JP6337095B2

JP6337095B2 - キノロン誘導体

Info

Publication number: JP6337095B2
Application number: JP2016511157A
Authority: JP
Inventors: エンデルリン−パプットステファニー; ウブシュヴェーレンクリスチャン; ルーディゲオルグ; ツムブルンコルネリア
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2013-05-02
Filing date: 2014-04-30
Publication date: 2018-06-06
Anticipated expiration: 2034-04-30
Also published as: CN105189520A; US9540399B2; CN105189520B; MX2015015251A; EP2991992A1; TW201522348A; AU2014261101A1; KR20160003244A; JP2016517880A; US20160060276A1; CA2910042A1; RU2015151456A; AR096135A1; WO2014178008A1; EP2991992B1; ES2692652T3

Description

本発明は、抗菌活性を有するキノロン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体、特に多剤耐性グラム陰性細菌に対して有効な、有用な抗菌剤である。

抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。

病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。

従って、耐性グラム陰性細菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。

ＷＯ２００４／０８７１４５、ＷＯ２００６／０８１２８９、ＷＯ２００８／００６６４８、ＷＯ２０１０／０４５９８７及びＷＯ２０１０／０８４１５２には、キノリン、キノリン−２−オン及びそのアザアイソスターにスペーサーを介して結合する、下記の二環式ピリジン断片を有する抗菌性化合物が記載されている。

幾つかの出版物は、７−フルオロキノロン又は７−フルオロナフチリジノン断片を含む化合物に関連している（例えば：ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ２０１０、３５（４）、４０５−４０９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８、１６（４）、１７８４−１７９５；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ２０１２、２２（７）、２４２８−２４３３；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ２０１２、２２（１８）、５９７１−５９７５；ＷＯ２０１１／０９４２６０；ＷＯ２０１１／０３４９７１；ＷＯ２０１０／０２５９０６；ＷＯ２０１０／０１９２０８；．ＷＯ２００９／０６４７９２；ＵＳ８，２２２，４０７；ＵＳ６，７７７，４２０；ＷＯ２００２／１０２７９２；Ｗ
Ｏ１９９６／００４２８６；ＷＯ２０１３／０２９５４８；ＷＯ２０１３／１４２６２８）。

ＷＯ２０１３／０６８９４８には、オキサゾリジン部分を有する抗菌性化合物が開示されている。

本発明はキノロン又はナフチリドンモチーフと上記の二環式ピリジン断片とを組み合わせた新規な抗菌性化合物を提供するものである。

１）本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物に関する。

式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（特に、メチル又はエチル）を表すか、又はＲ^１は、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル）を表し（第１の副態様において、Ｒ^１はメチル又はエチル、特にメチルを表し；第２の副態様において、Ｒ^１はシクロプロピルを表す。）；
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖは、Ｏ又はＳ（特にＳ）を表し；
Ａは、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル及びピペラジン−１，４−ジイルから選択される６員の環状基に結合するか又は中断された１、２又は３員の飽和直鎖基からなるリンカー基を表し；当該リンカー基（即ち、前記直鎖基及び前記６員の環状基の両方を有する基）は、合計２又は３個の窒素原子を含み、当該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子により互いに分離されている。

２）第２の態様は、
Ｒ^１が、メチル又はエチルを表すか；又はＲ^１が、シクロプロピルを表し（特に、Ｒ^１が、メチル又はシクロプロピルを表し）（第１の副態様２ａ）において、Ｒ^１が、メチルを表し；第２の副態様２ｂ）において、Ｒ^１が、シクロプロピルを表し）；
Ｕが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖが、Ｏ又はＳ（特にＳ）を表し；
Ａが、下記の基から選択される基を表し：

（式中、
Ｄは、結合又はＣＨ_２を表し；
Ｅは、結合、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２を表す。）；
（副態様において、Ａが、特に基Ａ^１及び／又はＡ^４から選択される。）、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。

本出願において、破線で描かれる結合は、記載されるラジカルの結合点を示す。２個の結合点がある場合、分子又はラジカルは、左から右へと読むものとする。例えば、下記のラジカルＡ^２は、

２価の４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル基を意味し、１個の水素原子を有する左端の窒素原子は、式Ｉの化合物のナフチリジノン／キノロン環に結合し、一方、ピペリジン環の窒素原子は、式Ｉの化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル／３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル部分への結合を構成するＣＨ_２基に結合する。

いかなる疑義をも避けるために、基Ａ^１：

に用いられる場合、シクロヘキサン−１，４−ジイル部分は、トランス（又は（１ｒ、
４ｒ））に固定された相対配置を有するものと定義される。

以下に、本発明の種々の態様を記載する。

３）さらなる態様は、ＶがＳを表す、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関する。

４）さらなる態様は、ＶがＯを表す、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関する。

５）さらなる態様は、ＵがＮを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。

６）さらなる態様は、ＵがＣＨを表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。

７）さらなる態様は、Ａが、下記の基から選択される基を表す（副態様において、Ａが、特に基Ａ^１及び／又はＡ^４から選択され、とりわけＡが、Ａ^１−２又はＡ^４−３である）、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する：

８）さらなる態様は、Ａが、下記の基から選択される基を表す（特に、Ａが、基Ａ^１−２を表す）、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する：

９）さらなる態様は、Ａが、下記の基から選択される基を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する：

１０）さらなる態様は、Ａが、下記の基から選択される基を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する：

１１）さらなる態様は、Ａが：

を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。

１２）さらなる態様は、Ａが、下記の基から選択される基を表す（特に、Ａが、基Ａ^４−３を表す）、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する：

１３）さらなる態様は、Ａが：

１４）態様１）に従う特定の式Ｉの化合物は、下記からなる群から選択される：
トランス−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−
アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛２−［１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；及び
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。

１５）態様１）に従うさらなる特定の式Ｉの化合物は、下記からなる群から選択される：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；及び
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸。

１６）従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜１５）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩；及び特に、本明細書に記載される細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、特にＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａＯｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等のグラム陰性細菌により引き起こされる、尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；外科感染症；腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）等の細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２、３＋１、３＋２、４＋１、４＋２、５＋１、５＋２、５＋３＋１、５＋３＋２、５＋４＋１、５＋４＋２、６＋１、６＋２、６＋３＋１、６＋３＋２、６＋４＋１、６＋４＋２、７＋１、７＋２、７＋３＋１、７＋３＋２、７＋４＋１、７＋４＋２、７＋５＋１、７＋５＋２、７＋５＋３＋１、７＋５＋３＋２、７＋５＋４＋１、７＋５＋４＋２、７＋６＋１、７＋６＋２、７＋６＋３＋１、７＋６＋３＋２、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２、８＋１、８＋２、８＋３＋１、８＋３＋２、８＋４＋１、８＋４＋２、８＋５＋１、８＋５＋２、８＋５＋３＋１、８＋５＋３＋２、８＋５＋４＋１、８＋５＋４＋２、８＋６＋１、８＋６＋２、８＋６＋３＋１、８＋６＋３＋２、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２、９＋１、９＋２、９＋３＋１、９＋３＋２、９＋４＋１、９＋４＋２、９＋５＋１、９＋５＋２、９＋５＋３＋１、９＋５＋３＋２、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋２、９＋６＋１、９＋６＋２、９＋６＋３＋１、９＋６＋３＋２、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２、１０＋１、１０＋２、１０＋３＋１、１０＋３＋２、１０＋４＋１、１０＋４＋２、１０＋５＋１、１０＋５＋２、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋３＋２、１０＋５＋４＋１、１０＋５＋４＋２、１０＋６＋１、１０＋６＋２、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋３＋２、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋４＋２、１１＋１、１１＋２、１１＋３＋１、１１＋３＋２、１１＋４＋１、１１＋４＋２、１１＋５＋１、１１＋５＋２、１１＋５＋３＋１、１１＋５＋３＋２、１１＋５＋４＋１、１１＋５＋４＋２、１１＋６＋１、１１＋６＋２、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋３＋２、１１＋６＋４＋１、１１＋６＋４＋２、１２＋１、１２＋２、１２＋３＋１、１２＋３＋２、１２＋４＋１、１２＋４＋２、１２＋５＋１、１２＋５＋２、１２＋５＋３＋１、１２＋５＋３＋２、１２＋５＋４＋１、１２＋５＋４＋２、１２＋６＋１、１２＋６＋２、１２＋６＋３＋１、１２＋６＋３＋２、１２＋６＋４＋１、１２＋６＋４＋２、１３＋１、１３＋２、１３＋３＋１、１３＋３＋２、１３＋４＋１、１３＋４＋２、１３＋５＋１、１３＋５＋２、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋３＋２、１３＋５＋４＋１、１３＋５＋４＋２、１３＋６＋１、１３＋６＋２、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋３＋２、１３＋６＋４＋１、１３＋６＋４＋２。

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係
を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「８＋３＋１」は、態様８）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「８＋３＋１」は、態様３）及び８）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。

ここに記載される定義は、態様１）〜１６）のいずれか１つに定義されるような式Ｉの化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル」（ｘは、整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルが挙げられる。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。置換基Ｒ^１に対しては、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルという用語は、特にメチル又はエチル；好ましくはメチルを意味する。

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜７個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。「（Ｃ_３−Ｃ_ｘ）シクロアルキル」（ｘは整数である。）という用語は、３〜ｘ個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル基は、３〜５個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが挙げられる。置換基Ｒ^１に対しては、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルという用語は、好ましくは、シクロプロピルを意味する。

菌株に付される「キノロン耐性」又は「メチシリン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシン又はメチシリンによる最小阻害濃度がそれぞれ少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ＤｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６に記載の標準法により測定される。）。菌株に付される「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３クラスを超える抗生物質に耐性のある菌株を意味する。

式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも言及しているものと解される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．」、Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌ、ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ
．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓａｎｄＣｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、ＪｏｈａｎＷｏｕｔｅｒｓａｎｄＬｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。

数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより、代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり必要用量を減らすことができ、また、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、１又は２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。

本発明の好ましい態様において、態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物の投与量は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日の間、特に５０ｍｇから１５００ｍｇ／日の間、さらに１００ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、とりわけ２５０ｍｇから１０００ｍｇ／日の間に含まれる。

本発明のさらなる側面は、態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤／担体物質とを含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一種に加えて、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容さ
れる塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

本発明に従う式Ｉの化合物、すなわち、上記態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。

態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示す。これらは、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に用いうる。本化合物は、獣医学用途、例えば豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽などの家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。

態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、種々の細菌感染症、特にグラム陰性細菌によりもたらされる感染症の治療に特に有用である。そのような細菌感染症としては、院内感染肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症及び敗血症）、皮膚及び軟組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）、内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎及び中枢神経系感染症が挙げられる。副態様において、グラム陰性細菌により引き起こされる特定の感染症は、尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；外科感染症；腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択され；特に、尿路感染症；腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される。

態様１）〜１６）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性細菌によりもたらされる細菌感染症（特に、グラム陰性細菌によりもたらされる上記の細菌感染症）、とりわけ感受性及び多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌により引き起こされる感染症の治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性細菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａｓｐｐ．、ＢｏｒｒｅｌｉａＢｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａｓ
ｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、
ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａｓｐｐ．が挙げられる。

好ましい態様において、そのようなグラム陰性細菌の例は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈ
ｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａから選択される。副態様において、そのようなグラム陰性細菌は特に、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉから選択される。さらなる副態様において、特定のグラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ及び、特にＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａである。

上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。

本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及び感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「ＴｈｅＳａｎｆｏｒｄＧｕｉｄｅｔｏＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＴｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、（ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＴｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。

式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。

式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃアセチル
ＡｃＯＨ酢酸
Ａｌｌｏｃアリルオキシカルボニル
ａｑ．水溶液
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉｎ−ブチルリチウム
Ｃｂｚベンジルオキシカルボニル
ＣＣシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏシプロフロキサシン
Ｃｙシクロヘキシル
ＤＡＤダイオードアレイ検出
ｄｂａジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＡ酢酸エチル
ＥＬＳＤ蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ電子スプレーイオン化
Ｅｔエチル
ＥｔＯＨエタノール
Ｈｅｐｔヘプタン
Ｈｅｘヘキサン
ＨｅｘＬｉｎ−ヘキシルリチウム
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＨＶ高真空条件
ＬＣ液体クロマトグラフィー
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＳ質量分析法
ＮＭＯＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド
ＮＭＰＮ−メチル２−ピロリドン
ｏｒｇ．有機
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＰｈフェニル
Ｑ−Ｐｈｏｓ１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｒｔ室温
ｓａｔ．飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ｔＢｕｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ保持時間
ＵＶ紫外線
一般的反応技術：
一般的反応技術１（エステルのカルボン酸への加水分解）
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中で、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔｅｒｔ−ブチルである場合には、加水分解はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３^ｒｄＥｄ；１９９９、３６９−４４１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

一般的反応技術２（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ_４若しくはＮａ_２ＳＯ_４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。
中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）によって、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃から１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｓａｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。

一般的反応技術３（７−クロロ−ナフチリジン−４−オン及び７−クロロ−キノロン置換）：
アミン誘導体を、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＮＭＰ等の溶媒中、０℃から１２０℃の間にて３〜２４ｈ、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と反応させる。

アミン誘導体を、上記のように７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と反応させるか、あるいは、キノロンは、そのアルキル、ベンジル、アリル又はボロン酸エステルとして一時的に活性化することができる（例えば、カルボン酸は、ＣＯＯＢ（ＯＡｃ）_２に変換される。）。ボロン酸エステルを用いる特定の場合には、反応の後、精製の前に、ＨＣｌ等の無機酸水溶液による処理を行うが；そうでない場合には、エステルは、一般的反応技術１を用いて脱保護される。さらなる詳細は、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。ＡｇｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９。ＳｅｃｔｉｏｎＡｍｉｎｅｓｐ．７７９に記載されている。

一般的反応技術４（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ_３又はＰ（ｔＢｕ）_３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４及び９７−１１１、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。

一般的反応技術５（アミンの脱保護）
Ｃｂｚ保護基は、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ）上での水素化分解により除かれる。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で除かれる
。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で除かれる。アミン保護基を除くさらなる一般的方法は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、３^ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版社：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

一般的反応技術６（アジドからアミンへ）
アジドを、ＭｅＯＨ又はＥＡ等の溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化する。あるいは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、３６、２５５８−６８に記載されているように、水の存在下で、ＰＰｈ_３を用いて還元を行うことができる。

一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。

以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ^１、Ｕ、Ｖ及びＡ（例えば、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｄ及びＥを含む。）は、式Ｉに対して定義した通りである。基Ａ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５及び／又はＡ^６に相当する基−Ｇ−ＮＨ−とは、基Ｇが、基Ａ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５及び／又はＡ^６に定義する通りであるが、右端の−ＮＨ−基を持たない基を表すことを意味する。同様に、式Ａ^１及び／又はＡ^２の基に相当する基−ＮＨ−Ｙ−とは、基Ｙが、基Ａ^１又はＡ^２に定義するとおりであるが、左端の−ＮＨ−基を持たない基を表すことを意味する。

以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載される。幾つかの場合においては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。

式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）式ＩＩの化合物

（式中、Ｒは、アルキル、アリル又はベンジルを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護する。

ｂ）式ＩＩＩの化合物

（式中、−Ｇ−Ｎ（ＰＧ）−は、例えばＡ^６（この場合、基ＰＧにより保護される窒素原子は、Ａ^６の−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−基中に存在する末端窒素原子である。）等の基Ａに相当し、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ又はＣｂｚ等のアミン保護基を表す。）を、一般的反応技術５を用いて脱保護する。

ｃ）構造Ｉｖａの化合物

（式中、−Ｇ−ＮＨ−は、基Ａ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５又はＡ^６に相当する。）、又は構造ＩＶｂの化合物

を、構造Ｖの化合物

と、一般的反応技術２を用いて反応させる。

ｄ）構造ＶＩの化合物

（式中、Ｘは、フッ素、塩素又は臭素等のハロゲンを表す。）を、構造ＶＩＩａの化合物

（式中、基−ＮＨ−Ｙ−は、基Ａ^１又はＡ^２に相当する。）又は構造ＶＩＩｂの化合物

（式中、基Ａは、基Ａ^４又はＡ^６を表す。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる。

ｅ）構造ＶＩＩＩの化合物

を、構造ＶＩＩａの化合物と、一般的反応技術２を用いて反応させる。

合成中間体の製造：
構造ＩＩの化合物
構造ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａａ）構造ＩＸａの化合物

（式中、−Ｇ−ＮＨ−は、基Ａ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５又はＡ^６に対応し、Ｒは、アルキル、アリル又はベンジルを表す。）、又は構造ＩＸｂの化合物

を、構造Ｖの化合物と、一般的反応技術２を用いて反応させる。

ｂｂ）構造Ｘの化合物

（式中、Ｘは、臭素又は塩素等のハロゲンを表し、Ｒは、アルキル、アリル又はベンジルを表す。）を、構造ＶＩＩａ又はＶＩＩｂの化合物と、一般的反応技術３を用いて反応させる。

ｃｃ）構造ＸＩの化合物

（式中、Ｒは、アルキル、アリル又はベンジルを表す。）を、ＡがＡ^４を表し、Ｅが結合を表す構造ＶＩＩｂの化合物

と、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの存在下で反応させる。

ｄｄ）構造ＸＩＩの化合物

（式中、−Ｇ−Ｎ（ＰＧ）−は、例えば基Ａ^６（この場合、基ＰＧにより保護される窒素原子は、Ａ^６の−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−基中に存在する末端窒素原子である。）等のＡに相当し、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ又はＣｂｚ等のアミン保護基を表し、Ｒは、アルキル、アリル又はベンジルを表す。）中のエステル官能基を、適宜な一般的反応技術１を用いて脱保護する。

構造ＩＩＩ及びＸＩＩの化合物：
構造ＩＩＩ及びＸＩＩの化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる。

スキーム１において、Ｒ^Ａは、水素、アルキル、アリル又はベンジルを表す。

構造ＶＩ又はＸの化合物は、ピペラジンと反応させることができ、構造Ｉ−１の中間体を与え、この化合物は、一般的反応技術２を用いて、さらに構造Ｉ−２の化合物と反応させることができる。あるいは、構造ＩＩＩの化合物は、一般的反応技術１を用いて、構造ＸＩＩの化合物から得ることができる。

構造ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物：
−Ｇ−ＮＨ−がＡ^４又はＡ^６に相当する構造Ｉｖａ及びＩＸａの化合物並びに構造ＩＶｂ及びＩＸｂの化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。

スキーム２において、Ｒ^Ａは、水素、アルキル、アリル又はベンジルを表す。

構造ＩＩ−１、ＩＩ−３及びＩＩ−４のアミノ誘導体は、一般的反応技術３を用いて、構造ＶＩ又はＸのナフチリジノン誘導体と反応させることができ、任意でＢｏｃ保護基を一般的反応技術５を用いて開裂させた後、−Ｇ−ＮＨ−がＡ^４又はＡ^６に相当する構造Ｉｖａ及びＩＸａの対応する誘導体並びに構造ＩＶｂ及びＩＸｂの化合物を与える。

−Ｇ−ＮＨが基Ａ^３を表す構造Ｉｖａ及びＩＸａの化合物並びに構造ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。

スキーム３において、Ｒ^Ａは、水素、アルキル、アリル又はベンジルを表す。

構造ＶＩ又はＸのキノロン又はナフチリジノン誘導体は、一般的反応技術４を用いて、ビニルボロン酸無水物ＩＩＩ−１（ピリジンとの錯体）と反応させることができ、構造ＸＩの誘導体を与え、これらの化合物は、順次、例えばオスミウム触媒による１，２−ジヒドロキシル化により、それらの対応する１，２−ジオール、そして、例えばＮａＩＯ_４開裂により、対応する構造ＩＩＩ−２のアルデヒド（Ｒ^Ａ＝アルキル、アリル又はベンジル）又はＶＩＩＩ（Ｒ^Ａ＝水素）に変換することができる。構造ＩＩＩ−２のアルデヒドは、一般的反応技術２を用いて、ｔＢｕ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）カーバメートと反応させることができ、次いで、一般的反応技術５を用いてＢｏｃ保護基を除去することにより、−Ｇ−ＮＨ−が基Ａ^３に対応する構造Ｉｖａ及びＩＸａの化合物を与える。

構造Ｖ、ＶＩ及びＸの化合物
構造Ｖの化合物はＷＯ２００２／０５６８８２に従って製造される。構造ＶＩ及びＸの化合物は、市販されているか、又はＥＰ１８７３７６と同様に製造することができる。

構造ＶＩＩａ及びＶＩＩｂの化合物：
基−ＨＮ−Ｙ−が基Ａ^１若しくはＡ^２に相当する構造ＶＩＩａの化合物又はＡがＡ^４若しくはＡ^６を表す構造ＶＩＩｂの化合物は、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。

構造ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３及びＩＶ−４のアミノ誘導体は、一般的反応技術２を用いて、順次、構造Ｖのアルデヒド誘導体と反応させ、一般的反応技術５を用いて脱保護することができ、−Ｇ−ＨＮ−が基Ａ^１若しくはＡ^２に相当する構造ＶＩＩａの誘導体又はＡがＡ^４若しくはＡ^６を表す構造ＶＩＩｂの誘導体を与える。

化合物ＩＩＩ、ＩＶａ−ｂ、ＩＸａ−ｂ、ＶＩＩａ−ｂ、ＶＩＩＩ、ＸＩ及びＸＩＩの合成のための中間体
構造Ｉ−２の化合物は、下記のスキーム５に記載の通りに製造することができる。

３−アミノプロパン−１，２−ジオールは、一般的反応技術２を用いて構造Ｖの誘導体と反応させることができ、構造Ｖ−２のジオール誘導体を与え、この化合物は、ＮａＨＣＯ_３又はＤＭＡＰ等の塩基の存在下、さらに（Ｂｏｃ）_２Ｏと反応させることができる。得られる構造Ｖ−３の誘導体はＮａＩＯ_４と反応させることができ、構造Ｉ−２の誘導体を与える。

実験の部
温度はすべて℃で示す。温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。

分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ_２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合
物で行った。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ_４（３ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。

ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）により行った；溶出は、ＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。ＣＣに用いたＮＨ_４ＯＨは、２５％水溶液である。

化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＶａｒｉａｎＯｘｆｏｒｄ）；又は^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅ４００）によって特徴を明らかにする。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＢｉｎａｒｙＰｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘＡＰＩ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＢｉｎａｒｙＰｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔｑｕａｄｒｕｐｏｌｅＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ_２５４）；又は融点によって特徴を明らかにする。

分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
ＭＳ１データ：
− カラム：ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
− 注入量：１μＬ；
− カラムオーブン温度：４０℃；
− 検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
− ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
− 溶出液の流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）
ＭＳ２データ：
− カラム：ＺｏｒｂａｘＥｘｔｅｎｄＣ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
− 注入量：５μＬ；
− カラムオーブン温度：４０℃；
− 検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
− ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ−；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＮＨ_３；及びＢ：ＭｅＣＮ；
− 流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．００ｍｉｎ〜０．７５ｍｉｎ）、９５％Ｂ（０．７５ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。

分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、ＤｉｏｎｅｘＭＳＱＰｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステムにて、下記の条件を用いて行った：
− カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
− 流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
− 勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜３．５ｍｉｎ）、５％Ａ（３．５ｍｉ
ｎ〜５．０ｍｉｎ）。

製造：
製造Ａ：トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
Ａ．ｉ．トランス−４−（アジドメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
Ｎ−［（トランス）−４−（アジドメチル）シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ；ＣＡＳ９５６３５２−３６−６；ＷＯ２００７／１２５９５２に従って製造）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解したものを、４ＭＨＣｌのジオキサン溶液（１．２ｍＬ）で処理し、ｒｔにて一晩さらに撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、乾燥エーテルで洗浄し、２１２ｍｇ（収率９３％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９６．４０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．４０ｍｉｎ。

Ａ．ｉｉ．トランス−７−（４−アジドメチル−シクロヘキシルアミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３１１ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）及び中間体Ａ．ｉ（２１０ｍｇ）をＭｅＣＮ（７ｍＬ）中に混合したものを、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ）で処理し、そして７０℃にて一晩加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、固体をろ過により集め、３６５ｍｇ（収率８３％）の黄色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．１９［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ。

Ａ．ｉｉｉ．トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体Ａ．ｉｉ（３６０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁したものを、ＰＰｈ_３（２６０ｍｇ）及び水（０．３２ｍＬ）で処理し、５０℃にて５ｈさらに撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ中で撹拌した。得られた固形物をろ過し、ＥＡ／ＭｅＯＨで洗浄し、３６５ｍｇ（収率１００％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７５．１７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ。

製造Ｂ：トランス−６−（（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩：
Ｂ．ｉ．トランス−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｍｇ；ＣＡＳ１７７９０６−４８−８；市販）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（２２５ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：１；３．５ｍＬ）中に懸濁したものを、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（６３３ｍｇ）で処理し、ｒｔにて５ｈさらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を合わせたものを水及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１から９：１＋０．５％ＮＨ_４ＯＨへ）で精製し、２８３ｍｇ（収率７２％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．３５［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ。

Ｂ．ｉｉ．トランス−６−（（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩：
中間体Ｂ．ｉ（２７９ｍｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（２５８ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．２８［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ。

製造Ｃ：ベンジル１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ビニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート：
Ｃ．ｉ．ベンジル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ；市販）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したものを、臭化ベンジル（１．３１ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．０７ｇ）で処理し、そして６５℃にて２４ｈ加熱した。反応混合物を水上に注ぎ、そして得られた固形物をろ過し、水及びＥＡで洗浄し、乾燥後、２．６０ｇ（収率７０％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．２７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ。

Ｃ．ｉｉ．ベンジル１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ビニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート：
中間体Ｃ．ｉ．（９６９ｍｇ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（３１３ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１５０ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（４３１ｍｇ）をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びジオキサン（１３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンで脱気し、そして５時間還流加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水とＥＡ／ＭｅＯＨ９：１の間で分画し、固体をろ過した。２層を分離し、水相をＥＡ／ＭｅＯＨ９：１で洗浄した。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ）で精製し、１２０ｍｇ（収率１３％）の純粋でない物質を得、それをそのまま使用した。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５．３２［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ。

製造Ｄ：６−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン：
Ｄ．ｉ．６ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（４０１ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（４５０ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２／０５６８８２に従って製造）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のフォーム（９５０ｍｇ；定量的収率）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．３６［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ。

Ｄ．ｉｉ．６−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩：
中間体Ｄ．ｉ（７５７ｍｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（９４６ｍｇ；定量的収率）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９．３２［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．３０ｍｉｎ。

製造Ｅ：７−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４２４ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）及び１−ピペラジンエタンアミン（１９４ｍｇ；ＣＡＳ１４０−３１−８；市販）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（６５５ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６．１３［Ｍ−Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ。

製造Ｆ：７−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
Ｆ．ｉ．７−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（５６５ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）及びＮ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ；ＣＡＳ１６５５２８−８１−４；市販）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（６６４ｍｇ；収率７０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９．３２［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．３０ｍｉｎ。

Ｆ．ｉｉ．７−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
中間体Ｆ．ｉ（６５０ｍｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉと同様に進めて、表題化合物をわずかに黄色の固体（５７１ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７５．１８［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ。

製造Ｇ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
Ｇ．ｉ．７−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸：７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３１１ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）及び４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ；ＣＡＳ１４６０９３−４６−１；市販）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（２４０ｍｇ；収率４６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．２７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ。

Ｇ．ｉｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
中間体Ｇ．ｉ（２３７ｍｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（２３５ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７５．１７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ。

製造Ｈ：６−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド
［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩：
Ｈ．ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
１−Ｂｏｃ−（４−アミノメチル）ピペリジン（２１４ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（２２５ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２／０５６８８２に従って製造）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のフォーム（３８７ｍｇ；収率９８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．３４［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ。

Ｈ．ｉｉ．６−（（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩：
中間体Ｈ．ｉ（３８１ｍｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（３９５ｍｇ；定量的収率）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．２９［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．３５ｍｉｎ。

製造Ｉ：７−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
Ｉ．ｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ビニル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４．２３ｇ；市販）及びビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（１．８０ｇ、市販）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（１．９９ｇ；粗製物質、収率５０％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ：８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ、Ｊ_１＝１７．１Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．７Ｈｚ、Ｊ_３＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ_１＝１７．１Ｈｚ、Ｊ_２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．７Ｈｚ、Ｊ_２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）。

Ｉ．ｉｉ．１−シクロプロピル−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ．ｉ（１．６７ｇ）をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（３：１；６１ｍＬ）中に溶解したものを、ＮＭＯ（９８９ｍｇ）及びＫ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（２２．５ｍｇ）で処理し、そしてＲＴにて一晩激しく撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の間で分画した。有機層を分離した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ／エーテルで粉砕し、ろ過し、ＥＡ／エーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、１．５３ｇ（収率８１％）のベージュ色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．０９［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ。

Ｉ．ｉｉｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ホルミル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ．ｉｉ（１．５４ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）中に懸濁したものを、ＮａＩＯ_４（２．４６ｇ）を水（２０ｍＬ）中に溶解したもので処理した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）と水の間で分画した。２相を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をＥＡ／エーテルで粉砕し、ろ過し、ＥＡ／エーテルで
洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、２７０ｍｇ（収率２０％）の黄色がかった固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．０８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ。

Ｉ．ｉｖ．７−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ．ｉｉｉ（２３０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジニルメチル）カーバメート（１０７ｍｇ、市販）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物をの灰色の固体（６０ｍｇ；収率２５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．２９［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ。

Ｉ．ｖ．７−（（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
中間体Ｉ．ｉｖ（５７ｍｇ）をジオキサン（０．６ｍＬ）中に溶解したものを、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．１２ｍＬ）で処理し、ｒｔにて２４ｈさらに撹拌した。固体をろ過により集め、エーテル及びＤＣＭで洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、４７ｍｇ（収率９９％）の灰色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７５．１４［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．３８ｍｉｎ。

製造Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル）（２−オキソエチル）カーバメート：
Ｊ．ｉ．ｒａｃ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．２４ｍＬ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（５８３ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２／０５６８８２に従って製造）をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１；２０ｍＬ）中に混合したものを、ＡｃＯＨ（３滴）で処理し、ｒｔにて５ｈ撹拌した。ＮａＢＨ_４（１１３ｍｇ）を、０℃にて添加し、撹拌を３０ｍｉｎ継続した。反応混合物を１ＮＨＣｌの滴下によりクェンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＢＯＣ_２Ｏ（１．３１ｇ）で処理し、ｒｔにて２日間さらに撹拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分画した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＣ（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ９：１へ）で精製し、１．３７ｇ（定量的収率）の黄色がかったフォームを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７０．０７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ。

Ｊ．ｉｉ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル）（２−オキソエチル）カーバメート中間体Ｊ．ｉ（１．１１ｇ）をアセトン（１２ｍＬ）中に溶解したものを、ＮａＩＯ_４（８０２ｍｇ）を水（６ｍＬ）中に溶解したもので滴下処理した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。固体をろ過し、ＥＡで洗浄した。有機層を希釈塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、７３０ｍｇ（収率７２％）の黄色のフォームを得、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８２．００［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６４−０．７５ｍｉｎ（広域）。

製造Ｋ：トランス−４−アジドメチル−シクロヘキシルアミン
Ｋ．ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（アジドメチル）シクロヘキシル）カーバメート
アジ化ナトリウム（１．６４ｇ）を、Ｎ−［トランス−４−［［（メチルスルフォニル）
オキシ］メチル］シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ、ＣＡＳ６８３２６９−９５−６；ＷＯ２０１２／１０１０１３に従って製造）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解したものに添加した。懸濁液を５５℃にて４ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水及びＥＡで希釈した。２相を分離した。水相をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものを水（２ｘ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ）で精製し、表題化合物を（４．１５ｇ、７１％）無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．３２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．９７−１．１７（ｍ、４Ｈ）。

Ｋ．ｉｉ．トランス−４−アジドメチル−シクロヘキシルアミン
製造Ｋ．ｉ（４．１ｇ）をジオキサン（８１ｍＬ）中に溶解したものに、ジオキサン中の４ＭＨＣｌを（３１ｍＬ）滴下した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の間で分画した。２相を分離した。有機相を廃棄した。水層をＮＨ_４ＯＨでｐＨ〜９に塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で３回洗浄した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８２ｇ、収率７３％）を黄色の液体として得、それをそのまま使用した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．９２−１．１９（ｍ、４Ｈ）。

製造Ｌ：トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
Ｌ．ｉ．トランス−７−（４−アジドメチル−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、（５１３ｍｇ；ＣＡＳ１２７９１２１−４３−５、ＷＯ２０１１／０３７４３３に従って製造）及び製造Ｋの生成物（３０８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に混合したものを、７０℃にて一晩加熱した。反応混合物をろ過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。母液を減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／エーテル／ＭｅＯＨと共に撹拌し、そして固体をろ過により集めた。２回の収穫物を合わせ、減圧下で乾燥し、６８４ｍｇ（収率９１％）の黄色の固体を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．６１（重複ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．２０（ｍ、２Ｈ）。

Ｌ．ｉｉ．トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
ＰＰｈ_３（５０５ｍｇ）及び水（０．６３ｍＬ）を、中間体Ｌ．ｉ（６５５ｍｇ）をＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に添加し、混合物を５０℃にて５ｈ加熱した。揮発物を減圧下で除き、残渣をＥＡ／ＭｅＯＨ中で撹拌した。固体をろ過により集め、ＥＡ／ＭｅＯＨで洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、５８７ｍｇの白みがかった粉末（収率９６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−４．０５（重複
ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８９−１．１０（ｍ、２Ｈ）。

製造Ｍ：トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
Ｍ．ｉ．トランス−７−（４−アジドメチル−シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４．５１ｍｇ；ＣＡＳ７９２８６−７３；ＥＰ２７７５２に従って製造）、製造Ｋの化合物（４６．３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０８ｍＬ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に混合したものを、７０℃にて一晩加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈した。得られた固形物をろ過し、ＥＡ中で撹拌し、１０５ｍｇ（収率９１％）の茶色がかった固体を得た。生成物を次の工程でそのまま使用した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．２３（ｍ、２Ｈ）。

Ｍ．ｉｉ．トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
ＰＰｈ_３（７２ｍｇ）及び水（０．１０８ｍＬ）を、中間体Ｍ．ｉ（９７ｍｇ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に添加した。反応混合物を５０℃にて５ｈ加熱し、ｒｔに到達させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ／ＭｅＯＨと共に撹拌し、ろ過し、ＥＡ／ＭｅＯＨで洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、９０ｍｇ（収率１００％）のベージュ色の固体を得た。生成物を次の工程でそのまま使用した。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．９９［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ。

製造Ｎ７−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
Ｎ．ｉ７−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２２８ｍｇ；ＣＡＳ１２７９１２１−４３−５、ＷＯ２０１１０３７４３３に従って製造）、４−（２−Ｂｏｃ−アミノエチル）ピペリジン（２０３ｍｇ、市販）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ）をＭｅＣＮ（５．３４ｍＬ）中に混合したものを、７０℃にて一晩加熱した。混合物をｒｔに冷却し、沈殿物をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、２４８ｍｇ（収率６２％）の白色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．９８［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ。

Ｎ．ｉｉ．７−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体Ｎ．ｉ（２３８ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁したものに、ジオキサン中
の４ＭＨＣｌ（０．５３ｍＬ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて５ｈ撹拌し、Ｈ_２Ｏ及びＥＡ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈した。２相を分離し、水相をＥＡ／ＭｅＯＨで２回洗浄した。水相のｐＨを、ＮＨ_４ＯＨを添加してｐＨ〜７とし、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）と共に撹拌し、ろ過し、ＨＰＬＣ（塩基性）で精製し、１７０ｍｇ（９２％）の明黄色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．９７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ。

実施例
実施例１：トランス−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
製造Ａの化合物（６０ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（３６ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１；０．６ｍＬ）中に懸濁したものを、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（１０１ｍｇ）で処理し、ｒｔにて５ｈさらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、４７ｍｇ（収率５３％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．２７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ。

実施例２：トランス−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（８２ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）及び中間体Ｂ（１１０ｍｇ）をＮＭＰ（１．８ｍＬ）中に混合したものを、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ）で処理し、１００℃にて４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、エーテルで希釈し、固体をろ過により集め、ｐｒｅｐＨＰＬＣによる精製の後に、５ｍｇ（収率３％）のベージュ色の固体を得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．１８［Ｍ−Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ。

実施例３１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
３．ｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
中間体Ｃ（１０９ｍｇ）、中間体Ｄ（１０５ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に懸濁したものを、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０１ｍＬ）で処理し、９０℃にて６ｈさらに撹拌した。反応混合物をｒｔに到達させ、水で希釈し、ＥＡ／ＭｅＯＨ（９：１；３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１から９：１へ）で精製し、７０ｍｇ（収率３６％）のわずかに茶色のフォームを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６４３．３５［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ。

３．ｉｉ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体３．ｉ（６４ｍｇ）をＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）及びＨＢｒ（６２％水溶液；０．０５ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）及び希ａｑ．ＮＨ_４ＯＨで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、４ｍｇ（収率７％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．２４［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ。

実施例４：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体Ｅ（７５ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（４５ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（４０ｍｇ；収率３６％）として得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２．１７［Ｍ−Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ。

実施例５：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体Ｆ（６６ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（３６ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物を無色の固体（４９ｍｇ；収率５５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．２７［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ。

実施例６：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛２−［１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体Ｇ（７２ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（３６ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（３７ｍｇ；収率４２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．３２［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ。

実施例７：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１２７ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）及び中間体Ｈ（１６８ｍｇ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に混合したものを、ＤＩＰＥＡ（
０．２７ｍＬ）で処理し、７０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、固体をろ過により集め、２０２ｍｇ（収率８３％）の無色の固体を得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．１２［Ｍ−Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ。

実施例８：トランス−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体Ａ（４５ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−カルボキサルデヒド（２７ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１１−４；ＷＯ２００２／０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物を無色の粉末（２７ｍｇ；収率３４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．２４［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ。

実施例９：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体Ｉ（４５ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（２５ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２／０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物を無色の粉末（１５ｍｇ；収率２５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．２０［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ。

実施例１０：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
中間体Ｄ（３３７ｍｇ）及び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ；ＣＡＳ１００３６１−１８−０；市販）を出発物質として、実施例７と同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（３４２ｍｇ；収率７７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５．２２［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ。

実施例１１：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（１３３ｍｇ；ＣＡＳ８５７２１−３３−１；市販）及び中間体Ｊ（１３５ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１；４ｍＬ）中に懸濁したものを、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（１７０ｍｇ）で処理し、ｒｔにて３０ｍｉｎさらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分画した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理し、ｒｔにて一晩さらに撹拌した。反応混合物をジオキサンで希釈し、ろ過した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＭｅＯＨからの結晶化の後に８８ｍｇ（収率４０％）の黄色がかった固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３．２３［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ。

実施例１２：１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
製造Ｅの化合物（７５ｍｇ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（３６ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１１−４；市販）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、無色の固体（３０ｍｇ；収率３０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．７４（重複ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．５５（重複ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．４６（重複ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．１２（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３８．２９［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ。

実施例１３：トランス−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
製造Ｌの化合物（６０ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（３１ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、白色の固体（３２ｍｇ；収率４１％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−４．０６（重複ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．５０（ｍ、３Ｈ）、０．９３−１．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７．１５［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ。

実施例１４：トランス−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
製造Ｌの化合物（７０ｍｇ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（４０ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１１−４；市販）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、白色の固体（１９ｍｇ；収率１９％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８６−４．０８（重複ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３６−２．４７（重複ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．５１（ｍ、３Ｈ）、０．９３−１．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．０６［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ。

実施例１５：トランス−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
製造Ｍの化合物（７３ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（４３ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）を出発物質として、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３に代えてＮａＢＨ_４を用い、実施例１と同様に進めて、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、白色の固体（５２ｍｇ；収率４８％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．５２（重複ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１−１．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１．０５［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ。

実施例１６：６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
製造Ｎの化合物（３５９ｍｇ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（１８３ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１１−４；市販）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、白色の固体（１２３ｍｇ；収率２３％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．６１（重複ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．０３［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ。

実施例１７：６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
製造Ｎの化合物（６３ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−カルボキサルデヒド（４０ｍｇ；ＣＡＳ４４３９５６−１６−９；ＷＯ２００２０５６８８２に従って製造）を出発物質として、実施例１と同様に進めて、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、白色の固体（３３ｍｇ；収率３５％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．３１（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６．９４［Ｍ＋Ｈ^＋］；ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ。

発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎ
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄｓｔａｎｄａｒｄ、７^ｔｈｅｄ．、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
ＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ＤｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−ＨｉｎｔｏｎＢｒｏｔｈ中で測定した。

結果：
全実施例化合物を数種のグラム陽性及び特にグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣｓはｍｇ／Ｌで表す。）。ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＡ７９８、ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡ６５１及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉＴ６４７４は、多剤耐性株（特に、キノロン耐性）であり、一方、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ
Ａ８９４及びＥ．ｃｏｌｉＡＴＣＣ２５９２２は、キノロン感受性株である。

Claims

式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルを表し；
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖは、Ｏ又はＳを表し；
Ａは、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル及びピペラジン−１，４−ジイルから選択される６員の環状基に結合するか又は中断された１、２又は３員の飽和直鎖基からなるリンカー基を表し、当該リンカー基は、合計２又は３個の窒素原子を含み、当該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子により互いに分離されている。
Ｒ^１が、メチル又はエチルを表すか；又はＲ^１が、シクロプロピルを表し、
Ｕが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖが、Ｏ又はＳを表し；
Ａが、下記の基から選択される基を表す：

（式中、
Ｄは、結合又はＣＨ_２を表し；
Ｅは、結合、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２を表す。）；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がメチルを表す；請求項２に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がシクロプロピルを表す；請求項２に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
ＶがＳを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
ＵがＮを表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ａが、下記の基から選択される基を表す：

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ａが、下記の基から選択される基を表す：

請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
下記から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛２−［１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
下記から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
トランス−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルアミノ）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸。
医薬としての、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
有効成分としての請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
当該細菌感染症が、院内感染肺炎、尿路感染症、全身感染症、皮膚及び軟組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎及び中枢神経系感染症からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用のための請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
当該細菌感染症が、発酵性又は非発酵性のグラム陰性細菌によりもたらされる、請求項１３又は１４に記載の使用のための請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
当該細菌感染症が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌ
ｄｅｒｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａによりもたらされる、請求項１３又は１４に記載の使用のための請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。