CN105189520A - 喹诺酮衍生物 - Google Patents

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CN105189520A CN201480024178.8A CN201480024178A CN105189520A CN 105189520 A CN105189520 A CN 105189520A CN 201480024178 A CN201480024178 A CN 201480024178A CN 105189520 A CN105189520 A CN 105189520A
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Abstract

本发明涉及式(I)的抗菌化合物其中R1、U、V及A如说明书中所定义；含有该化合物的医药组合物及该化合物在制造用于治疗细菌感染的医药中的用途。

Description

喹诺酮衍生物
本发明涉及抗菌喹诺酮衍生物、含有该衍生物的医药组合物及该化合物在制造用于治疗细菌感染的医药中的用途。该化合物有效抵抗各种人类及兽类病原体(尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌(mycobacteria)，且尤其多种药物抗性革兰氏阴性细菌)的有用抗微生物剂。
抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济行为因产生病原体微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。
在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠球菌(Enterococcusspp.)、肠杆菌科(Enterobacteriacea)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)及绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得对多种药物具有抗性且因此难以(若并非不可能)治疗。革兰氏阴性有机体尤其如此，其中该情形正变得令人担忧，此乃因几十年来一直未批准新颖药剂且研发渠道似乎空缺。
因此，医学业内急需针对革兰氏阴性抗性细菌、尤其抗第三代头孢菌素(cephalosporins)及碳青霉烯(carbapenem)的克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumonia)及多种药物抗性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新颖抗菌化合物。
WO2004/087145、WO2006/081289、WO2008/006648、WO2010/045987及WO2010/084152阐述了抗菌化合物，其包含经由间隔基连接至喹啉、喹啉-2-酮及其氮杂电子等排体(azaisostere)的二环吡啶片段
若干公开文件涉及具有7-氟喹诺酮或7-氟萘啶酮片段的化合物(例如参见：InternationalJournalofAntimicrobialAgents2010,35(4),405-409；Bioorganic&MedicinalChemistry2008,16(4),1784-1795；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2012,22(7),2428-2433；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2012,22(18),5971-5975；WO2011/094260；WO2011/034971；WO2010/025906；WO2010/019208；WO2009/064792；US8,222,407；US6,777,420；WO2002/102792；WO1996/004286；WO2013/029548；WO2013/142628)。
WO2013/068948揭示包含噁唑啶部分的抗菌化合物。
本发明提供组合喹诺酮或萘啶酮基元(motif)及该二环吡啶片段的新颖抗菌化合物。
1)本发明的第一实施例系关于式I化合物
其中
R1代表(C1-C3)烷基(尤其甲基或乙基)，或R1代表(C3-C5)环烷基(尤其环丙基)(其中在第一子实施例中，R1代表甲基或乙基、尤其甲基；且在第二子实施例中，R1代表环丙基)；
U代表CH或N；
V代表O或S(尤其S)；且
A代表附接至或插入有选自环己-1,4-二基、哌啶-1,4-二基及哌嗪-1,4-二基的六元环状基团的由一元、二元或三元饱和直链基团组成的连接基团；其中该连接基团(即包含直链基团及六元环状基团二者的基团)含有总共两个或三个氮原子，其中该等氮原子通过至少两个碳原子彼此分开。
2)第二实施例涉及根据实施例1)所述的式I化合物；其中
R1代表甲基或乙基；或R1代表环丙基
(尤其R1代表甲基或环丙基)
(其中在第一子实施例2a中)，R1代表甲基；且
在第二子实施例2b中)，R1代表环丙基)；
U代表CH或N；
V代表O或S(尤其S)；且
A代表选自以下基团的基团：
其中
D代表键或CH2；且
E代表键、CH2或CH2CH2；
(其中，在子实施例中，A尤其是选自基团A1及/或A4)。
在此专利申请中，以虚线描绘的键显示所描绘的基团的附接点。在两个附接点的情形下，应自左至右阅读分子或基团。例如，下文所描绘的基团A2
意指二价4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-基，其中具有一个氢原子的左末端氮原子是附接至式I化合物的萘啶酮/喹诺酮环，而哌啶环的氮原子是附接至CH2基团从而连接至式I化合物的3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基/3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基部分。
为避免任何疑问，环己-1,4-二基部分在用于基团A1时：
定义为具有反式[或(1r,4r)]的相对固定的构型。
本发明的各种实施例呈现于下文中：
3)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的式I化合物，其中V代表S。
4)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的式I化合物，其中V代表O。
5)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项的式I化合物，其中U代表N。
6)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项的式I化合物，其中U代表CH。
7)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
(其中，在子实施例中，A尤其选自基团A1及/或A4；尤其A是A1-2或A4-3)。
8)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
(尤其A代表基团A1-2)。
9)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
10)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
11)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表：
12)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
(尤其A代表基团A4-3)。
13)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表：
14)根据实施例1)的具体式I化合物选自由以下组成的群：
反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{2-[1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基甲基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；及
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸。
15)根据实施例1)的其他具体式I化合物选自由以下组成的群：
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；及
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸。
16)因此，本发明涉及如实施例1)中所定义的式I化合物，或考虑到其相应依赖关系进一步受实施例2)至15)中任一项的特征限制的该化合物；其医药上可接受的盐；及该化合物作为医药的用途，其尤其用于预防或治疗如说明书中所述的细菌感染，尤其用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌(尤其例如鲍氏不动杆菌、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)(例如，洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia))、柠檬酸杆菌(Citrobacterspp.)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、产酸克雷伯氏杆菌(Klebsiellaoxytoca)、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)及绿脓杆菌)引起的细菌感染：例如尿路感染；全身性感染(菌血症及败血症)；外科感染；腹内感染及肺感染(包括患有囊肿性纤维变性的患者中的肺感染)。因此，尤其以下与式(I)化合物相关的实施例是可能的且意在以个别化形式且以个别化形式具体公开于此：
1、2、3+1、3+2、4+1、4+2、5+1、5+2、5+3+1、5+3+2、5+4+1、5+4+2、6+1、6+2、6+3+1、6+3+2、6+4+1、6+4+2、7+1、7+2、7+3+1、7+3+2、7+4+1、7+4+2、7+5+1、7+5+2、7+5+3+1、7+5+3+2、7+5+4+1、7+5+4+2、7+6+1、7+6+2、7+6+3+1、7+6+3+2、7+6+4+1、7+6+4+2、8+1、8+2、8+3+1、8+3+2、8+4+1、8+4+2、8+5+1、8+5+2、8+5+3+1、8+5+3+2、8+5+4+1、8+5+4+2、8+6+1、8+6+2、8+6+3+1、8+6+3+2、8+6+4+1、8+6+4+2、9+1、9+2、9+3+1、9+3+2、9+4+1、9+4+2、9+5+1、9+5+2、9+5+3+1、9+5+3+2、9+5+4+1、9+5+4+2、9+6+1、9+6+2、9+6+3+1、9+6+3+2、9+6+4+1、9+6+4+2、10+1、10+2、10+3+1、10+3+2、10+4+1、10+4+2、10+5+1、10+5+2、10+5+3+1、10+5+3+2、10+5+4+1、10+5+4+2、10+6+1、10+6+2、10+6+3+1、10+6+3+2、10+6+4+1、10+6+4+2、11+1、11+2、11+3+1、11+3+2、11+4+1、11+4+2、11+5+1、11+5+2、11+5+3+1、11+5+3+2、11+5+4+1、11+5+4+2、11+6+1、11+6+2、11+6+3+1、11+6+3+2、11+6+4+1、11+6+4+2、12+1、12+2、12+3+1、12+3+2、12+4+1、12+4+2、12+5+1、12+5+2、12+5+3+1、12+5+3+2、12+5+4+1、12+5+4+2、12+6+1、12+6+2、12+6+3+1、12+6+3+2、12+6+4+1、12+6+4+2、13+1、13+2、13+3+1、13+3+2、13+4+1、13+4+2、13+5+1、13+5+2、13+5+3+1、13+5+3+2、13+5+4+1、13+5+4+2、13+6+1、13+6+2、13+6+3+1、13+6+3+2、13+6+4+1、13+6+4+2。
在上文列表中，数字是指根据上文所提供的实施例编号的实施例，而“+”指示对另一实施例的依赖性。不同的个别化实施例由顿号分开。换言之，例如，“8+3+1”指依赖于实施例3)且依赖于实施例1)的实施例8)，即实施例“8+3+1”对应于进一步受实施例3)及8)的特征限制的实施例1)的化合物。
除非另外明确阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲一致地适用于如实施例1)至16)中任一项及(已作必要的修正)整个说明书及申请专利范围所定义的式(I)化合物。应充分了解，术语的定义或优选定义独立于(及结合)如本文所定义的任一或所有其他术语的任一定义或优选定义来定义且可置换相应的术语。
术语“烷基”单独或组合使用时指含有1至4个碳原子的饱和直链或具支链烃基。术语“(C1-Cx)烷基”(x为整数)指含有1至x个碳原子的烷基。例如，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选甲基及乙基。最优选甲基。对于取代基R1，术语(C1-C3)烷基尤其意指甲基或乙基；优选甲基。
术语“环烷基”单独或组合使用时是指含有3至7个碳原子的饱和环状烃基团。术语“(C3-Cx)环烷基”(x是整数)是指含有3至x个碳原子的环烷基。例如，(C3-C5)环烷基含有3至5个碳原子。环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基及环戊基。对于取代基R1，术语(C3-C5)环烷基优选地意指环丙基。
与细菌菌株相关的术语“喹诺酮抗性”或“二甲氧苯青霉素抗性(methicillin-resistant)”在本文中使用时涉及细菌菌株,环丙沙星(ciprofloxacin)或二甲氧苯青霉素相应地抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度(该最小抑制浓度是利用阐述于“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically”,认可标准,第7版,ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)DocumentM7-A7,Wayne,PA,USA,2006中的标准方法测得)为至少16mg/l。与细菌菌株相关的术语“多药物抗性”在本文中使用时是指对三类以上抗生素具有抗性的细菌菌株。
若适当且方便，则对式I化合物的任何提及皆应理解为亦提及此化合物的盐、尤其医药上可接受的盐。
术语“医药上可接受的盐”是指保持标的化合物的期望生物活性且展现最小的不期望毒物学效应的盐。这样的盐根据标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而包括无机或有机酸及/或碱加成盐。对于参考文献，例如参见“HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.”,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；及“PharmaceuticalSaltsandCo-crystals”,JohanWouters及LucQuéré(编辑),RSCPublishing,2012。
除非涉及温度使用，否则置于数值“X”前的术语“约”在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选地是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度Y前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选地是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。如本文所使用，术语“室温”是指约25℃的温度。
每当使用词语“介于…之间”阐述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确地包括在该范围中。例如：若阐述温度范围介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
本发明亦包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物，这样的化合物与式I化合物相同，只是一或多个原子已各自经具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子置换。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐在本发明范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性改良。在本发明的一实施例中，式I化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式I化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式I化合物可以与下文所阐述类似的方法来制备，但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式。
如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物及其医药上可接受的盐可用作医药，例如呈用于经肠(例如尤其经口)或非经肠投与(包括局部施加或吸入)的医药组合物形式。
在本发明的优选实施例中，如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物的给药量将介于1mg/天与2000mg/天之间，尤其介于50mg/天与1500mg/天之间，更尤其介于100mg/天与1000mg/天之间，尤其介于250mg/天与1000mg/天之间。
本发明的另一方面是医药组合物，其包含如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐及医药上可接受的赋形剂/载剂材料。本发明的医药组合物含有至少一种式I化合物(或其医药上可接受的盐)作为活性剂，且亦可含有其他已知抗生素。
医药组合物的产生可以本领域技术人员公知的任一方式(例如参见Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版])通过将所阐述的式I化合物或其医药上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)给药形式来实现。
本发明的式I化合物(即上文实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物)适于用作人类及兽类医学中的化学治疗活性化合物，且适合用作用于保存无机及有机材料(具体而言，所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材)的物质。
如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物展现尤其抵抗革兰氏阴性有机体的抗菌活性。其可用于治疗哺乳动物、尤其人类中的细菌感染。这样的化合物亦可用于兽医应用中，例如治疗家畜动物及伴侣动物(包括猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽)中的感染。
如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物尤其可用于治疗各种细菌感染，尤其由革兰氏阴性细菌介导的感染。这样的细菌感染包括医院内肺炎、尿路感染、全身性感染(菌血症及败血症)、皮肤及软组织感染、外科感染、腹内感染、肺感染(包括患有囊肿性纤维变性患者中的肺感染)、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎及中枢神经系统感染。在子实施例中，由革兰氏阴性细菌引起的具体感染是选自尿路感染；全身性感染(菌血症及败血症)；外科感染；腹内感染及肺感染(包括患有囊肿性纤维变性的患者中的肺感染)；尤其是选自尿路感染；腹内感染及肺感染(包括患有囊肿性纤维变性的患者中的肺感染)；尤其是选自尿路感染及腹内感染。
如实施例1)至16)中任一项所定义的式I化合物可用于治疗或预防由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌介导的细菌感染(尤其由革兰氏阴性细菌介导的上文所列示细菌感染)，尤其由易感性及多种药物抗性(MDR)革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。这样的革兰氏阴性细菌的实例包括不动杆菌(例如鲍氏不动杆菌或溶血性不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus))、伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、无色杆菌(Achromobacterspp.)(例如木糖氧化无色杆菌(Achromobacterxylosoxidans))或粪无色杆菌(Achromobacterfaecalis))、产气单胞菌(Aeromonasspp.)(例如嗜水产气单胞菌(Aeromonashydrophila))、拟杆菌(Bacteroidesspp.)(例如脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、狄氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)或普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus))、韩瑟勒巴东氏杆菌(Bartonellahensenae)、博德氏杆菌(Bordetellaspp.)(例如百日咳博德氏杆菌(Bordetellapertussis))、疏螺旋体属(Borreliaspp.)(例如伯氏疏螺旋体(BorreliaBurgdorferi))、布氏杆菌(Brucellaspp.)(例如地中海热布氏杆菌(Brucellamelitensis))、伯克霍尔德氏菌(例如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)或鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiamallei))、曲杆菌(Campylobacterspp.)(例如空肠曲杆菌(Campylobacterjejuni)、胎儿曲杆菌(Campylobacterfetus)或大肠曲杆菌(Campylobactercoli))、西地西菌(Cedecea)、披衣菌(Chlamydiaspp.)(例如肺炎披衣菌、沙眼披衣菌)、柠檬酸杆菌(例如差异柠檬酸杆菌(Citrobacterdiversus)(克氏(koseri))或弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii))、蒲奈氏科克斯氏体(Coxiellaburnetii)、爱德华氏菌(Edwardsiellaspp.)(例如迟缓爱德华氏菌(Edwardsiellatarda))、查菲艾利希体(Ehrlichiachafeensis)、啮蚀艾肯菌(Eikenellacorrodens)、肠杆菌(Enterobacterspp.)(例如阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、集聚肠杆菌(Enterobacteragglomerans)、大肠杆菌)、土拉文氏杆菌(Francisellatularensis)、细梭菌(Fusobacteriumspp.)、嗜血杆菌(Haemophilusspp.)(例如流行性感冒嗜血杆菌(β内酰胺酶阳性及阴性)或杜克氏嗜血杆菌(Haemophilusducreyi))、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)、金氏金氏菌(Kingellakingae)、克雷伯氏杆菌(例如产酸克雷伯氏杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌(包括编码超广谱β内酰胺酶(下文“ESBL”)、KPC、CTX-M、金属-β内酰胺酶及AmpC型β内酰胺酶者，这样的β内酰胺酶对目前可利用的头孢菌素、头霉素(cephamycin)、碳青霉烯、β内酰胺及β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂组合具有抗性)、鼻硬结克雷伯氏杆菌(Klebsiellarhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏杆菌(Klebsiellaozaenae))、退伍军人嗜肺病菌(Legionellapneumophila)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimiahaemolyticus)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)(β内酰胺酶阳性及阴性)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奈瑟菌(Neisseriaspp.)(例如淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)或脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis))、巴氏杆菌(Pasteurellaspp.)(例如多杀性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida))、类志贺邻单胞菌(Plesiomonasshigelloides)、吡咯单胞菌(Porphyromonasspp.)(例如不解糖吡咯单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica))、普雷沃菌(Prevotellaspp.)(例如人体普雷沃菌(Prevotellacorporis)、中间普雷沃菌(Prevotellaintermedia)或牙髓普雷沃菌(Prevotellaendodontalis))、变形杆菌(Proteusspp.)(例如雷特格氏变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、彭氏变形杆菌(Proteuspenneri)或产黏变形杆菌(Proteusmyxofaciens))、不解糖吡咯单胞菌、类志贺邻单胞菌、普罗威登斯菌(Providenciaspp.)(例如斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)或产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens))、假单胞菌(Pseudomonasspp.)(例如绿脓杆菌或荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens))、普氏立克次体(Ricketsiaprowazekii)、沙门氏杆菌(Salmonellaspp.)(例如伤寒沙门氏杆菌(Salmonellatyphi)或副伤寒沙门氏杆菌(Salmonellaparatyphi))、黏质沙雷氏菌、志贺杆菌(Shigellaspp.)(例如福氏志贺杆菌(Shigellaflexneri)、鲍氏志贺杆菌(Shigellaboydii)、宋内氏志贺杆菌(Shigellasonnei)或痢疾志贺杆菌(Shigelladysenteriae))、念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)、嗜麦芽寡养单胞菌、密螺旋体(Treponemaspp.)、弧菌(Vibriospp.)(例如霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus))、耶氏杆菌(Yersiniaspp.)(例如小肠大肠炎耶氏杆菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶氏杆菌(Yersiniapestis)、假性结核病耶氏杆菌(Yersiniapseudotuberculosis))。
在优选实施例中，这样的革兰氏阴性细菌的实例是选自鲍氏不动杆菌、伯克霍尔德氏菌(例如，洋葱伯克霍尔德氏菌)、柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌及绿脓杆菌。在子实施例中，这样的革兰氏阴性细菌尤其是选自柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌及鲍氏不动杆菌。在另一子实施例中，具体革兰氏阴性细菌是鲍氏不动杆菌且尤其是克雷伯氏肺炎杆菌。
先前列表的感染及病原体应理解为仅作为实例且决不具有限制性。
可根据本发明方法治疗或预防的其他细菌感染及与感染相关的病症参见J.P.Sanford等人，“TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy,”第26版,(AntimicrobialTherapy公司，1996)。
式I化合物可根据本发明使用下文所阐述的程序来制造。
式I化合物的制备
缩写：
整个说明书及实例中使用以下缩写：
Ac乙酰基
AcOH乙酸
Alloc烯丙氧基羰基
aq.水性
Boc叔丁氧基羰基
BuLi正丁基锂
Cbz苄基氧基羰基
CC硅胶上的管柱层析
Cipro环丙沙星
Cy环己基
DAD二极管阵列检测
dba二亚苄基丙酮
DCE1,2-二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EA乙酸乙酯
ELSD蒸发光散射检测器
ESI电喷雾离子化
Et乙基
EtOH乙醇
Hept庚烷
Hex己烷
HexLi正己基锂
HPLC高效液相层析
HV高真空条件
LC液相层析法
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
MS质谱
NMON-甲基吗啉N-氧化物
NMPN-甲基2-吡咯啶酮
org.有机
PEPPSITM-IPr[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
Ph苯基
Q-Phos1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁
rt室温
sat.饱和
SK-CC01-A2'-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降莰基膦络合物
S-Phos2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
tBu叔丁基
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
tR保留时间
UV紫外线
一般反应技术：
一般反应技术1(酯至羧酸内的水解)：
当酯侧链是直链烷基时，通常通过在介于0℃与80℃之间在水-二噁烷或水–THF混合物中利用碱金属氢氧化物(例如LiOH、KOH或NaOH)处理实施水解。当酯侧链是叔丁基时，亦可在纯净TFA或于有机溶剂(例如乙醚或THF)中稀释的TFA或HCl中实施水解。当酯侧链是烯丙基时，在介于0℃与50℃之间在溶剂(例如THF)中在四(三苯基膦)钯(0)存在下在烯丙基阳离子清除剂(例如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)存在下实施反应。当酯侧链是苄基时，在氢下在溶剂(例如MeOH、THF或EA)中在贵金属催化剂(例如Pd/C)存在下实施反应。引入其他酸保护基团的其他策略及去除这样的保护基团的一般方法已阐述于ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第3版；1999,369-441；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(Publisher:JohnWileyandSons公司,NewYork,N.Y.)中。
一般反应技术2(还原胺化)：
胺与醛或酮之间的反应是在容许经由物理或化学方式(例如，蒸馏溶剂-水共沸物或存在干燥剂(例如分子筛、MgSO4或Na2SO4))去除所形成水的溶剂系统中进行。该溶剂通常为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或溶剂混合物(例如DCE/MeOH)。可通过痕量酸(通常AcOH)来催化该反应。用适宜还原剂(例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或经由经贵金属催化剂(例如Pd/C)氢化来还原中间体亚胺。该反应是在介于-10℃与110℃之间、优选地介于0℃与60℃之间实施。该反应亦可以一锅式方法来实施。其亦可在甲吡啶-硼烷复合物存在下在质子溶剂(例如MeOH或水)中实施(Sato等人，Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
一般反应技术3(7-氯-萘啶-4-酮及7-氯-喹诺酮取代)：
使胺衍生物与7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸在介于0℃与120℃之间在溶剂(例如THF、DMF、MeCN或NMP)中在有机碱(例如DIPEA或TEA)存在下反应3h至24h。
使胺衍生物与7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-甲酸如上所述反应或另一选择为可将喹诺酮暂时活化为其烷基、苄基、烯丙基或硼酸酯(例如使羧酸转换为COOB(OAc)2)。在使用硼酸酯的具体情形中，在该反应后用无机酸(例如HCl)水溶液处理，之后进行纯化；另外，使用一般反应技术1去保护酯。其他细节可参见ComprehensiveOrganicTransformations。AguidetoFunctionalGroupPreparations；第2版,R.C.Larock,Wiley-VC；NewYork,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.SectionAmines第779页。
一般反应技术4(铃木偶合(Suzukicoupling))：
使芳族卤化物(通常溴化物)与所需要的硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如频哪醇酯)在介于20℃与120℃之间在溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF)中通常在水(20％至50％)存在下在钯催化剂及碱(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下反应。典型钯催化剂的实例是三芳基膦钯复合物，例如Pd(PPh3)4。这样的催化剂亦可自常见钯源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及配体(例如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基联苯(例如S-Phos)或二茂铁基膦(例如Q-Phos))原位制得。另一选择为，可使用基于钯环(例如SK-CC01-A)或N-杂环碳烯复合物(例如PEPPSITM-IPr)的市售预催化剂。亦可通过使用相应芳族三氟甲磺酸酯实施该反应。该反应的其他变化形式是阐述于Chem.Rev.(1995),95,2457-2483,Synthesis(2004),2419-2440、Aldrichimicaacta(2006),39,17-24及97-111、Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中引用的参考文献中。
一般反应技术5(胺去保护)：
通过经贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氢解来去除Cbz保护基团。在酸性条件下(例如，存于有机溶剂(例如MeOH或二噁烷)中的HCl，或纯净TFA或于诸如DCM等溶剂中稀释的TFA)去除Boc基团。在介于0℃与50℃之间，在溶剂(例如THF)中，在四(三苯基膦)钯(0)存在下，在烯丙基阳离子清除剂(例如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)存在下去除Alloc基团。去除胺保护基团的其他一般方法已阐述于ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第3版(1999),494-653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版商：JohnWileyandSons公司，NewYork,N.Y.)中。
一般反应技术6(叠氮化物成为胺)：
在诸如MeOH或EA等溶剂中经贵金属催化剂(例如Pd/C)氢化叠氮化物。另一选择为，可如J.Med.Chem.(1993),36,2558-68中所阐述在水存在下使用PPh3实施还原。
一般制备方法：
式I化合物的制备：
可通过下文给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制造式I化合物。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
下文章节阐述制备式I化合物的一般方法。若未另外指示，则一般基团R1、U、V及A(包括(例如)A1、A2、A3、A4、A5、A6、D及E)是如针对式I所定义。对应于基团A1、A3、A4、A5及/或A6的基团-G-NH-意指基团G代表如所定义但缺乏右末端-NH-基团的基团A1、A3、A4、A5及/或A6。同样，对应于式A1及/或A2的基团的基团-NH-Y-意指基团Y代表如所定义但缺乏左末端-NH-基团的基团A1或A2。
下文通篇重复使用的一般合成方法是参见标题为“一般反应技术”的上文章节且是阐述于其中。在一些情况中，某些一般基团可能与阐释于下述程序及方案中的装配不兼容，且因此将需要使用保护基团。保护基团的使用为业内所熟知(例如参见“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
式I化合物可通过以下来获得：
a)使用一般反应技术1去保护结构II化合物
其中R代表烷基、烯丙基或苄基。
b)使用一般反应技术5去保护结构III化合物
其中-G-N(PG)-对应于基团A(例如A6)(在该情形下，经基团PG保护的氮原子是存在于A6的-CH2CH2NH-基团中的末端氮原子)且PG代表胺保护基团(例如Boc、Alloc或Cbz)。
c)使用一般反应技术2使结构IVa化合物
其中-G-NH-对应于基团A1、A3、A4、A5或A6，或结构IVb化合物
与结构V化合物反应
d)使用一般反应技术3使结构VI化合物
其中X代表卤素(例如氟、氯或溴)，与结构VIIa化合物
其中基团-NH-Y-对应于基团A1或A2，或与结构VIIb化合物反应
其中基团A代表基团A4或A6。
e)使用一般反应技术2使结构VIII化合物
与结构VIIa化合物反应。
合成中间体的制备：
结构II化合物：
结构II化合物可通过以下获得：
aa)使用一般反应技术2使结构IXa化合物
其中-G-NH-对应于基团A1、A3、A4、A5或A6，且R代表烷基、烯丙基或苄基，或结构IXb化合物
与结构V化合物反应。
bb)使用一般反应技术3使结构X化合物
其中X代表卤素(例如溴或氯)且R代表烷基、烯丙基或苄基与结构VIIa或VIIb的化合物反应。
cc)在1,1,3,3-四甲基胍存在下使结构XI化合物
其中R代表烷基、烯丙基或苄基与结构VIIb化合物其中A代表A4且E代表键，
dd)使用适当一般反应技术1去保护结构XII化合物中的酯官能基
其中-G-N(PG)-对应于A(例如基团A6)，在该情形下经基团PG保护的氮原子是存在于-CH2CH2NH-基团中的末端氮原子)，PG代表胺保护基团(例如Boc、Alloc或Cbz)且R代表烷基、烯丙基或苄基。
结构III及XII的化合物：
结构III及XII的化合物可如下文方案1中所阐述来制备。
方案1
在方案1中，RA代表氢、烷基、烯丙基或苄基。
可使结构VI或X的化合物与哌嗪反应，从而得到结构I-1的中间体，可使用一般反应技术2使该中间体与结构I-2化合物进一步反应。另一选择为，可使用一般反应技术1自结构XII化合物获得结构III化合物。
结构IVa、IVb、IXa、IXb、VIII及XI的化合物：
结构IVa及IXa的化合物(其中-G-NH-对应于A4或A6)及结构IVb及IXb的化合物可如下文方案2中所阐述来制备。
方案2
在方案2中，RA代表氢、烷基、烯丙基或苄基。
可使用一般反应技术3使结构II-1、II-3及II-4的氨基衍生物与结构VI或X的喹诺酮或萘啶酮衍生物反应，从而在使用一般反应技术5可选裂解Boc保护基团后得到结构IVa及IXa的相应衍生物(其中-G-NH-对应于A4或A6)及结构IVb及IXb的化合物。
结构IVa及IXa的化合物(其中-G-NH代表基团A3)及结构VIII及XI的化合物可如下文方案3中所阐述来制备。
方案3
在方案3中，RA代表氢、烷基、烯丙基或苄基。
可使用一般反应技术4使结构VI或X的喹诺酮或萘啶酮衍生物与乙烯基硼酸酐III-1(与吡啶复合)反应，从而得到结构XI衍生物，这样的衍生物可依序转换为其相应1,2-二醇同系物(例如经由锇催化的1,2-二羟基化)及结构III-2(RA＝烷基、烯丙基或苄基)或VIII(RA＝氢)的相应醛(例如经由NaIO4裂解)。可使用一般反应技术2使结构III-2的醛与氨基甲酸tBu-N-(4-哌啶基甲基)酯反应，随后使用一般反应技术5去除Boc保护基团，从而得到结构IVa及IXa的化合物，其中-G-NH-对应于基团A3。
结构V、VI及X的化合物
结构V化合物是根据WO2002/056882来制备。结构VI及X的化合物可自市面购得或可类似于EP187376来制备。
结构VIIa及VIIb的化合物：
结构VIIa化合物(其中基团-HN-Y-对应于基团A1或A2)或结构VIIb化合物(其中A代表A4或A6)可如下文方案4中所阐述来制备。
方案4
可使用一般反应技术2使结构IV-1、IV-2、IV-3及IV-4的氨基衍生物与结构V的醛衍生物依序反应，且使用一般反应技术5进行去保护，从而得到结构VIIa衍生物(其中-G-NH-对应于基团A1或A2)或结构VIIb衍生物(其中A代表A4或A6)。
用于合成化合物III、IVa-b、IXa-b、VIIa-b、VIII、XI及XII的中间体
结构I-2化合物可如下文方案5中所阐述来制备。
方案5
可使用一般反应技术2使3-氨基丙烷-1,2-二醇与结构V衍生物反应，从而得到结构V-2的二醇衍生物，可使该二醇衍生物与(Boc)2O在碱(例如NaHCO3或DMAP)存在下进一步反应。可使所得结构V-3衍生物与NaIO4反应，从而得到结构I-2衍生物。
实验部分
所有温度皆表示为℃。所有温度皆表示为℃。除非另外指示，否则反应是在rt下进行。
使用0.2mm板：Merck，硅胶60F254来实施分析型TLC表征。使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物来实施洗脱。使用UV或使用随后加热的KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液进行检测。
使用Brunschwig60A硅胶(0.032-0.63mm)实施CC，使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物实施洗脱。当化合物含有酸官能基时，将1％AcOH添加至洗脱剂中。用于CC的NH4OH是25％水溶液。
通过1H-NMR(300MHz)(VarianOxford)或通过1H-NMR(400MHz)(BrukerAdvance400)来表征化合物。化学位移δ是相对于所用溶剂以ppm来表示；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，耦合常数J是以Hz来表示。另一选择为，通过以下来表征化合物：LC-MS(SciexAPI2000，具有Agilent1100二元泵以及DAD及ELSD；或Agilent四极MS6140，具有Agilent1200二元泵、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，来自Merck，硅胶60F254)；或熔点。
分析型LC-MS数据已使用以下各别条件获得：
●MS1资料：
ο管柱：ZorbaxSB-Aq,3.5μm,4.6×50mm；
ο注入体积：1μL；
ο管柱烘箱温度：40℃；
ο检测：UV210nm，ELSD及MS；
οMS离子化模式：ESI+；
ο洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；
ο流速：4.5mL/min；
ο梯度：5％B至95％B(0.0min–1.0min)，95％B(1.0min–1.45min)。
●MS2资料：
ο管柱：ZorbaxExtendC18,5μm,4.6×50mm；
ο注入体积：5μL；
ο管柱烘箱温度：40℃；
ο检测：UV210nm，ELSD及MS；
οMS离子化模式：ESI-；
ο洗脱剂：A：H2O+0.04％NH3；及B：MeCN；
ο流速：4.5mL/min；
ο梯度：5％B至95％B(0.0min–0.75min)，95％B(0.75min–1.45min)。
使用以下相应条件在GilsonHPLC系统上实施prep-HPLC纯化，该系统配备有Gilson215自动进样器、Gilson333/334泵、DionexMSQPlus检测器系统及DionexUVD340U(或DionexDAD-3000)UV检测器：
ο管柱：WatersXBridgeC18,10μm,30×75mm；
ο流速：75mL/min；
ο洗脱剂：A：H2O+0.5％NH4OH；B：MeCN
ο梯度：90％A至5％A(0.0min–3.5min)，5％A(3.5min–5.0min)。
制备：
制备A：反式-7-(4-氨基甲基-环己基氨基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
A.i.反式-4-(叠氮基甲基)环己胺盐酸盐
用存于二噁烷(1.2mL)中的4MHCl处理N-[(反式)-4-(叠氮基甲基)环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(305mg；CAS956352-36-6；根据WO2007/125952制备)于二噁烷(5mL)中的溶液并在rt下进一步搅拌过夜。通过过滤收集所得固体，用无水乙醚洗涤，从而得到212mg(93％产率)无色固体。
MS1(ESI,m/z)：196.40[M+MeCN+H+]；tR＝0.40min。
A.ii.反式-7-(4-叠氮基甲基-环己基氨基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
用DIPEA(0.58mL)处理7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(311mg；CAS100361-18-0；市售)及中间体A.i(210mg)于MeCN(7mL)中的混合物并在70℃下加热过夜。使反应混合物冷却至rt并通过过滤收集固体，从而得到365mg(83％产率)黄色固体。
MS1(ESI,m/z)：402.19[M+H+]；tR＝0.95min。
A.iii.反式-7-(4-氨基甲基-环己基氨基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
用PPh3(260mg)及水(0.32mL)处理中间体A.ii(360mg)于THF(5mL)中的悬浮液并在50℃下进一步搅拌5h。在减压下蒸发反应混合物并在EA中搅拌残余物。过滤所得固体，用EA/MeOH洗涤，从而得到365mg(100％产率)无色固体。
MS1(ESI,m/z)：375.17[M+H+]；tR＝0.58min。
制备B：反式-6-(((4-氨基环己基)氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮二盐酸盐：
B.i.反式-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯：
用NaHB(OAc)3(633mg)处理N-(反式-4-氨基环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(214mg；CAS177906-48-8；市售)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(225mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)于DCM/MeOH(6:1；3.5mL)中的悬浮液并在rt下进一步搅拌5h。用DCM及水稀释反应混合物。使用DCM/MeOH(9:1)萃取水层。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发且通过CC(DCM/MeOH19:1至9:1+0.5％NH4OH)纯化，从而得到283mg(72％产率)无色固体。
MS1(ESI,m/z)：393.35[M+H+]；tR＝0.65min。
B.ii.反式-6-(((4-氨基环己基)氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮二盐酸盐：
自中间体B.i(279mg)开始且类似于制备A步骤A.i继续进行，获得无色固体状标题化合物(258mg；100％产率)。
MS1(ESI,m/z)：293.28[M+H+]；tR＝0.60min。
制备C：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-乙烯基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸苄基酯：
C.i.7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸苄基酯：
用苄基溴(1.31mL)及K2CO3(2.07g)处理7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(2.83g；市售)于DMF(20mL)中的悬浮液并在65℃下加热24h。将反应混合物倾倒于水上并过滤掉所得固体，用水及EA洗涤，从而在干燥后得到2.60g(70％产率)无色固体。
MS1(ESI,m/z)：373.27[M+H+]；tR＝0.91min。
C.ii.1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-乙烯基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸苄基酯：
用氩将中间体C.i.(969mg)、乙烯基硼酸酐吡啶复合物(313mg)、四-(三苯基膦)-钯(150mg)及K2CO3(431mg)于H2O(5mL)及二噁烷(13mL)中的混合物脱气并在回流下加热5h。使混合物冷却至rt，分配在水与EA/MeOH9:1之间并过滤掉固体。使两个层分离并用EA/MeOH9:1洗涤水相。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并在减压下浓缩并通过CC(Hept/EA)纯化，从而得到120mg(13％产率)不纯物质，该不纯物质是原样使用。
MS1(ESI,m/z)：365.32[M+H+]；tR＝0.93min。
制备D：6-((哌啶-4-基氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮：
D.i.64-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
自4-氨基-1-Boc-哌啶(401mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(450mg；CAS443956-16-9；根据WO2002/056882制备)开始且类似于制备B步骤B.i继续进行，获得黄色泡沫状标题化合物(950mg；定量产率)。
MS1(ESI,m/z)：379.36[M+H+]；tR＝0.59min。
D.ii.6-((哌啶-4-基氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮二盐酸盐：
自中间体D.i(757mg)开始且类似于制备A步骤A.i继续进行，获得黄色固体状标题化合物(946mg；定量产率)。
MS1(ESI,m/z)：279.32[M+H+]；tR＝0.30min。
制备E：7-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸：
自7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(424mg；CAS100361-18-0；市售)及1-哌嗪乙胺(194mg；CAS140-31-8；市售)开始且类似于制备A步骤A.ii继续进行，获得微黄色固体状标题化合物(655mg；100％产率)。
MS1(ESI,m/z)：376.13[M-H+]；tR＝0.48min。
制备F：7-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐：
F.i.7-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸：
自7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(565mg；CAS100361-18-0；市售)及N-[2-(4-哌啶基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(194mg；CAS165528-81-4；市售)开始且类似于制备A步骤A.ii继续进行，获得无色固体状标题化合物(664mg；70％产率)。
MS1(ESI,m/z)：279.32[M+H+]；tR＝0.30min。
F.ii.7-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐：
自中间体F.i(650mg)开始且类似于制备A步骤A.i继续进行，获得浅黄色固体状标题化合物(571mg；100％产率)。
MS1(ESI,m/z)：375.18[M+H+]；tR＝0.60min。
制备G：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-((2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐：
G.i.7-((2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸：
自7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(311mg；CAS100361-18-0；市售)及4-(2-氨基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯(194mg；CAS146093-46-1；市售)开始且类似于制备A步骤A.ii继续进行，获得无色固体状标题化合物(240mg；46％产率)。
MS1(ESI,m/z)：475.27[M+H+]；tR＝0.95min。
G.ii.1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-((2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐：
自中间体G.i(237mg)开始且类似于制备A步骤A.i继续进行，获得无色固体状标题化合物(235mg；100％产率)。
MS1(ESI,m/z)：375.17[M+H+]；tR＝0.57min。
制备H：6-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐：
H.i.4-((((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
自1-Boc-(4-氨基甲基)哌啶(214mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(225mg；CAS443956-16-9；根据WO2002/056882制备)开始且类似于制备B步骤B.i继续进行，获得黄色泡沫状标题化合物(387mg；98％产率)。
MS1(ESI,m/z)：393.34[M+H+]；tR＝0.62min。
H.ii.6-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐：
自中间体H.i(381mg)开始且类似于制备A步骤A.i继续进行，获得微黄色固体状标题化合物(395mg；定量产率)。
MS1(ESI,m/z)：293.29[M+H+]；tR＝0.35min。
制备I：7-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐：
I.i.1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-乙烯基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
自7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(4.23g；市售)及乙烯基硼酸酐吡啶复合物(1.80g,市售)开始且类似于制备C步骤C.ii继续进行，获得微黄色固体状标题化合物(1.99g；粗制物质，50％产率)。
1HNMR(DMSOd-6)δ：8.81(s,1H),8.48(d,J＝9.4Hz,1H),7.18(ddd,J1＝17.1Hz,J2＝10.7Hz,J3＝1.6Hz,1H),6.76(dd,J1＝17.1Hz,J2＝1.9Hz,1H),5.97(dd,J1＝10.7Hz,J2＝1.9Hz,1H),3.87(m,1H),1.20(m,4H)
I.ii.1-环丙基-7-(1,2-二羟基乙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
用NMO(989mg)及K2OsO4·2H2O(22.5mg)处理中间体I.i(1.67g)于DCM/H2O(3:1；61mL)中的溶液并在rt下剧烈搅拌过夜。将反应混合物分配在水与DCM/MeOH(9:1)之间。分离有机层。用DCM/MeOH(9:1)洗涤水层并用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。用EA/乙醚研磨残余物，过滤，用EA/乙醚洗涤并在HV下干燥，从而得到1.53g(81％产率)灰棕色固体。
MS1(ESI,m/z)：309.09[M+H+]；tR＝0.53min。
I.iii.1-环丙基-6-氟-7-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
用NaIO4(2.46g)于水(20mL)中的溶液处理中间体I.ii(1.54g)于丙酮(30mL)中的悬浮液。将混合物于rt下搅拌过夜。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将残余物分配在DCM/MeOH(9:1)与水之间。使两个相分离并用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用EA/乙醚研磨残余物，过滤，用EA/乙醚洗涤并在HV下干燥，从而得到270mg(20％产率)微黄色固体。
MS1(ESI,m/z)：295.08[M+H2O+H+]；tR＝0.53min。
I.iv.7-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
自中间体I.iii(230mg)及N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(107mg,市售)开始且类似于制备B步骤B.i继续进行，获得灰色固体状标题化合物(60mg；25％产率)。
MS1(ESI,m/z)：475.29[M+H+]；tR＝0.54min。
I.v.7-((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐
用存于二噁烷(0.12mL)中的4MHCl处理中间体I.iv(57mg)于二噁烷(0.6mL)中的溶液并在rt下进一步搅拌24h。通过过滤收集固体，用乙醚及DCM洗涤并在HV下干燥，从而得到47mg(99％产率)灰色固体。
MS1(ESI,m/z)：375.14[M+H+]；tR＝0.38min
制备J：((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯：
J.i.外消旋-(2,3-二羟基-丙基)-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
用AcOH(3滴)处理3-氨基-1,2-丙二醇(0.24mL)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(583mg；CAS443956-16-9；根据WO2002/056882制备)于DCM/EtOH(1:1；20mL)中的混合物并在rt下搅拌5h。在0℃下添加NaBH4(113mg)并继续搅拌30min。通过逐滴添加1NHCl淬灭反应混合物，然后用NaHCO3饱和水溶液中和，用BOC2O(1.31g)处理并在rt下进一步搅拌2天。将混合物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。将有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩并通过CC(EA至EA/MeOH9:1)纯化残余物，从而得到1.37g(定量产率)微黄色泡沫状物。
MS1(ESI,m/z)：370.07[M+H+]；tR＝0.64min。
J.ii.((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
用NaIO4(802mg)于水(6mL)中的溶液逐滴处理中间体J.i(1.11g)于丙酮(12mL)中的溶液。在rt下将混合物搅拌30min。过滤掉固体并用EA洗涤。用稀盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，从而得到730mg(72％产率)黄色泡沫状，其直接用于下一步骤中。
MS1(ESI,m/z)：282.00[M+H+]；tR＝0.64-0.75min(宽峰)。
制备K：反式-4-迭氮基甲基-环己基胺
K.i.(反式-4-(叠氮基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
将叠氮化钠(1.64g)添加至N-[反式-4-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(7.1g,CAS683269-95-6；根据WO2012/101013制备)于DMF(80mL)中的溶液中。将悬浮液在55℃下搅拌4h。使反应混合物冷却至rt并用水及EA稀释。使两个层分离。用EA将水相萃取两次。用水(2×)及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过CC(Hept/EA)纯化残余物，从而得到无色固体状标题化合物(4.15g,71％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.32-4.48(m,1H),3.24-3.44(m,1H),3.12(d,J＝6.7Hz,2H),1.96-2.10(m,2H),1.73-1.86(m,2H),1.42(s,9H),0.97-1.17(m,4H)。
K.ii.反式4-叠氮基甲基-环己基胺
向制备K.i(4.1g)于二噁烷(81mL)中的溶液中逐滴添加存于二噁烷(31mL)中的4MHCl。将反应混合物于rt下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并将残余物分配在水与DCM/MeOH(9:1)之间。使两个层分离。丢弃有机相。用NH4OH将水层碱化至pH约9并用DCM/MeOH(9:1)洗涤3次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到黄色液体状标题化合物(1.82g,73％产率)，其是原样使用。
1HNMR(CDCl3)δ：3.13(d,J＝6.6Hz,2H),2.50-2.68(m,1H),1.69-1.96(m,4H),1.38-1.60(m,1H),0.92-1.19(m,4H)。
制备L：反式-7-(4-氨基甲基-环己基氨基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
L.i.反式-7-(4-叠氮基甲基-环己基氨基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
将7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(513mg；CAS1279121-43-5，根据WO2011/037433制备)及制备K的产物(308mg)及DIPEA(0.72mL)于MeCN(10mL)中的混合物在70℃下加热过夜。过滤反应混合物并用MeCN洗涤固体。在减压下蒸发母液并将用MeCN/乙醚/MeOH搅拌残余物并通过过滤收集固体。合并两批收获物并在减压下干燥，从而得到684mg(91％产率)黄色固体
1HNMR(DMSO)δ：8.85(s,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.91(d,J＝10.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.25(d,J＝6.4Hz,2H),1.94-2.07(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.33-1.61(重叠m,2H),1.21-1.30(m,2H),1.04-1.20(m,2H)。
L.ii.反式-7-(4-氨基甲基-环己基氨基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
将PPh3(505mg)及水(0.63mL)添加至中间体L.i(655mg)于THF(10.5mL)中的悬浮液中，并将混合物在50℃下加热5h。在减压下去除挥发物并在EA/MeOH中搅拌残余物。通过过滤收集固体，用EA/MeOH洗涤并在HV下干燥，从而得到587mg发白粉末状物(96％产率)。
1HNMR(DMSO)δ：8.84(s,1H),8.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.89(d,J＝10.7Hz,1H),3.83-4.05(重叠m,1H),3.90(s,3H),2.40(d,J＝6.1Hz,2H),1.92-2.05(m,2H),1.76-1.89(m,2H),1.29-1.50(m,2H),1.10-1.29(m,1H),0.89-1.10(m,2H)。
制备M：反式-7-(4-氨基甲基-环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
M.i.反式-7-(4-叠氮基甲基-环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
将7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(4.51mg；CAS79286-73；根据EP27752制备)、制备K的化合物(46.3mg)及DIPEA(0.108mL)于MeCN(1.5mL)中的混合物在70℃下加热过夜。使混合物冷却至rt并用水稀释。过滤所得固体并在EA中搅拌，从而得到105mg(91％产率)浅褐色固体。该产物原样用于下一步骤中。
1HNMR(DMSO)δ：8.88(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝10.6Hz,1H),4.46(q,J＝7.0Hz,2H),3.83-4.02(m,1H),3.25(d,J＝6.4Hz,2H),1.92-2.06(m,2H),1.73-1.88(m,2H),1.31-1.62(m,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.04-1.23(m,2H)。
M.ii.反式-7-(4-氨基甲基-环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
将PPh3(72mg)及水(0.108mL)添加至中间体M.i(97mg)于THF(1.8mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下加热5h，使其达到rt并在减压下蒸发。用EA/MeOH搅拌残余物，过滤，用EA/MeOH洗涤并在HV下干燥，从而得到90mg(100％产率)灰棕色固体。该产物原样用于下一步骤中。
MS1(ESI,m/z)：362.99[M+H+]；tR＝0.57min。
制备N7-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
N.i7-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
将7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(228mg；CAS1279121-43-5，根据WO2011037433制备)、4-(2-Boc-氨基乙基)哌啶(203mg,市售)及DIPEA(0.32mL)于MeCN(5.34mL)中的混合物在70℃下加热过夜。使混合物冷却至rt，过滤掉沉淀物，用MeCN洗涤并在HV下干燥，从而得到248mg(62％产率)白色固体。
MS1(ESI,m/z)：448.98[M+H+]；tR＝0.92min。
N.ii.7-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-基]-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
向中间体N.i(238mg)于二噁烷(2mL)中的悬浮液中逐滴添加存于二噁烷(0.53mL)中的4MHCl。将反应混合物在rt下搅拌5h，用H2O及EA/MeOH(9:1)稀释。使两个相分离并用EA/MeOH将水相洗涤两次。通过添加NH4OH将水相的pH调节至pH约7并在减压下浓缩溶液。用DCM/MeOH(4:1)搅拌残余物，过滤并通过HPLC(碱性)纯化，从而得到170mg(92％)浅黄色固体。
MS1(ESI,m/z)：348.97[M+H+]；tR＝0.57min。
实例
实例1：反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
用NaHB(OAc)3(101mg)处理制备A的化合物(60mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(36mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)于DCM/MeOH(4:1；0.6mL)中的悬浮液并在rt下进一步搅拌5h。用DCM及水稀释反应混合物。使用DCM/MeOH(9:1)萃取水层。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发并通过prepHPLC纯化，从而得到47mg(53％产率)无色固体。
MS1(ESI,m/z)：553.27[M+H+]；tR＝0.66min。
实例2：反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
用DIPEA(0.27mL)处理7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(82mg；CAS100361-18-0；市售)及中间体B(110mg)于NMP(1.8mL)中的混合物并在100℃下加热4h。使反应混合物冷却至rt，用乙醚稀释并通过过滤收集固体，从而在通过prepHPLC纯化后得到5mg(3％产率)灰棕色固体。
MS2(ESI,m/z)：537.18[M-H+]；tR＝0.52min。
实例31-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
3.i.1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸苄基酯
用1,1,3,3-四甲基胍(0.01mL)处理中间体C(109mg)、中间体D(105mg)及TEA(0.1mL)于DMF(0.6mL)中的悬浮液并在90℃下进一步搅拌6h。使反应混合物达到rt，用水稀释并用EA/MeOH(9:1；3×)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发并通过CC(DCM/MeOH,19:1至9:1)纯化，从而得到70mg(36％产率)浅褐色泡沫状物。
MS1(ESI,m/z)：643.35[M+H+]；tR＝0.60min。
3.ii.1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
将中间体3.i(64mg)于AcOH(0.8mL)及HBr(62％水溶液；0.05mL)中的溶液在rt下搅拌过夜。使用DCM/MeOH(9:1)稀释反应混合物并用NH4OH水溶液稀释。分离有机层，并用DCM/MeOH(9:1)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发并通过prepHPLC纯化，从而得到4mg(7％产率)无色固体。
MS1(ESI,m/z)：553.24[M+H+]；tR＝0.50min。
实例4：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中间体E(75mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(45mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，获得微黄色固体状标题化合物(40mg；36％产率)。
MS2(ESI,m/z)：552.17[M-H+]；tR＝0.50min。
实例5：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中间体F(66mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(36mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，获得无色固体状标题化合物(49mg；55％产率)。
MS1(ESI,m/z)：553.27[M+H+]；tR＝0.68min。
实例6：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{2-[1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中间体G(72mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(36mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，获得微黄色固体状标题化合物(37mg；42％产率)。
MS1(ESI,m/z)：553.32[M+H+]；tR＝0.65min。
实例7：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
用DIPEA(0.27mL)处理7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(127mg；CAS100361-18-0；市售)及中间体H(168mg)于MeCN(3mL)中的混合物并在70℃下加热3h。使反应混合物冷却至rt并通过过滤收集固体，从而得到202mg(83％产率)无色固体。
MS2(ESI,m/z)：537.12[M-H+]；tR＝0.53min。
实例8：反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中间体A(45mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-6-甲醛(27mg；CAS443956-11-4；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，获得无色粉末状标题化合物(27mg；34％产率)。
MS1(ESI,m/z)：537.24[M+H+]；tR＝0.65min。
实例9：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基甲基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中间体I(45mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(25mg；CAS443956-16-9；根据WO2002/056882制备)开始且类似于实例1继续进行，获得无色粉末状标题化合物(15mg；25％产率)。
MS1(ESI,m/z)：553.20[M+H+]；tR＝0.48min。
实例10：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸：
自中间体D(337mg)及7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(240mg；CAS100361-18-0；市售)开始且类似于实例7继续进行，获得微黄色固体状标题化合物(342mg；77％产率)。
MS1(ESI,m/z)：525.22[M+H+]；tR＝0.65min。
实例11：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸：
用NaHB(OAc)3(170mg)处理1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉甲酸(133mg；CAS85721-33-1；市售)及中间体J(135mg)于DCM/MeOH(3:1；4mL)中的悬浮液且在rt下进一步搅拌30min。将反应混合物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。用DCM萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物溶解于二噁烷(2mL)中，用存于二噁烷(1mL)中的4NHCl处理并在rt下进一步搅拌过夜。用二噁烷稀释反应混合物，过滤。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液及DCM/MeOH(9:1)中，将有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，从而在自EA/MeOH结晶后得到88mg(40％产率)微黄色固体。
MS1(ESI,m/z)：553.23[M+H+]；tR＝0.56min。
实例12：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
自制备E的化合物(75mg)及3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(36mg；CAS443956-11-4；市售)开始且类似于实例1继续进行，在通过prep-HPLC纯化后获得无色固体状标题化合物(30mg；30％产率)。
1HNMR(DMSO)δ：8.59(s,1H),8.05(d,J＝13.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.80-3.91(m,4H),3.60-3.74(重叠m,1H),3.66(s,2H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.46-2.55(重叠m,4H),2.39-2.46(重叠m,2H),1.12-1.22(m,2H),1.00-1.12(m,2H).MS1(ESI,m/z)：538.29[M+H+]；tR＝0.56min。
实例13：反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
自制备L的化合物(60mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(31mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，在通过prep-HPLC纯化后获得白色固体状标题化合物(32mg；41％产率)。
1HNMR(DMSO)δ：10.81(s,1H),8.85(s,1H),8.09-8.17(m,1H),7.91(d,J＝10.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),3.86-4.06(重叠m,1H),3.90(s,3H),3.66(s,2H),3.50(s,2H),2.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.31-1.50(m,3H),0.93-1.14(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：527.15[M+H+]；tR＝0.63min。
实例14：反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
自制备L的化合物(70mg)及3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(40mg；CAS443956-11-4；市售)开始且类似于实例1继续进行，在通过prep-HPLC纯化后获得白色固体状标题化合物(19mg；19％产率)。
1HNMR(DMSO)δ：8.85(s,1H),8.16(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝10.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H),3.86-4.08(重叠m,1H),3.90(s,3H),3.70(s,2H),2.36-2.47(重叠m,2H),1.92-2.05(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.32-1.51(m,3H),0.93-1.14(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：511.06[M+H+]；tR＝0.61min。
实例15：反式-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
自制备M的化合物(73mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(43mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，使用NaBH4而非NaHB(OAc)3，在通过prep-HPLC纯化后获得白色固体状标题化合物(52mg；48％产率)。1HNMR(DMSO)δ：10.81(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.90(d,J＝10.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(q,J＝6.4Hz,2H),3.81-4.02(m,1H),3.66(s,2H),3.50(s,2H),2.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),1.81-1.92(m,2H),1.29-1.52(重叠m,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.91-1.14(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：541.05[M+H+]；tR＝0.53min。
实例16：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
自制备N的化合物(359mg)及3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(183mg；CAS443956-11-4；市售)开始且类似于实例1继续进行，在通过prep-HPLC纯化后获得白色固体状标题化合物(123mg；23％产率)。
1HNMR(DMSO)δ：11.17(s,1H),8.94(s,1H),8.03(d,J＝13.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.50(d,J＝13.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.39(q,J＝7.0Hz,2H),3.14(t,J＝12.6Hz,2H),2.52-2.61(重叠m,2H),1.65-1.88(m,3H),1.40(q,J＝6.6Hz,2H),1.16-1.31(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：511.03[M+H+]；tR＝0.62min。
实例17：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸
自制备N的化合物(63mg)及3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻嗪-6-甲醛(40mg；CAS443956-16-9；根据WO2002056882制备)开始且类似于实例1继续进行，在通过prep-HPLC纯化后，获得白色固体状标题化合物(33mg；35％产率)。
1HNMR(DMSO)δ：10.81(s,1H),8.90(s,1H),8.00(d,J＝13.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.40-4.54(m,2H),3.90(s,3H),3.66(s,2H),3.50(s,2H),3.11(t,J＝12.9Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),1.64-1.84(m,3H),1.32-1.46(m,2H),1.10-1.31(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：526.94[M+H+]；tR＝0.64min。
本发明化合物的药理学性质
活体外分析
细菌生长最小抑制浓度：
实验方法：
在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中通过微量稀释法遵循“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically”，认可标准，第7版，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)DocumentM7-A7,Wayne,PA,USA,2006中所给阐述确定最小抑制浓度(MIC；mg/l)。
结果：
所有实例化合物皆是针对若干革兰氏阳性及尤其革兰氏阴性细菌来测试。在下文表1中给出典型抗菌测试结果(MIC，以mg/L表示)。金黄色葡萄球菌A798、克雷伯氏肺炎杆菌A651及鲍氏不动杆菌T6474是多抗性菌株(尤其喹诺酮抗性)，而卡他莫拉菌A894及大肠杆菌(E.coli)ATCC25922是喹诺酮敏感性菌株。
表1

Claims (16)

1.一种式I化合物，
其中
R1代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；
U代表CH或N；
V代表O或S；且
A代表附接至或插入有选自环己-1,4-二基、哌啶-1,4-二基及哌嗪-1,4-二基中的六元环状基团的由一元、二元或三元饱和直链基团组成的连接基团；其中该连接基团含有总共两个或三个氮原子，其中所述氮原子通过至少两个碳原子彼此分开；
或其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中
R1代表甲基或乙基；或R1代表环丙基；
U代表CH或N；
V代表O或S；
且
A代表选自以下基团中的基团：
其中
D代表键或CH2；且
E代表键、CH2或CH2CH2；
或其医药上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的式I化合物，其中R1代表甲基；
或其医药上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的式I化合物，其中R1代表环丙基；
或其医药上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中V代表S；
或其医药上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，其中U代表N；
或其医药上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
或其医药上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的式I化合物，其中A代表选自以下基团中的基团：
或其医药上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自：
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{2-[1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基甲基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；或
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸；
或其医药上可接受的盐。
10.如权利要求1的化合物，其选自：
1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
反式-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基氨基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；或
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙基}-哌啶-1-基)-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸；
或其医药上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用作医药。
12.一种医药组合物，其含有作为活性成份的如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐，及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
14.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐，其根据权利要求13所述使用，其中该细菌感染是选自由以下组成的群：医院内肺炎、尿路感染、全身性感染、皮肤及软组织感染、外科感染、腹内感染、肺感染、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎及中枢神经系统感染。
15.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐，其根据权利要求13或14所述使用，其中该细菌感染由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌介导。
16.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其医药上可接受的盐，其根据权利要求13或14所述使用，其中该细菌感染是由鲍氏不动杆菌、伯克霍尔德氏菌、柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌或绿脓杆菌介导。
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