌株的出现(1)。随着抗微生物剂性在全球范围内的发生率不断增长，需要开发新型抗微生物剂以避免不受欢迎地倒退至药物在青霉素以前的时代。然而，在过去50年中，科学界无法跟上出现抗性的步伐；值得注意的是，在1960年代后，市场上缺少新类型的抗微生物化合物。在这几年中，主要产生了已知类型的变化，具有最佳的毒性、给药方案和活性谱，而不是新型的抗生素支架。这种所谓的“发现无效(discoveryvoid)”并不是由于科学界那边缺乏创新，而是由于用于将新型抗生素推向市场的高通量管道日益具有“高风险、无回报”的性质。抗感染剂的这种高损耗率(尤其是通过临床试验)导致私人部门资金减少以及大型制药公司撤离该领域(2)。
在这方面，尽管许多其他生物体在临床治疗上同样具有挑战性，但是原核生物被认为是主要威胁，包括粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klesiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属(Enterobacter spp)和大肠杆菌(Escherichia coli)(统称为“ESKAPEE”病原体)(3-8)。开发新类型的抗菌药物可能花费大量的时间和精力，并且迫切需要延长目前的抗生素的使用期限，使得可以延迟可能的“抗生素灾难(antibiotic apocalypse)”(9)。
细菌可以通过垂直进化(即细菌基因组中的自发突变将对化合物提高的抗性赋予细菌及其后代)内源性地获得对抗生素化合物的抗性，或者通过水平进化(即抗性基因从抗性细菌转移至易感细菌)外源性地获得对抗生素化合物的抗性。抗性可以通过多种机制实现，包括破坏或改变抗生素、修饰抗生素靶标、间接保护靶标、屏障机制和外排泵(2)。
抗性的四个主要类别包括：外排介导的抗性、靶标介导的抗性、质粒介导的抗性和染色体介导的抗性。最近已经证明外排介导的抗性充当其他抗性机制的引发剂。换言之，每种抗性微生物都经过外排突变体版本。因此，能够使外排逆转或无效的抗生素抗性破坏剂可以显著地减少出现抗性的可能性。
在应对多重耐药性(MDR)病原体时，使外排逆转或无效的能力尤为重要。MDR病原体已经成为公共卫生的主要关注点，并且人们特别关注许多革兰氏阴性病原体的出现，针对这些病原体的治疗选择逐渐减少，并且处于开发阶段的化合物也很少。这些病原体的特征在于响应于暴露于不同的抗微生物剂而快速发展和/或获得抗性机制的能力。这些病原体的重要组成部分是一系列外排泵，它们有效地排除大量抗生素或降低大量抗生素的细胞内浓度，使得病原体具有显著更强的抗性。已经证明外排是抗性的关键中介者，并且外排突变株最终发展多个靶突变，从而导致多重耐药性。
外排介导的抗性：两组研究人员于1980年代早期首次报道了四环素(tetracycline)的外排作为抗生素抗性的机制(9)。从那时起，已经报道了多种细菌种类对若干抗微生物剂(包括喹诺酮类)的外排介导的抗性，并且已经对许多外排决定簇进行了克隆和测序。喹诺酮类，特别是氟喹诺酮类，是最常用的抗微生物剂家族之一。主要基于氨基酸序列同源性，通常将细菌的抗微生物剂外排转运蛋白分为四个超家族。这些包括主要易化子超家族(major facilitator superfamily，MFS)、ATP结合盒家族(ATP-bindingcassette family，ABC)、耐药结节分裂(resistance-nodulation-division，RND)家族和小型多重耐药性蛋白(small multidrug-resistance protein，SMR)家族。最近，已经确定了第五个家族，称为多药和毒性化合物排出(multidrug and toxic compound extrusion，MATE)家族(10)。抗生素外排泵属于RND、MFS和MATE组，而迄今为止RND和MATE家族是革兰氏阴性细菌所独有的。因此，就抗微生物剂在革兰氏阳性生物体中的外排而言，MFS型转运蛋白占主导地位。
在许多革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体中，包括金黄色葡萄球菌、肠球菌属(Enterococcus spp.)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、洋葱伯克霍尔德氏菌/新洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia/cenocepacia)、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和铜绿假单胞菌，已经报道了可归因于外排的氟喹诺酮抗性。革兰氏阳性细菌中外排介导的抗性通常由MFS型外排泵介导，并且在临床上对氟喹诺酮类具有明显的抗性。
目前对于对抗这些外排系统的研究涉及外排泵抑制剂(EPI)的开发。已经从天然和合成来源开发了许多EPI。天然来源类型的EPI包括植物生物碱(例如利血平(11))、酚类代谢物(包括黄酮木脂素(flavolignans)(12)、甲氧基化黄酮和异黄酮(13)。合成类型的EPI包括拟肽类(例如PaβN(14))、G-918，比立考达(biricodar)和汀考达(timcodar)(15)，吩噻嗪和噻吨衍生物(例如氯丙嗪(16))和喹啉衍生物(17)。
了解如何进行转运过程需要有关完整的三方组装体中亚单元的组织和相互作用的信息。重构用于实验性结构说明的三方组装体一直是一项技术挑战，并且将各组分简单地混合在一起无法以足够的产率或纯度产生组装后的复合物以能够进行分析(18)。
迄今为止，已经使用合成化学试剂或植物代谢产物的随机筛选来开发外排泵抑制剂(19)。使用先进的3D结构解析、分子建模和分子动力学模拟可以帮助研究人员确定假定的抑制剂的药效团，该药效团可以识别外排泵的特异性结合位点(19)。
迄今为止，使用外排泵抑制剂(EPI)和抗生素的组合来逆转外排介导的抗性的传统方法尚未成功，因为未经修饰的抗生素在被泵获取时就被外排，并且需要很高浓度的EPI来降低外排可能性，这对于治疗用途而言毒性太大。由于外排泵的复杂性和转运蛋白的跨膜特性，设计有效的EPI因缺乏结构信息和分子作用机制而受到阻碍。
仍需要新的和改进的方法来对抗抗生素抗性，特别是减小或阻止外排介导的抗性。我们已经使用了同源性建模和可得的X射线结构的组合来开发外排泵的分子模型，并且使用这些分子模型来揭示抗生素外排的分子机制，以及EPI和抗生素底物的相互作用的差异。使用细菌外排泵的这种详细结构信息，我们已经开发了独特的抗生素抗性破坏剂技术。我们已经能够证明与细菌外排泵的结合口袋强烈相互作用的小化学片段的掺入可以充当抗生素抗性破坏剂(ARB)。将这些ARB与现有的抗菌化学支架(具有抗菌活性的关键药效团或中间体)化学连接可以使MDR细菌对这些ARB修饰的抗菌剂重新敏感，同时保留抗生素针对其靶标的活性。这种ARB修饰的抗生素作为底物抑制剂，并且阻断外排泵，从而在细菌细胞内得到高细胞内浓度的ARB-抗生素。我们已经证明，即使在存在多个靶标突变的情况下，这种浓度增加的ARB-抗生素也导致细菌死亡。图1概述了ARB-抗生素的作用机制及其与标准抗生素的主要区别。
用于鉴定合适的ARB片段、将其与核心抗生素化学支架共价连接、开发与ARB连接的抗生素以及验证该构思的实验方法如下所示。
Figure BDA0002293679560000041
简言之，使用可得的晶体结构或用相关外排泵建立的同源性模型，靶标内的抗生素核心支架的结合鉴定出关键残基，可以靶向该关键残基以开发新型ARB修饰抗生素。接下来是对小分子片段文库的经由计算机的(in silico)筛选，以评估与针对该抗生素类型正在开发的ARB相容的可用支架。在片段连接的前导分子上进行分子动力学模拟，以确认其与外排泵的相互作用以及维持与抗生素靶标(例如促旋酶、拓扑异构酶等)相互作用的能力。合成了最高级的与ARB片段连接的抗生素，并且测试了其逆转外排介导的抗性的能力。
出乎意料地，已经发现(例如，参见表12)，与含有6元哌嗪环(如常用于氟喹诺酮抗生素中)的化合物相比，使用5元环(诸如吡咯烷环)的ARB化合物显著降低了细菌接种量并且降低了外排。
与传统的共同施用方法不同，本文公开的抗生素抗性破坏剂通过外排底物抗生素的化学修饰而起作用。
本发明试图减轻与现有技术有关的这些问题。
发明内容
在第一方面，提供式(A1)的抗生素化合物：
Figure BDA0002293679560000051
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB选自卤素和OCH3；
或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
R*选自H或NH2；
或者Z1是CH并且X*是-NR’-；或者Z1是N并且X*不存在；
L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-、-O-(CH2)s-、-NR’-C(＝O)-NR”-、-NR’-C(＝O)-或-N＝CH-；
n是0或1；
m是1、2、3、4或5；
k或s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Z是N或C-H；
R’1是H、C1-6烷基或-(CH2)t-C(＝O)-OR’；
R1是H、Ar1、C1-6烷基或C2-12烯基；
Ar1选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基基团任选地被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂环烷基或C5-10杂环基基团取代；并且所述Ar1基团可以任选地被选自以下的1、2或3个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2；
t各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Ar2各自独立地选自C5-9杂芳基；
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基；并且
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H、C1-6烷基或C2-12烯基；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
在另一个方面，式(A1)的抗生素化合物选自式(II)：
Figure BDA0002293679560000061
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB选自卤素和OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-和-O-(CH2)s-，
n是0或1；
m独立地是1、2、3或5；
k或s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
z’是0；
Z是N或C-H；
R’1是H或C1-6烷基；
R1是H或Ar1；
Ar1包括任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基基团任选被取代基-Y6-(Y7)0-1-(Y8)0-1取代，其中：
Y6、Y7和Y8各自独立地选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基和C4-13碳环烷基；
Ar1基团可以任选被选自以下的1、2、3、4、5或6个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代；
t各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Ar2各自独立地选自C5-10杂芳基；
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；并且
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
在另一个方面，提供药物组合物，其包含式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，以及药用载体或稀释剂。
在另一个方面，提供式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用作药物。
在另一个方面，提供式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用于治疗受试者中的细菌感染。
在另一个方面，提供式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用于治疗受试者中的多重耐药性细菌感染。
在另一个方面，提供式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用于治疗炭疽、支气管炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、窦炎、皮肤和皮肤结构感染、性传播疾病或尿路感染。
在另一个方面，本发明提供治疗患者中多重耐药性细菌感染的方法，所述方法包括向有需要其的患者施用治疗有效量的式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，或者包含式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供抑制细菌的方法，所述方法包括使细菌与式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合或者本发明的药物组合物接触的步骤。
在另一个方面，取决于待治疗的病况，式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合可以单独或者与其他治疗组合，分开地、同时地或顺序地施用。这样的治疗可以包括一种或多种其他抗生素药物。
本发明的药物组合物还可以包含一种或多种(例如两种、三种或四种)另外的活性剂。这样的活性剂可以是其他抗菌药物。
还描述了式(I)的抗生素化合物：
R-L-Ar1
(I)；
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中R是抗菌药物部分；
L是任选的连接体；
m是0、1或2；
Ar1是抗生素抗性破坏剂部分。
还描述了式(I)的抗生素化合物：
R-L-Ar1
(I)；
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中R是抗菌药物部分；
L是任选的连接体，其选自任选被C5-10亚杂环基(heterocyclylene)或C3-10亚碳环基(carbocyclylene)基团取代的-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-或-O-(CH2)s，这些亚碳环基或亚杂环基基团可以任选被独立地选自C1-6烷基基团的1、2或3个基团取代；
m或s是0、1、2、3、4或5；并且
Ar1是抗生素抗性破坏剂部分，其包含任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”或-CH2-CH＝CH2基团；其中在将化合物施用至细菌感染后，该部分减少或阻止外排。
还描述了式(I)的抗生素化合物，其中所述化合物选自式(II)、(III)、(IV)：
Figure BDA0002293679560000091
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB选自卤素和OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-和-O-(CH2)s-，
n是0或1；
m独立地是1、2、3或5；
k或s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
z’是0、1或2；
Z是N或C-H；
R’1是H或C1-6烷基；
R1是H或Ar1；
Ar1包括任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基基团任选被取代基-Y6-(Y7)0-1-(Y8)0-1取代，其中：
Y6、Y7和Y8各自独立地选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基和C4-13碳环烷基；
Ar1基团可以任选被选自以下的1、2、3、4、5或6个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代；
t各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Ar2各自独立地选自C5-10杂芳基；
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；并且
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
还描述了式(I)的抗生素化合物，其中所述化合物选自式(II)、(III)、(IV)：
Figure BDA0002293679560000101
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB选自卤素和OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-和-O-(CH2)s-，
n是0或1；
m独立地是1、2、3或5；
k或s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
z’是0、1或2；
Z是N或C-H；
R’1是H或C1-6烷基；
R1是H或Ar1；
Ar1选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基基团任选被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基或C5-10杂环基基团取代；并且所述Ar1基团可以被任选选自以下的1、2或3个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2；
t各自独立地是0、1、2、3、4或5。
Ar2各自独立地选自C5-10杂芳基；
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；并且
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
还描述了式(I)的抗生素化合物，其中所述化合物选自式(V)：
Figure BDA0002293679560000111
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB选自H、卤素、OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
m是0、1或2；
k是0、1、2、3、4或5；
R1是H或Ar1；
Ar1包括芳基或杂芳基基团，其选自苯基、嘧啶基、萘基、5，6-二氢萘基、7，8-二氢萘基、5，6，7，8-四氢-萘基和苯并噻吩基；并且所述芳基或杂芳基基团任选被苯基或5元杂芳基基团取代；并且所述Ar1基团可以任选被选自C1-6烷基、卤素和NR’R”的1、2或3个任选的取代基取代；
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；并且
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
在所附的独立权利要求和从属权利要求中阐述了进一步的特定和优选方面。从属权利要求的特征可以适当地与独立权利要求的特征以及除权利要求书中明确阐述的那些之外的组合进行组合。
定义
在整个说明书中使用了以下缩写：Ac，乙酰基；Bn，苄基；Boc，叔丁氧基羰基；DBU，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM，二氯甲烷；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EtOAc，乙酸乙酯；Me，甲基；MIC，最低抑制浓度；Ph，苯基；rt，室温；TLC，薄层层析；以及TFA，三氟乙酸。
C1-6烷基：是指直链或支链饱和烃基团，通常具有1至6个碳原子；更合适的是C1-5烷基；更合适的是C1-4烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、正己基、正庚基等。
C2-12烯基：是指具有2至12个碳原子和至少1个双键的烃基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基等。更合适地，C2-11烯基；C2-10烯基；C2-9烯基；C2-8烯基；C2-7烯基；C2-6烯基；C2-5烯基；C2-4烯基；C2-3烯基；或C2烯基。
“抗菌药物部分”是指来源于抗菌药物的部分，其中抗菌药物中的取代基(诸如氢)被与式(I)或式(A1)的化合物的其余部分的键(即，与连接体的键，或者如果不存在连接体，即与抗生素抗性破坏剂部分的键)替代。所述部分可以通过将基团(诸如取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基基团)替代为与式(I)和/或(A1)的化合物的其余部分的键而得到。在替代诸如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基之类的基团的情况下，抗菌药物部分可以认为是母体抗菌药物的片段。这样的片段将包括母体抗菌剂的主要部分，诸如四环素或喹诺酮抗菌剂的主要稠环部分。
“芳基”：是指具有至少一个芳族环的完全不饱和单环、二环和多环芳族烃。合适地，芳基基团是C6-10芳基，并且具有指定数目的、组成其环成员的碳原子(例如，6至10个碳原子作为其环成员)。芳基基团可以包含稠环，其中的至少一个是完全不饱和环，例如茚满基和5，6，7，8-四氢萘基。芳基基团可以在任何环原子处连接到母体基团或连接到底物，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代将违反化合价要求。芳基基团的实例包括苯基、联苯基、茚满基、茚基、萘基、5，6-二氢萘基、7，8-二氢萘基和5，6，7，8-四氢萘基。
“C7-13芳烷基、C6-13杂芳烷基、C6-13杂环烷基和C4-13碳环烷基”表示被所指出的环结构取代的烷基取代基。例如，芳烷基基团包括被芳基基团取代的烷基基团。合适地，C7-13芳烷基、C6-13杂芳烷基、C6-13杂环烷基和C4-13碳环烷基基团包括分别被C6-10芳基、C5-10杂芳基、C5-10杂环基或C3-10碳环基基团取代的C1-3烷基基团。合适地，C7-13芳烷基、C6-13杂芳烷基、C6-13杂环烷基和C4-13碳环烷基中的烷基基团是C1或C2烷基基团；更合适地，C1烷基基团。
“细菌感染”包括由一种或多种革兰氏阴性、革兰氏阳性或非典型性细菌物种引起的感染。术语“细菌感染”涉及细菌对人体组织的入侵，它们的繁殖以及人体组织对细菌及其产生的毒素的反应。
“C3-C10碳环基”(本身或作为另一术语的一部分)是3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单价的、取代或未取代的、饱和或不饱和的、非芳族单环或二环碳环，其通过从母体环体系的环原子移除1个氢原子而得到。C3-C10碳环基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、环庚基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、环辛基、环辛二烯基、双环(1.1.1.)戊烷和双环(2.2.2.)辛烷。C3-C8碳环基基团可以是任选地取代的。
“C3-C10亚碳环基”是指来源于C3-C10碳环基的二价基团，例如诸如亚环己基-C6H10-基团。
如本文中所使用的，术语“包含(comprising)”意指“包括至少部分”，并且意指包含性的或开放式的。当解释本说明书中包括术语“包含”的每个陈述时，也可以存在除了以该术语开始的那个或那些特征、要素和/或步骤之外的特征、要素和/或步骤。相关术语，诸如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”以相同的方式解释。
术语“基本上由…组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤，“以及不实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖的特征的那些”。当短语“基本上由…组成”出现在权利要求主体的条款中而不是紧接在前序部分之后时，它仅限制该条款中叙述的要素。
术语“由…组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分；“由…组成”定义为“除通常与其相关的杂质以外，权利要求对包括除所记载的那些材料以外的材料而言是封闭的”。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的条款中而不是紧接在前序部分之后时，它仅限制该条款中叙述的要素；其他要素不作为整体排除在权利要求之外。
应当理解，虽然说明书中的各种实施例是使用“包含”语言而呈现的，但是在各种情况下，还使用“由…组成”或“基本上由…组成”来描述相关实施方案。
“药物”、“药物物质”、“活性药物成分”等是指可以用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式(I)和/或(A1)的化合物和上文特别指出的化合物)。
“赋形剂”是指任何可以影响药物的生物利用度但是在其他方面为药理学上无活性的物质。
“卤素(Halogen/halo)”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素。合适地，卤素可以选自氟、氯和碘。
“C5-10杂芳基”：是指包含5至10个环原子(无论是碳还是杂原子)的不饱和单环或双环芳族基，在所述环原子中1至5个是环杂原子。合适地，杂芳基基团是包含5至10个环原子(无论是碳还是杂原子)的5至10元环杂芳基，在所述环原子中1至5个是环杂原子。合适地，任何单环杂芳基环具有5至6个环原子，包括1至3个环杂原子。合适地，每个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。双环包括稠合的环系统，并且特别地包括其中包含5个环原子的单环与苯环稠合的双环基团。杂芳基基团可以在任何环原子处连接到母体基团或连接到底物，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代将违反化合价要求或产生化学上不稳定的化合物。
单环杂芳基基团的实例包括，但不限于，来源于以下的那些：
N1：吡咯、吡啶；
O1：呋喃；
S1：噻吩、异噁唑、异噁嗪；
N1O1：噁唑、异噁唑；
N2O1：噁二唑(例如1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基)；
N3O1：噁三唑；
N1S1：噻唑、异噻唑；
N2S1：噻二唑(例如1，3，4-噻二唑)；
N2：咪唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪；
N3：三唑、三嗪；和
N4：四唑。
包含稠合环的杂芳基的实例包括，但不限于，来源于以下的那些：
O1：苯并呋喃、异苯并呋喃；
N1：吲哚、异吲哚、吲嗪、异二氢吲哚；
S1：硫茚；
N1O1：苯并噁唑、苯并异噁唑；
N1S1：苯并噻唑；
N2：苯并咪唑、吲唑；喹喔啉；喹唑啉；
O2：苯并间二氧杂环戊烯；
N2O1：苯并呋咱；
N2S1：苯并噻二唑；
N3：苯并三唑；和
N4：嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)。
“C3-10杂环基”或“杂环基”：是指饱和或部分不饱和单环、二环或多环基团，其具有由3至10个环原子(无论是碳还是杂原子)构成的环原子，在所述环原子中1至10个是环杂原子。合适地，每个环具有3至7个环原子和1至4个环杂原子(例如，合适地，C3-5杂环基是指具有3至5个环原子和1至4个杂原子作为环原子的杂环基基团)。环杂原子独立地选自氮、氧和硫。
与二环环烷基基团一样，二环杂环基基团可以包括隔开的环、螺环、稠环和桥环。杂环基基团可以在任何环原子处连接到母体基团或连接到底物，并且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代将违反化合价要求或产生化学上不稳定的化合物。
单环杂环基基团的实例包括，但不限于，来源于以下的那些：
N1：氮杂环丙烷(aziridine)、氮杂环丁烷(azetidine)、吡咯烷、吡咯啉、2H-吡咯或3H-吡咯、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、氮杂
Figure BDA0002293679560000161
(azepine)；
O1：氧杂环丙烷(oxirane)、氧杂环丁烷(oxetane)、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、吡喃、氧杂
Figure BDA0002293679560000162
(oxepin)；
S1：硫杂环丙烷(thiirane)、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷(thiepane)；
O2：二氧戊环(dioxoiane)、二噁烷和二氧杂环庚烷(dioxepane)；
O3：三氧杂环己烷(trioxane)；
N2：咪唑烷、吡唑烷、咪唑啉、吡唑啉、哌嗪；
N1O1：四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪；
N1S1：噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉；
N2O1：噁二嗪；
O1S1：氧杂硫杂环戊二烯(oxathiole)和氧杂硫杂环己烷(oxathiane)(噻噁烷(thioxane))；以及
N1O1S1：噁噻嗪(oxathiazine)。
取代的单环杂环基基团的实例包括环状形式的来源于糖类的那些，例如来源于呋喃糖，诸如阿拉伯呋喃糖(arabinofuranose)、来苏呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖(ribofuranose)和呋喃木糖(xylofuranse)，以及吡喃糖，诸如吡喃阿卓糖(altropyranose)、吡喃葡萄糖(glucopyranose)、吡喃甘露糖(mannopyranose)、吡喃古洛糖(gulopyranose)、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖(galactopyranose)和吡喃塔罗糖(talopyranose)。
“C3-10亚杂环基”是指来源于C3-C10杂环基的二价基团，例如诸如亚哌啶基-C5H9N-基团。
“独立地选自”在这样的语境中使用，例如，“R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基”，并且意指官能团(例如R’)的每个实例选自所列出的选项，但独立于化合物中R或R”的任何其他实例。因此，例如，基团R’的第一个实例可以选择为CH3，而对于R’的第二个实例可以选择为H；并且R”的第一个实例可以选择为并且R”为CH2CH3。
术语“抑制生长”表示特定细菌种群数量的增加速率降低。因此，该术语包括细菌种群增加但是速率降低的情况，以及种群停止生长的情况，以及种群中细菌数量减少或种群甚至消失的情况。如果使用酶活性测定筛选抑制剂，则可以对化合物的摄取/外排、溶解性、半衰期等进行修改，以使酶抑制与生长抑制相关。
“药用”物质是指在合理的医学判断范围内适合用于与受试者的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等的那些物质，其与合理的收益-比-风险比率相称，并且对其预期用途有效。
“其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合”意指化合物可以是这些选项的组合，诸如是互变异构体和药用盐两者。
“药物组合物”是指一种或多种药物物质与一种或多种赋形剂的组合。
当与化学取代基或部分(例如烷基)结合使用时，“取代的”意指取代基或部分(moiety)的一个或多个氢原子已经被一个或多个非氢原子或基团替代，条件是满足化合价要求并且取代产生化学稳定的化合物。
“任选取代的”是指可以是未经取代的或者可以经一个或多个取代基取代的母体基团。“芳基或杂芳基基团任选被取代”的表述表示任何芳基或杂芳基基团可以任选被任选的取代基取代，例如，可以选择苯基并且其可以任选地取代。在母体基团含有杂原子并且任选被取代的情况下，则母体基团可以在碳原子或杂原子上任选被取代，条件是满足化合价要求即可。合适地，除非另有说明，当存在任选的取代基时，任选被取代的母体基团包含一个至三个任选的取代基，即可以存在0、1、2或3个任选的取代基。如果没有另外指明，合适地，任选的取代基可以选自C1-6烷基、卤素和NR’R”。在一些实施方案中，任选的取代基可以包括-Y6-(Y7)0-1-(Y8)0-1取代基基团。
药物的“治疗有效量”是指有效治疗受试者并由此产生所需治疗、改善、抑制或预防效果的药物或组合物的量。治疗有效量可以取决于受试者的体重和年龄以及施用途径等。“有效量”包括这样的式(I)和/或(A1)的化合物的量，其将引起受试者的生物或医学反应，例如降低或抑制与细菌感染有关的酶或蛋白质活性，改善细菌感染的症状，或者减缓或延迟细菌感染的进展。在一些实施方案中，语言“有效量”包括式(I)和/或(A1)的化合物的量，当施用于受试者时，其有效地至少部分地减轻、抑制和/或改善细菌感染和/或降低或抑制受试者中细菌的细菌生长、复制或细菌载量。
“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的病症、疾病和病况的进展或者预防该术语适用的病症、疾病和病况，或者是指逆转、缓解、抑制所述病症、疾病和病况的一种或多种症状的进展或者预防所述病症、疾病和病况的一种或多种症状。
“治疗”是指如上所定义的“治疗”的行为。
抗菌药物部分R
合适地，抗菌药物部分R是喹诺酮抗菌药物部分或四环素抗菌药物部分。
喹诺酮和四环素细菌药物的代表性实例是如下所示的环丙沙星(ciprofloxacin)和四环素。抗菌药物部分可以通过将基团(例如诸如H或哌嗪基基团)替代为与式(I)的化合物的其余部分连接的键而得到。抗菌药物部分将包括喹诺酮或四环素药物的主要稠环部分(即二环或四环环结构)。
Figure BDA0002293679560000191
合适地，抗菌药物部分R是DNA合成抑制剂抗菌药物部分。
合适地，抗菌药物部分R是氟喹诺酮抗菌药物部分。
合适地，抗菌药物部分R选自巴洛沙星(balofloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星、克林沙星(clinafloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(10mefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥索利酸(oxolinic acid)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、吡哌酸(pipemidic acid)、吡咯米酸(piromidicacid)、普卢利沙星(prulifloxacin)、罗索沙星(rosoxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、金霉素(chlortetracycline)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、赖甲环素(lymecycline)、甲氯环素(meclocycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、奥玛环素(omadacycline)、土霉素(oxytetracycline)、罗利环素(rolitetracycline)、sarecycline、四环素和替加环素(tigecycline)药物部分。
更合适地，抗菌药物部分R是喹诺酮抗菌药物部分，其选自巴洛沙星、西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、依诺沙星、氟罗沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、普卢利沙星、罗索沙星、芦氟沙星、西他沙星、司帕沙星和托氟沙星药物部分。
这些抗菌药物具有以下结构：
Figure BDA0002293679560000192
Figure BDA0002293679560000201
Figure BDA0002293679560000211
合适地，抗菌药物部分R是氟喹诺酮抗生素药物部分，其选自巴洛沙星、环丙沙星、克林沙星、依诺沙星、氟罗沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、普卢利沙星、芦氟沙星、西他沙星、司帕沙星和托氟沙星药物部分。
更合适地，抗菌药物部分R是氟喹诺酮抗菌药物部分，其选自环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星药物部分。
合适地，抗菌药物部分包括这样的抗菌药物，其中氢、甲基、卤素、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基或者取代或未取代的吡咯烷基基团已被替代为与式(I)的化合物的其余部分的键。
合适地，抗菌药物部分包括这样的喹诺酮抗菌药物，其中氢、甲基、卤素、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基基团或者喹诺酮的N-1氮上的取代基已被替代为与式(I)的化合物的其余部分连接的键。
因此，例如，对于药物诺氟沙星(参见如下)，N-1氮具有乙基基团，其在式(I)的化合物中可以替代为与-L-Ar1连接的键。
Figure BDA0002293679560000212
合适地，抗菌药物部分包括这样的喹诺酮抗菌药物，其中胺基团的氢、甲基、卤素、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基基团或者喹诺酮的N-1氮上的取代基已被替代为与式(I)的化合物的其余部分连接的键。
更合适地，抗菌药物部分包括这样的喹诺酮抗菌药物，其中胺基团的氢或甲基已被替代为与式(I)的化合物的其余部分连接的键。
合适地，抗菌药物部分R具有结构(XI)：
Figure BDA0002293679560000221
其中Y1是N或C-H；
RA选自甲基、乙基、-CH2-CH2-F、2，4-二氟苯基、烯丙基、乙烯基、环丙基和氟环丙基，或者其是与-L-Ar1连接的键；
X1选自N和C-RB；
RB是H、卤素、OCH3或与-L-Ar1连接的键；
Y1是CH或N；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-CH2-或-CH2-CH2-S-，连接基团；
或者RA到Y1与它们所连接的氮一起形成4元环，其中从RA到Y1之间是-CH(CH3)-S-CH2-；
RC选自甲基，
Figure BDA0002293679560000222
Y2选自N、C-H和C-F；
RD是H或NH2；
或者RC到Y2与它们所连接的碳一起形成5元环，其中从RC到Y2是-O-CH2-O-；
R7是H、CH3或与-L-Ar1连接的键；并且
R8选自H和CH3；
条件是结构(XI)仅包含1个与-L-Ar1连接的键。
曲折线表示将RC片段连接到式(XI)的化合物的其余部分的键。
合适地，抗菌药物部分R具有结构(XII)：
Figure BDA0002293679560000231
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和与-L-Ar1连接的键；
RB选自H、卤素、OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
m是0、1或2；
R7是H、CH3或与-L-Ar1连接的键；
条件是RA或R7中的一个包括与-L-Ar1连接的键，并且当RA是与-L-Ar1连接的键时，则R7是H或CH3；并且当R1是与-L-Ar1连接的键，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基。
合适地，对于(XII)，R7包括与-L-Ar1连接的键，并且R1是与-L-Ar1连接的键，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基。
更合适地，抗菌药物部分R选自；
Figure BDA0002293679560000232
曲折线表示将R基团连接到式(I)的化合物中的-L-Ar1的键。
氟喹诺酮部分
式(A1)的抗生素化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合包含氟喹诺酮部分：
Figure BDA0002293679560000233
合适地，氟喹诺酮部分选自：
Figure BDA0002293679560000241
更合适地，氟喹诺酮部分选自：
Figure BDA0002293679560000242
L
L是任选的连接体并且在一些实施方案中L不存在。
在连接体L是不对称的情况下，其可以以任一方向连接。因此，连接体-NR’-CH2-可以连接为R-NR’-CH2-Ar1或R-CH2-NR’-Ar1。
L是任选的连接体，其选自任选被C5-10亚杂环基或C3-10亚碳环基基团取代的-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-或-O-(CH2)s，这些亚碳环基或亚杂环基基团可以任选被独立地选自C1-6烷基基团的1、2或3个基团取代。因此，L可以选择为被例如C6亚哌啶基基团任选地取代的-(CH2)m-，以得到-亚哌啶基-(CH2)m-。对于该基团，在m大于1的情况下(例如2)，则亚哌啶基(piperinylene)可以在亚烷基基团的一端或在亚烷基基团内取代，即-CH2-CH2-亚哌啶基-或-CH2-哌啶基-CH2-。另外，在-(CH2)m-被C5-10亚杂环基或C3-10亚碳环基基团例如C7二氮杂环庚亚基基团取代并且m选择为0的情况下，则L将由C5-10亚杂环基或C3-10亚碳环基基团单独组成，例如L是-二氮杂环庚亚基(diazepanylene)-。
合适地，L是被C5-7杂环基或C3-10碳环基基团任选地取代的-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-或-O-(CH2)s，这些碳环基或杂环基基团可以被独立地选自C1-6烷基基团的1、2或3个基团任选地取代。
合适地，L是被亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基或二氮杂环庚亚基(dazepanylene)基团(这些基团可以被独立地选自C1-6烷基基团的1、2或3个基团任选地取代)任选地取代的-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-或-O-(CH2)s。
合适地，L是被亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基或二氮杂环庚亚基(这些基团可以被独立地选自C1-6烷基基团的1、2或3个基团任选地取代)任选地取代的-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-、-NR’-CH2-CH2-CH2-、-NR’-CH2-CH2-、-NR’-CH2-、-NR’-、-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-或-O-。
合适地，L是-(L1)n-。
合适地，L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-或-O-(CH2)s-，其中n是0或1；m独立地是1、2、3或5；并且s是0、1、2、3、4或5。
更合适地，L是-(CH2)m-连接体；其中m是0、1或2。因此，L选自将R连接至Ar1、-CH2-和-CH2-CH2-的键。
更合适地，L是键或-CH2-。最合适地，L是-CH2-。
L1
L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-、-O-(CH2)s-、-NR’-C(＝O)-NR”-、-NR’-C(＝O)-或-N＝CH-。
合适地，L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-、-O-(CH2)s-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-N＝CH-。
更合适地，L1是-CH2-、-NH-、N(CH3)-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-N＝CH-。
更合适地，L1是-CH2-、-NH-、N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-N＝CH-。
m
合适地，m是1、2、3或5；
合适地，m是0、1、2或3。
更合适地，m是0或1。最合适地，m是1。
n
在一些实施方案中，n是0。在备选的实施方案中，n是1。
n′
在一些实施方案中，n’是0。在备选的实施方案中，n’是1。
k和s
合适地，k或s各自独立地选自0、1、2或3。
合适地，k或s各自独立地选自0或1。
t
合适地，t各自独立地选自0、1、2或3。
合适地，t各自独立地选自0或1。
抗生素抗性破坏剂部分Ar1
抗生素抗性破坏剂部分Ar1是任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”或-CH2-CH＝CH2基团，其意指列出的基团(即C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基等)中的任一个可以是任选地取代的。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1包括任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基被取代基-Y6-(Y7)0-1-(Y8)0-1任选地取代，其中：
Y6、Y7和Y8各自独立地选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基和C4-13碳环烷基；
Ar1基团可以被选自以下的1、2、3、4、5或6个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代；
t各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Ar2各自独立地选自C5-9杂芳基；并且
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
因此，取代基基团-Y6-(Y7)0-1-(Y8)0-1可以包括1、2或3个含环单元，因为Y7和/或Y8可以存在或不存在，这取决于(Y7)0-1以及-(Y8)0-1是选择整数0还是1。合适地，取代基基团是-Y6-(Y7)0-1。
合适地，Ar1是抗生素抗性破坏剂部分，其包括任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基被C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基基团任选地取代；并且所述Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
合适地，Ar1是抗生素抗性破坏剂部分，其包括任选地取代的C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基或C5-10杂环基基团任选地取代；并且所述Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自环结构、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团；并且所述环结构选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基(diazepanyl)；呋喃基、咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6-二氢萘基；7，8-二氢萘基；5，6，7，8-四氢-萘基；萘基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基(pyrimidinonlyl)；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基(triazabicyclodecenyl)；三嗪基；三唑基；并且所述环结构被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基或C5-10杂环基基团任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
取代基7-氮杂吲哚基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；和三氮杂二环癸烯基分别具有以下结构：
Figure BDA0002293679560000281
短语“被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基或C5-10杂环基基团任选地取代”适用于前述清单中的所有选项。因此，如果选择7-氮杂吲哚基基团，则其可以被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基或C5-10杂环基基团任选地取代。另外，特征“Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代”意指Ar1基团的任何部分可以被这些任选的取代基取代。例如，如果Ar1包括被C5杂芳基吡咯基基团取代的苯基，则苯基和/或吡咯基可以被1、2或3个的所列出的任选的取代基任选地取代。因此，任选的取代基可以存在于例如苯基和吡咯基两者上。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；呋喃基、吲哚基；吗啉基；萘基；5，6，7，8-四氢萘基；萘基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；喹啉酮基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基；三嗪基；-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2基团，其被呋喃基、苯基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、萘基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑基、噻唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、三唑基或三嗪基任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6-二氢萘基；7，8-二氢萘基；5，6，7，8-四氢-萘基；萘基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；喹啉基；喹啉酮基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基和三嗪基基团，其被苯基、C5-10杂芳基或C5-10杂环基基团任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6-二氢萘基；7，8-二氢萘基；5，6，7，8-四氢-萘基；萘基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；喹啉基；喹啉酮基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基、三氮杂二环癸烯基和三嗪基基团，其被苯基、C5-10杂芳基或C5-10杂环基基团任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
更合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自二氮杂环庚基；萘基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；吡咯烷基；喹啉基和喹啉酮基基团，其被苯基、吡咯基、咪唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或硫代吗啉基任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
在一些实施方案中，更合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自以下的环结构：环丙基；呋喃基、咪唑基；吗啉基；萘基；噁唑基；噁二唑基；哌嗪基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹喔啉基；喹唑啉基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三嗪基；三唑基；并且所述环结构被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”、-SO2NR’-(CH2)t-Ar2和氧代。
在一些实施方案中，更合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自以下的环结构：环丙基；呋喃基、咪唑基；吗啉基；萘基；噁唑基；噁二唑基；哌嗪基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹喔啉基；喹唑啉基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三唑基；并且所述环结构被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-C1-6烷基、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
在一些实施方案中，合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1包括任选地取代的芳基或杂芳基基团。
合适地，在将式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合施用至细菌感染后，抗生素抗性破坏剂部分减少或阻止外排。因此，与用作抗菌药物部分的母体抗菌药物相比，抗生素抗性破坏剂部分减少或阻止式(I)和/或(A1)的化合物的外排。
已经鉴定出抗生素抗性破坏剂部分，当其直接或间接地与抗菌药物部分共价连接时，其与外排泵的分子机制相互作用，以减少或阻止耐药细菌的外排，使病原体对抗生素敏感。
合适地，在将式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合施用至细菌感染后，抗生素抗性破坏剂部分与细菌外排泵的残基相互作用以减少或阻止外排。
合适地，在将式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合施用至细菌感染后，抗生素抗性破坏剂部分与细菌外排泵的外排泵抑制剂结构域相互作用以减少或阻止外排。
合适地，在将式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合施用至细菌感染后，抗生素抗性破坏剂部分与主要易化子超家族(MFS)细菌外排泵的残基或与耐药结节分裂(RND)超家族细菌外排泵的残基相互作用，以减少或阻止外排。
合适地，在将式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合施用至细菌感染后，抗生素抗性破坏剂部分与主要易化子超家族(MFS)细菌外排泵的外排泵抑制剂结构域或与耐药结节分裂(RND)超家族细菌外排泵的外排泵抑制剂结构域相互作用，以减少或阻止外排。
合适地，在将式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合施用至细菌感染后，抗生素抗性破坏剂部分与选自NorA、AdeB和MexB外排泵的细菌外排泵的外排泵抑制剂结构域相互作用以减少或阻止外排。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1的分子量为200以下。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1的分子量为75至200。合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1的分子量为75至190；分子量为75至180；分子量为75至170；分子量为75至165。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1是疏水部分。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1是非毒性的。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1包括任选取代的芳基或杂芳基基团。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1包括任选取代的C6-10芳基或C5-10环杂芳基基团。
在一些实施方案中，合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自苯基、嘧啶基、萘基、5，6-二氢萘基、7，8-二氢萘基、5，6，7，8-四氢-萘基和苯并噻吩基；并且这些基团被苯基或C5杂芳基基团任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；并且R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
合适地，C5杂芳基基团可以选自任选地取代的吡咯基、吡唑基、1，2，3-噻唑基和1，2，4-噁唑基。更合适地，C5杂芳基基团可以选自任选地取代的吡咯基和1，2，3-噻唑基。
在一些实施方案中，合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1选自苯基、嘧啶基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基和苯并噻吩基；并且这些基团被苯基或C5杂芳基基团任选地取代；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素、-(CH2)t-OR’和-(CH2)t-NR’R”；并且R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1是任选地取代的苯基、联苯基、嘧啶基、萘基和5，6，7，8-四氢萘基；并且Ar1基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；并且R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1基团包含选自以下的0、1、2或3个任选的取代基：-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2、F、Br、Cl、I、-OH、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2、-SO2-NH2、-SO2-N(CH3)2、-NH-CH2-CH2-NH2、-NH-CH2-CH2-N(CH3)2、氧代、-SO2-N(CH3)2、-SO2-N(CH2CH3)2和
Figure BDA0002293679560000331
合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1包含选自以下的0、1或2个任选的取代基：C1-6烷基、卤素、-(CH2)t-OR’、-NO2和-(CH2)t-NR’R”。
在一个实施方案中，更合适地，抗生素抗性破坏剂部分Ar1不包含任选的取代基’。
更合适地，Ar1选自：
Figure BDA0002293679560000332
在一些方面，更合适地，Ar1选自：
Figure BDA0002293679560000333
在一些方面，更合适地，Ar1选自：
Figure BDA0002293679560000334
在一些方面，更合适地，Ar1选自：
Figure BDA0002293679560000341
-L-Ar1
合适地，-L-Ar1基团选自
Figure BDA0002293679560000342
合适的结构
在式(A1)的抗生素化合物的一些方面中，Z1是N并且X*不存在；R*是H；Z1是N并且X*不存在；L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-或-O-(CH2)s-；R’1是H或C1-6烷基；并且Ar1基团被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
合适地，式(A1)的抗生素化合物选自式(A2)的化合物：
Figure BDA0002293679560000343
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合。
合适地，式(A1)的抗生素化合物选自式(A3)的化合物：
Figure BDA0002293679560000351
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合。
更合适地，式(A1)的抗生素化合物选自式(A4)的化合物：
Figure BDA0002293679560000352
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合。
式(A4)的化合物也可以绘制为式(II)的化合物
Figure BDA0002293679560000353
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中Z’是0并且R*是H。
更合适地，式(A1)的抗生素化合物选自式(A5)或式(A6)的化合物：
Figure BDA0002293679560000354
Figure BDA0002293679560000361
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合。
合适地，式(A1)的抗生素化合物选自式(A7)的化合物：
Figure BDA0002293679560000362
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合。
更合适地，式(A1)的抗生素化合物选自：
Figure BDA0002293679560000363
Figure BDA0002293679560000371
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合。
合适地，式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合是式(V)的抗生素化合物：
Figure BDA0002293679560000372
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB是H；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
m是0、1或2；
k是0、1、2、3、4或5；
R1是H或Ar1；
Ar1包括芳基或杂芳基基团，其选自苯基、嘧啶基、萘基、5，6-二氢萘基、7，8-二氢萘基、5，6，7，8-四氢-萘基和苯并噻吩基；并且所述芳基或杂芳基基团被苯基或5元杂芳基基团任选地取代；并且所述Ar1基团可以被选自C1-6烷基、卤素和NR’R”的1、2或3个任选的取代基任选地取代；
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且当RA包括Ar1时，则R1是H；并且当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；并且
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基。
在式(V)的抗生素化合物的一些实施方案中，合适地，RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团，具有结构(VI)：
Figure BDA0002293679560000381
更合适地，在式(V)的抗生素化合物的实施方案中，其中RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团，所述化合物具有结构(VI)的限定的立体化学：
Figure BDA0002293679560000382
合适地，式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合具有式(VIII)：
Figure BDA0002293679560000391
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合，其中
R2选自H、C1-6烷基、卤素和NR’R”；
R3选自H、C1-6烷基、卤素和NR’R”；
X3是N或C-R4；
R4选自H、C1-6烷基、卤素、NR’R”、苯基、5元杂芳基基团；并且所述苯基或5元杂芳基基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；
或者，或者R2和R3与它们所连接的原子一起或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；
R5选自H、C1-6烷基、卤素和NR’R”；
X2是N或C-R6；并且
R6选自H、C1-6烷基、卤素和NR’R”。
在式(VIII)的抗生素化合物的一些实施方案中，合适地，RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团，具有结构(IX)：
Figure BDA0002293679560000392
更合适地，在式(VIII)的抗生素化合物的实施方案中，其中RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团，所述化合物具有结构(IX)的限定的立体化学：
Figure BDA0002293679560000401
合适地，式(I)的化合物选自：
Figure BDA0002293679560000402
Figure BDA0002293679560000411
Figure BDA0002293679560000421
Figure BDA0002293679560000431
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合，其中Y3各自独立地是C或N；Y4各自独立地是C或N；Y5各自独立地是O、N或S；并且n’各自独立地是0或1。
合适地，式(I)的化合物选自：
Figure BDA0002293679560000432
Figure BDA0002293679560000441
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合。
更合适地，式(I)的化合物选自：
Figure BDA0002293679560000451
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体和组合。
Y1
在一个方面，Y1是N。在更合适的方面，Y1是C-H。
Y2
合适地，Y2选自C-H和C-F。更合适地，Y2是C-F。
Y3
在一些实施方案中，Y3各自是C。在其他实施方案中，Y3各自是N。
Y4
在一些实施方案中，Y4各自是C。在其他实施方案中，Y4各自是N。
Y5
在一些实施方案中，Y5各自是O。在其他实施方案中，Y3各自是N。在其他实施方案中，Y5各自是S。
Y6
合适地，Y6选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、环戊基和环己基。
合适地，Y6选自苯基、萘基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、环戊基和环己基。
合适地，Y6选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6，7，8-四氢萘基；萘基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；吡嗪基；吡唑基；喹啉基；喹啉酮基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基和三嗪基。
Y7
合适地，Y7选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、环戊基和环己基。
合适地，Y7选自苯基、萘基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、环戊基和环己基。
合适地，Y7选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6，7，8-四氢萘基；萘基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；吡嗪基；吡唑基；喹啉基；喹啉酮基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基和三嗪基。
Y8
合适地，Y8选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、环戊基和环己基。
合适地，Y8选自苯基、萘基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、环戊基和环己基。
合适地，Y8选自7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6，7，8-四氢萘基；萘基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；吡嗪基；吡唑基；喹啉基；喹啉酮基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基和三嗪基。
X1
在一个方面，X1是N。在更合适的方面，X1是CH或C-RB。
X2
在一个方面，X2是N。在更合适的方面，X2是C-R6。
X3
在一个方面，X3是N。在更合适的方面，X2是C-R4。
R’
合适地，R’各自独立地选自H、甲基、乙基和丙基。
在一个方面，更合适地，R’各自选自甲基、乙基和丙基。更合适地，R’各自选自甲基和乙基。最合适地，R’各自是甲基。
R”
合适地，R”各自独立地选自H、甲基、乙基和丙基。
在一个方面，更合适地，R”各自选自甲基、乙基和丙基。更合适地，R”各自选自甲基和乙基。最合适地，R”各自是甲基。
RA和R1
RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H、C1-6烷基或C2-12烯基；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
合适地，RA或R1中的一个包括Ar1，并且当RA包括Ar1时，则R1是H；并且当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基。
在一些方面，(i)RA包括Ar1并且R1是H。
更合适地，(ii)R1是Ar1，并且RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
更合适地，(ii)R1是Ar1，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
RA
合适地，RA选自甲基、乙基和环丙基，或者是与-L-Ar1连接的键；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
合适地，RA选自乙基和环丙基，或者是与-L-Ar1连接的键；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是
Figure BDA0002293679560000481
连接基团。
当RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是
Figure BDA0002293679560000482
连接基团时，则X1是C-RB，并且化合物的氟喹诺酮部分可以显示为：
Figure BDA0002293679560000483
更合适地，RA选自乙基和环丙基，
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是
Figure BDA0002293679560000484
连接基团。
RB
合适地，RB选自H、卤素和OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
更合适地，RB是H、F、Cl和OCH3；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
更合适地，RB是H；
或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是
Figure BDA0002293679560000491
连接基团。
RC
合适地，RC选自甲基，
Figure BDA0002293679560000492
更合适地，RC选自
Figure BDA0002293679560000493
更合适地，RC是：
Figure BDA0002293679560000494
RD
在一个方面，RD是NH2。在更合适的方面，RD是H。
R#、R#1和R#2
R#、R#1和R#2独立地选自H、-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
更合适地，R#、R#1和R#2独立地选自H、-C1-6烷基、F、Cl、Br、-(CH2)t-OH、-(CH2)t-OCH3、-(CH2)t-C(＝O)-OH、-(CH2)t-C(＝O)-OCH3、-NH2、(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)和-CH＝CH-CN。
合适地，R#、R#1和R#2中的至少一个是H；合适地，R#、R#1和R#2中的至少两个是H；合适地，R#、R#1和R#2是H。
合适地，R#1是H。
合适地，R#和R#2是H；
在一些方面，合适地，R#1是H；并且R#和R#2独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3。
在一些方面，合适地，R#和R#2是H；并且R#1是-C1-6烷基、F、Cl、Br、-(CH2)t-OH、-(CH2)t-OCH3、-(CH2)t-C(＝O)-OH、-(CH2)t-C(＝O)-OCH3、-NH2、(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)和-CH＝CH-CN。
Rx、Rx1和Rx2
Rx、Rx1和Rx2独立地选自H、-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
更合适地，Rx、Rx1和Rx2独立地选自H、-C1-6烷基、F Cl、Br、-(CH2)t-OH、-(CH2)t-OCH3、-(CH2)t-C(＝O)-OH、-(CH2)t-C(＝O)-OCH3、-NH2、(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)和-CH＝CH-CN。
合适地，Rx、Rx1和Rx2中的至少一个是H；合适地，Rx、Rx1和Rx2中的至少两个是H；合适地，Rx、Rx1和Rx2是H。
Ry、Ry1和Ry2
Ry、Ry1和Ry2独立地选自H、-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
更合适地，Ry、Ry1和Ry2独立地选自H、-C1-6烷基、F、Cl、Br、-(CH2)t-OH、-(CH2)t-OCH3、-(CH2)t-C(＝O)-OH、-(CH2)t-C(＝O)-OCH3、-NH2、(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)和-CH＝CH-CN。
合适地，Ry、Ry1、Ry2中的至少一个是H；合适地，Ry、Ry1和Ry2中的至少两个是H；合适地，Ry、Ry1和Ry2是H。
R1
在一个方面，R1是H。在更合适的方面，R1是Ar1。
R2
合适地，R2选自H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、I和NR’R”；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
合适地，R2选自H、甲基、F、I和N(CH3)2；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
更合适地，R2是H；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
R3
合适地，R3选自H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、I和NR’R”；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
合适地，R3选自H、甲基、F、I和N(CH3)2；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
更合适地，R3是H；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
R4
合适地，R4选自H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、I、NR’R”、苯基、5元杂芳基基团；并且所述苯基或5元杂芳基基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
合适地，R4选自H、甲基、F、I、N(CH3)2、苯基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-噻唑基和1，2，4-噁唑基；并且所述苯基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-噻唑基和1，2，4-噁唑基基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
合适地，R4选自H、甲基、F、I、N(CH3)2、苯基、吡咯基和1，2，3-噻唑基；并且所述苯基、吡咯基和1，2，3-噻唑基基团可以被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳基环、6元碳环或噻吩基环，并且这些环被选自以下的1、2或3个任选的取代基任选地取代：C1-6烷基、卤素和NR’R”。
合适地，R4包含选自以下的0、1或2个任选的取代基：甲基、乙基、丙基、F、Cl、I和N(CH3)2。更合适地，R4包含选自以下的0或1个任选的取代基：甲基、F、I和N(CH3)2。最合适地，R4不包含任选的取代基。
R5
合适地，R5选自H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、I和NR’R”。
更合适地，R5选自H、甲基、F、I和N(CH3)2。
最合适地，R5是H。
R6
合适地，R6选自H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、I和NR’R”。
更合适地，R6选自H、甲基、F、I和N(CH3)2。
最合适地，R6是H。
R7
合适地，R7是H或与-L-Ar1连接的键。
更合适地，R7是与-L-Ar1连接的键。
R8
在一个方面，R8是CH3。在更合适的方面，R8是H。
Ar2
合适地，Ar2各自独立地选自苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吡咯基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、噁二唑基、吡唑基、噻二唑基和噻唑基。
更合适地，Ar2各自独立地选自苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并噻吩基和吲哚基。
应用
本发明可以应用于受试者中细菌感染的治疗。
在一个方面，本发明提供式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物，其用于治疗受试者针对细菌感染。
在另一个方面，本发明提供包含式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物的药物组合物，其用于治疗受试者针对细菌感染。
合适地，细菌感染可以是受试者中的多重耐药性细菌感染，但是细菌感染不必限于多重耐药性细菌感染。
在一些方面，式(I)和/或(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合是能够治疗由革兰氏阳性细菌和/或革兰氏阴性细菌和/或非典型性细菌引起的细菌感染的广谱药剂。
合适地，细菌感染由选自以下各属的至少一种细菌引起：不动杆菌属(Acinetobacter)、芽胞杆菌属(Bacillus)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、考克斯氏体属(Coxiella)、肠球菌属(Enterococcus)、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、假单胞菌属(Pseudomonas)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)和耶尔森氏菌属(Yersina)。
合适地，细菌感染由选自以下各属的至少一种细菌引起：肠球菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、不动杆菌属、假单胞菌属、肠杆菌属和埃希氏菌属。
更合适地，细菌感染由选自以下各属的至少一种细菌引起：肠球菌属、葡萄球菌属和不动杆菌属。
合适地，细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：粪肠球菌、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、耐万古霉素肠球菌(Vanomycin Resistant Enterococcus)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌、无乳链球菌(Streprococcus agalactiae)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、鲍氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffii)、约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderiamultivorans)、新洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cenocepacia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、大肠杆菌、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersina pestis)、肺炎克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurum)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophilia)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)和淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)。
合适地，细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：空肠弯曲杆菌、淋病奈瑟氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌；或者由选自以下各项的至少一种细菌引起：炭疽芽孢杆菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、马尔他布鲁氏菌、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnettii)、土拉热弗朗西斯氏菌、奇异变形杆菌和鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。
合适地，细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：空肠弯曲杆菌、淋病奈瑟氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌(Streptoccuspneumoniae)、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌。
更合适地，细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌。
更合适地，细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌。
在一些实施方案中，细菌感染由细胞内病原体引起。
在一些实施方案中，细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：炭疽芽孢杆菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、马尔他布鲁氏菌、伯氏考克斯氏、土拉热弗朗西斯氏菌、奇异变形杆菌和鼠疫耶尔森氏菌。
在一些实施方案中，细菌感染由选自以下的革兰氏阳性细菌引起：粪肠球菌(Enterococcus faeculis)、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、炭疽芽孢杆菌、蜡样芽胞杆菌和枯草芽孢杆菌。
在一些实施方案中，感染由革兰氏阴性细菌引起，诸如流感嗜血杆菌、鲍氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌、鲁氏不动杆菌、约氏不动杆菌、多噬伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、伯氏考克斯氏体、弗氏柠檬酸杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、土拉热弗朗西斯氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、奇异变形杆菌、空肠弯曲杆菌、沙眼衣原体和淋病奈瑟氏菌。
在一些实施方案中，细菌感染由耐药性细菌引起。这样的耐药细菌是对除本文所述的式(I)和/或(A1)的化合物以外的一种或多种抗菌剂具有抗性的细菌。语言“抗性”和“抗菌剂抗性”、“耐药性”是指在暴露于一种或多种抗菌药物时存活的细菌。在一些实施方案中，耐药性细菌包括粪肠球菌、屎肠球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌(包括耐青霉素的肺炎链球菌)、金黄色葡萄球菌(包括耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA))、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(包括医院获得性MRSA、社区获得性MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative staphylocci))、鲍氏不动杆菌、多噬伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌和淋病奈瑟氏菌(包括耐青霉素的淋病奈瑟氏菌)。
在一些实施方案中，耐药性细菌是多重耐药性细菌(或多种耐药性细菌)。语言“多重耐药性细菌”是指对来自不同类别抗生素的两种以上抗生素具有抗性的细菌，所述抗生素通常用于治疗这样的细菌感染，例如，四环素、青霉素、头孢菌素类(cephalosporins)(例如，头孢曲松(ceftriazone)或头孢克肟(cefixime))、糖肽类(例如万古霉素)、喹诺酮类(例如诺氟沙星、环丙沙星或氧氟沙星)、复方新诺明(co-trimoxazole)、磺酰胺类、氨基糖苷类(例如，卡那霉素(kanamycin)或庆大霉素(gentamicin))和大环内酯类(例如，阿奇霉素(azithromycin))。
在一个方面，本发明提供用于治疗有需要的受试者中炭疽、支气管炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、窦炎、皮肤和皮肤结构感染、性传播疾病或尿路感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物。
合适地，本发明提供用于治疗有需要的受试者中炭疽[合适地，吸入性炭疽(后暴露)]、支气管炎(合适地，慢性支气管炎的急性细菌性恶化)、肺炎(合适地，医院获得性肺炎和/或社区获得性肺炎)、前列腺炎(合适地，慢性细菌性前列腺炎)、肾盂肾炎[合适地，急性肾孟肾炎(轻度到中度)]、窦炎(合适地，急性细菌性窦炎)、皮肤和皮肤结构感染(合适地，非复杂性皮肤和皮肤结构感染(轻度到中度)或复杂性皮肤和皮肤结构感染)、性传播疾病或尿路感染[合适地，非复杂性尿路感染(轻度到中度)或复杂性尿路感染(轻度到中度)]，所述方法包括施用有效量的式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明提供式(I)和/(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用于治疗炭疽、支气管炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、窦炎、皮肤和皮肤结构感染、性传播疾病或尿路感染。
合适地，本发明提供式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物，其用于治疗炭疽[合适地，吸入性炭疽(后暴露)]、支气管炎(合适地，慢性支气管炎的急性细菌性恶化)、肺炎(合适地，医院获得性肺炎和/或社区获得性肺炎)、前列腺炎(合适地，慢性细菌性前列腺炎)、肾盂肾炎[合适地，急性肾孟肾炎(轻度到中度)]、窦炎(合适地，急性细菌性窦炎)、皮肤和皮肤结构感染(合适地，非复杂性皮肤和皮肤结构感染(轻度到中度)或复杂性皮肤和皮肤结构感染)、性传播疾病或尿路感染[合适地，非复杂性尿路感染(轻度到中度)或复杂性尿路感染(轻度到中度)]。
在一个方面，本发明提供包含式(I)和/(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合的药物组合物，其用于治疗炭疽、支气管炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、窦炎、皮肤和皮肤结构感染、性传播疾病或尿路感染。
合适地，本发明提供包含式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物的药物组合物，其用于治疗炭疽[合适地，吸入性炭疽(后暴露)]、支气管炎(合适地，慢性支气管炎的急性细菌性恶化)、肺炎(合适地，医院获得性肺炎和/或社区获得性肺炎)、前列腺炎(合适地，慢性细菌性前列腺炎)、肾盂肾炎[合适地，急性肾孟肾炎(轻度到中度)]、窦炎(合适地，急性细菌性窦炎)、皮肤和皮肤结构感染(合适地，非复杂性皮肤和皮肤结构感染(轻度到中度)或复杂性皮肤和皮肤结构感染)、性传播疾病或尿路感染[合适地，非复杂性尿路感染(轻度到中度)或复杂性尿路感染(轻度到中度)]。
本领域普通技术人员能够容易地通过可以用于确定特定化合物活性的测定(诸如实施例中描述的那些)来确定候选化合物是否治疗细菌感染。
合适地，受试者是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物的实例包括家畜动物，诸如羊、马、牛、猪、山羊、兔和鹿；以及伴侣动物，诸如猫、狗、啮齿动物和马。
更合适地，受试者是人。
制剂和组合物
在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)和/或(A1)的化合物以及药用载体或稀释剂。
合适地，药物组合物还包含外排泵抑制剂，该外排泵抑制剂降低细菌细胞将本发明的治疗性化合物泵出细胞的能力。在一些方面，药物组合物还包含外排泵抑制剂和用于增加细菌膜渗透性的药剂。
在一个方面，合适地，药物组合物还包含用于增加细菌膜渗透性的药剂。
在一个方面，本发明提供试剂盒，所述试剂盒包含：(i)式(I)和/或(A1)的化合物及其盐和溶剂化物；(ii)用于增加细菌膜渗透性的药剂；和/或(iii)外排泵抑制剂。因此，该试剂盒可以包含组分(i)和(ii)；组分(i)和(iii)；或组分(i)、(ii)和(iii)。试剂盒的组分可以以任何次序分开、同时或顺序地施用。
合适地，药物组合物或试剂盒中的外排泵抑制剂选自这样的化合物的组，所述化合物抑制一种或多种类型的外排泵(即主要易化子超家族(MFS)、小型多重耐药性(SMR)家族、耐药结节细胞分裂(RND)家族、多药和毒性剂排出(MATE)家族和ATP结合盒(ABC)家族)的作用。更合适地，外排泵抑制剂选自3-氯苯基腙、氯丙嗪、1-(1-萘基甲基)-哌嗪、吡啶并嘧啶酮类似物、吡喃并吡啶(pyranopyridine)、苯基丙氨酸-精氨酸β-萘酰胺及其组合。
合适地，药物组合物或试剂盒中的用于增加细菌膜渗透性的药剂选自：多粘菌素类、脂肽类(例如达托霉素(daptomycin))、抗微生物肽类(例如morian和蜂毒肽(melittin))、聚阳离子化合物(例如双胍类(bis-guanidines)[例如二葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine digluconate)])；季铵化合物([例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、甲苄索氯铵(methylbenzethoniumchloride)、西他氯铵(cetalkonium chloride)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridiniumchloride)、十六烷基三甲铵(cetrimonium)、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、多法氯铵(dofanium chloride)、溴化四乙铵(tetraethylammonium bromide)、二癸基二甲基氯化铵(didecyldimethylammonium chloride)和溴化度米芬(domiphen bromide)]；以及聚己缩胍(polyhexanide)、zeamines(38)(例如zeamine、zeamine I和zeamine II)和噬菌体细胞内溶素(39-42)。
更合适地，药物组合物中或试剂盒中的用于增加细菌膜渗透性的药剂是多粘菌素。更合适地，多粘菌素选自多粘菌素B、多粘菌素C和杆菌肽(bacitracin)。更合适地，多粘菌素是多粘菌素B九肽。
施用&剂量
式(I)和/或(A1)的化合物可以单独施用或与一种或另一种所述化合物、或与一种或多种不同于式(I)和/或(A1)的化合物的药理学活性化合物组合施用。
本发明的化合物可以适当地与各种组分组合以生产本发明的组合物。合适地，组合物与药用载体或稀释剂组合以生产药物组合物(其可以用于人类或动物用途)。合适的载体和稀释剂包括等渗盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水。有用的药物组合物及它们的制备方法可以在标准药学文献中找到。参见，例如，Handbook for Pharmaceutical Additives，第3版(M.Ash和I.Ash编)，2007(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，NewYork，USA)以及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(D.B.Troy编)2006(Lippincott，Williams和Wilkins，Philadelphia，USA)，它们通过引用并入本文。
本发明的化合物可以通过任何合适的途径施用。合适地，本发明的化合物将通常以包含活性成分的药物制剂的形式，任选地以无毒的有机或无机酸或碱或加成盐的形式，以药用剂型口服或通过任何肠胃外途径施用。
本发明的化合物、它们的药用盐和药用溶剂化物可以单独施用，但是将通常与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
例如，本发明的化合物或其盐或溶剂化物可以以片剂、胶囊(包括软凝胶胶囊)、胚珠(ovules)、酏剂、溶液或混悬剂的形式口服、颊部或舌下施用，其可以含有调味剂或着色剂，用于直接-、延迟-、修饰-、持久-、受控-释放或脉冲递送应用。本发明的化合物还可以通过快速分散或快速溶解剂型施用。
这种片剂可以含有赋形剂(诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸)，崩解剂(诸如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐)，以及造粒粘结剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。另外，可以包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。
类似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充物。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬剂和/或酏剂，本发明的化合物可以与以下各项组合：各种甜味剂或调味剂，着色剂或染料，乳化剂和/或助悬剂，和稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇和甘油)，及其组合。
修饰释放和脉冲释放剂型可以含有赋形剂，诸如对于立即释放剂型详细描述的那些赋形剂以及充当释放速率修饰剂的另外的赋形剂，这些赋形剂被涂覆在设备主体上和/或包含在设备主体中。释放速率修饰剂包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚环氧乙烷、黄原胶、卡波姆、甲基丙烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物及其组合。修饰释放和脉冲释放剂型可以含有释放速率修饰赋形剂中的一种或组合。释放速率修饰赋形剂可以存在于剂型内(即基质内)和/或剂型上(即在表面或涂层上)。
快速分散或溶解剂型制剂(FDDF)可以含有以下成分：阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯，乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷调味剂、聚乙二醇、煅制二氧化硅、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、木糖醇。
本发明的化合物还可以肠胃外(例如静脉内、动脉内)施用，或者它们可以通过输注技术施用。对于这种肠胃外施用，它们最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有需要，水溶液应该适当地缓冲(优选至3-9的pH)。在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂容易通过本领域技术人员熟知的标准药学技术完成。
合适地，本发明的制剂最佳用于例如口服、静脉内等施用途径。
在治疗过程期间，施用可以以一个剂量连续或间歇地(例如以适当间隔的分次剂量)进行。确定最有效的手段和剂量的方法对于技术人员是公知的，并且将随用于治疗的制剂、治疗目的、被治疗的靶细胞和被治疗的受试者而变化。可以由治疗医生、兽医或临床医师所选择的剂量水平和剂量方案来进行单次或多次施用。
取决于待治疗的病症和患者以及施用途径，组合物可以以不同的剂量施用。例如，成年人的典型剂量可以是100ng至25mg(合适地，约1μg至约10mg)/kg受试者体重/天。
合适地，当估计人类受试者的初始剂量时，可以从试验动物的研究中获得指导。例如，当鉴定了小鼠的特定剂量时，合适地，人类初始试验剂量可以是给予小鼠mg/Kg值的约0.5倍至2倍。
式(I)和/或(A1)的化合物可以每天施用1次、2次、3次，或者在24小时时间段内在医疗需要上多次施用。本领域技术人员将能够容易地基于受试者确定各个单独剂量的量。在一些实施方案中，式(I)和/或(A1)的化合物以一个剂型施用。在一些实施方案中，式(I)和/或(A1)的化合物以多个剂型施用。
剂量是用于人的mg/Kg/天，除非另有指明。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。在综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch；编委会主席)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.2和25.3章中可以找到关于制剂/施用途径和剂量方案的其他信息。
其他形式
除非另有说明，否则包括在以上内容中的是这些取代基的众所周知的离子、盐、溶剂化物和受保护的形式。例如，对羧酸(-COOH)的提及还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO-)，其盐或溶剂化物，以及常规的受保护的形式。类似地，对氨基的提及包括质子化形式(-N+HR’R”)，氨基的盐或溶剂化物(例如盐酸盐)，以及氨基的常规的受保护的形式。类似地，对羟基的提及还包括阴离子形式(-O-)，其盐或溶剂化物，以及常规的受保护的形式。
异构体、盐和溶剂化物
某些化合物可以以一种或多种特定的几何、旋光、对映、非对映、差向异构、位阻异构(atropic)、立体异构、互变异构、构象异构或异头物形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；同-和反-形式；向斜-和背斜-形式；α-和β-形式；轴向和赤道形式；船-、椅-、扭转-、信封-和半椅-形式；及其组合，在下文统称为“异构体”(或“异构形式”)。
注意，除了下面讨论的互变异构形式，特别从如本文中所使用的术语“异构体”中排除的是结构(或构成)异构体(即，原子间连接不同而不仅仅是原子在空间上的位置不同的异构体)。例如，对甲氧基基团(即-OCH3)的提及不被解释为对其结构异构体羟甲基基团(即-CH2OH)的提及。
对一类结构的提及还可以包括属于该类的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述排除不适用于互变异构形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮以及硝基/异硝基。
一些式(I)和/或(A1)的化合物以互变异构形式的平衡状态存在，诸如例如在化合物2.14的合成中制备的化合物ML-77-058的酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可以如下所示：
Figure BDA0002293679560000621
为方便起见，该化合物在本说明书中以单酮形式显示。然而，涵盖这样的化合物的权利要求涵盖这样的化合物的所有互变异构形式。
注意，术语“异构体”中特别包括的是具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有说明，否则对特定化合物的提及包括所有所述异构形式，包括(全部或部分)外消旋及其其他组合。
制备(例如不对称合成)和分离(例如部分结晶(fractional crystallization)和色谱手段)这种异构形式的方法是本领域已知的，或者是通过以已知的方式改变本文教导的方法或已知的方法而容易地获得的。
除非另有说明，否则对特定化合物的提及还包括其离子、盐、溶剂化物和受保护的形式，例如如下所讨论的。
式(I)和/或(A1)的化合物(包括以上具体指出的化合物)可以形成药用复合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括无毒的酸加成盐(包括二酸)和碱式盐。
如果化合物是阳离子的或具有可以是阳离子的官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，则可以与合适的阴离子形成酸加成盐。合适的无机阴离子的实例包括，但不限于，来源于以下无机酸的那些：盐酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、硫酸、亚硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括，但不限于，来源于以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的高分子有机阴离子的实例包括，但不限于，来源于以下高分子酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐，马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基磺酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
例如，如果化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与合适的阳离子形成碱式盐。合适的无机阳离子的例子包括，但不限于，金属阳离子(诸如碱金属或碱土金属阳离子)、铵和取代的铵阳离子以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠(Na+)、钾(K+)、镁(Mg2+)、钙(Ca2+)、锌(Zn2+)和铝(Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括，但不限于，铵离子(即，NH4+)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例是来源于以下各项的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(诸如赖氨酸和精氨酸)。常用季铵离子的实例是N(CH3)4 +。合适的胺的实例包括精氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇和普鲁卡因。对于可用的酸加成盐或碱式盐的讨论，参见S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19；还参见Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(2011)。
可以使用各种方法制备药用盐。例如，可以使式(I)和/或(A1)的化合物与合适的酸或碱反应以得到所需盐。还可以使式(I)和/或(A1)的化合物的前体与酸或碱反应以去除酸不稳定或碱不稳定的保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可以通过用合适的酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触将式(I)和/或(A1)的化合物的盐转化成另一种盐。在反应之后，如果盐从溶液中沉淀出来，则可以通过过滤分离所述盐，或者通过蒸发回收盐。盐的电离程度可以从完全电离到几乎未电离。
制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物可能是方便的或期望的。术语“溶剂化物”描述了包含化合物和一种或多种药用溶剂分子(例如EtOH)的分子复合物。术语“水合物”是其中溶剂为水的溶剂化物。药用溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)。
对于有机化合物的溶剂合物和水合物，目前可接受的分类体系是区分分离位点、通道和金属-离子配位溶剂合物和水合物的分类体系。参见，例如，K.R.Morris(H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。分离位点溶剂化物和水合物是：通过插入有机化合物的分子使溶剂(例如水)分子与彼此直接接触分离的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在其中它们与其它溶剂分子相邻。在金属-离子配位溶剂化物中，溶剂分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，独立于湿度，复合物将具有明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿化合物中，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，通常将观察到非化学计量。
这些化合物可以以固体形式分离，例如通过冷冻干燥分离。
在所附的独立权利要求和从属权利要求中阐述了进一步的特定和优选方面。从属权利要求的特征可以适当地与独立权利要求的特征进行组合以及除权利要求书中明确阐述的那些特征之外的组合进行组合。
附图简述
现在将参考附图进一步描述本发明的实施方案，其中：
图1示出了下一代ARB-抗生素方法减少了泵介导的药物外排并且增加了靶标命中(on-target)抗菌功效。
图2示出了显示出ARB-环丙沙星(ML-77-05)与DNA促旋酶的关键相互作用的分子模型。
图3示出了显示出ARB-环丙沙星(ML-77-05)与NorA外排泵的关键相互作用的分子模型。
图4示出了鲍氏不动杆菌中AdeB外排泵的分子模型。
图5示出了鲍氏不动杆菌中NorM外排泵的分子模型。
图6示出了大肠杆菌中MdtK外排泵的分子模型。
图7示出了大肠杆菌中AcrB外排泵的分子模型。
图8示出了屎肠球菌中EfmE外排泵的分子模型。
图9示出了粪肠球菌中EfmE外排泵的分子模型。
图10示出了肺炎克雷伯氏菌中AcrB外排泵的分子模型。
图11示出了肺炎克雷伯氏菌中MdtK外排泵的分子模型。
图12示出了铜绿假单胞菌中MexF外排泵的分子模型。
图13示出了铜绿假单胞菌中PmpM外排泵的分子模型。
图14示出了铜绿假单胞菌中MexB外排泵的分子模型。
图15示出了金黄色葡萄球菌中MepA外排泵的分子模型。
图16示出了金黄色葡萄球菌中NorA外排泵的分子模型。
图17示出了使用环丙沙星(CIP)的利血平测定的结果，显示出其被多重耐药性MSSA 9144菌株外排。
图18示出了使用萘基连接的环丙沙星(ML-77-005，称为ML005)的利血平测定的结果，显示出其不被多重耐药性MSSA 9144菌株外排。
图19示出了使用诺氟沙星(Norf)的利血平测定的结果，显示出其被多重耐药性MSSA 9144菌株外排。
图20示出了使用萘基连接的诺氟沙星(ML-77-021，在图中称为ML021)的利血平测定的结果，显示出其不被多重耐药性MSSA 9144菌株外排。
图21示出了使用环丙沙星(CIP)的利血平测定的结果，显示出其被多重耐药性EMRSA 15菌株外排。
图22示出了使用萘基连接的环丙沙星ML-77-005(在图中标为ML005)的利血平测定的结果，显示出其不被多重耐药性EMRSA 15菌株外排。
图23示出了使用诺氟沙星(Norf)的利血平测定的结果，显示出其被多重耐药性EMRSA 15菌株外排。
图24示出了使用萘基连接的诺氟沙星的利血平测定的结果，显示出其不被多重耐药性EMRSA 15菌株外排。
图25A示出了当用金黄色葡萄球菌菌株USA300攻击大蜡螟(Galleriamellonella)时的大蜡螟攻击模型。
图25B示出了当用金黄色葡萄球菌菌株SH1000攻击大蜡螟时的大蜡螟攻击模型。
图26A-26D示出了A：化合物(KSN-L22)与NorA中的关键残基相互作用的，B：具有环外胺基团的5元吡咯烷提供另外的柔性和曲度，C：&D：含有6元哌嗪环的ML-83-009的相对线性结构不与关键残基有效地相互作用。
图27A-27G示出了多种含有具有环外胺的5元吡咯烷环的ARB片段化合物(图27C、27D、27F&27G)和含有6元哌嗪环的化合物ML-83-009(图27A)和左氧氟沙星(图27B&27E)在几种多重耐药性菌株中的利血平生长测定。
图28示出了在NorA结合位点内接受的4对化合物的柔性和曲度的并排比较。左侧列示出了具有环外胺基团的5元吡咯烷环，并且右侧列示出了含有6元哌嗪环的化合物。
图29A示出了ML-83-009的体内大腿感染功效数据。
图29B示出了KSN-82-L22的体内大腿感染功效数据。
图30示出了在以5mg/kg静脉内(i.v.)施用至雄性CD1小鼠后KSN-82-L22和左氧氟沙星的平均总血药浓度。
图31示出了在以5mg/kg口服(PO)施用至雄性CD1小鼠后KSN-82-L22和左氧氟沙星的平均总血药浓度。
图32示出了研究设计。
图33示出了相对于感染日重量的组的平均体重。
实验
方法和材料
试剂来源
合成结构单元和试剂购自多家供应商，包括Sigma-Aldrich(Merck KGaA，USA)、Thermo Fisher Scientific(UK，包括Acros Organics、Maybridge和Alfa Aesar)、Fluorochem(USA)、Insight Biotechnology(UK)、Activate Scientific(UK)、Enamine(Ukraine)、VWR International(USA)、Oxchem(USA)、Apollo Scientific(UK)、Combi-Blocks(USA)和Ark Pharm Inc(USA)。溶剂购自Sigma-Aldrich和Thermo FisherScientific。SCX-2固相萃取柱购自Biotage(瑞典)。
微波反应
微波反应在装有用于冷却的加压供气装置的Biotage引发剂+微波合成器(Biotage Initiator+Microwave Synthesiser)中进行。将容器在600RPM搅拌并且在反应完成之前冷却至低于40℃。
细菌菌株
生物测试中使用的细菌菌株从模式菌种保藏所获得，特别是从ATCC、国家模式菌种保藏所(National Collection of Culture Types，NCTC)和比利时协调微生物保藏所(Belgium Co-ordinated Collection of Microorganisms)获得。在一些情况中，菌株先前已被描述25-27)。
薄层层析(TLC)
薄层层析(TLC)分析使用硅胶板(Merck硅胶60 F254板)进行，并且使用紫外(UV)光(254nm波长)和/或用高锰酸钾溶液的染色进行目视观察。
快速柱层析
手动快速柱层析使用硅胶(Merck 9385，230-400目ASTM，40-63μM)作为固定相进行。采用TLC来辨别具有适当分离特性的溶剂系统(流动相)并且其由己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇构成。经由将3％三乙胺加入到初始非极性溶剂洗液中，即在运行柱之前加入到非极性流动相组分中，通过固定相的预-中和来加快含有叔胺的化合物的纯化。
自动快速柱层析中压和短柱层析的气压驱动型混合体，基于UV和ELSD检测针对快速分离进行优化。其使用
Figure BDA0002293679560000681
X2快速层析系统进行。正相分离在GraceTMRevelerisTM硅胶快速柱上进行。反相分离在
Figure BDA0002293679560000682
SNAP Ultra C18柱上进行。将该技术用于分离Rf值类似的化合物的特别不同的混合物。将该技术用于分离Rf值类似的化合物(诸如含有叔胺的化合物)的特别不同的混合物。
质量导向型反相高效液相色谱(Mass-Directed Reverse-Phase High Performance Liquid Chromatography，HPLC)
质量导向型反相高效液相色谱(HPLC)在装有以下子单元的Agilent 1290Infinity II制备型LC/MSD系统上进行；1290MS流量调节器，1290制备型级分收集器，1290制备型柱室，1290制备型仓式泵，1260制备型自动采样器，1260 DAD WR，1260四元泵，和InfinityLab LC/MSD。使用的柱是Phenomenex
Figure BDA0002293679560000691
5μm C18(2)
Figure BDA0002293679560000692
LC柱，100x21.2mm。流动相是水(A)和乙腈(B)；通过单独的通道加入甲酸(0.1％)以确保整个纯化方法中的酸性条件。以下方法用于化合物纯化；
方法1(10分钟)：流速20mL/min。
i)95％A/5％B，1分钟；
ii)在另外1分钟内从95％A/5％B到70％A/30％B；
iii)在3.5分钟内从70％A/30％B到50％A/50％B；
iv)在1.5分钟内从50％A/50％B到10％A/90％B；
v)在30秒内从10％A/90％B到80％A/20％B；
vi)在80％A/20％B处保持恒定达另外1分钟。
经由重结晶的纯化
经过重结晶纯化化合物通过以下方式实现：将粗制化合物溶解在最小体积的所选热溶剂中，然后盖上容器，并且使其逐渐冷却至室温，直至观察到晶体形成。在冷却之前，通过采用热过滤步骤移除任何不溶性污染物或副产物。将缓慢结晶从室温进一步冷却至-20℃以加快晶体形成。
液相色谱-质谱(LC-MS)
液相色谱-质谱(LC-MS)用于检测反应进程和化合物鉴定。所有LC-MS分析均在Waters Alliance 2695上用包含流动相的水(A)和乙腈(B)进行。将甲酸(0.1％)添加到乙腈和水这两者中以确保整个分析中的酸性条件。功能类型：二极管阵列(535扫描)。柱类型：单片C18 50 X 4.60mm。使用Waters Micromass ZQ仪器收集质谱数据(ESI+和ESI-模式两者)，该仪器连接有使用Waters 2996 PDA的Waters 2695 HPLC。使用的Waters MicromassZQ参数为：毛细管(kV)，3.38；锥体(V)，35；提取器(V)，3.0；源温度(℃)，100；去溶剂化温度(℃)，200；锥体流速(L/h)，50；去溶剂化流速(L/h)，250。LC-MS梯度条件描述如下。
方法A(10分钟)：(i)在3分钟内从95％A/5％B到50％A/50％B。(ii)然后在2分钟内从50％A/50％B到20％A/80％B。(iii)然后在1.5分钟内从20％A/80％B到5％A/95％B，并且(iv)在5％A/95％B处保持恒定1.5分钟。(v)然后在0.2分钟内将其从5％A/95％B降低至95％A/5％B，并且(iv)维持95％A/5％B达1.8分钟。流速是0.5mL/min，200μL经由零死体积T型部件(piece)分开，使其流入质谱仪。UV检测器的波长范围是220-400nm。
方法B(5分钟)：(i)在3分钟内从95％A/5％B到10％A/90％B。(ii)然后在0.5分钟内从10％A/90％B到5％A/95％B，并且(ii)在5％A/95％B处保持恒定1分钟。(iv)然后在0.5分钟内将其从5％A/95％B降低至95％A/5％B。流速是1.0mL/min，100μL经由零死体积T型部件分开，使其流入质谱仪。UV检测器的波长范围是220-500nm。
高分辨质谱(HRMS)
使用电喷雾电离(ES)和飞行时间(TOF)质谱，在与液相色谱(LC)偶联的ThermoNavigator质谱仪上获得高分辨质谱(HRMS)。
红外光谱(IR)
在Perkin Elmer光谱1000仪器上记录红外光谱(IR)。化合物以固体形式进行分析。
核磁共振光谱(NMR)
所有NMR谱均在室温下使用Bruker DPX400光谱仪获得。化学位移(δH)以相对于氘代氯仿(CDCl3或氯仿-d，剩余信号1Hδ＝7.26，13Cδ＝77.2)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6，剩余信号1Hδ＝2.54，13Cδ＝40.45)或氘代甲醇(甲醇-d4，剩余信号1Hδ＝3.31，13Cδ＝49.0)的百万分之一(ppm)表示。耦合常数以Hz表示。1H NMR谱中的多重峰表述为s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双重双峰，ddd＝双重双重双峰，dt＝双重三峰，td＝三重双峰，spt＝七重峰，并且br＝宽。13C NMR谱中的编码(0)表示存在季碳。
固相萃取
SCX-2树脂柱购自Biotage(Uppsala，瑞典)，其含有丙磺酸官能化的二氧化硅，这是一种强阳离子交换吸附剂，主要用于碱性药物萃取。基于反应规模选择柱(1g、2g、10g)；吸附剂质量应为产物的计算质量的10倍。首先通过用2倍柱体积的二氯甲烷和4倍柱体积的甲醇进行初始洗涤来活化柱。然后将反应混合物倒在柱上，并且使溶剂在重力下通过柱。然后将柱用二氯甲烷(3次)、二甲基甲酰胺(3次)和甲醇(1次)洗涤，并且该循环在真空下重复3次以移除杂质。使用甲醇中的2M氨溶液来洗脱产物，并且在真空中浓缩。
经由研磨的纯化
研磨是基于混合物成分的不同溶解度特性从混合物中纯化化合物的过程。选择溶剂(极性或非极性)，使得在溶剂中所需产物是难溶的并且不需要的副产物是高度可溶的。将粗物质悬浮在溶剂中，过滤并且再次洗涤，留下固体形式的纯化产物和溶液中的任何杂质。
冻干
在连接至Edwards RV真空泵的Frozen in Time Lablyo台式冷冻干燥机上进行冻干(冷冻干燥，低温干燥)。将溶解在水中或者水和乙腈的混合物中的样品在干冰杜瓦瓶中冷冻，然后连接至冻干机单元。
有机合成
用于ARB片段连接的基于左氧氟沙星的氟喹诺酮核的合成
(R，Z)-3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(A1.2)的合成
将2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯(A1.1；5g，18.9mmol，1当量)溶解在原甲酸三乙酯(6.30mL，37.9mmol，2当量)中，并且在140℃加热30分钟。然后加入乙酸酐(5.37mL，56.8mmol，3当量)，并且将混合物在140℃回流另外40小时，并且通过TLC进行监测(10％乙酸乙酯/90％己烷)。完成后，将反应冷却至室温，加入二氯甲烷(15mL)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。然后，加入L-丙氨醇(3.01mL，37.9mmol，2当量)，并且将反应在室温搅拌48小时。然后，加入另外2当量的L-丙氨醇，并且将反应搅拌另外48小时。将粗制物在真空中浓缩，并且通过快速柱层析纯化(1∶1 乙酸乙酯/己烷上升至3∶1 乙酸乙酯/己烷)，得到A1.2(5.768g，87.3％收率)，其为黄色油状物。
Figure BDA0002293679560000711
1H NMR(400Mhz，氯仿-d)δ10.93(br.s.，0.75H，H5)，9.58(br.s.，0.25H，H5)，8.21(d，J＝14.21Hz，1H，H1)，7.10(br.s.，0.25H，H4)，6.98(br.s.，0.75H，H4)，3.93-4.19(m，2H，H2)，3.73-3.85(m，1H，H6)，3.56-3.72(m，2H，H8)，2.44(br.s.，1H，H9)，1.31-1.42(m，3H，H7)，1.10(t，J＝7.06Hz，2.25H，H3)，0.98(t，J＝6.24Hz，0.75H，H3)；13C NMR(100Mhz，氯仿-d)δ186.9，185.1，168.3，166.6，159.9，159.4，148.1，145.6，145.5，142.9，141.4，138.8，127.2，127.1，110.7，110.5，109.9，109.7，101.0，66.1，60.0，59.7，57.9，57.4，17.0，14.0，13.6；LC-MS(方法B)保留时间3.35分钟，纯度＝100％，实测值350.1[M+H]+；对于C15H15F4NO4计算值：350.29[M+H]+；Rf 0.81(100％乙酸乙酯)。
(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸乙酯(A1.3)的合成
将化合物A1.2(5.933g，16.99mmol，1当量)溶解在二甲基乙酰胺(40mL)中，并且搅拌5分钟以溶解。然后将溶液等分到装有磁力搅拌棒的两个20mL容量微波容器中，并且将碳酸钾(7.043g，50.96mmol，3当量)等分并且加入两个容器中。然后，每个微波容器又在160℃微波20分钟。冷却后，将每个容器的内容物加入二氯甲烷(200mL)中，并且用蒸馏水(300mL)洗涤。将有机层合并并且用蒸馏水(2x100mL)另外洗涤两次。将有机物用Na2SO4干燥，倾析，并且在真空中浓缩，得到粗制物A1.3(4.651g，88.5％收率)，其为灰白色固体。将该材料在不进行进一步纯化的情况下用于后续反应。
Figure BDA0002293679560000721
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(s，1H，H4)，7.76(dd，J＝8.07，10.18Hz，1H，H1)，4.40-4.52(m，3H，H5+6)，4.36(q，J＝7.00Hz，2H，H2)，1.60(d，J＝6.51Hz，3H，H7)，1.39(t，J＝7.02Hz，3H，H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.1，164.2，149.7，149.4，149.3，149.1，146.6，135.4，135.2，124.4，124.4，123.7，123.7，109.8，103.8，103.6，68.8，59.9，53.8，17.6，14.3；19F NMR(400MHz，氯仿-d)δ-136.4(d，J＝21.46Hz，1F)，-151.3(d，J＝21.45Hz，1F)；LC-MS(方法B)保留时间2.85分钟，纯度＝75％，实测值310.1[M+H]+；对于C15H13F2NO4计算值：310.28[M+H]+；[α]25.3D，-43°(c＝0.117，CH2Cl2)
(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.4)的合成
向化合物A1.3(2.018g，6.53mmol，1当量)中加入乙醇(20mL)和15％w/v氢氧化钠水溶液(20mL)，并且将悬浮液在室温搅拌一小时。然后使用1M盐酸和几滴37％盐酸将混合物酸化至pH 3，真空过滤，并且用蒸馏水(3x100mL)洗涤。收集粉末，并且在史兰克线(Schlenk line)上干燥1小时以上，得到粗制物A1.4(1.599g，87.2％收率)，其为灰白色固体。将该材料在不进行进一步纯化的情况下用于后续反应。
Figure BDA0002293679560000731
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.80(s，1H，H2)，9.09(s，1H，H3)，7.80(dd，J＝7.79，10.36Hz，1H，H1)，5.02(q，J＝6.48Hz，1H，H5)，4.64-4.73(m，1H，H4)，4.44-4.55(m，1H，H4)，1.47(d，J＝6.79Hz，3H，H6)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.4，176.4，165.6，150.2，150.1，147.7，147.6，147.1，143.0，142.8，140.5，140.3，136.0，135.9，135.9，135.8，125.3，125.3，121.4，121.4，121.3，121.3，107.7，103.6，103.4，68.9，55.0，17.8；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-135.9(d，J＝22.47Hz，1F)，-151.0(d，J＝22.48Hz，1F)；LC-MS(方法B)保留时间3.11分钟，纯度＝81％，实测值282.1[M+H]+；对于C13H9F2NO4计算值：282.22[M+H]+；Rf 0.30，条纹(100％丙酮)；[α]25.9D，-20°(c＝0.088，CH2Cl2)
化合物1.4用于合成所有ARB-连接的氟喹诺酮。
(S)-9，10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.5)的合成
将化合物A1.4(818.9mg，2.91mmol，1当量)溶解在96％硫酸(5mL)中，并且在10分钟内冷却至0℃。然后，在15分钟内，在搅拌下分若干小份加入硝酸钾(589mg，5.82mmol，2当量)。随后在15分钟以上的时间内将反应温热至室温。将反应用200mL的冰/水浆液猝灭，然后用二氯甲烷(3x30mL洗涤)萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗制物A1.5(760.7mg，80.1％收率)，其为粉色固体。将该材料在不进行进一步纯化的情况下用于后续反应。
Figure BDA0002293679560000741
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(br.s.，1H，H1)，9.16(s，1H，H2)，5.09(q，J＝6.66Hz，1H，H4)，4.77(dd，J＝1.33，11.42Hz，1H，H3)，4.52(dd，J＝2.06，11.42Hz，1H，H3)，1.47(d，J＝6.79Hz，3H，H5)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.8，173.8，164.6，148.1，143.3，143.2，142.1，142.0，140.8，140.7，139.6，139.4，137.8，137.7，137.6，137.6，128.9，128.8，125.2，125.1，113.1，113.1，109.2，69.1，55.4，17.8；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-148.1(d，J＝23.16Hz，1F)，-149.7(d，J＝22.82Hz，1F)；LC-MS(方法B)保留时间3.27分钟，纯度＝97％，实测值326.9[M+H]+；对于C13H8F2N2O6计算值：327.22[M+H]+
(S)-8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.6)的合成
将化合物A1.5(711.6mg，2.18mmol，1当量)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，并且加入氢化容器中。随后于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，将碳载钯(233mg，0.22mmol，0.1当量)加入容器中。然后将混合物在30psi氢化2小时，当压力稳定时，表示反应完成。将混合物通过两个连续硅藻土(celite)塞进行真空过滤，每次用二氯甲烷(3x20mL/塞)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到粗制物A1.6(250.9mg，38.8％收率)，其为黄色固体。将该材料在不进行进一步纯化的情况下用于后续反应。
Figure BDA0002293679560000751
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.70(br.s.，1H，H2)，8.89(s，1H，H3)，7.26(br.s.，2H，H1)，4.79-4.97(m，1H，H5)，4.48(d，J＝11.19Hz，1H，H4)，4.22(d，J＝11.37Hz，1H，H4)，1.41(d，J＝6.60Hz，3H，H6)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ180.4，180.3，165.6，147.2，144.2，144.1，141.7，141.6，136.3，136.1，134.2，134.2，134.1，134.1，133.9，133.8，124.5，124.5，124.5，124.5，122.7，122.6，122.5，107.0，107.0，106.9，106.3，67.4，55.6，17.8；19FNMR(400MHz，DMSO-d6)δ-149.8(d，J＝21.80Hz，1F)，-162.8(d，J＝21.80Hz，1F)；LC-MS(方法B)保留时间3.08分钟，纯度＝97％，实测值297.0[M+H]+；对于C13H10F2N2O4计算值：297.24[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.7)的合成
将化合物A1.4(1.37g，4.87mmol，1当量)与4-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.00g，6.09mmol，1.25当量)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并且在140℃搅拌90小时。冷却后，将混合物加入50mL二氯甲烷中，并且用100mL盐水(用50mL以上二氯甲烷反萃取)和100mL蒸馏水洗涤。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。经由快速柱层析实现纯化(100％二氯甲烷到100％乙腈到1％水/乙腈；随后将产物用甲醇中的2M氨洗脱)。将纯级分在真空中浓缩，再溶解于二氯甲烷中，过滤，并且再次浓缩，得到A1.7(234.4mg，18.1％收率)，其为橙色固体。
Figure BDA0002293679560000752
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ14.92(br.s.，1H，H2)，8.66(s，1H，H3)，8.62(s，1H，H13)，8.24(d，J＝6.29Hz，1H，H11)，7.71(d，J＝12.09Hz，1H，H1)，6.56(d，J＝6.29Hz，1H，H12)，4.53-4.64(m，1H，H5)，4.49(d，J＝11.33Hz，1H，H4)，4.41(d，J＝11.33Hz，1H，H4)，3.75-3.89(m，4H，H7+8)，3.36-3.50(m，4H，H9+10)，1.63(d，J＝6.80Hz，3H，H6)；19F NMR(400MHz，氯仿-d)δ-119.1(s，1F)；LC-MS(方法B)保留时间2.70分钟，纯度＝100％，实测值426.0[M+H]+；对于C21H20FN5O4计算值：426.43[M+H]+；Rf 0.31(二氯甲烷中的5％甲醇)
(S)-9-氟-10-(4-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.8)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4；128mg，0.45mmol，1当量)和2-异丙基-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶(100mg，0.45mmol，1当量)加入DMF(3mL)中，并且在140℃搅拌1.5小时。使混合物冷却，并且将粗制物在真空中浓缩，然后重悬于3∶1的蒸馏水∶MeOH(20mL)中，并且热过滤。经由粗制固体的自动快速柱层析实现纯化(参见快速柱层析；0％-50％-100％DCM/丙酮)，得到A1.8(22.0mg，10，0％)，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560000761
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ14.92(br.s.，1H，H2)，8.64(s，1H，H3)，7.76(d，J＝12.09Hz，1H，H1)，6.26(s，1H，H11)，4.44-4.58(m，2H，H4+5)，4.36-4.43(m，1H，H4)，3.85(m，4H，H7+8)，3.45(td，J＝5.07，9.76Hz，4H，H9+10)，3.04-3.13(m，1H，H14)，2.41(s，3H，H12)，1.64(d，J＝6.55Hz，3H，H6)，1.29(d，J＝7.05Hz，6H，H13+15)；19F NMR(400MHz，氯仿-d)δ-119.2(s，1F)；LC-MS(方法B)保留时间3.07分钟，纯度＝100％，实测值482.0[M+H]+；对于C25H28FN5O4计算值：482.53[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.9)的合成
将化合物A1.4(100.4mg，0.36mmol，1当量)与2-(哌嗪-1-基)吡嗪(175.9mg，1.07mmol，3当量)溶解在二甲基亚砜(3mL)中，并且在140℃搅拌48小时。冷却后，将混合物在真空中浓缩，之后经由自动快速柱层析纯化(参见快速柱层析；在水中的5％-95％乙腈)，得到A1.9，其为橙色固体。
Figure BDA0002293679560000771
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ14.92(br.s.，1H，H2)，8.64(s，1H，H3)，8.21(d，J＝1.10Hz，1H，H11)，8.07-8.14(m，1H，H12)，7.90(d，J＝2.57Hz，1H，H13)，7.76(d，J＝12.10Hz，1H，H1)，4.44-4.58(m，2H，H4+5)，4.36-4.44(m，1H，H4)，3.69-3.84(m，4H，H7+8)，3.41-3.58(m，4H，H9+10)，1.64(d，J＝6.60Hz，3H，H6)；19F NMR(400MHz，氯仿-d)δ-119.10(s，1F)；LC-MS(方法B)保留时间3.23分钟，纯度＝95％，实测值426.1[M+H]+；对于C21H20FN5O4计算值：426.43[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.10)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(100mg，0.36mmol，1当量)与2-(哌嗪-1-基)嘧啶(146mg，0.89mmol，2.5当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在200℃微波20分钟。冷却后，将混合物通过Mini-UniPrepTM聚丙烯过滤器过滤(0.45μm孔径)。在使其过夜后出现重结晶；将晶体真空过滤并且在真空中进一步浓缩，得到A1.10(37.2mg，24.6％收率)，其为橙色固体。
Figure BDA0002293679560000772
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.11(br.s.，1H，H2)，8.97(s，1H，H3)，8.39(d，J＝4.68Hz，2H，H11+13)，7.58(d，J＝12.20Hz，1H，H1)，6.65(t，J＝4.72Hz，1H，H12)，4.93(q，J＝6.63Hz，1H，H5)，4.56-4.63(m，1H，H4)，4.35-4.44(m，1H，H4)，3.81-3.95(m，4H，H7+8)，3.33-3.41(m，4H，H9+10)，1.46(d，J＝6.69Hz，3H，H6)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-120.70(s，1F)；)；LC-MS(方法A)保留时间7.30分钟，纯度＝100％，实测值426.1[M+H]+；对于C21H20FN5O4计算值：426.43[M+H]+；LC-MS(方法B)保留时间3.34分钟，纯度＝100％，实测值426.1[M+H]+；对于C21H20FN5O4计算值：426.43[M+H]+
(S)-9-氟-10-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.11)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(71mg，0.25mmol，1当量)与5-氟-(哌嗪-1-基)嘧啶(100mg，0.50mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。冷却后，加入甲醇(10mL)并且将混合物过滤。将粗制固体从热甲醇中重结晶，得到A1.11(69.6mg，62.13％收率)，其为橙色固体。
Figure BDA0002293679560000781
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H，H3)，8.49(s，2H，H11+12)，7.62(d，J＝12.10Hz，1H，H1)，4.89-4.98(m，1H，H5)，4.60(d，J＝11.37Hz，1H，H4)，4.39(d，J＝11.19Hz，1H，H4)，3.84(t，J＝5.23Hz，2H，H7+8)，3.73-3.80(m，2H，H7+8)，3.34-3.41(m，2H，H9+10)，2.95-3.02(m，2H，H9+10)，1.46(d，J＝6.60Hz，3H，H6)；LC-MS(方法B)保留时间3.57分钟，纯度＝98％，实测值444.1[M+H]+；对于C21H19F2N5O4计算值：444.42[M+H]+
(S)-10-(4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.12)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(71mg，0.25mmol，1当量)与4，6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(91.8mg，0.50mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。冷却后，加入甲醇(10mL)并且将混合物过滤。将粗制固体从热甲醇中重结晶，得到A1.12，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560000791
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.99(br.s.，1H，H2)，8.97(s，1H，H3)，7.61(d，J＝12.01Hz，1H，H1)，6.44(s，1H，H12)，4.93(q，J＝7.00Hz，1H，H5)，4.60(d，J＝11.55Hz，1H，H4)，4.39(d，J＝12.20Hz，1H，H4)，3.83-3.90(m，4H，H7+8)，3.29-3.36(m，4H，H9+10)，2.25(s，6H，H11+13)，1.46(d，J＝6.60Hz，3H，H6)；LC-MS(方法B)保留时间3.34分钟，纯度＝84％，实测值454.1[M+H]+；对于C23H24FN5O4计算值：454.48[M+H]+
具有ARB片段(含有5元吡咯烷，其具有与嘧啶环或取代的嘧啶环连接的环外氮)的ARB-抗生素的合成。
(3S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.13，KSN-82-L7)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(80mg，0.284mmol，1当量)与N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(93.43mg，0.568mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发并且化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.13。
Figure BDA0002293679560000792
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(br.s.，1H)，8.30(d，J＝4.65Hz，2H)，7.54(d，J＝14.43Hz，1H)，7.45(d，J＝5.62Hz，1H)，6.61(t，J＝4.52Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.52(d，J＝11.25Hz，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.28(d，J＝11.25Hz，1H)，4.00(br.s.，1H)，4.04-3.87(m，2H)，3.82-3.60(m，2H)，2.19-1.94(m，2H)，1.45(d，J＝6.36Hz，3H)；式C21H20FN5O4；LC-MC保留时间2.946分钟，实测值426.1[M-H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((S)-3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(A1.14/KSN-82-L19)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(S)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(58.39mg，0.355mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.14。
Figure BDA0002293679560000801
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.33(d，J＝4.65Hz，2H)，7.54(d，J＝14.43Hz，1H)，6.65-6.63(m，1H)，4.87(d，J＝6.36Hz，1H)，4.52(d，J＝10.76Hz，1H)，4.43(br.s.，1H)，4.28(d，J＝10.03Hz，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.77-3.63(m，3H)，2.20-1.96(m，2H)，1.45(d，J＝6.60Hz，3H)；式C21H2OFN5O；LC-MC保留时间2.945分钟，实测值426.1[M+H]+
(S)-10-((S)-3-((6-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-L21/A1.15)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(S)-N4-环丙基-N6-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4，6-二胺(77.98mg，0.355mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.15。
Figure BDA0002293679560000802
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.42(br.s.，1H)，8.89(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54(d，J＝13.94Hz，1H)，7.03(d，J＝4.65Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，5.64(s，1H)，4.88(d，J＝7.09Hz，1H)，4.53(d，J＝10.76Hz，1H)，4.41(br.s.，1H)，4.28(d，J＝10.03Hz，1H)，4.03-3.90(m，2H)，3.77-3.55(m，2H)，2.38(br.s.，1H)，2.17-1.90(m，2H)，1.45(d，J＝6.60Hz，3H)，0.66(d，J＝4.65Hz，2H)，0.43(br.s.，2H)；式C24H25FN6O4；LC-MC保留时间2.453分钟，实测值481.2[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((R)-3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L22/A1.16)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(R)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(58.39mg，0.355mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.16。
Figure BDA0002293679560000811
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.41(br.s.，1H)，8.89(s，1H)，8.30(d，J＝4.58Hz，2H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，7.47(d，J＝6.24Hz，1H)，6.61(t，J＝4.77Hz，1H)，4.87(d，J＝6.42Hz，1H)，4.52(d，J＝11.55Hz，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.28(d，J＝10.82Hz，1H)，4.0-3.86(m，2H)，3.84-3.61(m，2H)，2.19-1.96(m，2H)，1.45(d，J＝6.60Hz，3H)；式C21H2OFN5O4；LC-MC保留时间2.932分钟，实测值426.2[M+H]+
(3S)-9-氟-3-甲基-10-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L31/A1.17)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与1-甲基-4-(吡咯烷-3-基)哌嗪(60.19mg，0.355mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.17。
Figure BDA0002293679560000821
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ15.04(br.s.，1H)，8.58(s，1H)，7.67(d，J＝4.58Hz，2H)，4.49(dd，J＝2.29，6.69Hz，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.89-3.67(m，8H)，2.94-2.88(m，1H)，2.58-2.67(m，4H)，2.22-2.16(m，1H)，1.92-1.77(m，2H)，1.62(d，J＝6.60Hz，3H)；式C22H27FN4O4；LC-MC保留时间2.031分钟，实测值431.1[M-H]+
(3S)-9-氟-3-甲基-10-(3-吗啉基吡咯烷-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L33/A1.18)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与4-(吡咯烷-3-基)吗啉(55.56mg，0.355mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.18。
Figure BDA0002293679560000822
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，4.87(t，J＝6.88Hz，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.69(dd，J＝2.66，7.61Hz，2H)，3.67-3.55(m，5H)，2.86-2.76(m，1H)，2.49-2.35(m，4H)，2.16-2.07(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.45(dd，J＝4.86，6.51Hz，3H)；式C21H24FN3O5；LC-MC保留时间2.032分钟，实测值418.2[M-H]+
(S)-9-氟-10-((R)-3-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L34/A1.19)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(48mg，0.170mmol，1当量)与(R)-5-氟-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(62.20mg，0.341mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.19。
Figure BDA0002293679560000831
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.42(s，1H)，8.89(s，1H)，8.40(d，J＝0.92Hz，2H)，7.57(d，J＝6.24Hz，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.52(dd，J＝1.47，11.37Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.30-4.26(m，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.82-3.62(m，2H)，2.20-1.93(m，2H)，1.45(d，J＝6.79Hz，3H)；式C21H19F2N5O4；LC-MC保留时间3.332分钟，实测值444.1[M-H]+
(S)-10-((R)-3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L36/A1.20)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(48mg，0.170mmol，1当量)与环丙基-甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺(47.87mg，0.341mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.20。
Figure BDA0002293679560000832
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，4.91-4.85(m，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.29-4.26(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.63(t，J＝8.80Hz，1H)，3.15-3.04(m，1H)，2.49(s，3H)，2.14-2.12(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.42-1.48(m，3H)，0.29-0.53(m，4H)；式C21H24FN3O4；LC-MC保留时间2.123分钟，实测值402.2[M-H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((R)-3-(3-(吡啶-2-基)脲基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L37/A1.21)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(R)-1-(吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-3-基)脲(73.34mg，0.355mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.21。
Figure BDA0002293679560000841
式C23H22FN5O5；LC-MC保留时间2.23分钟，实测值468.3[M+H]+
(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((R)-3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L40/A 1.22)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.6(34mg，0.114mmol，1当量)与(S)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(37.70mg，0.229mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.22。
Figure BDA0002293679560000842
式C21H21FN6O4；LC-MC保留时间2.47分钟，实测值441.36[M+H]+
(S)-10-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L44-D/A1.23)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(44mg，0.156mmol，1当量)与(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(58.28mg，0.312mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在100℃微波1小时。将DMSO蒸发并且使化合物结晶。将结晶产物溶解在甲醇中。并且加入二噁烷(2mL)中的2M HCl。将反应在室温保持3小时以便移除boc保护基团。将溶剂蒸发，并且化合物1.22作为游离碱分离，得到化合物A1.23(KSN-82-L44-D)，其作为游离碱分离。
Figure BDA0002293679560000851
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，4.91-4.84(m，1H)，4.53(d，J＝9.72Hz，1H)，4.28(d，J＝9.35Hz，1H)，4.05(d，J＝5.87Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.76-3.64(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.89-1.74(m，1H)，1.45(d，J＝6.79Hz，3H)；式C17H18FN3O4；LC-MC保留时间1.916分钟，实测值348.1[M-H]+
(S)-10-(((R)-1-(5-氨基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L46/A1.24)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(((R)-吡咯烷-3-基)氨基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(39mg，0.112mmol，1当量)与2-氯嘧啶-5-胺(43.64mg，0.336mmol，3当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.24。
Figure BDA0002293679560000852
式C21H21FN6O4；LC-MC保留时间2.12分钟，实测值441.27[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-10-((R)-3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L52/A1.25)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(190mg，0.675mmol，1当量)与(R)-5-硝基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(282.70mg，1.35mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.25。
Figure BDA0002293679560000861
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(d，J＝3.30Hz，1H)，9.08(d，J＝3.30Hz，1H)，8.83(s，1H)，7.51(d，J＝14.49Hz，1H)，4.86-4.78(m，1H)，4.61-4.54(m，1H)，4.51(d，J＝9.90Hz，1H)，4.27(d，J＝9.17Hz，1H)，4.04-3.85(m，2H)，3.78-3.61(m，2H)，2.35-2.32(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.43(d，J＝6.60Hz，3H)；式C21H19FN6O6；LC-MC保留时间3.365分钟，实测值471.1[M-H]+
(S)-9-氟-3-甲基-10-((S)-3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L56/A1.26)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(40mg，0.142mmol，1当量)与(S)-5-硝基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(59.52mg，0.284mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.26。
Figure BDA0002293679560000862
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.39(br.s.，1H)，9.14(d，J＝3.30Hz，1H)，9.08(d，J＝3.30Hz，1H)，8.90(s，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.62-4.48(m，2H)，4.32-4.24(m，1H)，4.05-3.89(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，2.27-2.19(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.45(d，J＝6.60Hz，3H)；式C21H19FN6O6；LC-MC保留时间3.372分钟，实测值471.1[M-H]+
(3S)-9-氟-3-甲基-10-(3-((5-硝基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L57/A1.27)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将(3S)-10-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(40mg，0.115mmol，1当量)与2-氯-5-硝基嘧啶(36.74mg，0.230mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.27。
Figure BDA0002293679560000871
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.38(br.s.，1H)，9.15(d，J＝3.30Hz，1H)，9.08(d，J＝3.30Hz，1H)，8.90(s，1H)，7.56(d，J＝14.12Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.53(d，J＝11.74Hz，1H)，4.28(d，J＝11.19Hz，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.75-3.83-3.68(m，2H)，2.22(td，J＝6.53，12.79Hz，1H)，2.05(dd，J＝6.51，12.56Hz，1H)，1.45(d，J＝6.79Hz，3H)；式C21H19FN6O6；LC-MC保留时间3.362分钟，实测值471.1[M+H]+
(S)-10-((S)-3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L62/A1.28)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(S)-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2，5-二胺(47.80mg，0.266mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.28。
Figure BDA0002293679560000872
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.83(s，2H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，6.51(d，J＝6.42Hz，1H)，4.82-4.91(m，1H)，4.52(d，J＝9.90Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.24-4.33(m，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.74-3.79-3.86(m，2H)，3.62-3.57(m，1H)，2.35(s，1H)，2.13(td，J＝6.19，12.20Hz，1H)，1.88-1.98(m，1H)，1.45(d，J＝6.79Hz，3H)；式C21H21FN6O4；LC-MC保留时间2.357分钟，实测值441.1[M+H]+
(S)-10-((R)-3-((5-氨基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(KSN-82-L65/A1.29)的合成
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(40mg，0.142mmol，1当量)与(R)-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2，5-二胺(38.24mg，0.213mmol，1.5当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.29。
Figure BDA0002293679560000881
式C21H21FN6O4；LC-MC保留时间2.37分钟，实测值441.1[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((R)-3-(吡嗪-2-基氨基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(BL-1/A1.30)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(107.1mg，0.381mmol，1当量)与(R)-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶(126mg，0.767mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.30。
Figure BDA0002293679560000882
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，J＝2.38Hz，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，7.38(d，J＝6.24Hz，1H)，4.89-4.84(m，1H)，4.56-4.48(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.95-3.75(m，3H)，3.65-3.57(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.45(d，J＝6.79Hz，3H)；式C21H20FN5O4；LC-MC保留时间3.002分钟，426实测值[M-H]+
(S)-10-((3R，4S)-3-羧基-4-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(BL-4/A1.31)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(3R，4S)-4-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酸(68.43mg，0.356mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.31。
Figure BDA0002293679560000891
式C23H20FN3O6；LC-MC保留时间2.148分钟，实测值451.9[M-H]+
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((R)-3-(喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(BL-5/A1.32)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(R)-N-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-4-胺(76.3mg，0.356mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.32。
Figure BDA0002293679560000892
式C25H22FN5O4；LC-MC保留时间2.439分钟，实测值476[M+H]+
(S)-9-氟-3-甲基-10-((R)-3-((6-甲基嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(BL-6/A1.33)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(R)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺(63.45mg，0.356mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.33。
Figure BDA0002293679560000901
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.33(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，6.36(br.s.，1H)，4.88(q，J＝6.91Hz，1H)，4.54-4.47(m，2H)，4.32-4.25(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.59(dd，J＝2.57，5.50Hz，1H)，2.24-2.15(m，4H)，1.91(dd，J＝6.05，11.92Hz，1H)，1.45(d，J＝6.60Hz，3H)；式C22H22FN5O4；LC-MC保留时间2.262分钟，实测值440.1[M+H]+
(S)-10-((R)-3-((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(BL-7/A1.34)的合成。
在装有磁力搅拌棒的5mL容量微波容器中，将化合物A1.4(50mg，0.177mmol，1当量)与(R)-4，6-二甲基-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶(68.5mg，0.356mmol，2当量)溶解在二甲基亚砜(2mL)中，并且在160℃微波1.5小时。将DMSO蒸发，化合物使用热乙醇进行结晶，得到化合物A1.34。
Figure BDA0002293679560000902
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.43(s，1H)，8.89(s，1H)，7.54(d，J＝14.12Hz，1H)，7.25(d，J＝6.60Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.87(d，J＝6.97Hz，1H)，4.52(d，J＝10.27Hz，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.28(d，J＝9.72Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，2.23-2.18(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.45(d，J＝6.60Hz，3H)；式C23H24FN5O4；LC-MC保留时间2.686分钟，实测值454.1[M+H]+
母体氟喹诺酮的合成
(Z)-3-(环丙基氨基)-2-(2，4，5-三氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(1.2)的合成
将2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯(1.1；1g，4.06mmol，1当量)溶解在原甲酸三乙酯(1.15mL，6.90mmol，1.7当量)中，并且在140℃加热30分钟。加入Ac2O(1.15mL，12.19mmol，3当量)，并且将混合物在140℃回流另外3小时，并且通过TLC进行监测(90％Hex/10％EtOAc)。完成后，将反应冷却至室温，加入DCM(3mL)，并且将混合物在室温搅拌10分钟。然后，加入环丙胺(703μL，10.15mmol，2.5当量)，并且将反应在室温搅拌直到反应完成。将粗制物在减压下浓缩，并且将所得固体溶解在DCM(2mL)中，并且通过快速层析(50％Hex/50％EtOAc)纯化，得到化合物1.2(1.158g，91.0％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560000911
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.87(d，J＝14.10Hz，1H)，8.14-8.22(m，1H)，7.18(td，J＝6.29，9.32Hz，1H)，6.87(td，J＝6.29，9.57Hz，1H)，4.05(q，J＝7.13Hz，2H)，2.97(qt，J＝3.27，6.88Hz，1H)，1.08(t，J＝7.18Hz，3H)，0.88-0.94(m，2H)，0.82-0.87(m，2H)；IR(υmax/cm-1)1686，1623，1569，1508，1426，1406，1357，1330，1294，1244，1228，1174，1136，1088，1058，1033，1015，890，877，809，797，773，754，734，660，588
1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(1.3)的合成
将化合物1.2(1g，3.13mmol，1当量)溶解在DCM(7mL)中。随后加入DBU(573μL，3.83mmol，1.2当量)和LiCl(270mg，6.38mmol，2当量)，并且将反应在45℃搅拌2.5小时，然后在室温搅拌15小时。完成后，将混合物用DCM(2x20mL)萃取，并且用水(15mL)洗涤，水相用1M柠檬酸溶液(3mL)中和。将合并的有机相用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩，得到粗产物1.3(1.022g，＞95％粗收率)，其为淡黄色固体，将其在不进行进一步纯化的情况下用于连续反应。
Figure BDA0002293679560000921
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.20(dd，J＝8.69，10.45Hz，1H)，7.72(dd，J＝6.29，11.33Hz，1H)，4.37(q，J＝7.05Hz，2H)，3.42-3.48(m，1H)，1.40(t，J＝7.18Hz，3H)，1.21-1.37(m，2H)，1.13-1.18(m，2H)；IR(υmax/cm-1)1723，1617，1602，1490，1479，1454，1446，1424，1396，1386，1379，1335，1314，1287，1228，1209，1202，1167，1121，1094，1054，1033，1018，899，855，849，826，802，781，748，729，717，619，607，595，548，540；LC-MS保留时间3.28分钟，实测值294.0[M+H]+；对于C15H13F2NO3计算值：294.27[M+H]+。
1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.4)的合成
将粗制化合物1.3(700mg，2.39mmol，1当量)用浓HCl(3.5mL)和浓AcOH(13mL)回流2.5小时。使混合物冷却至室温，并且将所得沉淀过滤，用水(3mL)洗涤并且干燥，得到粗产物1.4(573mg，90.4％收率)，其为白色固体，将其在不进行进一步纯化的情况下用于连续反应。
Figure BDA0002293679560000922
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.34(d，J＝3.53Hz，1H)，8.32-8.40(m，2H)，3.99-4.06(m，1H)，1.54-1.62(m，2H)，1.35(br.s.，2H)；IR(υmax/cm-1)1719，1614，1556，1421，1332，1303，1289，1231，1204，1056，1033，1020，891，806，778，748，719，606；LC-MS保留时间3.37分钟，实测值265.9[M+H]+；对于C13H9F2NO3计算值：266.22[M+H]+。
7-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.5)的合成
将化合物1.4(500mg，1.89mmol，1当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.06g，5.67mmol，3当量)和碳酸钾(552mg，3.78mmol，2当量)的混合物在DMF(18mL)中在140℃搅拌15小时。完成后(通过LC-MS监测)，将混合物用DCM(2x15mL)萃取，并且用水(10mL)洗涤，水层用1M柠檬酸溶液中和。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗制化合物从DMF(5mL)中重结晶，得到纯的化合物1.5(285mg，35.0％收率)，其为淡橘色固体。
Figure BDA0002293679560000931
IR(υmax/cm-1)1729，1687，1627，1502，1462，1417，1383，1340，1286，1246，1217，1168，1124，1083，1045，1034，940，891，856，828，805，782，770，746，703，667，625；LC-MS保留时间3.95分钟，实测值432.0[M+H]+；对于C22H26FN3O5计算值：432.46[M+H]+
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.1)的合成
在室温将化合物1.5(200mg，0.46mmol，1当量)溶解在无水DCM(7mL)中，然后将混合物冷却至0℃，并且加入TFA(710μL，9.27mmol，20当量)。在2小时内，在搅拌的同时使混合物温热至室温。完成后(通过LC-MS监测)，将溶液在减压下浓缩并且用甲苯(4x3mL)洗涤。将粗制固体用EtOAc(5mL)和MeOH(5mL)洗涤，得到纯的化合物2.1(150mg，98.7％收率)，其为浅橙色固体。
Figure BDA0002293679560000932
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.29(s，1H)，8.24(d，J＝12.34Hz，1H)，7.90(d，J＝6.80Hz，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.90-3.99(m，4H)，3.70-3.78(m，4H)，1.60-1.68(m，2H)，1.34-1.43(m，2H)；IR(υmax/cm-1)1685，1627，1612，1490，1454，1341，1272，1259，1184，1138，1107，1056，1034，941，894，886，829，807，793，785，749，723，708，665，637，609；LC-MS保留时间2.48分钟，实测值332.0[M+H]+；对于C17H18FN3O3计算值：332.35[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(1.6)的合成
将化合物2.1(150mg，0.45mmol，1当量)在DCM(7mL)中搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(2.26mL，9.05mmol，20当量)，并且将混合物搅拌1小时。完成后，将混合物用己烷(3x1mL)洗涤并且过夜冻干，得到化合物1.6(＞95％)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560000941
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.20(br.s.，1H)，9.46(br.s.，2H)，8.67(s，1H)，7.94(d，J＝13.09Hz，1H)，7.61(d，J＝7.30Hz，1H)，3.86(br.s.，1H)，3.57(br.s.，4H)，3.31(br.s.，4H)，1.29-1.35(m，2H)，1.15-1.24(m，3H)；HRMS观察值332.1404[M+H]+；理论值332.1405[M+H]+；IR(υmax/cm-1)1701，1624，1491，1458，1383，1341，1272，1142，1106，1034，941，909，889，853，829，804，774，749，703，665，636，619；LC-MS保留时间4.70分钟，实测值332.0[M+H]+；对于C17H18FN3O3计算值：332.35[M+H]+。
(Z)-3-(乙基氨基)-2-(2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(1.7)的合成
将2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯(1.1；5g，20.31mmol，1当量)溶解在原甲酸三乙酯(5.74mL，34.53mmol，1.7当量)中，并且在140℃加热30分钟。加入Ac2O(5.76mL，60.93mmol，3当量)，并且将混合物在140℃回流另外3小时，并且通过TLC进行监测(90％Hex/10％EtOAc)。完成后，将反应冷却，加入DCM(8mL)，并且将混合物在室温搅拌10分钟。然后，加入乙胺(20.31mL，40.62mmol，2当量)，并且将反应在室温搅拌15小时。将粗制物在减压下浓缩，并且通过快速层析(50％Hex/50％EtOAc)纯化，得到化合物1.7(4.916g，80.3％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560000942
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(br.s.，1H)，8.13(d，J＝14.10Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.32，15.61Hz，1H)，6.82-6.91(m，1H)，4.05(q，J＝7.13Hz，2H)，3.46-3.54(m，2H)，1.36(t，J＝7.18Hz，3H)，1.07(t，J＝7.18Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)1678，1622，1560，1510，1428，1415，1380，1364，1330，1310，1283，1244，1219，1175，1156，1136，1092，1050，1036，884，1015，863，829，800，774。
1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(1.8)的合成
将化合物1.7(5g，16.60mmol，1当量)溶解在DCM(35mL)中。随后加入DBU(2.98mL，19.92mmol，1.2当量)和LiCl(1.41g，33.20mmol，2当量)，并且将反应在45℃搅拌2.5小时，然后在室温搅拌15小时。完成后，将混合物用DCM(2x15mL)萃取，并且用水(20mL)洗涤，水层用1M柠檬酸溶液(5mL)中和。将粗制化合物1.8用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到淡黄色固体(4.55g，＞95％粗收率)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于连续反应。
Figure BDA0002293679560000951
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.27(dd，J＝8.81，10.32Hz，1H)，7.27(dd，J＝6.17，11.20Hz，1H)，4.38(q，J＝7.05Hz，2H)，4.21(q，J＝7.22Hz，2H)，1.55(t，J＝7.30Hz，3H)，1.40(t，J＝7.05Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)1720，1617，1566，1466，1449，1375，1369，1311，1288，1228，1217，1209，1173，1157，1137，1094，1071，1049，1016，902，863，829，814，802；LC-MS保留时间3.18分钟，实测值281.9[M+H]+；对于C14H13F2NO3计算值：282.26[M+H]+
1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.9)的合成
将粗制化合物1.8(4.5g，16.00mmol，1当量)在2M NaOH(40mL，80.00mmol，5当量)中回流2小时。然后使混合物冷却至室温并且用1M乙酸溶液(15mL)酸化。将固体过滤，用己烷(3x20mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将固体从DMF(60mL)中重结晶，得到纯的化合物1.9(2.964g，73.2％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560000961
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.36(s，1H)，8.39(t，J＝8.43Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.17，9.95Hz，1H)，4.79(q，J＝7.13Hz，2H)，1.66(t，J＝7.05Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)1719，1617，1484，1396，1385，1361，1306，1289，1231，1213，1094，1042，948，900，874，808；LC-MS保留时间3.28分钟，实测值253.8[M+H]+；对于C12H9F2NO3计算值：254.2[M+H]+
7-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.10)的合成
将化合物1.9(200mg，0.79mmol，1当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(442mg，2.37mmol，3当量)和碳酸钾(218mg，1.58mmol，2当量)的混合物在DMF(8mL)中在140℃搅拌20小时。完成后(通过LC-MS监测)，将混合物用DCM(2x15mL)萃取，并且用水(10mL)洗涤，水相用1M柠檬酸溶液(1mL)中和。将合并的有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗制固体从DMF(2mL)中重结晶，得到纯的化合物1.10(160mg，48.3％收率)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560000962
IR(υmax/cm-1)1727，1696，1681，1629，1614，1518，1478，1470，1446，1424，1380，1362，1332，1287，1268，1245，1199，1168，1126，1107，1093，1055，1033，1005，925，906，860，834，822，803，761；LC-MS保留时间3.88分钟，实测值420.0[M+H]+；对于C21H26FN3O5计算值：420.45[M+H]+。
1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.1)的合成
将化合物1.10(85mg，0.20mmol，1当量)溶解在无水DCM(5mL)中，然后将溶液冷却至0℃，并且加入TFA(233μL，3.04mmol，15当量)。在4小时内，在搅拌的同时使混合物温热至室温。完成后(通过LC-MS监测)，将混合物在减压下浓缩并且用甲苯(3x2mL)洗涤。将粗制固体从DMF(600μL)中重结晶，并且用EtOAc(5mL)和MeOH(5mL)洗涤，得到纯的化合物3.1(44mg，68.9％收率)，其为浅橙色固体。
Figure BDA0002293679560000971
1H NMR(400MHz，TFA)δ9.30(s，1H)，8.29(d，J＝12.09Hz，1H)，7.48(d，J＝6.55Hz，1H)，4.85(q，J＝7.22Hz，2H)，3.91-3.99(m，4H)，3.71-3.79(m，4H)，1.74(t，J＝7.30Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)1696，1624，1610，1508，1474，1453，1421，1399，1382，1366，1310，1265，1202，1125，1104，1088，1053，1033，990，934，916，900，828，808，797，748，720；LC-MS保留时间2.38分钟，实测值320.0[M+H]+；对于C16H18FN3O3计算值：320.33[M+H]+。
1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(1.11)的合成
将化合物3.1(39mg，0.12mmol，l当量)在最小量的DCM(3mL)中搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(611μL，2.44mmol，20当量)，并且将混合物搅拌1小时。完成后，将混合物用己烷(3x1mL)洗涤，在减压下浓缩并且过夜冻干，得到化合物1.11(41mg，＞95％收率)，其为淡橙色固体。
Figure BDA0002293679560000972
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.31(br.s.，1H)，9.37(br.s.，2H)，8.97(s，1H)，7.96(d，J＝13.09Hz，1H)，7.26(d，J＝7.30Hz，1H)，4.62(q，J＝7.13Hz，2H)，3.52-3.59(m，4H)，3.30(br.s.，4H)，1.41(t，J＝7.18Hz，3H)，1.22(d，J＝6.55Hz，1H)；HRMS观察值320.1404[M+H]+；理论值320.1405[M+H]+；Ir(υmax/cm-1)1701，1696，1626，1507，1454，1345，1340，1332，1273，1130，1053，1033，933，899，859，829，804，746，665；LC-MS保留时间4.67分钟，实测值320.0[M+H]+；对于C16H18FN3O3计算值：320.34[M+H]+。
环丙沙星-ARB杂化化合物的合成
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.2)的合成
将环丙沙星(2.1；1g，3.02mmol，1当量)加入DMF(总计50mL)中并且在回流下搅拌30分钟。然后，将1-(溴甲基)萘(647mg，2.92mmol，1当量)在115℃预溶解在DMF(2mL)中并且经由注射器添加。随后加入碳酸钾(1251mg，9.05mmol，3当量)，并且将混合物在回流下搅拌另外1小时。使混合物冷却，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用乙酸乙酯经由快速柱层析实现纯化，得到化合物2.2(433.27mg，30.4％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560000981
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.07(s，1H)，8.77(s，1H)，8.34(d，J＝8.56Hz，1H)，8.03(d，J＝13.09Hz，1H)，7.89(d，J＝7.30Hz，1H)，7.83(d，J＝7.55Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)，7.33(d，J＝7.05Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.49(br.s.，1H)，3.34(br.s.，4H)，2.76(br.s.，4H)，1.31-1.39(m，2H)，1.14-1.22(m，2H)；LC-MS保留时间3.08分钟，实测值472.1[M+H]+；对于C28H26FN3O3计算值：472.53[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.3)的合成
将2.2(780mg，1.65mmol，1当量)加入二氯甲烷(15mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(8.3mL，33.08mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.3(771.55mg，91.8％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560000991
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.27(s，1H)，8.22(d，J＝12.09Hz，1H)，8.12(d，J＝8.31Hz，1H)，8.05(d，J＝8.06Hz，1H)，7.97(d，J＝8.06Hz，1H)，7.93(d，J＝6.55Hz，1H)，7.78(d，J＝7.05Hz，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.54-7.65(m，2H)，5.03(s，2H)，4.19(d，J＝13.09Hz，2H)，4.10(br.s.，1H)，3.83-3.98(m，4H)，3.65(t，J＝10.95Hz，2H)，1.64(d，J＝5.54Hz，2H)，1.38(br.s.，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.3，165.8，152.8(C-6，1J(C-F)＝249Hz)，148.2，143.6(C-7，2J(C-F)＝12Hz)，139.0，133.4，132.2，131.7，130.4，128.8，127.1，126.3，125.6，125.4，124.1，119.3，111.2(C-5，2J(C-F)＝25Hz)，106.8，62.8，55.0，50.4，46.2，35.9，7.6；IR(υmax/cm-1)3370，1718，1628，1506，1436，1399，1340，1266，1038，939，792；LC-MS保留时间6.00分钟，实测值472.0[M+H]+；对于C28H26FN3O3计算值：472.53[M+H]+；HRMS观察值472.2023[M+H]+；理论值472.2031[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.4)的合成
将环丙沙星(2.1；200mg，0.60mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(250mg，1.81mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入2-(溴甲基)萘(127mg，0.57mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x30mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱(catch and release cartridge)实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.4(219.68mg，81.2％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560000992
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.05(br.s.，1H)，8.72(s，1H)，7.96(d，J＝13.09Hz，1H)，7.81-7.86(m，3H)，7.78(s，1H)，7.54(dd，J＝1.64，8.44Hz，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.34(d，J＝7.05Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.52(br.s.，1H)，3.34-3.40(m，4H)，2.71-2.77(m，4H)，1.32-1.39(m，2H)，1.14-1.21(m，2H)；LC-MS保留时间2.95分钟，实测值472.0[M+H]+；对于C28H26FN3O3计算值：472.53[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.5)的合成
将2.4(30mg，0.063mmol，1当量)加入到等份的甲醇和二噁烷(总计60mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(32μL，0.126mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.5(22.18mg，68.6％收率)，其为白色固体。
Figure BDA0002293679560001001
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.29-9.35(m，1H)，8.28(dd，J＝3.65，12.21Hz，1H)，7.99-8.05(m，2H)，7.88-7.97(m，3H)，7.59-7.67(m，2H)，7.55(d，J＝6.04Hz，1H)，4.72(br.s.，2H)，4.26(d，J＝12.34Hz，2H)，4.08-4.16(m，1H)，3.99(d，J＝11.33Hz，2H)，3.78(t，J＝11.08Hz，2H)，3.60(t，J＝11.83Hz，2H)，1.68(br.s.，2H)，1.42(br.s.，2H)；IR(υmax/cm-1)3428，2923，2282，1728，1629，1500，1449，1387，1267，1104，941，804；LC-MS保留时间5.93分钟，实测值472.1[M+H]+；对于C28H26FN3O3计算值：472.53[M+H]+；HRMS观察值472.2020[M+H]+；理论值472.2031[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.6)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入溴化苄(49mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.6(112.69mg，93.3％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001011
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.05(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.00(d，J＝13.09Hz，1H)，7.32-7.39(m，5H)，7.28-7.32(m，1H)，3.62(s，2H)，3.53(br.s.，1H)，3.32-3.40(m，4H)，2.65-2.73(m，4H)，1.38(q，J＝6.38Hz，2H)，1.19(br.s.，2H)；LC-MS保留时间2.83分钟，实测值422.0[M+H]+；对于C24H24FN3O3计算值：422.47[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.7)的合成
将2.6(30mg，0.07mmol，1当量)加入到甲醇(10mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(36μL，0.14mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.7(30.68mg(91.7％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001012
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.13(br.s.，1H)，11.55(br.s.，1H)，8.68(s，1H)，7.96(d，J＝13.09Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.77，6.29Hz，2H)，7.60(d，J＝7.55Hz，1H)，7.46-7.51(m，3H)，4.42(d，J＝5.04Hz，2H)，3.81-3.92(m，3H)，3.44-3.52(m，4H)，3.29(q，J＝10.74Hz，2H)，1.28-1.35(m，2H)，1.15-1.21(m，2H)；IR(υmax/cm-1)2922，2286，1729，1628，1502，1468，1335，1270，1104，941，803，702；LC-MS保留时间5.38分钟，实测值422.1[M+H]+；对于C24H24FN3O3计算值：422.47[M+H]+；HRMS观察值422.1864[M+H]+；理论值422.1874[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.8)的合成
将环丙沙星(2.1；53mg，0.16mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(66mg，0.48mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(33mg，0.15mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.8(47.78mg，67.6％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001021
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.04(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.01(d，J＝13.09Hz，1H)，7.35(d，J＝7.05Hz，1H)，6.76-6.88(m，3H)，5.98(s，2H)，3.63(s，2H)，3.53(br.s.，1H)，3.33-3.40(m，4H)，2.69-2.76(m，4H)，1.38(m，2H)，1.19(br.s.，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，167.1，155.0，152.5，147.4，147.3，146.3，146.1，146.0，139.1，123.5，121.4，119.8，119.7，118.6，112.5，112.3，108.1，107.8，104.7，100.8，56.2，52.5，49.8，49.8，35.3，8.3；LC-MS保留时间2.87分钟，实测值466.0[M+H]+；对于C25H24FN3O5计算值：466.48[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.9)的合成
将2.8(50mg，0.11mmol，1当量)加入到甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(54μL，0.21mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.9(38.23mg，70.9％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001031
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.3，165.8，152.8(C-6，1J(C-F)＝254Hz)，148.3，147.5，147.3，143.6(C-7，2J(C-F)＝15Hz)，139.0，125.1，121.9，119.3((C-F)＝7Hz)，111.2(C-5，2J(C-F)＝17Hz)，110.3，109.9，107.0，106.8，101.3，52.7，50.1，46.1，35.9，7.6；IR(υmax/cm-1)3378，2913，2571，2362，1719，1627，1507，1452，1399，1253，1035，952，804，725；LC-MS保留时间5.48分钟，实测值466.1[M+H]+；对于C25H24FN3O5计算值：466.48[M+H]+；HRMS观察值466.1762[M+H]+；理论值466.1773[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.10)的合成
将环丙沙星(2.1；77mg，0.23mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(96mg，0.70mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入7-(溴甲基)苯并[b]噻吩(50mg，0.22mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，使用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相，导致形成白色沉淀。将沉淀过滤，用蒸馏水(3x20mL)洗涤，重悬于二氯甲烷(2mL)中并且经由自动柱层析纯化(参见快速柱层析方法)，得到化合物2.10(34.67mg，32.9％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001032
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.09(br.s.，1H)，8.78(s，1H)，8.03(d，J＝13.09Hz，1H)，7.79(d，J＝7.81Hz，1H)，7.47(d，J＝5.29Hz，1H)，7.34-7.41(m，3H)，7.28(s，1H)，3.89(s，2H)，3.48-3.56(m，1H)，3.36-3.42(m，4H)，2.73-2.79(m，4H)，1.37(q，J＝6.71Hz，2H)，1.17-1.23(m，2H)；LC-MS保留时间3.15分钟，实测值477.9[M+H]+；对于C26H24FN3O3S计算值：478.55[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.11)的合成
将2.10(20mg，0.042mmol，1当量)加入到甲醇(10mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(21μL，0.084mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.11(16.35mg，73.3％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001041
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.13(br.s，1H)，11.45(br.s.，1H)，8.68(s，1H)，7.86-8.05(m，4H)，7.51-7.61(m，3H)，4.71(br.s.，2H)，3.90(br.s.，2H)，3.82(br.s.，2H)，3.51(br.s.，6H)，1.30(d，J＝5.79Hz，2H)，1.18(d，J＝4.03Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)3380，1715，1628，1457，1339，1265，1042，943，803；LC-MS保留时间6.12分钟，实测值478.0[M+H]+；对于C26H24FN3O3S计算值：478.55[M+H]+；HRMS观察值478.1584[M+H]+；理论值478.1595[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.12)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(溴甲基)-4-氟萘(69mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.12(74.68mg，53.2％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001051
LC-MS保留时间3.18分钟，实测值490.0[M+H]+；对于C28H25F2N3O3计算值：490.52[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.13)的合成
将2.12(80mg，0.16mmol，1当量)加入到甲醇(40mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(82μL，0.33mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.13(75.76mg，88.1％收率)，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001052
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.24(d，J＝3.78Hz，1H)，8.25(d，J＝8.56Hz，1H)，8.19(d，J＝13.35Hz，1H)，8.06(d，J＝7.55Hz，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.62-7.75(m，3H)，7.20(t，J＝8.44Hz，1H)，4.96(br.s.，2H)，4.16(d，J＝12.34Hz，2H)，4.05(br.s.，1H)，3.90(d，J＝11.58Hz，2H)，3.75(t，J＝11.71Hz，2H)，3.59(t，J＝10.95Hz，2H)，1.60(br.s.，2H)，1.34(br.s.，2H)；IR(υmax/cm-1)3373，1715，1628，1457，1395，1340，1266，1042，943，804；LC-MS保留时间6.08分钟，实测值490.1[M+H]+；对于C28H25F2N3O3计算值：490.52[M+H]+；HRMS观察值490.1929[M+H]+；理论值490.1937[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.14)的合成
将环丙沙星(2.1；1g，3.02mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计50mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(1251mg，9.05mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(683mg，2.87mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，使用二氯甲烷(2x100mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相，导致形成白色沉淀。将沉淀过滤，用蒸馏水(100mL)和甲醇(100mL)洗涤，然后再溶解于过量DMSO中。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.14(1.06g，75.7％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001061
LC-MS保留时间2.92分钟，实测值489.0[M+H]+；对于C27H25FN4O4计算值：489.52[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.15)的合成
将2.14(50mg，0.10mmol，1当量)加入到甲醇(15mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(52μL，0.20mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.15(42.09mg，78.3％收率)，其为白色固体。
Figure BDA0002293679560001062
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.32(s，1H)，8.20-8.31(m，2H)，7.97-8.03(m，1H)，7.94(br.s.，1H)，7.86(d，J＝8.56Hz，1H)，7.77(br.s.，2H)，5.14(br.s.，2H)，4.25(br.s.，2H)，4.12(br.s.，3H)，3.86(br.s.，4H)，1.67(br.s.，2H)，1.41(br.s.，2H)；IR(υmax/cm-1)3446，2826，2362，1710，1664，1625，1558，1473，1439，1357，1257，1038，958，887，805，747；LC-MS保留时间5.67分钟，实测值489.0[M+H]+；对于C27H25FN4O4计算值：489.52[M+H]+；HRMS观察值489.1924[M+H]+；理论值489.1933[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(喹啉-8-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.16)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入8-(溴甲基)喹啉(64mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.16，其为棕褐色固体。
Figure BDA0002293679560001071
LC-MS保留时间2.88分钟，实测值473.0[M+H]+；对于C27H25FN4O3计算值：473.52[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(喹啉-8-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.17)的合成
将2.16(50mg，0.11mmol，1当量)加入到甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(53μL，0.21mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.17，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001072
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.42(d，J＝5.29Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.35(d，J＝8.56Hz，1H)，8.66(d，J＝7.55Hz，1H)，8.60(d，J＝8.06Hz，1H)，8.29-8.36(m，2H)，8.24(t，J＝7.30Hz，1H)，8.01(d，J＝5.79Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.34(d，J＝11.83Hz，2H)，4.08-4.20(m，3H)，3.99(t，J＝10.70Hz，2H)，3.81-3.92(m，2H)，1.73(d，J＝5.04Hz，2H)，1.47(br.s.，2H)；IR(υmax/cm-1)3393，2355，1726，1628，1473，1333，1257，943，832，804，746；LC-MS保留时间5.62分钟，实测值473.1[M+H]+；对于C27H25FN4O3计算值：473.52[M+H]+；HRMS观察值473.1974[M+H]+；理论值473.1983[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.18)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入5-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢萘(65mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.18(96.47mg，70.8％收率)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560001081
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.06(br.s.，1H)，8.75(s，1H)，7.98(d，J＝13.09Hz，1H)，7.34(d，J＝6.80Hz，1H)，7.02-7.14(m，3H)，3.52(s，3H)，3.31-3.37(m，4H)，2.79-2.88(m，4H)，2.66-2.71(m，4H)，1.76-1.88(m，4H)，1.34-1.41(m，2H)，1.20(m，2H)；LC-MS保留时间3.17分钟，实测值476.1[M+H]+；对于C28H30FN3O3计算值：476.56[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.19)的合成
将2.18(40mg，0.084mmol，1当量)加入到甲醇(10mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(42μL，0.17mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.19(259.01mg，98.6％收率)，其为黄色固体。
在备选方法中，将2.18(244mg，0.51mmol，1当量)加入到二氯甲烷(5mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(2.6mL，10.26mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌2小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.19，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001091
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ8.69(s，1H)，7.97(d，J＝13.35Hz，1H)，7.59(d，J＝7.30Hz，1H)，7.52(d，J＝6.55Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，4.39(br.s.，2H)，3.79-3.94(m，3H)，3.36-3.53(m，4H)，2.89(t，J＝5.54Hz，2H)，2.76(t，J＝5.92Hz，2H)，1.67-1.83(m，4H)，1.31(d，J＝6.55Hz，1H)，1.19(br.s.，2H)；IR(υmax/cm-1)3382，2928，1716，1628，1452，1388，1265，941，831，804；LC-MS保留时间6.07分钟，实测值476.1[M+H]+；对于C28H30FN3O3计算值：476.56[M+H]+；HRMS观察值476.2334[M+H]+；理论值476.2344[M+H]+。
1-环丙基-7-(4-(4-(二甲基氨基)苄基)哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.20)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)-N，N-二甲基苯胺(anilene)(65mg，0.30mmol，1当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物2.20(67.25mg，50.5％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001092
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.07(br.s.，1H)，8.77(s，1H)，8.02(d，J＝13.09Hz，1H)，7.35(d，J＝7.30Hz，1H)，7.19-7.23(m，J＝8.56Hz，2H)，6.70-6.75(m，J＝8.56Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.31-3.37(m，4H)，2.96(s，6H)，2.64-2.70(m，4H)，1.34-1.40(m，2H)，1.16-1.22(m，2H)；LC-MS保留时间5.48分钟，实测值465.0[M+H]+；对于C26H29FN4O3计算值：465.54[M+H]+。
1-环丙基-7-(4-(4-(二甲基氨基)苄基)哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.21)的合成
将2.20(61.14mg，0.13mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(658μL，2.63mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.21(61.72mg，93.6％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001101
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.26(d，J＝3.02Hz，1H)，8.22(d，J＝12.09Hz，1H)，7.89-7.96(m，3H)，7.82(d，J＝5.54Hz，2H)，4.62(br.s.，2H)，4.18(d，J＝13.60Hz，2H)，4.08(br.s.，1H)，3.78-3.90(m，4H)，3.57(t，J＝11.20Hz，2H)，3.43(br.s.，6H)，1.63(br.s.，2H)，1.37(br.s.，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.0(C＝O)，169.0(CO2H)，153.3(C-6，1J(C-F)＝250Hz)，148.4，144.4，144.0(C-7，2J(C-F)＝10Hz)，138.9，133.4，128.9，120.7，120.4，118.9((C-F)＝8Hz)，110.7(C-5，2J(C-F)＝23Hz)，106.8，105.7，59.3，51.0，46.3，45.6，36.1，7.4；IR(υmax/cm-1)3500，3438，3384，2553，2459，1718，1631，1478，1390，1267，1184，1103，1027，946，894，801，594；LC-MS保留时间5.53分钟，实测值465.0[M+H]+；对于C26H29FN4O3计算值：465.54[M+H]+；HRMS观察值465.2285[M+H]+；理论值465.2296[M+H]+。
4-(2-(萘-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.23)的合成
将1-(2-溴乙基)萘(2.22；1g，4.25mmol，1当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，5.37mmol，1.25当量)和碳酸钾(2.23g，16.1mmol，3.8当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中并且在室温搅拌72小时。完成后，将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用快速柱层析(0％-3％-10％DCM/MeOH)，得到化合物2.23(1.093g，75.5％收率)，其为褐色油状物。
Figure BDA0002293679560001111
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝1.13，8.43Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.26，8.31Hz，1H)，7.74(d，J＝8.06Hz，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，3.49-3.54(m，4H)，3.26-3.32(m，2H)，2.71-2.77(m，2H)，2.52-2.59(m，4H)，1.49(s，9H)；LC-MS保留时间2.97分钟，实测值341.1[M+H]+；对于C21H28N2O2计算值：341.47[M+H]+。
1-(2-(萘-1-基)乙基)哌嗪(2.24)的合成
将2.23(1.093g，3.21mmol，1当量)加入二氯甲烷(10mL)中，随后加入在二噁烷中的4M HCl(16mL，64.3mmol，20当量)，将烧瓶密封并且在室温搅拌3小时。完成后，将混合物用二氯甲烷(2x50mL)萃取，使用碳酸氢钠饱和溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物2.24，其为灰白色固体，将其在不进行进一步纯化的情况下用于连续反应。
Figure BDA0002293679560001112
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.56Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.64，7.93Hz，1H)，7.65(d，J＝7.81Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，3.19-3.25(m，2H)，2.90(t，J＝4.91Hz，4H)，2.62-2.67(m，2H)，2.52(br.s.，4H)；LC-MS保留时间2.27分钟，实测值241.0[M+H]+；对于C16H20N2计算值：241.35[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.25)的合成
将1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.4；100mg，0.38mmol，1当量)和1-(2-(萘-1-基)乙基)哌嗪(2.24；200mg，0.83mmol，2.2当量)加入到DMSO(5mL)中并且搅拌，直到实现两个化合物的完全溶解。随后，将反应加热至140℃达1.5小时。完成后，使混合物冷却，然后用二氯甲烷(25mL)萃取。将合并的有机级分用蒸馏水(2x200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以移除任何残余DMSO。将粗制固体经由研磨纯化；将粗制物用甲醇(5x10mL)洗涤，然后收集剩余粉末并且使用二氯甲烷再过滤。将该第二滤液在真空中浓缩，得到化合物2.25(45mg，24.6％收率)，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001121
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.05(br.s.，1H)，8.79(s，1H)，8.08(d，J＝8.31Hz，1H)，8.04(d，J＝13.09Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.01，8.06Hz，1H)，7.76(d，J＝7.81Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，3.53-3.60(m，1H)，3.40-3.46(1m，4H)，3.31-3.37(m，2H)，2.81-2.88(m，6H)，1.38-1.44(m，2H)，1.19-1.25(m，2H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-120.66；LC-MS保留时间3.15分钟，实测值486.2[M+H]+；对于C29H28FN3O3计算值：486.56[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.26)的合成
将2.25(25.8mg，0.053mmol，1当量)加入二氯甲烷(总计5mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(265μL，1.06mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.26，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001122
LC-MS保留时间6.08分钟，实测值486.2[M+H]+；对于C29H28FN3O3计算值：486.56[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.28)的合成
首先，通过用二氯甲烷(3x20mL)和水(10mL)后处理，使用碳酸氢钠饱和溶液中和水相，将1-(萘-1-基)哌嗪二盐酸盐(2.27；100mg，0.35mmol，1当量)转化为其游离碱形式。将合并的有机级分用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。其次，将1-(萘-1-基)哌嗪游离碱(74.4mg，0.35mmol，1当量)和1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.4；83.6mg，0.32mmol，0.9当量)加入DMSO(5mL)中并且搅拌，直到实现两个化合物的完全溶解。随后，将反应加热至140℃达1.5小时。完成后，使混合物冷却并且加入SCX-2捕获释放柱(参见固相萃取方法)中以移除DMSO溶剂。将洗脱的粗制物经由研磨纯化；将粗制物用甲醇(5x10mL)洗涤，然后收集剩余粉末并且使用二氯甲烷再过滤。将该第二滤液在真空中浓缩，得到化合物2.28(67.05mg，41.8％收率)，其为褐色固体。
Figure BDA0002293679560001131
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.05(br.s.，1H)，8.80(s，1H)，8.24-8.29(m，1H)，8.07(d，J＝12.84Hz，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.63(d，J＝8.06Hz，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.45(d，J＝8.06Hz，1H)，7.19(dd，J＝0.88，7.43Hz，1H)，3.63(br.s.，4H)，3.50(br.s.，1H)，3.37(br.s.，4H)，1.45(br.s.，2H)，1.26(br.s.，2H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-120.50；LC-MS保留时间8.78分钟，实测值458.1[M+H]+；对于C27H24FN3O3计算值：458.51[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.29)的合成
将2.28(32.94mg，0.072mmol，1当量)加入二氯甲烷(总计5mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(360μL，1.44mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物2.29。(35.27mg，99.2％收率)，其为灰色固体。
Figure BDA0002293679560001141
LC-MS保留时间8.77分钟，实测值458.1[M+H]+；对于C27H24FN3O3计算值：458.51[M+H]+
1-环丙基-7-(4-(3，5-二甲基苄基)哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.30)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入3，5-二甲基苄基溴(60mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌43小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.30，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001142
LC-MS保留时间3.03分钟，实测值450.0[M+H]+；对于C26H28FN3O3计算值：450.53[M+H]+。
1-环丙基-7-(4-(3，5-二甲基苄基)哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.31)的合成
将2.30(61.14mg，0.13mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(658μL，2.63mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.31，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001143
LC-MS保留时间5.92分钟，实测值450.1[M+H]+；对于C26H28FN3O3计算值：450.53[M+H]+。
7-(4-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.32)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡咯(68mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.32(56.90mg，40.8％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001151
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.95(br.s.，1H)，8.71(s，1H)，7.94(d，J＝13.09Hz，1H)，7.31-7.45(m，5H)，7.10(t，J＝2.27Hz，2H)，6.36(t，J＝2.27Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.50-3.57(m，1H)，3.34-3.41(m，4H)，2.66-2.74(m，4H)，1.34-1.41(m，2H)，1.15-1.22(m，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ177.0，167.1，154.9，152.4，147.4，146.0，145.9，139.9，139.1，135.1，130.3，120.4，119.7，119.6，119.3，112.4，112.2，110.4，110.1，108.0，104.8，62.3，52.7，49.8，35.3，8.2；LC-MS保留时间6.05分钟，实测值487.2[M+H]+；对于C28H27FN4O3计算值：487.2[M+H]+。
7-(4-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.33)的合成
将2.32(40.98mg，0.08mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(421μL，1.68mmol，20当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.33，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001161
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.12(br.s.，1H)，11.44(s，1H)，8.69(s，1H)，7.97(d，J＝12.96Hz，1H)，7.73(m，4H)，7.61(d，J＝7.41Hz，1H)，7.45(t，J＝2.31Hz，2H)，6.30(t，J＝2.21Hz，2H)，4.44(d，J＝5.07Hz，2H)，3.93-3.79(m，3H)，3.47(m，4H)，3.30(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.19(m，2H)；LC-MS保留时间5.97分钟，实测值487.1[M+H]+；对于C28H27FN4O3计算值：487.2[M+H]+。
7-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.34)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(68mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌96小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.34(131.70mg，94.2％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001162
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.03(br.s.，1H)，8.75(s，1H)，7.99(d，J＝13.09Hz，1H)，7.94(dd，J＝0.50，2.52Hz，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.35(d，J＝6.55Hz，1H)，6.46-6.50(m，1H)，3.64(s，2H)，3.54(br.s.，1H)，3.33-3.40(m，4H)，2.66-2.74(m，4H)，1.38(m，2H)，1.19(br.s.，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，167.1，147.4，141.1，139.4，139.1，136.1，130.2(2C)，126.7，119.8，119.2(2C)，112.5，112.3，108.1，107.7，104.8，62.3，52.7，49.8，35.3，8.2；LC-MS保留时间2.83分钟，实测值488.1[M+H]+；对于C27H26FN5O3计算值：488.54[M+H]+。
7-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.35)的合成
将2.34(73.78mg，0.15mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(757μL，3.03mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.35，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001171
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.11(s，1H)，11.73(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(d，J＝2.52Hz，1H)，8.00-7.91(m，3H)，7.84-7.76(m，3H)，7.60(d，J＝7.41Hz，1H)，6.59-6.57(m，1H)，4.45(s，2H)，3.93-3.79(m，3H)，3.56-3.43(m，4H)，3.31(m，2H)，1.31(dd，J＝5.51，7.46Hz，2H)，1.21-1.14(m，2H)；LC-MS保留时间5.48分钟，实测值488.1[M+H]+；对于C27H26FN5O3计算值：488.54[M+H]+。
7-(4-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.36)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(68mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌116小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.36，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001172
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.02(br.s.，1H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J＝13.09Hz，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，7.35(d，J＝7.05Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.50-3.57(m，1H)，3.33-3.40(m，4H)，2.67-2.75(m，4H)，1.34-1.41(m，2H)，1.16-1.22(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.0，167.0，154.9，152.6，152.4，147.4，145.9，140.9，139.1，138.2，136.2，130.4，120.1，119.8，112.5，112.2，108.0，104.8，62.1，52.7，49.8，35.3，8.2；LC-MS保留时间2.73分钟，实测值489.0[M+H]+；对于C26H25FN6O3计算值：489.52[M+H]+。
7-(4-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.37)的合成
将2.36(19.76mg，0.04mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(202μL，0.81mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌18小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.37，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001181
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.39(s，1H)，8.69(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04-7.92(m，3H)，7.91-7.84(m，2H)，7.61(d，J＝7.40Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.93-3.79(m，3H)，3.48(d，J＝12.46Hz，4H)，3.32(d，J＝11.27Hz，2H)，1.31(dd，J＝5.49，7.53Hz，2H)，1.25-1.14(m，2H)；LC-MS保留时间5.30分钟，实测值489.1[M+H]+；对于C26H25FN6O3计算值：489.52[M+H]+。
7-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.38)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(4-(溴甲基)苯基)-1，2，3-噻二唑(73mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌42小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.38(108.9mg，75.1％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001191
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.02(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.01(d，J＝13.09Hz，1H)，7.53(d，J＝8.31Hz，2H)，7.36(d，J＝7.30Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.50-3.57(m，1H)，3.35-3.41(m，4H)，2.71-2.76(m，4H)，1.35-1.41(m，2H)，1.17-1.23(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，167.1，162.7，147.4，146.0，145.9，139.3，139.1，129.9，127.5，112.6，112.3，108.1，104.8，62.6，52.7，49.9，35.3，8.3；LC-MS保留时间2.87分钟，实测值506.0[M+H]+；对于C26H24FN5O3S计算值：506.57[M+H]+。
7-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.39)的合成
将2.38(32.49mg，0.06mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(320μL，1.28mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.39，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001192
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.12(br.s.，1H)，11.60(br.s.，1H)，9.73(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24-8.28(m，J＝8.31Hz，2H)，7.96(d，J＝12.84Hz，1H)，7.83-7.88(m，J＝8.31Hz，2H)，7.61(d，J＝7.30Hz，1H)，4.50(br.s.，2H)，3.81-3.94(m，3H)，3.65-3.73(m，1H)，3.45-3.54(m，5H)，1.29-1.35(m，2H)，1.16-1.21(m，2H)；LC-MS保留时间5.12分钟，实测值506.0[M+H]+；对于C26H24FN5O3S计算值：506.57[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.40)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入3-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(73mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌96小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到(113.21mg，78.4％收率)2.40，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001201
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.01(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.01-8.06(m，J＝8.31Hz，2H)，7.97(d，J＝13.09Hz，1H)，7.46-7.51(m，J＝8.06Hz，2H)，7.35(d，J＝6.80Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.54(br.s.，1H)，3.37(m，4H)，2.71(m，4H)，2.67(s，3H)，1.38(d，J＝5.04Hz，2H)，1.19(br.s.，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，176.6，168.2，167.1，147.4，145.9，141.2，139.1，129.5(2C)，127.4(2C)，125.9，119.7，112.5，112.2，108.1，104.8，62.6，52.8，49.9，49.8，35.3，12.5，8.2；LC-MS保留时间2.87分钟，实测值504.0[M+H]+；对于C27H26FN5O4计算值：504.53[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.41)的合成
将2.40(93.48mg，0.19mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(928μL，3.71mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.41，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001211
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(s，1H)，8.67(s，1H)，8.08(d，J＝7.94Hz，2H)，7.95(d，J＝13.00Hz，1H)，7.89(d，J＝7.98Hz，2H)，7.60(d，J＝7.35Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.93-3.81(m，3H)，3.60-3.42(m，4H)，3.33(m，2H)，2.69(s，3H)，1.36-1.27(m，2H)，1.25-1.13(m，2H)；LC-MS保留时间5.58分钟，实测值504.2[M+H]+；对于C27H26FN5O4计算值：504.53[M+H]+
7-(4-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.42)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)-1，1’-联苯基(71mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到(107.1mg，75.1％收率)2.42，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001212
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.00(br.s.，1H)，8.75(s，1H)，8.00(d，J＝13.09Hz，1H)，7.56-7.63(m，4H)，7.41-7.48(m，4H)，7.33-7.39(m，2H)，3.66(s，2H)，3.53(tt，J＝3.75，7.08Hz，1H)，3.35-3.41(m，4H)，2.70-2.76(m，4H)，1.35-1.41(m，2H)，1.17-1.22(m，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，167.1，155.0，152.5，147.4，146.1，146.0，140.8，140.3，139.1，136.7，129.6，128.8，127.3，127.1，127.1，119.8，119.7，112.5，112.3，108.1，104.8，62.6，52.7，49.9，49.9，35.3，8.2；LC-MS保留时间6.23分钟，实测值498.1[M+H]+；对于C30H28FN3O3计算值：498.57[M+H]+
7-(4-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.43)的合成
将2.42(85.37mg，0.17mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(858μL，3.43mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.43，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001221
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.13(br.s.，1H)，11.32(br.s.，1H)，8.69(s，1H)，7.97(d，J＝13.09Hz，1H)，7.69-7.82(m，6H)，7.61(d，J＝7.30Hz，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，4.47(d，J＝4.03Hz，2H)，3.90(d，J＝12.59Hz，2H)，3.81-3.86(m，1H)，3.42-3.54(m，4H)，3.32(br.s.，2H)，1.28-1.35(m，2H)，1.15-1.22(m，2H)；LC-MS保留时间6.18分钟，实测值498.1[M+H]+；对于C30H28FN3O3计算值：498.57[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.44)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入(4-(溴甲基)苯基)甲醇(61mg，0.30mmol，1当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.44，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001222
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.05(br.s.，1H)，8.75(s，1H)，7.99(d，J＝13.09Hz，1H)，7.36(m，5H)，4.71(s，2H)，3.61(s，2H)，3.50-3.56(m，1H)，3.32-3.38(m，4H)，2.65-2.71(m，4H)，1.34-1.40(m，2H)，1.16-1.22(m，2H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，167.1，155.0，152.5，147.4，146.1，146.0，140.0，139.1，137.0，129.4，128.2，127.1，119.8，119.7，112.5，112.3，108.1，104.8，65.1，62.6，53.5，52.6，49.9，49.8，35.3，8.2；LC-MS保留时间5.03分钟，实测值452.2[M+H]+；对于C25H26FN3O4计算值：452.50[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.45)的合成
将2.44(61.14mg，0.13mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(658μL，2.63mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌30分钟。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.45，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001231
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，7.94(d，J＝13.09Hz，1H)，7.63(d，J＝8.06Hz，2H)，7.59(d，J＝7.55Hz，1H)，7.41(d，J＝7.81Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.39(d，J＝4.53Hz，2H)，3.81-3.91(m，3H)，3.39-3.54(m，4H)，3.21-3.33(m，2H)，1.28-1.35(m，2H)，1.15-1.20(m，2H)；LC-MS保留时间5.10分钟，实测值452.1[M+H]+；对于C25H26FN3O4计算值：452.50[M+H]+
(4-(甲氧基甲基)苯基)甲醇(2.47)的合成
在室温将(4-(溴甲基)苯基)甲醇(2.46；306mg，1.52mmol，1当量)加入到过量甲醇(20mL)中并且搅拌2分钟。向所得褐色悬浮液中加入碳酸钾(631mg，4.57mmol，3当量)，并且将悬浮液在室温搅拌另外5分钟。然后将混合物加热至回流，在加热期间加入蒸馏水(5mL)。在回流15分钟后，2.46的完全溶解得到黄色溶液。TLC表明反应在15小时后完成；将产物用乙酸乙酯(10mL)萃取，用蒸馏水(3x20mL)洗涤。将合并的水性级分用二氯甲烷(20mL)反萃取。然后将合并的有机级分用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。经由粗制油状物的自动快速柱层析实现纯化(参见快速柱层析方法；0％-10％DCM/乙酸乙酯)，得到纯的(56.95mg，24.6％收率)2.47，其为黄色油状物。
Figure BDA0002293679560001241
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，4H)，4.62(d，J＝5.54Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.37(s，3H)，2.60(t，J＝5.67Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.5，137.3，128.0，127.0，74.5，64.9，58.1
1-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)苯(2.48)的合成
将(4-(甲氧基甲基)苯基)甲醇(2.47；56.95mg，0.37mmol，1当量)加入无水二氯甲烷(1mL)中，并且将溶液冷却至0℃。然后加入亚硫酰氯(30μL，0.41mmol，1.1当量)，并且将反应在0℃搅拌1小时，然后在另外1小时内温热至室温。3小时后，加入催化量的DMF(3滴)。TLC表明反应在20小时后完成；通过逐滴加入NaHCO3饱和溶液(1mL)猝灭反应，然后将产物用二氯甲烷(10mL)萃取，用蒸馏水(3x10mL)洗涤。TLC确认反应是点对点(spot-to-spot)；(43.76mg，68.5％收率)2.48，其为无色油状物，2.48被表征并且在不进行进一步纯化的情况下用于后续反应。
Figure BDA0002293679560001242
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.60(s，2H)，4.47(s，2H)，3.40(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ138.6，136.9，128.7，128.0，74.2，58.2，46.1
1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.49)的合成
将环丙沙星(2.1；29mg，0.09mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计2mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(36mg，0.26mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)苯(14mg，0.08mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌17小时。随后将反应加热至回流并且搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(3x10mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。利用快速柱层析(0％-100％DCM/丙酮)，得到纯的(35.05mg，90.6％收率)2.49，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001251
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.06(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.00(d，J＝13.09Hz，1H)，7.30-7.38(m，5H)，4.46(s，2H)，3.61(s，2H)，3.50-3.56(m，1H)，3.42(s，3H)，3.33-3.38(m，4H)，2.66-2.71(m，4H)，1.34-1.39(m，2H)，1.16-1.22(1m，2H)；LC-MS保留时间2.87分钟，实测值466.1[M+H]+；对于C26H28FN3O4计算值：466.53[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.50)的合成
将2.49(11.14mg，0.02mmol，1当量)加入二氯甲烷(2mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(120μL，0.48mmol，20当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x10mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.50，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001252
LC_MS保留时间4.87分钟，实测值466.2[M+H]+；对于C26H28FN3O4计算值：466.53[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.51)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯(62mg，0.29mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌88小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。利用快速柱层析(0％-20％DCM/丙酮，二氧化硅经由DCM洗液中的3％三乙胺减活)，得到纯的2.51，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001261
LC-MS保留时间5.45分钟，实测值466.1[M+H]+；对于C26H28FN3O4计算值：466.53[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.52)的合成
将2.51(16mg，0.03mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(172μL，0.69mmol，20当量)，并且将烧瓶密封且搅拌40分钟。然后，将混合物用己烷(3x20mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.52，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001262
LC-MS保留时间4.83分钟，实测值466.2[M+H]+；对于C26H28FN3O4计算值：466.53[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(2.53)的合成
将环丙沙星(2.1；100mg，0.30mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(125mg，0.91mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(溴甲基)苯磺酰胺(119mg，0.30mmol，1当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到2.53，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001271
LC-MS保留时间3.13分钟，实测值644.0[M+H]+；对于C34H34FN5O5S计算值：644.73[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(2.54)的合成
将2.53(61.14mg，0.13mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(658μL，2.63mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到2.54，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001272
LC-MS保留时间6.03分钟，实测值644.2[M+H]+；对于C34H34FN5O5S计算值：644.73[M+H]+
诺氟沙星-ARB杂化化合物的合成
1-乙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.2)的合成
将诺氟沙星(3.1；1g，3.13mmol，1当量)加入DMF(总计10mL)中并且在115℃搅拌105分钟。然后加入1-(溴甲基)萘(685mg，3.13mmol，1当量)和碳酸钾(1250mg，9.04mmol，2.9当量)，并且将混合物在回流下搅拌另外1小时。使混合物冷却，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.2(1.00g，69.5％收率)，其为棕褐色固体。
Figure BDA0002293679560001281
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33(d，J＝8.06Hz，1H)，8.07(d，J＝13.09Hz，1H)，7.89(d，J＝7.05Hz，1H)，7.82(d，J＝7.30Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.45(q，J＝7.22Hz，2H)，6.81(d，J＝7.05Hz，1H)，4.23-4.32(m，2H)，4.02(s，2H)，3.33(br.s.，4H)，2.76(br.s.，4H)，1.56(t，J＝6.92Hz，3H)；LC-MS保留时间3.05分钟，实测值460.0[M+H]+；对于C27H26FN3O3计算值：460.52[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.3)的合成
将3.2(30mg，0.07mmol，1当量)加入甲醇(总计10mL中)并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(33μL，0.13mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.3(42.06mg，95.7％收率)，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001282
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.25(br.s.，1H)，11.17(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，8.49(d，J＝8.56Hz，1H)，8.08(d，J＝8.31Hz，1H)，8.04(d，J＝7.05Hz，2H)，7.95(d，J＝13.35Hz，1H)，7.68(ddd，J＝1.38，6.86，8.37Hz，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.23(d，J＝7.30Hz，1H)，4.93(br.s.，2H)，4.59(q，J＝7.05Hz，2H)，3.83-3.94(m，2H)，3.48(br.s.，6H)，1.40(t，J＝7.18Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1(C＝O)，166.0(CO2H)，152.6(C-6，1J(C-F)＝247Hz)，148.7(C-2)，143.8(C-7，2J(C-F)＝11Hz)，137.1，133.4，132.2，131.7，130.4，128.8，127.1，126.3，125.3，124.1，119.8(C-4a，3J(C-F)＝8Hz)，111.4(C-5，2J(C-F)＝23Hz)，107.1，106.3，54.9，50.4，49.1，46.3，30.7，14.4；IR(υmax/cm-1)3389，2921，1700，1628，1457，1267，1195，1104，937，802；LC-MS保留时间5.85分钟，实测值460.1[M+H]+；对于C27H26FN3O3计算值：460.52[M+H]+；HRMS观察值460.2020[M+H]+；理论值460.2031[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.4)的合成
将诺氟沙星(3.1；200mg，0.63mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(260mg，1.88mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入2-(溴甲基)萘(132mg，0.59mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x30mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.4(126.00mg，46.1％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001291
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.16(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，8.00(d，J＝13.09Hz，1H)，7.80-7.86(m，3H)，7.77(s，1H)，7.53(dd，J＝1.64，8.44Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，6.81(d，J＝6.80Hz，1H)，4.29(q，J＝7.05Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.32-3.39(m，4H)，2.69-2.77(m，4H)，1.55(t，J＝7.18Hz，3H)；LC-MS保留时间2.95分钟，实测值460.1[M+H]+；对于C27H26FN3O3计算值：460.52[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.5)的合成
将3.4(30mg，0.065mmol，1当量)加入到等份的甲醇和二噁烷(总计40mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(33μL，0.131mmol，2当量)，并且将烧瓶密封且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.5(23.95mg，74.0％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001301
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.28(br.s.，1H)，11.52(br.s.，1H)，8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝8.56Hz，1H)，7.93-8.01(m，3H)，7.84(d，J＝7.05Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.26(d，J＝7.05Hz，1H)，4.56-4.65(m，4H)，3.88(d，J＝12.34Hz，2H)，3.44-3.54(m，4H)，3.27-3.32(m，2H)，1.40(t，J＝7.18Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.2，166.0，152.6(C-6，1J(C-F)＝248Hz)，148.7，137.1，133.1，132.5，131.3，128.4，128.2，128.0，127.7，127.1，127.0，126.7，119.9，115.6，111.4(C-5，2J(C-F)＝24Hz)，107.2，106.5，58.8，50.2，49.1，46.3，14.4；IR(υmax/cm-1)2922，2500，2399，1718，1627，1516，1456，1414，1279，1099，961，802，746；LC-MS保留时间5.95分钟，实测值460.1[M+H]+；对于C27H26FN3O3计算值：460.52[M+H]+；HRMS观察值460.2019[M+H]+；理论值460.2031[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.6)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入溴化苄(51mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.6(77.00mg，63.2％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001302
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.14(br.s.，1H)，8.66(s，1H)，8.02(d，J＝13.09Hz，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.28-7.32(m，1H)，6.82(d，J＝6.80Hz，1H)，4.31(q，J＝7.05Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.31-3.37(m，4H)，2.66-2.72(m，4H)，1.57(t，J＝6.92Hz，3H)；LC-MS保留时间2.95分钟，实测值410.0[M+H]+；对于C23H24FN3O3计算值：410.46[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.7)的合成
将3.6(30mg，0.073mmol，1当量)加入甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(37μL，0.15mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.7，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001311
1H NMR(400MHz，TFA)δ9.21(s，1H)，8.22(d，J＝12.59Hz，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，4.77(q，J＝7.47Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.14(d，J＝13.60Hz，2H)，3.82(d，J＝12.09Hz，2H)，3.56-3.66(m，2H)，3.38-3.48(m，2H)，1.67(t，J＝7.18Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)3390，2358，1700，1628，1457，1420，1271，1104，961，804，747，699；LC-MS保留时间5.37分钟，实测值410.0[M+H]+；对于C23H24FN3O3计算值：410.46[M+H]+；HRMS观察值410.1863[M+H]+；理论值410.1874[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.8)的合成
将诺氟沙星(3.1；157mg，0.49mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(203mg，1.47mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(100mg，0.47mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.8(178.48mg，84.3％收率)，其为白色固体。
Figure BDA0002293679560001321
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(br.s.，1H)，8.66(s，1H)，8.03(d，J＝13.35Hz，1H)，6.76-6.87(m，4H)，5.98(s，2H)，4.27-4.35(m，2H)，3.63(s，2H)，3.32-3.38(m，4H)，2.69-2.75(m，4H)，1.57(t，J＝6.80Hz，3H)；LC-MS保留时间2.87分钟，实测值454.1[M+H]+；对于C24H24FN3O5计算值：454.47[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.9)的合成
将3.8(20mg，0.044mmol，1当量)加入等份的甲醇和二噁烷(总计60mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(22μL，0.088mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.9(15.58mg，70.4％收率)，其为白色固体。
Figure BDA0002293679560001322
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.27(br.s.，1H)，11.47(br.s.，1H)，8.98(s，1H)，7.96(d，J＝13.35Hz，1H)，7.26(d，J＝7.30Hz，1H)，7.18(d，J＝7.55Hz，1H)，7.03(d，J＝7.81Hz，1H)，6.94(t，J＝7.93Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.62(q，J＝7.22Hz，2H)，4.36(br.s.，2H)，3.89(d，J＝12.59Hz，2H)，3.44-3.56(m，4H)，3.22-3.34(m，2H)，1.40(t，J＝7.18Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，166.0，151.4，147.5，147.3，137.1，125.0，121.9，120.0，119.9，111.5，111.3，110.3，109.8，107.2，106.5，101.3，52.5，50.1，49.1，46.3，14.4；IR(υmax/cm-1)2906，2358，1700，1628，1464，1378，1251，1051，958，807，725；LC-MS保留时间5.48分钟，实测值454.0[M+H]+；对于C24H24FN3O5计算值：454.47[M+H]+；HRMS观察值454.1763[M+H]+；理论值454.1773[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.10)的合成
将诺氟沙星(3.1；174mg，0.54mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(226mg，1.63mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入7-(溴甲基)苯并[b]噻吩(118mg，0.52mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，使用二氯甲烷(2x30mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相，导致形成白色沉淀。将沉淀过滤，用蒸馏水(3x20mL)洗涤，重悬于二氯甲烷(2mL)中并且经由自动柱层析纯化(参见快速柱层析方法)，得到化合物3.10(84.50mg，35.1％收率)，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001331
LC-MS保留时间3.13分钟，实测值466.0[M+H]+；对于C25H24FN3O3S计算值：466.54[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.11)的合成
将3.10(20mg，0.043mmol，1当量)加入甲醇(10mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(21μL，0.086mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.11(11.19mg，76.9％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001332
IR(υmax/cm-1)3394，1718，1624，1457，1257，943，803；LC-MS保留时间6.03分钟，实测值466.0[M+H]+；对于C25H24FN3O3S计算值：466.54[M+H]+；HRMS观察值466.1584[M+H]+；理论值466.1595[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.12)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(溴甲基)-4-氟萘(71mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.12(64.91mg，45.7％收率)，其为白色固体。
Figure BDA0002293679560001341
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(s，1H)，8.65(s，1H)，8.31-8.35(m，1H)，8.12-8.17(m，1H)，8.04(d，J＝13.09Hz，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.38(dd，J＝5.41，7.68Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.81，10.32Hz，1H)，6.80(d，J＝7.05Hz，1H)，4.28(q，J＝7.05Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.29-3.34(m，4H)，2.71-2.76(m，4H)，1.55(t，J＝7.05Hz，3H)；IR保留时间3.13分钟，实测值478.0[M+H]+；对于C27H25F2N3O3计算值：478.51[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.13)的合成
将3.12(50mg，0.10mmol，1当量)加入甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(52μL，0.21mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.13(43.22mg，77.5％收率)，其为白色固体。
Figure BDA0002293679560001342
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ8.98(s，1H)，8.55(d，J＝7.55Hz，1H)，8.17(d，J＝8.56Hz，1H)，7.95-8.03(m，2H)，7.72-7.83(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.24(d，J＝7.55Hz，1H)，4.89-4.94(m，2H)，4.60(q，J＝6.88Hz，2H)，3.90(d，J＝11.58Hz，2H)，3.51(br.s.，4H)，3.39(br.s.，2H)，1.40(t，J＝7.05Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)3385，2928，1715，1628，1457，1387，1266，1044，942，805；LC-MS保留时间6.07分钟，实测值478.1[M+H]+；对于C27H25F2N3O3计算值：478.51[M+H]+；HRMS观察值478.1925[M+H]+；理论值478.1937[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.14)的合成
将诺氟沙星(3.1；1g，3.13mmol，1当量)加入乙腈和水的1∶1混合物(总计50mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(1298mg，9.39mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)喹啉-2(1H)-酮(708mg，2.97mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，使用二氯甲烷(2x100mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相，导致形成白色沉淀。将沉淀过滤，用蒸馏水(100mL)和甲醇(100mL)洗涤，然后再溶解于过量DMSO中。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.14(1.26g，88.9％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001351
LC-MS保留时间2.87分钟，实测值477.0[M+H]+；对于C26H25FN4O4计算值：477.51[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)-甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.15)的合成
将3.14(100mg，0.21mmol，1当量)加入甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(105μL，0.42mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.15(94.53mg，87.8％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001361
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.23(s，1H)，8.23(d，J＝12.84Hz，1H)，8.19(d，J＝7.55Hz，1H)，7.89-7.95(m，1H)，7.77(d，J＝7.30Hz，1H)，7.69(br.s.，2H)，7.45(br.s.，1H)，5.05(br.s.，2H)，4.79(br.s.，2H)，4.16(d，J＝9.06Hz，2H)，4.00-4.10(m，2H)，3.70-3.89(m，4H)，1.68(t，J＝6.04Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)2975，2365，1700，1663，1628，1517，1477，1437，1374，1273，957，805；LC-MS保留时间5.52分钟，实测值477.0[M+H]+；对于C26H25FN4O4计算值：477.51[M+H]+；HRMS观察值477.1923[M+H]+；理论值477.1933[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(喹啉-8-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.16)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.3l mmol，1当量)加入到乙腈和水的l∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入8-(溴甲基)喹啉(66mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.16(67.52mg，49.3％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001362
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.15(br.s.，1H)，8.96(dd，J＝1.76，4.28Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.19(dd，J＝1.76，8.31Hz，1H)，8.06(d，J＝13.35Hz，1H)，7.90(d，J＝7.05Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.26，8.06Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.05，8.06Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.15，8.18Hz，1H)，6.84(d，J＝6.80Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.31(q，J＝7.55Hz，2H)，3.38-3.44(m，4H)，2.84-2.90(m，4H)，1.58(t，J＝7.18Hz，3H)；LC-MS保留时间2.85分钟，实测值461.0[M+H]+；对于C26H25FN4O3计算值：461.51[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(喹啉-8-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.17)的合成
将3.16(50mg，0.11mmol，1当量)加入甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(54μL，0.22mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.17，其为褐色固体。
Figure BDA0002293679560001371
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ9.31(d，J＝4.78Hz，1H)，9.21-9.27(m，2H)，8.55(d，J＝7.30Hz，1H)，8.49(d，J＝8.06Hz，1H)，8.18-8.29(m，2H)，8.13(t，J＝7.55Hz，1H)，7.44-7.51(m，1H)，5.37(br.s.，2H)，4.76-4.86(m，2H)，4.21(d，J＝11.58Hz，2H)，3.96-4.05(m，2H)，3.88(t，J＝10.32Hz，2H)，3.77(t，J＝13.09Hz，2H)，1.70(t，J＝6.42Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)3393，2377，1700，1624，1457，1388，1270，1195，953，935，834，805，750；LC-MS保留时间5.48分钟，实测值461.0[M+H]+；对于C26H25FN4O3计算值：461.51[M+H]+；HRMS观察值461.1973[M+H]+；理论值461.1973[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.18)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入5-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢萘(67mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.18(59.70mg，43.2％收率)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560001381
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.15(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.04(d，J＝13.09Hz，1H)，7.01-7.14(m，3H)，6.83(d，J＝6.29Hz，1H)，4.31(d，J＝6.80Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.28-3.35(m，4H)，2.78-2.87(m，4H)，2.65-2.71(m，4H)，1.75-1.87(m，4H)，1.58(t，J＝6.55Hz，3H)；LC-MS保留时间3.18分钟，实测值464.1[M+H]+；对于C27H30FN3O3计算值：464.55[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.19)的合成
将3.18(30mg，0.065mmol，1当量)加入甲醇(10mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(32μL，0.13mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.19(32.57mg，100％收率)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560001382
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，166.0，148.8，137.9，137.4，137.1，130.6，129.7，127.8，125.3，107.2，55.7，50.5，49.1，46.2，29.5，25.8，22.6，22.0，14.4；IR(υmax/cm-1)2929，2363，1718，1700，1628，1473，1261，1043，1007，946，891，804，750；LC-MS保留时间6.00分钟，实测值464.0[M+H]+；对于C27H30FN3O3计算值：464.55[M+H]+；HRMS观察值464.2333[M+H]+；理论值464.2344[M+H]+。
7-(4-(4-(二甲基氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.20)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入乙腈和水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)-N，N-二甲基苯胺(64mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物3.20(75.04mg，55.7％收率)，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001391
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.14(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.05(d，J＝13.09Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，6.82(d，J＝7.05Hz，1H)，6.70-6.74(m，2H)，4.31(q，J＝6.88Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.29-3.37(m，4H)，2.96(s，6H)，2.63-2.70(m，4H)，1.57(t，J＝6.80Hz，3H)；LC-MS保留时间5.43分钟，实测值453.1[M+H]+；对于C25H29FN4O3计算值：453.53[M+H]+。
7-(4-(4-(二甲基氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.21)的合成
将3.20(56.26mg，0.12mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(622μL，2.49mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.21(59.94mg，98.6％收率)，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001392
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ8.94(s，1H)，7.92(d，J＝13.09Hz，1H)，7.72-7.77(m，J＝8.56Hz，2H)，7.45-7.51(m，J＝8.31Hz，2H)，7.25(d，J＝7.30Hz，1H)，4.60(q，J＝6.97Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.86(d，J＝11.33Hz，2H)，3.53(br.s.，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.25(br.s.，2H)，3.06(s，6H)，1.35-1.42(m，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，166.0，152.6(C-6，1J(C-F)＝248Hz)，148.6，146.9，143.9(C-7，2J(C-F)＝10Hz)，137.1，132.9，119.9((C-F)＝8Hz)，117.8，111.4(C-5，2J(C-F)＝23Hz)，107.1，106.4，66.3，57.8，49.8，49.1，46.2，43.2，14.4；IR(υmax/cm-1)3411，2507，2433，1718，1627，1517，1472，1417，1276，1100，961，897，803，746，591；LC-MS保留时间5.50分钟，实测值453.1[M+H]+；对于C25H29FN4O3计算值：453.53[M+H]+；HRMS观察值453.2286[M+H]+；理论值453.2296[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.22)的合成
将1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.9；100mg，0.39mmol，1当量)和1-(2-(萘-1-基)乙基)哌嗪(2.24；190mg，0.79mmol，2当量)加入DMSO(5mL)中并且搅拌，直到实现两个化合物的完全溶解。随后，将反应加热至140℃达1.5小时。完成后，将混合物冷却10分钟，并且观察到形成沉淀。将粗制沉淀经由研磨纯化；将粗制物过滤，然后用甲醇(5x10mL)洗涤，然后收集剩余粉末并且使用二氯甲烷再过滤。将该第二滤液在真空中浓缩，得到化合物3.22(75mg，40.1％收率)，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001401
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.12(br.s.，1H)，8.69(s，1H)，8.05-8.11(m，2H)，7.86-7.90(m，1H)，7.76(d，J＝7.55Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，6.86(d，J＝7.05Hz，1H)，4.34(q，J＝7.30Hz，2H)，3.37-3.44(m，4H)，3.31-3.37(m，2H)，2.81-2.88(m，6H)，1.61(t，J＝7.30Hz，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-120.46；LC-MS保留时间6.05分钟，实测值474.1[M+H]+；对于C28H28FN3O3计算值：474.55[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.23)的合成
将3.22(40.28mg，0.085mmol，1当量)加入二氯甲烷(总计5mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(425μL，1.70mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.23，其为浅褐色固体。
Figure BDA0002293679560001411
LC-MS保留时间6.15分钟，实测值474.1[M+H]+；对于C28H28FN3O3计算值：474.55[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.24)的合成
首先，通过用二氯甲烷(3x50mL)和水(50mL)后处理，使用碳酸氢钠饱和溶液中和水相，将1-(萘-1-基)哌嗪二盐酸盐(2.27；1g，3.51mmol，1当量)转化为其游离碱形式。将合并的有机级分用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。其次，将1-(萘-1-基)哌嗪游离碱(115.3mg，0.54mmol，1当量)和1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1.9；124.0mg，0.49mmol，0.9当量)加入DMSO(5mL)中并且搅拌，直到实现两个化合物的完全溶解。随后，将反应加热至140℃达1.5小时。完成后，将混合物冷却10分钟，并且观察到形成沉淀。将粗制沉淀经由研磨纯化；将粗制物用甲醇(5x10mL)洗涤，然后收集剩余粉末并且使用二氯甲烷再过滤。将该第二滤液在真空中浓缩，得到化合物3.24(145.09mg，60.0％收率)，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001412
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24-8.28(m，1H)，8.11(d，J＝13.09Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.63(d，J＝8.06Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.19(dd，J＝1.01，7.30Hz，1H)，6.97(d，J＝6.80Hz，1H)，4.37(q，J＝7.30Hz，2H)，3.62(br.s.，4H)，3.37(br.s.，4H)，1.65(t，J＝7.30Hz，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-120.32；LC-MS保留时间8.75分钟，实测值446.2[M+H]+；对于C26H24FN3O3计算值：446.49[M+H]+。
1-乙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.25)的合成
将3.24(61.14mg，0.137mmol，1当量)加入二氯甲烷(总计5mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(686μL，2.74mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物3.25(67.50mg，98.0％收率)，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001421
LC-MS保留时间8.75分钟，实测值446.1[M+H]+；对于C26H24FN3O3计算值：446.49[M+H]+。
7-(4-(3，5-二甲基苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.26)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(溴甲基)-3，5-二甲基苯(62mg，0.31mmol，1当量)，并且随后将混合物搅拌42小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到3.26，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001422
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.12(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.06(d，J＝13.35Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.94(s，1H)，6.83(d，J＝7.30Hz，1H)，4.27-4.36(m，2H)，3.55(s，2H)，3.36(br.s.，4H)，2.69(br.s.，4H)，2.33(s，6H)，1.58(t，J＝6.92Hz，3H)；LC-MS保留时间3.05分钟，实测值438.0[M+H]+；对于C25H28FN3O3计算值：438.52[M+H]+
7-(4-(3，5-二甲基苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.27)的合成
将3.26(61.14mg，0.13mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(658μL，2.63mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.27，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001431
LC-MS保留时间5.88分钟，实测值438.2[M+H]+；对于C25H28FN3O3计算值：438.52[M+H]+
7-(4-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.28)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡咯(70mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到(47.20mg，34.7％收率)3.28，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001432
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.10(br.s.，1H)，8.68(s，1H)，8.08(d，J＝13.09Hz，1H)，7.33-7.44(m，4H)，7.10(t，J＝2.14Hz，2H)，6.84(d，J＝6.80Hz，1H)，6.37(t，J＝2.14Hz，2H)，4.31(q，J＝7.22Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.33-3.38(m，4H)，2.68-2.74(m，4H)，1.55-1.59(m，3H)；LC-MS保留时间5.92分钟，实测值475.1[M+H]+；对于C27H27FN4O3计算值：475.54[M+H]+
7-(4-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.29)的合成
将3.28(42.96mg，0.09mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(453μL，1.81mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.29，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001441
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.29(br.s.，1H)，11.45(s，1H)，8.98(s，1H)，7.98(d，J＝13.07Hz，1H)，7.79-7.66(m，4H)，7.46(t，J＝2.23Hz，2H)，7.28(d，J＝7.22Hz，1H)，6.30(t，J＝2.20Hz，2H)，4.62(q，J＝7.05Hz，2H)，4.47-4.40(m，2H)，3.90(d，J＝13.31Hz，2H)，3.55-3.42(m，4H)，3.34-3.22(m，2H)，1.41(t，J＝7.10Hz，3H)；LC-MS保留时间5.95分钟，实测值475.1[M+H]+；对于C27H27FN4O3计算值：475.54[M+H]+
7-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.30)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(71mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到3.30，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001451
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.12(br.s.，1H)，8.65(s，1H)，8.03(d，J＝13.09Hz，1H)，7.93(d，J＝2.27Hz，1H)，7.73(d，J＝1.76Hz，1H)，7.67(d，J＝8.31Hz，2H)，7.45(d，J＝8.56Hz，2H)，6.83(d，J＝6.80Hz，1H)，6.45-6.50(m，1H)，4.31(q，J＝7.22Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.31-3.38(m，4H)，2.66-2.73(m，4H)，1.57(t，J＝7.30Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.0，167.3，154.8，152.3，147.1，146.2，146.1，141.1，139.4，137.1，136.0，130.2，126.8，120.5，120.4，119.2，112.8，112.6，108.3，107.7，103.8，62.2，52.7，49.9，49.9，49.8，14.5；LC-MS保留时间2.85分钟，实测值476.0[M+H]+；对于C26H26FN5O3计算值：476.52[M+H]+
7-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.31)的合成
将3.30(37.21mg，0.08mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(391μL，1.57mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.31，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001452
LC-MS保留时间5.53分钟，实测值476.1[M+H]+；对于C26H26FN5O3计算值：476.52[M+H]+
7-(4-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.32)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(71mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌116小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到3.32，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001461
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.11(br.s.，1H)，8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J＝13.09Hz，1H)，7.63-7.68(m，J＝8.56Hz，2H)，7.49-7.54(m，J＝8.56Hz，2H)，6.83(d，J＝6.80Hz，1H)，4.32(q，J＝7.22Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.31-3.38(m，4H)，2.65-2.74(m，4H)，1.57(t，J＝7.30Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.0，167.2，154.8，152.6，152.3，147.1，146.2，146.1，140.9，138.2，137.1，136.1，130.4，120.5，120.4，120.1，112.8，112.6，108.3，103.8，62.1，52.7，49.9，49.8，14.5；LC-MS保留时间2.68分钟，实测值477.0[M+H]+；对于C25H25FN6O3计算值：477.51[M+H]+
7-(4-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.33)的合成
将3.32(28.07mg，0.06mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(295μL，1.18mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌17小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.33，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001462
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.39(s，1H)，8.98(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03-7.93(m，3H)，7.93-7.84(m，2H)，7.27(d，J＝7.28Hz，1H)，4.62(q，J＝7.09Hz，2H)，4.48(d，J＝4.57Hz，2H)，3.88(d，J＝13.28Hz，2H)，3.58-3.40(m，4H)，3.29(d，J＝11.35Hz，2H)，1.40(t，J＝7.09Hz，3H)；LC-MS保留时间5.20分钟，实测值477.1[M+H]+；对于C25H25FN6O3计算值：477.51[M+H]+
7-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.34)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(4-(溴甲基)苯基)-1，2，3-噻二唑(76mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌96小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到(117.85mg，80.3％收率)3.34，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001471
LC-MS保留时间2.92分钟，实测值494.0[M+H]+；对于C25H24FN5O3S计算值：494.56[M+H]+
7-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.35)的合成
将3.34(90mg，0.18mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(912μL，3.65mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.35，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001472
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.26(s，1H)，11.77(s，1H)，9.73(s，1H)，8.97(s，1H)，8.25(d，J＝8.34Hz，2H)，7.96(d，J＝13.08Hz，1H)，7.87(d，J＝8.20Hz，2H)，7.27(d，J＝7.25Hz，1H)，4.61(q，J＝7.10Hz，2H)，4.50(d，J＝4.74Hz，2H)，3.89(d，J＝13.31Hz，2H)，3.62-3.43(m，4H)，3.37-3.26(m，2H)，1.41(t，J＝7.08Hz，3H)；LC-MS保留时间5.62分钟，实测值494.1[M+H]+；对于C25H24FN5O3S计算值：494.56[M+H]+
1-乙基-6-氟-7-(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.36)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入3-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(75mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到3.36，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001481
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(br.s.，1H)，8.63(s，1H)，8.02(d，J＝8.31Hz，2H)，7.98(d，J＝13.09Hz，1H)，7.48(d，J＝8.06Hz，2H)，6.82(d，J＝6.80Hz，1H)，4.31(q，J＝7.05Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.32-3.38(m，4H)，2.67-2.73(m，4H)，2.66(s，3H)，1.56(t，J＝7.18Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.9，176.6，168.2，167.2，152.3，147.1，146.2，146.1，141.1，137.1，129.5(2C)，127.4(2C)，125.9，120.4，120.3，112.7，112.5，108.2，103.8，62.5，52.7(2C)，49.9，49.9，49.8，14.4，12.4；LC-MS保留时间2.88分钟，实测值492.0[M+H]+；对于C26H26FN5O4计算值：492.52[M+H]+
1-乙基-6-氟-7-(4-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.37)的合成
将3.36(17.34mg，0.04mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(176μL，0.71mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌17小时。然后，将混合物用己烷(3x20mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.37，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001491
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.98(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.98(d，J＝13.06Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.27(d，J＝7.23Hz，1H)，4.62(q，J＝7.07Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.89(d，J＝13.27Hz，2H)，3.48(m，4H)，3.31(d，J＝11.54Hz，2H)，1.40(t，J＝7.07Hz，3H)；LC-MS保留时间5.58分钟，实测值492.1[M+H]+；对于C26H26FN5O4计算值：492.52[M+H]+
7-(4-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.38)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，l当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入4-(溴甲基)-1，1’-联苯基(74mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到(123.74mg，85.7％收率)3.38，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001492
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.12(br.s.，1H)，8.66(s，1H)，8.04(d，J＝13.09Hz，1H)，7.56-7.63(m，4H)，7.41-7.48(m，4H)，7.33-7.39(m，1H)，6.83(d，J＝6.29Hz，1H)，4.26-4.37(m，2H)，3.66(s，2H)，3.37(br.s.，4H)，2.73(br.s.，4H)，1.58(t，J＝6.17Hz，3H)；LC-MS保留时间6.18分钟，实测值486.2[M+H]+；对于C29H28FN3O3计算值：486.56[M+H]+
7-(4-([1，1’-联苯基]-4-基甲基)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.39)的合成
将3.38(123.74mg，0.25mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(1.27mL，5.10mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.39，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001501
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.27(br.s.，1H)，11.43(br.s.，1H)，8.98(s，1H)，7.97(d，J＝13.09Hz，1H)，7.73-7.81(m，4H)，7.69-7.73(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.27(d，J＝7.55Hz，1H)，4.62(q，J＝6.88Hz，2H)，4.44-4.49(m，2H)，3.90(d，J＝12.59Hz，2H)，3.44-3.54(m，4H)，3.24-3.32(m，2H)，1.41(t，J＝7.05Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.0，167.3，154.8，152.3，147.1，146.3，146.2，140.8，140.3，137.1，136.7，129.6，128.8，127.3，127.1，127.1，120.5，120.4，112.9，112.6，108.3，103.8，62.6，52.7，50.0，49.9，49.8，49.8，14.5；LC-MS保留时间6.17分钟，实测值486.1[M+H]+；对于C29H28FN3O3计算值：486.56[M+H]+
1-乙基-6-氟-7-(4-(4-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.40)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入(4-(溴甲基)苯基)甲醇(63mg，0.31mmol，1当量)，并且随后将混合物搅拌7天。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到(133.70mg，97.1％收率)3.40，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001511
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，7.98(d，J＝13.09Hz，1H)，7.35(s，4H)，6.82(d，J＝6.80Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.31(q，J＝7.13Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.30-3.36(m，4H)，2.64-2.70(m，4H)，1.56(t，J＝7.18Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.9，167.3，152.3，147.1，146.3，146.2，140.1，137.1，136.9，129.4(2C)，127.1(2C)，120.4，120.3，112.7，112.5，108.2，103.8，65.0，62.6，53.5，52.6(2C)，49.9，49.8，14.4；LC-MS保留时间5.03分钟，实测值440.1[M+H]+；对于C24H26FN3O4计算值：440.49[M+H]+
1-乙基-6-氟-7-(4-(4-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.41)的合成
将3.40(35.61mg，0.08mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(405μL，1.62mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌30分钟。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.41，其为灰白色固体。
Figure BDA0002293679560001512
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.26(s，1H)，11.32(s，1H)，8.98(s，1H)，7.98(d，J＝13.07Hz，1H)，7.61(d，J＝8.06Hz，2H)，7.42(d，J＝7.83Hz，2H)，7.27(d，J＝7.23Hz，1H)，4.62(q，J＝7.09Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.40(d，J＝5.09Hz，2H)，3.88(d，J＝13.30Hz，2H)，3.53-3.41(m，4H)，3.33-3.19(m，2H)，1.41(t，J＝7.07Hz，3H)；LC-MS保留时间5.15分钟，实测值440.0[M+H]+；对于C24H26FN3O4计算值：440.49[M+H]+
1-乙基-6-氟-7-(4-(4-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.42)的合成
将诺氟沙星(3.1；28mg，0.09mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计2mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(36mg，0.26mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)苯(14mg，0.08mmol，0.95当量)，并且随后将混合物加热至回流并且搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x10mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。利用快速柱层析(0％-100％DCM/丙酮)，得到纯的3.42。
Figure BDA0002293679560001521
Figure BDA0002293679560001522
1-乙基-6-氟-7-(4-(4-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.43)的合成
将3.42(12.01mg，0.03mmol，1当量)加入二氯甲烷(2mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(132μL，0.53mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x20mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.43。
Figure BDA0002293679560001523
Figure BDA0002293679560001531
1-乙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.44)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯(64mg，0.30mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌88小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。经由粗制固体的自动快速柱层析实现纯化(参见快速柱层析方法；0％-30％DCM/丙酮)，得到纯的3.44。
Figure BDA0002293679560001532
Figure BDA0002293679560001533
1-乙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.45)的合成
将3.44(36.59mg，0.09mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(403μL，1.61mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌40分钟。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.45。
Figure BDA0002293679560001541
Figure BDA0002293679560001542
1-乙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(3.46)的合成
将诺氟沙星(3.1；100mg，0.31mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(130mg，0.94mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(溴甲基)苯磺酰胺(123mg，0.31mmol，1当量)，并且随后将混合物搅拌42小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见1.1.8固相萃取)，得到3.46。
Figure BDA0002293679560001543
Figure BDA0002293679560001551
1-乙基-6-氟-7-(4-(3-(甲氧基甲基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(3.47)的合成
将3.46(61.14mg，0.13mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌5分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(658μL，2.63mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到3.47。
Figure BDA0002293679560001552
Figure BDA0002293679560001553
依诺沙星-ARB杂化化合物的合成
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酸(4.2)的合成
将依诺沙星(4.1；250mg，0.78mmol，1当量)加入到DMF(15mL)中并且在120℃搅拌20分钟。然后加入1-(溴甲基)萘(173mg，0.78mmol，1当量)和碳酸钾(324mg，2.34mmol，3当量)，并且将混合物在回流下搅拌另外30分钟。使混合物冷却，然后用二氯甲烷(2x50mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到化合物4.2(113.86mg，79.2％收率)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560001561
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.11(br.s.，1H)，8.69(s，1H)，8.33(dd，J＝1.64，7.93Hz，1H)，8.09(d，J＝13.35Hz，1H)，7.86-7.91(m，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，4.38(q，J＝7.05Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.84-3.90(m，4H)，2.65-2.71(m，4H)，1.48(t，J＝7.18Hz，3H)；LC-MS保留时间3.05分钟，实测值461.1[M+H]+；对于C26H25FN4O3计算值：461.51[M+H]+。
1-环丙基-6-氟-7-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酸盐酸盐(4.3)的合成
将4.2(30mg，0.07mmol，1当量)加入甲醇(10mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(33μL，0.13mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物4.3(18.64mg，86.4％收率)，其为淡褐色固体。
Figure BDA0002293679560001562
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.21(br.s.，1H)，11.07(br.s.，1H)，9.03(s，1H)，8.41(d，J＝8.31Hz，1H)，8.21(d，J＝12.84Hz，1H)，8.08(d，J＝8.56Hz，1H)，8.04(d，J＝8.06Hz，1H)，7.97(d，J＝7.30Hz，1H)，7.59-7.69(m，3H)，4.87(br.s.，2H)，4.58(d，J＝12.84Hz，2H)，4.51(q，J＝6.88Hz，2H)，3.66(t，J＝12.09Hz，2H)，3.47(br.s.，4H)，1.37(t，J＝7.05Hz，3H)；IR(υmax/cm-1)3388，1715，1628，1457，1396，1340，1265，1042，943，804；LC-MS保留时间5.85分钟，实测值461.1[M+H]+；对于C26H25FN4O3计算值：461.51[M+H]+；HRMS观察值461.1974[M+H]+；理论值461.1983[M+H]+。
左氧氟沙星-ARB杂化化合物的合成
(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.2)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4，5.1；100mg，0.36mmol，1当量)和1-(萘-1-基甲基)哌嗪(322mg，1.42mmol，4当量)加入DMSO(5mL)中并且搅拌，直到实现两个化合物的完全溶解。随后，将反应加热至100℃达1小时，然后加热至140℃达另外1小时。使混合物冷却，然后用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机级分用蒸馏水(3x100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以移除任何残余DMSO。将粗制固体经由研磨纯化；将粗制物用甲醇(5x10mL)洗涤，然后收集剩余粉末并且使用二氯甲烷再过滤。将该第二滤液在真空中浓缩，得到化合物5.2(75mg，43.3％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001571
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.73(s，1H)，13.16(br.s.，1H)，8.62(s，1H)，8.20(d，J＝6.55Hz，1H)，8.16(d，J＝8.06Hz，1H)，8.01(d，J＝8.06Hz，1H)，7.97(d，J＝8.06Hz，1H)，7.57-7.74(m，4H)，4.79(br.s.，2H)，4.48-4.53(m，1H)，4.45(d，J＝11.83Hz，1H)，4.33(d，J＝12.59Hz，1H)，4.17-4.29(m，2H)，3.49(br.s.，2H)，3.41(d，J＝12.84Hz，2H)，3.10(br.s.，2H)，1.59(d，J＝6.55Hz，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-106.9，-119.5；LC-MS保留时间3.00分钟，实测值488.1[M+H]+；对于C28H26FN3O4计算值：488.53[M+H]+。
(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.3)的合成
将5.2(20mg，0.04mmol，1当量)加入二氯甲烷(2mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(205μL，0.82mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物5.3(18mg，83.7％收率)，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001581
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(br.s.，1H)，9.00(s，1H)，8.50(d，J＝8.31Hz，1H)，8.08(d，J＝8.31Hz，1H)，8.04(dd，J＝4.66，7.43Hz，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.59-7.66(m，3H)，4.90-4.97(m，3H)，4.56-4.61(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，3.63-3.74(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，3.41(br.s.，4H)，1.44(d，J＝6.55Hz，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-106.9，-120.5；LC-MS保留时间5.92分钟，实测值488.1[M+H]+；对于C28H26FN3O4计算值：488.53[M+H]+。
(S)-9-氟-10-(4-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并12，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.4)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4，5.1；128mg，0.45mmol，1当量)和2-异丙基-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶(100mg，0.45mmol，1当量)加入DMF(3mL)中，并且在140℃搅拌1.5小时。使混合物冷却，并且将粗制物在真空中浓缩，然后重悬于3∶1 的蒸馏水∶MeOH(20mL)中，并且热过滤。经由粗制固体的自动快速柱层析实现纯化(参见快速柱层析方法；0％-50％-100％DCM/丙酮)，得到化合物5.4(22mg，10.0％)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001582
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.92(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，7.76(d，J＝12.09Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.53(d，J＝5.54Hz，1H)，4.49(d，J＝11.33Hz，1H)，4.36-4.43(m，1H)，3.85(br.s.，4H)，3.45(td，J＝5.07，9.76Hz，4H)，3.04-3.13(m，1H)，2.41(s，3H)，1.64(d，J＝6.55Hz，3H)，1.29(d，J＝7.05Hz，6H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-106.9，-119.2；LC-MS保留时间3.07分钟，实测值482.0[M+H]+；对于C25H28FN5O4计算值：482.53[M+H]+。
(S)-9-氟-10-(4-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.5)的合成
将5.4(22mg，0.05mmol，1当量)加入二氯甲烷(2mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(228μL，0.91mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌15.5小时。然后，将混合物用己烷(3x10mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物5.5，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001591
LC-MS保留时间5.92分钟，实测值482.1[M+H]+；对于C25H28FN5O4计算值：482.53[M+H]+。
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.6)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4，5.1；1.37g，4.87mmol，1当量)和4-(哌嗪-1-基)嘧啶(1g，6.09mmol，1.25当量)加入DMF(20mL)中，并且在140℃搅拌90小时。使混合物冷却，然后使用10g SCX-2捕获释放柱移除DMF(参见固相萃取方法)，随后用二氯甲烷萃取(2x50mL，用100mL蒸馏水、100mL盐水洗涤)。经由快速柱层析实现纯化(梯度洗脱；0-100％DCM/乙腈，然后是乙腈中的1％水，然后是MeOH中的100％NH3)，得到化合物5.6(234.4mg，11.3％收率)，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001592
LC-MS保留时间2.72分钟，实测值425.9[M+H]+；对于C21H20FN5O4计算值：426.42[M+H]+。
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.7)的合成
将5.6(5.07mg，0.01mmol，1当量)加入二氯甲烷(1mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(60μL，0.24mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x10mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物5.7，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001601
LC-MS保留时间5.25分钟，实测值426.0[M+H]+；对于C21H20FN5O4计算值：426.42[M+H]+。
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.8)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4，5.1；100mg，0.36mmol，1当量)和1-(吡啶-2-基)哌嗪(108μL，0.71mmol，2当量)加入DMSO(3mL)中，并且在140℃搅拌2小时。使混合物冷却，然后使用1g SCX-2捕获释放柱移除DMSO(参见固相萃取方法)。随后，痕量溶剂通过用二氯甲烷(20mL)萃取和用饱和盐水(3x100mL)洗涤而移除。将合并的有机级分用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。经由自动快速柱层析实现纯化(参见快速柱层析方法；0％-5％-10％-20％-50％DCM/丙酮)，得到化合物5.8(69.19mg，45.8％收率)，其为黄色固体。
Figure BDA0002293679560001602
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.99(s，1H)，8.64(s，1H)，8.23(dd，J＝1.64，4.91Hz，1H)，7.74(d，J＝12.09Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，6.73(d，J＝8.81Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.04，6.80Hz，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.48(dd，J＝2.14，11.46Hz，1H)，4.39(dd，J＝2.39，11.46Hz，1H)，3.72(br.s.，4H)，3.43-3.56(m，4H)，1.64(d，J＝6.80Hz，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-107.0，-134.8；LC-MS保留时间5.43分钟，实测值425.0[M+H]+；对于C22H21FN4O4计算值：425.43[M+H]+。
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.9)的合成
将5.8(20.27mg，0.05mmol，1当量)加入二氯甲烷(2mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(239μL，0.96mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1.5小时。然后，将混合物用己烷(3x10mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到化合物5.9，其为淡黄色固体。
Figure BDA0002293679560001611
LC-MS保留时间5.33分钟，实测值425.0[M+H]+；对于C22H21FN4O4计算值：425.43[M+H]+。
(S)-10-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.10)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4，5.1；100mg，0.36mmol，1当量)和4-(1H-吡唑-1-基)哌啶(108mg，0.71mmol，2当量)加入DMF(3mL)中，并且在140℃搅拌95小时。使混合物冷却，然后在真空中浓缩。然后将粗制物溶解在最小量的1∶1 DCM/甲醇(3mL)中并且逐滴加入200mL冰水中。搅拌10分钟后，将褐色底层用移液管移出并且在真空中浓缩。经由自动快速柱层析实现纯化(参见快速柱层析方法；0％-100％DCM/丙酮)，得到5.10。
Figure BDA0002293679560001612
Figure BDA0002293679560001621
(S)-10-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.11)的合成
将5.10(13.30mg，0.03mmol，1当量)加入二氯甲烷(3mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(161μL，0.64mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x20mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到5.11。
Figure BDA0002293679560001622
Figure BDA0002293679560001623
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.12)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(A1.4，5.1；1g，3.56mmol，1当量)和哌嗪(613mg，7.11mmol，2当量)加入DMSO(5mL)中，并且在125℃搅拌16小时。使混合物冷却，然后加入冰冷的丙酮(50mL)。将所得褐色沉淀过滤并且用另外的冷丙酮(5x10mL)研磨，风干30分钟，然后在真空下干燥另外1小时。然后将研磨和干燥的该循环再重复1次，得到5.12。
Figure BDA0002293679560001631
Figure BDA0002293679560001632
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.13)的合成
将5.12(147.42mg，0.42mmol，1当量)加入二氯甲烷(5mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(2.12mL，8.49mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到5.13。
Figure BDA0002293679560001633
Figure BDA0002293679560001634
(3S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.14)的合成
Figure BDA0002293679560001635
Figure BDA0002293679560001641
Figure BDA0002293679560001642
(3S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.15)的合成
将5.14(6.81mg，0.02mmol，1当量)加入二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(80μL，0.32mmol，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x10mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到5.15。
Figure BDA0002293679560001643
Figure BDA0002293679560001644
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸(5.16)的合成
将(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹诺酮-6-甲酸(5.1；80mg，0.284mmol，1当量)和1-(吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷(101.41mg，0.568mmol，2当量)加入DMSO(3mL)中，并且在140℃搅拌18小时。使混合物冷却，然后逐滴加入冰冷的水中。将所得沉淀过滤并且在真空中干燥以得到纯的5.16。
Figure BDA0002293679560001645
Figure BDA0002293679560001651
Figure BDA0002293679560001652
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(4-(吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酸盐酸盐(5.17)的合成
将5.16(20.29mg，0.05mmol，1当量)加入到二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中并且搅拌2分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(231μL，0.92mmol，，20当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌1小时。然后，将混合物用己烷(3x10mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到5.17。
Figure BDA0002293679560001653
Figure BDA0002293679560001654
莫西沙星-ARB杂化化合物的合成
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS，7aS)-1-(萘-1-基甲基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(6.2)的合成
将莫西沙星盐酸盐(6.1；100mg，0.23mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计10mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(95mg，0.69mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(溴甲基)萘(48mg，0.22mmol，0.95当量)，并且随后将混合物搅拌24小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物。使用SCX-2捕获释放柱实现纯化(参见固相萃取方法)，得到6.2。
Figure BDA0002293679560001661
Figure BDA0002293679560001662
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS，7aS)-1-(萘-1-基甲基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐(6.3)的合成
将6.2(30.65mg，0.06mmol，1当量)加入甲醇(25mL)中并且搅拌10分钟。然后，逐滴加入在二噁烷中的4M HCl(28μL，0.11mmol，2当量)，并且将烧瓶密封并且搅拌6小时。然后，将混合物用己烷(3x30mL)洗涤，在真空中浓缩并且冻干24小时，得到6.3。
Figure BDA0002293679560001663
Figure BDA0002293679560001664
7-((4aS，7aS)-1-苄基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(6.4)的合成
将莫西沙星盐酸盐(6.1；80mg，0.199mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(82.63mg，0.58mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入溴化苄(30.68mg，0.18mmol，0.90当量)，并且随后将混合物搅拌18小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到纯的产物6.4。
Figure BDA0002293679560001671
Figure BDA0002293679560001672
1-环丙基-6-氟-7-((4aS，7aS)-1-(4-(羟基甲基)苄基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(6.6)的合成
将莫西沙星盐酸盐(6.1；80mg，0.199mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(82.63mg，0.58mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入((4-(溴甲基)苯基)甲醇(36.06mg，0.18mmol，0.90当量)，并且随后将混合物搅拌18小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到纯的产物6.6。
Figure BDA0002293679560001673
Figure BDA0002293679560001674
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS，7aS)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(6.8)的合成
将莫西沙星盐酸盐(6.1；80mg，0.199mmol，1当量)加入到乙腈和蒸馏水的1∶1混合物(总计5mL)中。在搅拌5分钟后，加入碳酸钾(82.63mg，0.58mmol，3当量)，并且将混合物搅拌另外5分钟。一旦完全溶解，则在1小时的过程内缓慢加入1-(4-(溴甲基)苯基)吡咯烷(43mg，0.18mmol，0.90当量)，并且随后将混合物搅拌18小时。完成后，将产物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，使用1M柠檬酸溶液中和水相。将合并的有机级分用蒸馏水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到纯的产物6.8。
Figure BDA0002293679560001681
Figure BDA0002293679560001682
生物测试
最低抑菌浓度
使用微量稀释肉汤法测定最低抑菌浓度(MIC)。简言之，将化合物加入96孔板的前两列中，并且在胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中沿板向下稀释两倍。然后将细菌的过夜培养物在TSB中的光密度(OD)调整为0.01，其相当于1x106CFU/mL，并且加入各个孔中。包括未处理的对照和空白孔。首先将化合物溶解在DMSO中，然后用水和肉汤稀释。当量浓度的溶剂不影响细菌生长。MIC定义为在37℃温育20小时后，在600nm的光密度下得到无可见的生长的最低化合物浓度。
利血平测定
如Beyer等人(24)所描述的，使用基于板的简单方法。以0.25 x MIC的终浓度加入化合物(在水中以1 x MI制得，50μL/孔。以10μg/mL的终浓度加入利血平(在TSB中以40μg/mL制得，50μL/孔)。在TSB中以0.01的OD加入细菌(100μL/孔)。所述板是用于MIC的普通透明板。每30分钟读取一次OD，持续9小时(文献记载为7小时，但是这取决于菌株)。加入TSB和水的空白以确保不存在感染。
Galleria测定
大蜡螟幼虫(Galleria mellonella)购自Livefood UK Ltd(Rooks Bridge，Somerset，UK)，并且在黑暗中在15℃在木板上保存直至使用。将来自过夜培养物的细菌在PBS中调整至已知浓度，并且使用汉密尔顿氏注射器(Hamilton syringe)将10μL等分试样的该悬浮液注射到大蜡螟幼虫中。经由最前的腿前足向10只幼虫/细菌菌株的血腔中进行注射。对照幼虫注射有10μL PBS以测量注射过程的任何潜在致死影响，或不注射以测量温育程序的影响。注射后，将幼虫在培养皿内在37℃静态温育，并且对死亡幼虫的数量进行定期计数。当幼虫对响应于移液器尖端的轻柔刺激不展现出移动时，则幼虫被认为死亡。所有实验至少一式三份地进行。使用Mantel-Cox方法，使用Prism软件版本6109(Graphpad，SanDiego，CA，USA)分析数据。
计算机建模
同源建模
通过使用I-TASSER网络服务器，通过相应的氨基酸序列(FASTA格式)进行同源建模，生成金黄色葡萄球菌NorA外排泵蛋白的3D结构。PDB晶体结构3WDO用作模板。对于生成的模型，获得的C评分(置信度评分；由I-TASSER预测的模型质量的估算值)为1.27。C评分通常在-5至2的范围内，较高的C评分表示模型质量较高。使用Chem3D 15.0软件生成化合物结构，并且使用AMBER 12程序包和SYBYL软件将其最小化。
分子对接
为了预测化合物结合位点和亲和力，使用分子对接方案。将所研究的化合物的结合亲和力与对接评分之间的关系用于比较NorA的配体的结合能和亲和力。进行分子对接以生成每种结合模式的若干不同的结合取向和结合亲和力。随后，显示出最低结合自由能的结合模式被认为是每种化合物的最有利的结合模式。
在第一步中，将AutoDock SMINA用于化合物到外排泵结构的分子对接，以通过探索蛋白质中所有可能的结合腔来找到最佳结合口袋。所有参数均设置为其默认值。然后将GOLD分子对接应用于化合物到SMINA定位的最佳结合位点的对接，以进行灵活的分子对接并且确定更精确和估算的能量和评分。基于适应度功能评分和配体结合位置，选择每个配体的最佳对接姿势；适应度功能评分最小并且GOLD适应度能量最高的姿势被认为是每个系统的最佳对接姿势。
GOLD配体对接中使用遗传算法(GA)，以彻底检查配体构象柔性连同蛋白质的部分柔性。每个化合物的最大运行次数设置为20，并且选择默认参数(种群大小为100，岛数量为5，操作数量为100,000，并且生态位大小为2)。采用的氢键的默认截断值(default cutoffvalue)为
Figure BDA0002293679560001701
(dH-X)，并且采用的范德华距离的默认截断值为
Figure BDA0002293679560001702
当最佳解决方案得到的RMSD值在1.5A°内时，GA对接终止。
分子疏水势(Molecular Hydrophobicity Potential，MHP)
通过使用蛋白质配体吸引力数字研究(PLATINUM)网络服务器，利用NorA对游离形式和配合状态的化合物进行分子疏水势(MHP)。用于对GOLD结果进行再评分的分子疏水势(MHP)参数设置如下：点密度＝高，MHP偏移＝0.03，MHP位移-lig＝0.5，MHP位移-rec＝0.5。在对接和疏水性互补计算后，研究了配体负责非最佳疏水或亲水接触的部分，并且分析了配体疏水性的总体分布。为此，Jmol对疏水性/亲水性及其配体和受体分子之间的互补性进行了可视化。
建模实验
两个示例片段(参见表1中的ML-77-005和ML-77-076条目)与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和对环丙沙星具有抗性的大量病原体的许多临床分离株中运行的MFS型泵相互作用(20，21)。MRSA和VRE中的抗性通常由NorA外排泵的向上调节介导(22，23)，并且这也有助于后续突变，从而得到对环丙沙星的高水平抗性(例如gyrA、parC)。
将鉴定的ARB片段连接至氟喹诺酮(最初使用环丙沙星作为模型氟喹诺酮)，并且进行高级MD模拟以确保ARB连接的氟喹诺酮仍占据相同的DNA促旋酶结合结构域(图2)。然而，仅ML-77-05能够与NorA外排泵的EPI结合结构域相互作用，环丙沙星不能与该结合结构域相互作用(图3)。
ESKAPE病原体中关键外排泵的分子模型和用于鉴定ARB片段的配体的结合口袋
革兰氏阴性种类：
鲍氏不动杆菌AYE，NCTC13424
肺炎克雷伯氏菌MGH 78578，NTUH K2044
铜绿假单胞菌PAO1，PA14
大肠杆菌
革兰氏阳性种类：
粪肠球菌(粪链球菌(Streptococcus faecalis))
屎肠球菌(屎链球菌(Streptococcus faecium))
金黄色葡萄球菌
表1-用以鉴定ARB片段的ESKAPE病原体中多药外排泵的细节
Figure BDA0002293679560001711
图4至16示出了ESKAPE病原体中多种上述关键外排泵的分子模型和用于鉴定ARB片段的配体的结合口袋。
生物学数据
靶向NorA的系列
MIC数据
关于表1中的革兰氏阳性细菌，MSSA 9144是甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌ATTC9144(NCTC 6571)；EMRSA15是UK医院特有的菌株(NCTC 13616，HO 50960412)；EMRSA16是UK医院中特有的流行性EMRSA16谱系的代表(NCTC 13277，MRSA252)；VSE 775是粪肠球菌VSENCTC 775；VRE 12201是粪肠球菌VRE NCTC 12201，并且VRE 12204是屎肠球菌VRE NCTC12204。
MIC测试
针对过表达NorA外排泵的MDR革兰氏阳性菌株，测试了合成的缀合物ML-77-005。与环丙沙星相比，ML-77-005在EMRSA-15和EMRSA-16中显示出MIC降低128至64倍。这是十分令人惊讶的，因为包含外排泵抑制剂和抗生素的组合的组合物通常导致MIC的2-8倍增强而对抗微生物剂抗性没有任何显著影响。在对氟喹诺酮类敏感的菌株(例如Ab17978、VSE/VRE菌株)中保持活性表明该分子具有完整功能性。这是非常重要的观察结果，因为靶向外排泵的ARB首次使耐药细菌对抗微生物剂重新敏感(参见表2中的MIC数据)。
制备并且测试了一系列的另外的ARB连接的环丙沙星化合物。可以建立明确的SAR谱，并且ARB连接的氟喹诺酮类的疏水性在逆转多重耐药性和使细菌重新敏感中起到重要作用(参见表2)。
表2所示的环丙沙星衍生物的完整结构通过用曲折线表示的与片段结构连接的键替代环丙沙星中的NH的氢而获得。片段ML-77-005的完整结构也可以看作是有机合成部分中的化合物(2.2)，并且盐酸盐ML-77-023的完整结构可以看作是化合物(2.3)。
表2-环丙沙星和环丙沙星衍生物的MIC数据
Figure BDA0002293679560001721
Figure BDA0002293679560001732
Figure BDA0002293679560001741
与ML-77-005相同的ARB片段共价连接至另一种4-氟喹诺酮抗生素诺氟沙星(参见表3中的ML-77-021)，因为诺氟沙星具有相同的外排介导的抗性。再次，ARB连接的诺氟沙星能够使抗性EMRSA-15和EMRSA-16菌株重新敏感，而不丧失对敏感菌株的任何活性。制备并且测试了一系列的另外的ARB连接的诺氟沙星化合物，并且结果也列于表3中。表3所示的诺氟沙星衍生物的完整结构通过用曲折线表示的与片段结构连接的键替代诺氟沙星中的NH的氢而获得。
表3-诺氟沙星和诺氟沙星衍生物的MIC数据
Figure BDA0002293679560001751
Figure BDA0002293679560001761
与用于(ML-77-005)相同的ARB片段连接至依诺沙星(其是被外排介导的抗性阻碍的另一种4-氟喹诺酮抗生素)，并且针对相同的细菌组进行测试。类似地，ARB连接的依诺沙星(ML-77-025)使抗性EMRSA菌株重新敏感，MIC增强64-128倍(参见表4)。表3所示的依诺沙星衍生物的完整结构通过用曲折线表示的与片段结构连接的键替代依诺沙星中的NH的氢而获得。
表4-依诺沙星和依诺沙星衍生物的MIC数据
Figure BDA0002293679560001771
与用于(ML-77-005)相同的ARB片段连接至左氧氟沙星(另一种4-氟喹诺酮抗生素)，并且针对相同的细菌组进行测试。类似地，ARB连接的左氧氟沙星(ML-77-140)使抗性EMRSA菌株重新敏感(参见表5)。表3所示的左氧氟沙星衍生物的完整结构通过用曲折线表示的与片段结构连接的键替代依诺沙星中的N-CH3的甲基而获得。
表5-左氧氟沙星和左氧氟沙星衍生物的MIC数据
Figure BDA0002293679560001772
随后，针对更宽的4-氟喹诺酮抗性链球菌属和肠球菌属菌株组，测试ARB连接的环丙沙星(ML-77-05)和ARB连接的诺氟沙星(ML-77-021)。两个缀合化合物能够使耐药细菌菌株重新敏感，包括其中抗性是由DNA促旋酶中的突变造成的情况(表6)。这是令人惊讶的，并且表明逆转外排介导的抗性也可以由于存在高细胞内浓度的ARB连接的抗生素而逆转其他相关抗性机制(包括突变)。
表6-ML-77-005/023和ML-77-021/024扩展的革兰氏阳性MIC组
Figure BDA0002293679560001781
靶向AdeB的系列
MIC数据
制备另外的环丙沙星连接的化合物ML-77-147和ML-77-138，并且针对更宽的细菌组进行测试。下面在表7中提供这两个化合物的结果。
表7-环丙沙星和环丙沙星衍生物针对靶向AdeB的系列的MIC数据
Figure BDA0002293679560001782
Figure BDA0002293679560001792
制备另外的诺氟沙星连接的化合物ML-77-148和ML-77-146，并且针对更宽的细菌组进行测试。下面在表8中提供这两个化合物的结果。
表8-诺氟沙星和诺氟沙星衍生物针对靶向AdeB的系列的MIC数据
Figure BDA0002293679560001793
Figure BDA0002293679560001801
还针对扩展的鲍氏不动杆菌细菌组测试了盐酸盐环丙沙星连接的化合物ML-77-158(上表7中示出的结构)。下面在表9中提供该组的结果。
表9-ML-77-147/158鲍氏不动杆菌扩展MIC组
物种 菌株 CIP ML-77-158 降低倍数
鲍氏不动杆菌 W1 128 32 4
鲍氏不动杆菌 OXA23.1 128 64 2
鲍氏不动杆菌 UKA7 ＞512 64 ≥8
鲍氏不动杆菌 UKA10 256 128 2
鲍氏不动杆菌 UKA12 512 32 16
鲍氏不动杆菌 UKA16 128 32 8
鲍氏不动杆菌 13423 256 128 2
鲍氏不动杆菌 UKA13 512 32 16
鲍氏不动杆菌 13302 128 64 2
鲍氏不动杆菌 UKA1 32 16 2
鲍氏不动杆菌 A601 32 8 4
鲍氏不动杆菌 12156 1 0.5 2
靶向MexB的系列
制备另外两个左氧氟沙星连接的化合物，并且针对更宽的细菌组进行测试。下表10中示出了这些化合物针对该更宽的细菌组的结果。
表10-左氧氟沙星和左氧氟沙星衍生物针对靶向MexB的系列的MIC数据
Figure BDA0002293679560001811
Figure BDA0002293679560001822
表11：在氟喹诺酮中使用ARB技术观察到的外排介导的抗性的逆转的证据
Figure BDA0002293679560001823
Figure BDA0002293679560001831
使用抗生素抗性破坏剂的独特方法(本领域中工作的研究人员从未采用或测试过该方法)已经得到修饰的抗生素的令人惊讶的增强(高达128倍)，这在以前并未被观察到。将外排泵抑制剂与抗生素组合的传统方法通常得到4-8倍的增强，这不足以逆转外排介导的抗性。使用氟喹诺酮类作为模型抗生素，我们已经能够使用该独特方法来逆转许多多重耐药性病原体(具有多个靶突变)中的外排介导的抗性(表11)。使用针对MDR病原体的MIC测试来研究这些分子逆转外排介导的抗性的能力，并且使用利血平生长测定来测试细菌不外排这些分子的能力。
Figure BDA0002293679560001832
ML-83-009具有的6元哌嗪环修饰为5元吡咯烷环来开发ARB。
鉴定的ARB片段中的一个含有经由N-C偶联直接连接至嘧啶环的6元哌嗪环。该第一代ARB修饰的ML-83-009在抑制外排方面很弱。进一步的MD模拟揭示了其与关键残基的接触对于阻止其外排不足够强。分子建模揭示了该分子不能紧密地配合在结合口袋内并且与关键残基相互作用，因为其具有线性形状并且含有哌嗪环的ARB相对刚性。该信息用于将6元哌嗪环转变为5元吡咯烷环，并且采用在环外的第二个氮。最后，嘧啶环与位于环外的胺基团连接。这为ARB片段提供了额外的柔性，并且允许末端嘧啶环旋转并且形成弯曲结构，从而与关键残基进行最佳接触，而刚性线性6元哌嗪环连接的ARB片段无法实现这样的接触。下面以金黄色葡萄球菌的NorA外排泵为例进行说明(图26)。NorA在MRSA中过表达并且负责外排介导的抗性。
仅当将胺基团置于5元环的外部时，才观察到末端ARB片段与关键残基的这种柔性，因为具有7元二氮杂
Figure BDA0002293679560001843
环的分子由于分子的相对线性和非柔性性质而无法提供足够的接触。
表12：具有环外胺的5元吡咯烷环作为ARB片段一部分的优越性。
Figure BDA0002293679560001841
这种柔性ARB片段可以采用不同的曲度，有助于获得与结合口袋中的关键残基的关键且稳定的接触(图26)。与含有哌嗪环的ML-83-009(图27A)和左氧氟沙星(图27B&27E)相比，所得的ARB-氟喹诺酮KSN-L22对MDR菌株显示出显著更高的效力。利血平生长测定表明，与ML-83-009或左氧氟沙星相比，KSN-L22显示出从细菌的外排减少(图27C&27F)。类似地，与ML-83-009或左氧氟沙星相比，含有具有环外胺的5元吡咯烷环的ARB片段KSN-BL7(图27C&27G)显示出从细菌的外排减少。
当针对具有已知的多个靶突变的扩展MDR组测试含有6元环的ML-83-009时，这更加明显(表13)。该化合物确实显示出4-8倍的增强，但是活性明显低于KSN-L22，KSN-L22由于ARB片段的优越性而显示出16至266倍的增强(表13)。
表13：ML-83-009和KSN-L22针对MDR菌株扩展组的活性。
Figure BDA0002293679560001842
Figure BDA0002293679560001851
合成了4对分子以使观察合理化并且证明ARB单元的柔性，并且在每种情况下，与相应的6元或7元类似物相比，含有具有环外胺的5元吡咯烷环的ARB-氟喹诺酮针对具有多个靶突变的外排抗性MDR菌株显示出优异的MIC(参见下文以及图28和表13)。化合物还显示出针对其他MDR病原体(革兰氏阳性和革兰氏阴性两者)细菌的优异MIC，这是因为它们具有维持在细菌内的高细胞内浓度的能力(表14)。
Figure BDA0002293679560001852
合成如上所示的4对化合物以显示具有5元吡咯烷环(具有环外胺基团)的ARB片段相比于含有6元哌嗪环的ARB片段的优越性。
表14：含有具有环外氨基基团的5元吡咯烷环的化合物(KSN编码)与含有6元哌嗪环的化合物(M1编码)的MIC比较。
Figure BDA0002293679560001861
表15：含有5元吡咯烷环的KSN-BL-7与三种已知抗生素针对扩展细菌组的MIC比较
Figure BDA0002293679560001862
Figure BDA0002293679560001871
Figure BDA0002293679560001881
Figure BDA0002293679560001891
Figure BDA0002293679560001901
Figure BDA0002293679560001911
使用SAR研究进一步研究了ARB片段在逆转外排介导的抗性中的作用，并且缺少提供关键接触的末端嘧啶显示出KSN-L44针对其中NorA外排泵被上调的EMRSA-15EMRSA-16不具有增强作用(表16)。类似地，移除完整的ARB片段也导致丧失针对MDR菌株的活性，显示出ARB片段在赋予针对MDR菌株的活性以及逆转外排介导的抗性方面的重要性。
表16：末端嘧啶环在逆转针对耐药菌株的抗性中的作用。
Figure BDA0002293679560001912
最后，体内大腿感染模型进一步证明了含有具有环外胺基团的5元吡咯烷环的ARB的优越性，其中KSN-L22显示出统计学上显著的细菌接种量减少，而含有6元哌嗪环的ML-83-009不能显著降低细菌接种量。
与媒介物组相比，用20或50mg/kg/剂量的ML-83-009治疗分别使细菌负担(burden)略微降低0.26和1.12log10 CFU/g，这在统计学上是不显著的(图29A)。与左氧氟沙星治疗组类似，与媒介物相比，20mg/kg和50mg/kg的KSN-82-L22分别使细菌负担显著降低5和5.16log10 CFU/g(图29B)。此外，与治疗前组相比，两种剂量的KSN-82-L22使细菌负担显著降低约1.6log10 CFU/g。
当前的专利申请涵盖含有具有环外胺的5元吡咯烷环的ARB片段连接的抗生素，在使用这种方法或任何其他合成方法之前并未合成过这样的抗生素。
利血平测定实验
通过利血平生长测定研究了萘基连接的环丙沙星(ML-77-005，在图中称为ML005)和萘基连接的诺氟沙星(ML-77-021，在图中称为ML021)阻止外排的能力(参见图17-24)。利血平是一种竞争性外排泵抑制剂，其已显示出抑制革兰氏阳性菌种中的多种外排泵，包括Bmr(枯草芽孢杆菌)和NorA(金黄色葡萄球菌)。利血平的抑制机制涉及在药物/H+反向转运期间与外排泵的直接结合和外排泵的竞争性抑制。Beyer等人验证了该测定是用于测试氟喹诺酮类在葡萄球菌属菌株中的主动外排的方法(24)。结果表明，环丙沙星(CIP)和诺氟沙星(Norf)两者均被多重耐药性MSS菌株(参见图17和19)和多重耐药性EMRSA菌株(参见图21和23)外排，而萘基连接的环丙沙星和萘基连接的诺氟沙星不能被多重耐药性MSSA菌株(参见图18和20)和多重耐药性EMRSA菌株(参见图22和24)外排，使得它们对这些ARB连接的抗生素敏感。
大蜡螟攻击模型
用107个菌落形成单位的金黄色葡萄球菌菌株USA300(图25A)或金黄色葡萄球菌菌株SH1000攻击大蜡螟幼虫(图25B)。30分钟后，以50mg/kg的剂量注射ML-83-009或左氧氟沙星。在细菌攻击后长达100小时监测幼虫存活。在最初的金黄色葡萄球菌攻击后，未治疗(NT)的幼虫仅给予PBS。M1-83-009在两种攻击模型中均显示出显著的保护水平。在本研究中使用的菌株两者均被归类为是耐左氧氟沙星的，USA300对于左氧氟沙星具有8μg/ml的MIC并且SH1000对于左氧氟沙星具有2-4μg/ml的MIC。
数据是3个独立实验(每个实验具有10只幼虫)的平均值。
KSN-L22的药代动力学研究
小鼠品系
ICR繁殖小鼠(
Figure BDA0002293679560001921
IGS mice)用于这些研究中并且由Charles River(MargateUK)提供。在开始研究之前，使小鼠适应至少7天。
动物房
将小鼠关在无菌的独立通风笼中，该笼始终使小鼠暴露于HEPA过滤的无菌空气中。小鼠可以自由获得食物和水(无菌)，并且将具有白杨木屑垫。
室温为22℃+/-1℃，相对湿度为60％，并且最大背景噪声为56dB。将小鼠暴露于12小时的光照/黑暗循环。
WP1：单剂量药代动力学研究
根据下表通过口服途径或静脉内途径施加治疗。
对于PK研究，对于每种化合物以口服途径治疗12只小鼠，对于每种化合物以静脉内途径治疗12只小鼠。
如下表所示，在不同的时间依次将小鼠从尾静脉取血到20μL毛细管中(经协议含有抗凝剂)，并且在施用后8小时通过心脏穿刺进行末端取血。将通过毛细管收集的样品直接转移到96孔中，并且与20μL水混合，然后冷冻并且储存在-80℃直至进行生物分析。
将用于收集尿液的小鼠单独关在代谢笼中，并且在施用后0-1、1-2、2-4和4-8小时收集尿液。从代谢笼中的收集容器中取出尿液，并且冷冻，并且储存在-80℃直至进行生物分析。12只小鼠用于收集尿液。
表17：治疗总结
Figure BDA0002293679560001931
a.小鼠总数：30只
b.对仅3只小鼠/时间点进行取血。
c.69份生物分析样品/测试品-39份血浆和30份尿液，对于2个测试品总计138份
WP2：PK参数的生物分析和测定
每个测试化合物分析多达39个血液样品和多达30个尿液样品。为每种测试化合物开发化合物特异性的LC-MS/MS方法，并且使用基质匹配的校准物对样品进行定量。制备样品用于通过蛋白质沉淀的生物分析。
利用浓度对时间的数据以及非隔室分析来确定相关的PK参数，例如CL、Vss、t1/2、AUCinf AUC0-t、Cmax、tmax、％F、尿液中的剂量％和CLR。为了比较目的，在所有情况下都将左氧氟沙星用作对照。
表18：具有关键参数的静脉内(IV)PK研究的结果
Figure BDA0002293679560001941
图30示出了这样的图，其显示出在以5mg/kg静脉内施用至雄性CD1小鼠后KSN-82-L22和左氧氟沙星的平均总血药浓度。
表19：具有关键参数的口服PK研究的结果
Figure BDA0002293679560001942
Figure BDA0002293679560001951
图31示出了这样的图，其显示出在以20mg/kg口服施用至雄性CD1小鼠后KSN-82-L22和左氧氟沙星的平均总血药浓度。
KSN-L22和ML-83-009的体内功效数据
KSN-L22具有含有5元吡咯烷环的ARB片段，相比于含有6元哌嗪环的ML-83-009显示出显著优异的活性。
摘录摘要
研究目的是评价与作为参照的相同剂量的左氧氟沙星相比，20mg/kg和50mg/kg的ML-83-009和KSN-82-L22在金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC29213大腿感染的鼠模型中的功效。在感染后18小时，在感染后2小时、8小时和14小时给药后，通过20和50mg/kg的ML-83-009治疗并未改变细菌负担。然而，与媒介物和治疗前组相比，20和50mg/kg的KSN-82-L22显著降低细菌负担，表明具有杀菌活性。该功效类似于左氧氟沙星。
研究目的
研究目的是评价两种测试品在金黄色葡萄球菌ATCC29213的鼠大腿感染模型中在感染后26小时的功效。主要目标是在感染后2小时、8小时和14小时给药后，在26小时时每个制品在2个剂量下的功效。此外，将它们的功效与相同剂量和相同方案的左氧氟沙星功效进行比较。
方法
规章
实验是在英国内政部许可下以及在当地伦理委员会批准下进行的。实验由已完成内政部个人许可证课程的A、B和C部分并且持有当前的个人许可证的技术人员进行。实验在专用的2级生物危害(Biohazard 2)设施中进行。
动物品系和动物房
这些研究中使用的40只雄性小鼠由Charles River UK提供，并且不含特定病原体。使用的小鼠品系是Hsd:ICR
Figure BDA0002293679560001961
其是特征明确的远交品系。小鼠在Evotec机构处接收时为11-15g，并且使其在感染前至少适应7天。在研究开始时，小鼠约为28g。将小鼠关在无菌的独立通风笼中，该笼始终使动物暴露于HEPA过滤的无菌空气中。小鼠可以自由获得食物和水(无菌)，并且具有无菌白杨木屑垫。室温为22℃±1℃，相对湿度为50-60％，并且最大背景噪声为56dB。将小鼠暴露于具有黎明/黄昏阶段的12小时光照/黑暗周期。
免疫抑制
通过腹膜内注射在感染前4天施用150mg/kg的环磷酰胺并且然后在感染前1天施用100mg/kg的环磷酰胺，通过免疫抑制使所有小鼠变为中性粒细胞减少性的。免疫抑制方案导致施用首次注射后24小时开始出现中性粒细胞减少症，这持续于整个研究中。在第二剂免疫抑制剂后约24小时感染小鼠。
生物体制备和感染
金黄色葡萄球菌ATCC29213用于进行研究。小鼠被接种物感染，该接种物由用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释的冷冻储备物制备，以获得105CFU/mL。注射50μL的该溶液以施加5x103CFU/大腿。生物体的实际浓度为2.65x105CFU/mL，相当于1.33x104CFU/大腿。
在使用97.5％氧气中的2.5％异氟烷的吸入麻醉下，通过将50μL接种物肌内注射至两侧大腿肌肉来感染小鼠。仍在麻醉下，对小鼠皮下注射单剂量丁丙诺啡(0.03mg/kg)以减轻疼痛。
测试品的制备
如表20所述，以10X浓度将测试品和比较物制备成储备溶液。将储备溶液以等分试样的形式制备(每次给药时1个等分试样)并且冷冻于-20℃。在马上给药前将溶液解冻，然后在水中稀释，以获得5mg/mL或2mg/mL的适当浓度，用于分别以50mg/kg或20mg/kg的剂量以10mL/kg口服施用(表20)。水中的10％DMSO用作媒介物。
表20：测试品储备溶液
Figure BDA0002293679560001971
研究设计和时间表
感染后2小时，将治疗前组的动物安乐死，并且剩余的动物在感染后2小时、8小时和14小时进行治疗。感染后18小时，媒介物组显示出超出伦理极限的临床感染症状，因此停止了实验，并且将所有剩余动物安乐死。研究时间表总结于图32和表21中。
表21：研究设计
Figure BDA0002293679560001972
对于上述所有组，小鼠数为5只。
对于所有上述第2至8组，剂量体积为10mL/kg。对于治疗前(第1组)，剂量体积不适用。
一般健康监测
尤其在感染后14小时后，监测动物的一般健康。如果小鼠的临床恶化超过了伦理上所允许的极限，则立即使用过量戊巴比妥将其安乐死。一旦来自媒介物组的动物超过了伦理极限，则将实验中的所有动物安乐死。
终点
处死动物后，取出两条后大腿，称重，然后使用Precellys珠磨器在2mL PBS中匀浆，并且将匀浆单独定量培养在CLED琼脂上以确定细菌负担。
统计
使用StatsDirect软件2.7.8版，使用适当的非参数统计模型(使用Conover-Inman进行Kruskal-Wallis以在组之间进行所有成对比较)分析培养物负担的数据，并且与治疗前和媒介物对照进行比较。
结果
研究目的是评价两种客户测试品在金黄色葡萄球菌ATCC29213的鼠大腿感染模型中在感染后26小时的功效。在感染后2小时、8小时和14小时给药的情况下，评价每个制品的2个剂量。此外，将它们的功效与相同剂量和相同方案的左氧氟沙星功效进行比较。
体重
图33中示出了整个研究中的动物重量(作为组平均值)。相对于感染日(第0天)的重量示出动物重量。表24详细列出了整个研究中的单个小鼠重量。
感染后，经媒介物和ML-83-009治疗的动物体重减轻。左氧氟沙星治疗组的动物体重并未改变，而KSN-82-L22治疗组的动物体重略有增加。
临床观察
由于媒介物治疗的动物达到模型的临床终点，所以在感染后18小时终止实验。在治疗组中未观察到治疗的不良反应。
大腿细菌负担
在感染后2小时至18小时，在细菌负担增加约3.5log10 CFU/g的情况下，感染得到确认。(表22和图29)。感染后18小时，媒介物组的负担达到2x108CFU/g。
以20和50mg/kg/剂量施用的左氧氟沙星使大腿细菌负担降低～5log10cfu/g(P＜0.0001)。
与媒介物组相比，用20或50mg/kg/剂量的ML-83-009治疗分别使细菌负担略微降低0.26和1.12log10 CFU/g，这在统计学上是不显著的(图29A)。与左氧氟沙星治疗组类似，与媒介物相比，20mg/kg和50mg/kg的KSN-82-L22分别使细菌负担显著降低5和5.16log10CFU/g(图29B)。此外，与治疗前组相比，两种剂量的KSN-82-L22使细菌负担显著降低约1.6log10 CFU/g。
表22：大腿细菌负担
Figure BDA0002293679560001991
表23：统计学分析
Figure BDA0002293679560001992
总结
在ICR小鼠的大腿上实现了金黄色葡萄球菌ATCC29213的强力感染，治疗前组和媒介物组之间的组织增加为～4.5log10 CFU/g，并且媒介物组达到2x108CFU/g的最终负担，相比于媒介物治疗的动物，20和50mg/kg的ML-83-009分别使大腿负担降低0.26和1.12log10CFU/g，这在统计学上是不显著的。
20和50mg/kg的KSN-82-L22使细菌负担显著降低＞5Log10 CFU/g(与媒介物组水平相比)和＞1.6log10 CFU/g(与治疗前组相比)，表明具有杀菌活性。
20和50mg/kg的KS-82-L22的功效类似于用20和50mg/kg左氧氟沙星治疗的组。
原始数据
表24：体重原始数据
Figure BDA0002293679560002001
Figure BDA0002293679560002011
表25：细菌负担数据
Figure BDA0002293679560002012
表26：先导化合物KSN-L22与细胞色素p450酶在10μM浓度下的相互作用
Figure BDA0002293679560002013
表27：先导化合物KSN-L22的安全性筛选44组数据：该测定测试了潜在的脱靶毒性。
Figure BDA0002293679560002021
Figure BDA0002293679560002031
表28：ARB化合物针对病原体的ESKAPE组的MIC数据
Figure BDA0002293679560002032
Figure BDA0002293679560002041
针对广谱的淋病奈瑟氏菌菌株测试ARB化合物KSN-82-L22，并且测定MIC数据(参见表29)。
表29：ARB化合物KSN-82-L22针对广谱的淋病奈瑟氏菌菌株的MIC数据
Figure BDA0002293679560002051
Figure BDA0002293679560002061
上述说明书中提及的所有出版物均通过引用结合于此。尽管本发明的说明性实施方案已经参考附图在本文中进行了详细公开，但是应该理解，本发明不限于明确的实施方案，并且在不偏离由所附权利要求书及其等同内容限定的本发明的范围的情况下，本领域技术人员能够对本发明做出各种改变和修饰。
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Claims (15)

1.一种式(A1)的抗生素化合物：
Figure FDA0002293679550000011
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中：
X1选自N、C-H和C-RB；
RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基、环丙基和-(CH2)k-Ar1；
RB选自卤素和OCH3；
或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团；
R*选自H或NH2；
或者Z1是CH并且X*是-NR’-；或者Z1是N并且X*不存在；
L1是-(CH2)m-、-NR’-(CH2)s-、-O-(CH2)s-、-NR’-C(＝O)-NR”-、-NR’-C(＝O)-或-N＝CH-；
n是0或1；
m是1、2、3、4或5；
k或s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Z是N或C-H；
R’1是H、C1-6烷基或-(CH2)t-C(＝O)-OR’；
R1是H、Ar1、C1-6烷基或C2-12烯基；
Ar1选自C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基、C4-13碳环烷基、-C(＝NR’)-NR’R”和-CH2-CH＝CH2；并且所述C6-10芳基、C7-13芳烷基、C5-10杂芳基、C6-13杂芳烷基、C5-10杂环基、C6-13杂环烷基、C3-10碳环基或C4-13碳环烷基基团任选地被苯基、C5-10杂芳基、C6-13杂环烷基或C5-10杂环基基团取代；并且所述Ar1基团可以任选地被选自以下的1、2或3个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2；
t各自独立地是0、1、2、3、4或5；
Ar2各自独立地选自C5-9杂芳基；
R’和R”各自独立地选自H和C1-6烷基；并且
条件是RA或R1中的一个包括Ar1，并且(i)当RA包括Ar1时，则R1是H、C1-6烷基或C2-12烯基；并且(ii)当R1包括Ar1时，则RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
2.根据权利要求1所述的式(A1)的抗生素化合物，其中所述化合物选自式(A2)的化合物；
Figure FDA0002293679550000021
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合。
3.根据权利要求1或2所述的式(A1)的抗生素化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中R1是Ar1，并且RA选自甲基、乙基、烯丙基、乙烯基和环丙基；或者X1是C-RB，并且RA和RB与它们所连接的原子一起形成6元环，其中从RA到RB之间是-CH(CH3)-CH2-O-连接基团。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(A1)的抗生素化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中Ar1是选自以下的环结构：7-氮杂吲哚基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；环丙基；环己基；十氢萘基；二氮杂环庚基；呋喃基；咪唑基；吲哚基；吗啉基；萘基；5，6-二氢萘基；7，8-二氢萘基；5，6，7，8-四氢-萘基；萘基；噁唑基；噁二唑基；苯基；哌嗪基；哌啶基；嘌呤基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；嘧啶酮基；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮基；吡咯烷基；吡咯基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；喹啉酮基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三氮杂二环癸烯基；三嗪基；三唑基；并且所述环结构任选地被选自以下各项的1、2或3个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
5.根据前述权利要求中任一项所述的式(A1)的抗生素化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中Ar1是选自以下各项的环结构：环丙基；呋喃基、咪唑基；吗啉基；萘基；噁唑基；噁二唑基；哌嗪基；吡嗪基；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹喔啉基；喹唑啉基；噻二唑基；噻唑基；硫代吗啉基；三嗪基；三唑基；并且所述环结构任选地被选自以下各项的1、2或3个任选的取代基取代：-C1-6烷基、-卤素、-(CH2)t-OR’、-(CH2)t-C(＝O)-OR’、氧代、-(CH2)t-NR’R”、-NO2、-NR’-(环丙基)、-(环丙基)、-NR’-(CH2)t-NR’R”、-C(＝NR’)-NR’R”、-(CH2)t-NR’-C(＝NR’)-NR’R”、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-(C1-6烷基)、-CH＝CH-CN、-SO2-NR’R”和-SO2NR’-(CH2)t-Ar2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式(A1)的抗生素化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中氟喹诺酮部分：
Figure FDA0002293679550000031
选自：
Figure FDA0002293679550000032
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(A1)的抗生素化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002293679550000041
Figure FDA0002293679550000051
及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用作药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其用于治疗受试者中的细菌感染，优选受试者中的多重耐药性细菌感染。
10.根据权利要求9所述的式(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中所述细菌感染由选自以下属的至少一种细菌引起：不动杆菌属、芽胞杆菌属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、考克斯氏体属、肠球菌属、肠杆菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、克雷伯氏菌属、奈瑟氏菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属以及耶尔森氏菌属。
11.根据权利要求9或10所述的式(A1)的化合物及其药用盐、溶剂化物、互变异构体及组合，其中所述细菌感染由选自以下各项的至少一种细菌引起：空肠弯曲杆菌、淋病奈瑟氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌；或者由选自以下各项的至少一种细菌引起：炭疽芽孢杆菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、马尔他布鲁氏菌、伯氏考克斯氏体、土拉热弗朗西斯氏菌、奇异变形杆菌和鼠疫耶尔森氏菌。
12.式(A1)的化合物及其盐和溶剂化物，其用于治疗炭疽、支气管炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、窦炎、皮肤和皮肤结构感染、性传播疾病或尿路感染。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的式(A1)的化合物及其盐和溶剂化物以及药用载体或稀释剂。
14.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物还包含用于增加细菌膜渗透性的药剂。
15.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
(i)根据权利要求1至7中任一项所述的式(A1)的化合物及其盐和溶剂化物；
(ii)用于增加细菌膜渗透性的药剂；和/或
(iii)外排泵抑制剂。
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