KR101695744B1 - 시클로피록스와 폴리믹신 b 조합을 이용한 병원성 그램-음성 박테리아 제어 방법 - Google Patents
시클로피록스와 폴리믹신 b 조합을 이용한 병원성 그램-음성 박테리아 제어 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 시클로피록스와 폴리믹신 B 조합을 이용하여 병원성 그램-음성 박테리아를 제어하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로 그램-음성 박테리아 항생제인 폴리믹신 B(polymixin B)와 이의 보조제로서 시클로피록스(ciclopirox)를 조합한 혼합약물은 항생제-저항 균주의 세포 성장 억제에 대하여 상승효과를 나타냄으로써, 병원성 그램-음성 박테리아와 관련된 질환을 치료하는데 현재 제한된 폴리믹신 B의 사용에 대하여 잠재적 대체방안으로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 그램-음성 박테리아 항생제인 폴리믹신 B(polymixin B)의 보조제로서 시클로피록스(ciclopirox)와 조합한 혼합약물이 E. coli 및 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 생존율 조절을 상승시킴으로써, 폴리믹신 B 및 시클로피록스의 혼합약물을 병원성 그램-음성 박테리아와 관련된 질환 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
폴리믹신(Polymyxin) B는 그램-음성 박테리아 감염의 저항에 사용되는 항생제로서 박테리아 바실러스 폴리믹사(Bacillus polymyxa)로부터 분리된다. 폴리믹신(Polymyxin) B는 폴리믹신 B1, B1I, B2, B3, 및 B6를 포함하고, 자체의 구조는 화합물의 투과도를 증가시켜 살균 효과를 증강시킨다. 폴리믹신 B를 포함하는 폴리믹신은 귀와 눈에 국소적으로 많이 사용되어 왔다. 또한, 폴리믹신은 그램-음성 박테리아에 대하여 현저한 활성을 나타내는데, 폴리믹신과 관련된 콩팥독성(nephrotoxicity)이 이들 화합물이 넓게 사용되는 것을 저지해 왔다. 그러나, 최근에 폴리믹신은 극도의 다중약물 저항성(multidrug resistance(MDR))을 나타내는 감염 치료에서 더욱 일반적인 치료가 되고 있다.
항생제 보조제의 용도 또는 안전물질의 다른 용도변경은 폴리믹신의 활성을 증강시키는데, 예를 들면, 리팜피신(rifampicin), 미노사이클린(minocycline), 세프타지다임(ceftazidime), 이미페넴(Imipenem), 아지쓰로마이신(azithromycin), 또는 반코마이신(vancomycin)과 혼합된 폴리믹신 E는 다중약물-저항 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에 대하여 시험관 내 동반상승효과(synergy)를 나타낸다. 또한, 박테리아 감염으로부터 벗어나기 위하여, 폴리믹신(Polymyxin) B는 효과적인 혼합된 치료를 나타내는 다양한 제제와 혼합하여 사용되어 왔으나, MDR 박테리아가 갖는 문제를 더 악화시킬 수 있다. 따라서, 새로운 약물 혼합은 동반상승 활성을 제공하여 치료의 효험을 증강시킨다. 시클로피록스는 합성물질이고, 피부사상균(dermatophytes)의 성장을 억제하는 넓은 범위의 항진균제(antifungal agent)이며, 우수한 안전성을 가진다. 20년간의 임상적 용도에 있어서, 곰팡이 저항(fungal resistence)은 확인되지 않았다. 따라서, 시클로피록스는 항-인간 면역결핍 바이러스 약물, 미토콘드리아 세포손상에 대한 보호제이거나 당뇨로 인한 상처의 치유의 프로모터로서 다른 용도로서 사용할 수 있다. 최근에는 혈액암 (hepatologic malignancy)환자들의 임상 1기에서도 효과적인 치료 결과(Am. J. Hematol. 2014: 89, 363-8, Oral ciclopirox olamine displays biological acivity in a phase I study in patients with advanced hematologic malignancies)를 보여 다양한 유용 가치가 있음을 확인하였다.
시클로피록스는 외부다당류(exopolysaccharide(EPS))합성 및 폴리믹신 B의 표적인 LPS 형성과 관련된 세포 대사과정에 영향을 주며 LPS의 조성물을 변경시켜 주는 역할을 한다 (PLoS One 2013: Toward Repurposing Ciclopirox as an Antibiotic against Drug-Resistant Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, and Klebsiella pneumoniae). 따라서, 시클로피록스는 폴리믹신(Polymyxin) B의 대표 표적인 LPS 생합성 대사를 조절 및 활성화시킬 수 있으므로 그램-음성 병원성에 의해 감염을 치료하는 경우에 있어서 폴리믹신 B의 사용을 감소시킬수 있다.
이에, 본 발명자들은 폴리믹신 B를 위한 보조제로서 시클로피록스의 효험을 분석한 결과, 시클로피록스는 폴리믹신와 함께 사용되었을 때 E. coli 및 A. baumanii의 생존율 저하를 상승적으로 나타냄으로써, 병원성 그램-음성 박테리아 병원성을 치료하는데 현재 제한된 폴리믹신 B의 사용에 대하여 잠재적으로 대체방안으로 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 목적은 시클로피록스(ciclopirox) 및 폴리믹신(polymyxin) B를 유효성분으로 함유하는 항균용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시클로피록스를 유효성분으로 함유하는 항균 보조제를 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 시클로피록스 및 폴리믹신 B를 유효성분으로 함유하는 항균용 건강 기능 식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시클로피록스(ciclopirox) 및 폴리믹신(polymyxin) B를 유효성분으로 함유하는 항균용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시클로피록스를 유효성분으로 함유하는 항균 보조제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 시클로피록스 및 폴리믹신 B를 유효성분으로 함유하는 항균용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명은 그램-음성 박테리아 항생제인 폴리믹신 B(polymixin B)와 이의 보조제로서 시클로피록스(ciclopirox)를 조합하여 혼합약물로서 사용하였을 때, 항생제-저항 균주의 세포 성장 억제에 대하여 상승효과를 확인함으로써, 병원성 그램-음성 박테리아와 관련된 질환을 치료하는데 현재 제한된 폴리믹신 B의 사용에 대하여 잠재적 대체방안으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 시클로피록스(ciclopirox) 및 폴리믹신(Polymyxin) B의 동반상승 효과를 나타낸 도이다.
(A-B): E. coli 세포에서 시클로피록스 및 폴리믹신(Polymyxin) B의 동반상승 효과를 나타내고, 균주 ATCC25922, BW25113, CCARM 1A074, CCARM 1A078, 및 CCARM 1A645의 MICs를 나타낸다.
(C-D): 동반상승효과의 보존을 나타내고, A. Baumannii 균주 ATCC15150,
CCARM12001, 및 CCARM 12003 및 슈도노마스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa PAO1)의 MICs를 나타낸다.
(E): 시클로피록스 및 폴리믹신(Polymyxin) B 사이의 상호작용의 특이성을 나타낸다.
(F): E. coli ATCC25922에서 폴리믹신(Polymyxin) B와 같이 동반상승 제제로서 옥시테트라사이클린의 효과를 나타낸 도이다.
(G): 동반상승효과는 시클로피록스 및 폴리믹신(Polymyxin) B에 대하여 BW25113 및 Keio-galE를 사용하여 측정되었다. 모든 데이타는 체커판(checkerboard) 분석으로부터 적어도 5개의 실험의 대표이다. 표 2에 FICI 값을 나타냈고 동반상승 혼합을 원(circle)로 나타냈다. 플레이트 상에서 클롯(clot)은 항생제에 의해 살균 효과를 나타낸다. 플레이트 상에서 클롯(clot)은 항생제에 의해 저항성을 보이는 생장을 나타낸다.
(A-B): E. coli 세포에서 시클로피록스 및 폴리믹신(Polymyxin) B의 동반상승 효과를 나타내고, 균주 ATCC25922, BW25113, CCARM 1A074, CCARM 1A078, 및 CCARM 1A645의 MICs를 나타낸다.
(C-D): 동반상승효과의 보존을 나타내고, A. Baumannii 균주 ATCC15150,
CCARM12001, 및 CCARM 12003 및 슈도노마스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa PAO1)의 MICs를 나타낸다.
(E): 시클로피록스 및 폴리믹신(Polymyxin) B 사이의 상호작용의 특이성을 나타낸다.
(F): E. coli ATCC25922에서 폴리믹신(Polymyxin) B와 같이 동반상승 제제로서 옥시테트라사이클린의 효과를 나타낸 도이다.
(G): 동반상승효과는 시클로피록스 및 폴리믹신(Polymyxin) B에 대하여 BW25113 및 Keio-galE를 사용하여 측정되었다. 모든 데이타는 체커판(checkerboard) 분석으로부터 적어도 5개의 실험의 대표이다. 표 2에 FICI 값을 나타냈고 동반상승 혼합을 원(circle)로 나타냈다. 플레이트 상에서 클롯(clot)은 항생제에 의해 살균 효과를 나타낸다. 플레이트 상에서 클롯(clot)은 항생제에 의해 저항성을 보이는 생장을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 시클로피록스(ciclopirox) 및 폴리믹신(polymyxin) B를 유효성분으로 함유하는 항균용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 균은 그램-음성균(gram-negative bacteria)인 것이 바람직하고, 항생제 내성 그램-음성균인 것이 더욱 바람직하다.
상기 그램-음성균은 대장균(Escherichia coli ; E. coli ) 또는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)인 것이 바람직하다.
상기 항생제 내성 그램-음성균은 E. coli , K. pneumoniae , E. cloacae , S. marcescens , Non -T Salmonella , S. maltophilia , Acinetobacter spp . 및 P. aeruginosa 등이 있다.
상기 항생제는 이미페넴(Imipenem), 리팜피신(rifampicin), 또는 아지쓰로마이신(azithromycin), 엠피실린-설박탐(Ampicillin-sulbactam), 세팔로틴(Cephalothin), 세포탁심(Cefotaxime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세페파임(Cefepime), 아즈트레오남(Aztreonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 피페라실린(Piperacillin), 피페라실린 타조박탐((Piperacillin-tazobactam), 메로펜넴(Meropenem), 아미카신(Amikacin), 젠타마이신(Gentamicin), 토브라마이신(Tobramycin), 플루오로퀴놀론(Fluoroquinolone), 또는 코트리목사졸(Cotrimoxazole)인 것이 바람직하고, 테트라사이클린(tetracycline)인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 시클로피록스를 유효성분으로 함유하는 항균 보조제를 제공한다.
상기 균은 그램-음성균(gram-negative bacteria)인 것이 바람직하고, 항생제 내성 그램-음성균인 것이 더욱 바람직하다.
그램 음성균과 그램 양성균을 구별하는 법은 염색으로서 구별할 수 있다. 헉커(Hucker)의 방법과 버커(Burker)의 방법이 일반적으로 사용되며, 그램 양성 균은 자주색으로 염색되고 그램 음성균은 분홍색으로 염색된다. 양성과 음성은 전기적 성질과는 무관하며 단순히 형태학적 차이를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, E. coli 표준 균주인 ATCC25922 및 BW25113에 대하여 폴리믹신 B 및 시클로피록스를 혼합한 약물의 동반상승효과(synergic effect)를 확인한 결과, FICIMAX 값이 0.250 내지 0.500 범위의 동반상승을 나타냄을 확인하였다(도 1B 참조). A. baumannii (ATCC15150), CCARM12001 및 CCARM12003 분리체에 대해 시클로피록스 및 폴리믹신 B의 동반상승 효과를 확인한 결과, 두 개의 항생제에 대한 동반상승효과(FICIMAX = 0.375)를 확인하였다(도 2 참조). 효율적인 시클로피록스 표적이 동반상승 효과에 필요한가를 조사하기 위하여 시클로피록스에 대한 비효율적인 표적인 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 이용하여 수행한 결과, 시클로피록스 표적은 폴리믹신 B와 함께 동반상승효과에 요구됨을 나타내나, 폴리믹신 B 표적은 요구되지 않음을 확인하였다(도 3 참조). 또한, 다른 항생제인 세팔로틴(cephalothin; cephalosporin 계열), 레보플록삭신(levofloxacin; quinolone계열), 미노사이클린(minocycline; tetracycline계열), 메로페넴(meropenem; carbapenem계열), 및 젠타마이신(gentamicin; aminoglycoside 계열)을 이용하여 폴리믹신 B에 대해 상승효과를 관찰한 결과, 보조제로서의 상승효과를 나타내지 않음을 확인하였다(도 4 참조). 또한, 시클로피록스/폴리믹신 B 혼합물은 옥시테트라사이클린(oxytetracycline)/폴리믹신 B 혼합물보다 FICIMax 및 MIC의 관점에서 큰 효능을 나타냈다(도 5 참조). 폴리믹신 B에 대한 시클로피록스의 동반상승 효과가 LPS 생합성으로부터의 기원 여부를 조사하기 위하여 rfb 유전자 클러스터에서 돌연변이에 기인하여 O-항원 (O-antigen) 이 부족한 MG1655의 MIC를 측정한 결과, LPS 형성은 폴리믹신 B에서 시클로피록스의 보조제 효과에 영향을 주지 않음을 확인하였다(도 6 참조).
따라서, 본 발명의 그램-음성 박테리아 항생제인 폴리믹신 B(polymixin B)와 보조제로서 시클로피록스(ciclopirox)를 조합한 혼합약물은 항생제-저항 균주의 성장 억제에 대하여 상승효과가 확인됨으로써, 병원성 그램-음성 박테리아와 관련된 질환을 치료하는데 잠재적 대체방안으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캅셀제, 환 등이 포함된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol 약학폴리에틸렌 글리콜약학올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 및 희석제등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 키토산, 구아검, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 등이 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨, 탈크 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약학적 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 본 발명의 폴리믹신 B 및 시클로피록스(ciclopirox)의 혼합약물을 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 예로 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 병원성 그램-음성 박테리아와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 시클로피록스 및 폴리믹신 B의 혼합약물을 유효성분으로 함유하는 항균용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 균은 그램-음성균(gram-negative bacteria)인 것이 바람직하고, 항생제 내성 그램-음성균인 것이 더욱 바람직하다.
상기 그램-음성균은 대장균(Escherichia coli; E. coli) 또는 아시네노박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)인 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 그램-음성 박테리아 항생제인 폴리믹신 B(polymixin B)와 보조제로서 시클로피록스(ciclopirox)를 조합한 혼합약물은 항생제-저항 균주의 성장 억제에 대하여 상승효과가 확인됨으로써, 병원성 그램-음성 박테리아와 관련된 질환을 개선하는데 잠재적 대체방안으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 상기와 같은 병원성 그램-음성균 예방 및 개선을 위해 이용되기 위해서는, 식품학 또는 약제학적 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며 그 자체 또는 식품학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 경구로 섭취할 수 있는 어떤 식품 형태로도 제조될 수 있다. 바람직하게는 음료, 환, 과립, 정제 또는 캅셀 형태이다.
본 발명의 건강기능식품은, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되고 식품학적으로 허용되는 성분을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 음료수로 제조되는 경우에는 본 발명의 조성물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등에서 하나 이상의 성분을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 유효성분으로 포함될 수 있는 양은 병원성 그램-음성균 예방 및 개선을 원하는 사람의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인기준 1일 0.01 g 내지 10.0 g 정도로 포함되는 것이 좋으며, 이러한 함량을 갖는 건강기능식품을 섭취함으로써 병원성 그램-음성균 예방 및 개선 예방 및 개선 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 박테리아 균주
본 발명에서 사용된 박테리아 균주를 표 1에 나타냈다. MDR Escherichia coli(E. coli) 및 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)를 항-미생물 저항 마이크로브 배양 콜렉션(CCARM; http://knrrb.knrrc.or.kr/index.jsp?rrb=ccarm)으로부터 구입하였다. Keio-galE로부터 카나마이신 카세트(Kanamycin cassette) 제거는 기존에 설명된 방법으로 수행하였다(Cengiz M. et al., Assessment of synergistic interactions of danofloxacin and orbifloxacin against quinolone-resistant Escherichia coli isolated from animals by the checkerboard and time-kill methods J. Antibiot. 66: 629-631 (2013)).
<
실시예
2> 민감도 테스트
시클로피록스, 폴리믹신 B, 옥시테트라사이클린, 세팔로틴(cephalothin), 젠타마이신(gentamicin), 미노사이클린(minocycline), 메로페냄(meropenem), 및 레보플로삭신(levofloxacin)의 최소억제농도(minimum inhibitory concentration(MICs))를 측정하기 위하여 임상실험표준연구소(Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI) http://clsi.org/standards/micro/)에서 설명된 방법으로 측정하였다.
구체적으로, 최소억제농도는 적어도 5 개의 레플케이트(replicates)를 이용하여 양이온-적응된 뮐러 힌톤 액체배지(cation-adjusted Mueller Hinton Broth)(Trek Diagnostic Systems)에서 살아있는 박테리아 성장을 차단하는 96-웰 플레이트의 농도를 측정하였다. MIC는 니콘 1 V1 디지털 카메라(Nikon 1 V1 digital camera)에 의해 얻어진 96-웰 플레이트의 박테리아 클롯(clot) 이미지로부터 결정되었다.
<
실험예
1>
폴리믹신
(
Polymyxin
) B 및
시클로피록스
(
ciclopirox
) 혼합약물의 상승효과(
synergy)
폴리믹신 B 및 시클로피록스를 포함하는 두 개의 약물 혼합의 동반상승효과(synergic effect)를 확인하기 위하여, 두 개의 E. coli 균주인 ATCC25922 및 BW25113를 이용하여 체커판(checkerboard) 분석을 수행하였다.
구체적으로, 동반상승효과는 표적 항생제의 MIC에 대한 각각의 항생제 혼합물의 농도의 비율로써 나타냈고, 이는 혼합물의 모든 구성요소에 대하여 동일하였다. 부분 억제 농도(fractional inhibitory concentration(FICI)를 하기와 같이 계산하였다:
FICI = FICA + FICB,
여기서, FICIA는 혼합물에서 폴리믹신(Polymyxin)의 MIC/폴리믹신(Polymyxin) B 단독의 MIC, 및
FICIB는 혼합물에서 시클로피록스 또는 옥시테트라사이클린의 MIC/시클로피록스 또는 옥시테트라사이클린 단독의 MIC
상기 혼합물은 FICI 지수가 0.5 또는 이하일 때 동반상승으로 간주되고, 모든 데이타 세트에 대한 최대 동반상승 값(FICMAX)을 기록하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 시클로피록스의 최소억제농도(MIC)(25 ㎎/ℓ)보다 적은 시클로피록스의 증가하는 농도(3.0 - 12.5 ㎎/ℓ)는 0.8 ㎎/ℓ부터 0.2 - 0.05 ㎎/ℓ까지의 폴리믹신 B의 MIC 범위를 감소시켰고, 이는 폴리믹신 B MIC에서 4- 내지 16-배 감소를 나타냄을 확인하였다(도 1A).
한편, 0.5 또는 이보다 적은 상태의 총 FICI(FICIMAX = 0.312 - 0.375)에 있어서, 두 개의 항-미생물(antimicrbials)의 상승효과는 시클로피록스의 3 - 6 mg/ℓ에서 관찰되었다. 시클로피록스는 항생제-저항 균주의 세포 성장을 억제하기 때문에, 상기 동반상승효과는 강하게 저항하는 균주에 적용할 수 있다. MIC 및 FICI 값을 하기의 표 2에 나타냈다.
MDR E. coli 분리체를 이용하여 수행 체커판(checkerboard) 분석을 수행한 결과, 폴리믹신 B와 시클로피록스 사이에서 FICIMAX 값이 0.250 내지 0.500 범위의 동반상승효과를 확인하였고(도 1B), 이는 MDR 상태가 표현형(phenotype)에 영향을 주지 않음을 제시한다.
<
실험예
2>
A.
baumannii
(
ATCC15150
) 세포에 대한
시클로피록스
및
폴리
믹신 B의 상승 효과 확인
시클로피록스는 일부 그램-음성 병원성에 대하여 효과적이므로 A. baumannii (ATCC15150) 균에 대해 시클로피록스 및 폴리믹신 B의 동반상승 효과를 확인하기 위하여, 상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 E. coli에서 두 개의 항생제에 대한 동반상승효과(FICIMAX = 0.375)를 확인하였다(도 2). 이미페넴(Imipenem), 리팜피신(rifampicin), 또는 아지쓰로마이신(azithromycin)과 혼합된 폴리믹신 B의 동반상승효과가 균주 의존적임이 이미 보고되어 있으나, 시클로피록스도 CCARM12001 및 CCARM12003 분리체(isolates) 모두에서 유사한 동반상승효과를 나타냄을 확인하였다(도 2).
<
실험예
3> 동반상승에 요구되는
시클로피록스
표적 확인
효율적인 시클로피록스 표적이 동반상승 효과에 필요한가를 조사하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 시클로피록스에 대한 비효율적인 표적인 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 상기 <실험예 1>의 동일한 방법으로 테스트하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 시클로피록스 및 폴리믹신 B 사이의 혼합물은 폴리믹신 B 및 시클로피록스의 MIC를 감소시킴을 확인하였으나 동반상승효과는 관찰되지 않음을 확인하였다(도 3). 이는 시클로피록스는 그램-음성 박테리아를 억제하기 위하여 폴리믹신 B와 같은 제제와 혼합될 수 있고, 시클로피록스 표적은 폴리믹신 B와 함께 동반상승효과에 요구됨을 나타낸다.
<
실험예
4> 다른 항생제에 대한
시클로피록스의
효과 확인
다른 항생제에 대한 시클로피록스의 특정도를 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 5 개의 다른 상이한 대표적 항생제인 세팔로틴(cephalothin; cephalosporin), 레보플록삭신(levofloxacin; quinolone), 미노사이클린(minocycline; tetracycline), 메로펜넴(meropenem; carbapenem), 및 젠타마이신(gentamicin; aminoglycosides)에 대한 시클로피록스의 효과를 상기 <실험예 1>의 동일한 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 상기 테스트된 항생제는 보조제 효과를 나타내지 않았고, 시클로피록스 농도의 증가는 항생제 혼합물에 대한 E. coli의 민감성을 증가시킴을 확인하였다(도 4). 이는 폴리믹신 B와 함께 상호작용은 특정적임을 나타낸다.
<
실험예
5>
옥시테트라사이클린
(
oxytetracycline
) 및 폴리믹신(
Polymyxin
) B의 동반상승효과에 대한 효능 비교 확인
두 개의 상이한 혼합물의 효능을 비교하기 위하여, 옥시테트라사이클린(oxy테트라사이클린)과 폴리믹신 B 사이의 동반상승효과를 상기 <실험예 1>의 동일한 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 시클로피록스/폴리믹신 B 혼합물은 옥시테트라사이클린(oxytetracycline)/폴리믹신 B 혼합물보다 MIC의 관점에서 큰 효능을 나타냈다(도 5). 따라서, 시클로피록스와 폴리믹신 B는 테트라사이클린-저항 그램-음성 병원성에서 임상적으로 적용될 수 있음을 나타낸다.
<
실험예
6> 표현형(
phenotype
)에서
LPS
(
lipopolysaccharide
)의 필요성 확인
시클로피록스의 MIC가 LPS 생물합성에 필요한 유전자 삭제가 들어있는 균주에서 변경되고, 폴리믹신 B에 대한 시클로피록스의 동반상승 효과는 LPS 생물합성으로부터 기원될 수 있으므로, 관찰된 표현형에 있어서 LPS(lipopolysaccharide)가 요구되는지를 테스트하기 위하여 MG1655의 MIC를 상기 <실험예 1>의 동일한 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 rfb 유전자 클러스터에서 돌연변이에 기인한 O-항원이 부족한 MG1655의 MIC를 측정한 결과, LPS는 시클로피록스 존재하에서 변경되지 않았다. 또한, 폴리믹신 B와 시클로피록스의 상이한 농도의 존재에서 성장 후에 MG1655 세포에서 동반상승 효과가 관찰되었고 LPS 형성은 폴리믹신 B에서 시클로피록스의 보조제 효과에 영향을 주지 않음을 확인하였다(도 6). 또한, galE-녹아웃(knockout) 세포에서 폴리믹신 B의 MIC는 galE 존재에서 보다 2-배 낮음을 확인하였다(도 6). 이는 galE가 폴리믹신 B에 대하여 다른 표적일 수 있으나, galE 유전자의 녹아웃을 경유한 시클로피록스과 포리믹신 B 사이의 동반상승효과가 유사함을 나타낸다.
Claims (9)
- 시클로피록스(ciclopirox) 및 폴리믹신(polymyxin) B를 유효성분으로 함유하는, 대장균(Escherichia coli; E. Coli) 또는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 세균에 대한 항균용 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 세균은 항생제 내성을 갖는 세균인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 항생제는 테트라사이클린(tetracycline)인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물.
- 삭제
- 시클로피록스를 유효성분으로 함유하는 항균 보조제에 있어서,
상기 항균 보조제는 폴리믹신(polymyxin) B와 함께 조합하여, 대장균(Escherichia coli; E. Coli) 또는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 세균에 대해 사용하는 것을 특징으로 하는 항균 보조제.
- 삭제
- 제6항에 있어서, 상기 세균은 항생제 내성을 갖는 세균인 것을 특징으로 하는 항균 보조제.
- 시클로피록스 및 폴리믹신 B를 유효성분으로 함유하는, 대장균(Escherichia coli; E. Coli) 또는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 세균에 대한 항균용 건강 기능 식품.
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-
2014
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