RU2299205C2 - Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента - Google Patents
Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299205C2 RU2299205C2 RU2002121245/04A RU2002121245A RU2299205C2 RU 2299205 C2 RU2299205 C2 RU 2299205C2 RU 2002121245/04 A RU2002121245/04 A RU 2002121245/04A RU 2002121245 A RU2002121245 A RU 2002121245A RU 2299205 C2 RU2299205 C2 RU 2299205C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- acid
- substituent
- atom
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title abstract 5
- -1 pyridone carboxylic acids Chemical class 0.000 title description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 265
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 74
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 67
- NHCCKIWKKUCHEH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=CC(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 NHCCKIWKKUCHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEPMFDNMVYIIJJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class CC1=CC(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 ZEPMFDNMVYIIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical group C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 18
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 130
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 45
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 14
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- OWOUVCLYSOPNGY-IKQMYLSPSA-N tert-butyl n-[[(3r)-5-oxo-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]-phenylmethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWOUVCLYSOPNGY-IKQMYLSPSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 0 CN(C)C1(*)C(*)(*)N(C)C(*)(*)C1(*)* Chemical compound CN(C)C1(*)C(*)(*)N(C)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FIOQOULFWYUKRJ-PQHWSOKGSA-N (4r)-4-[hydroxy(phenyl)methyl]-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FIOQOULFWYUKRJ-PQHWSOKGSA-N 0.000 description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- GXGIOZUKKGVVKV-QOCBGMSTSA-N tert-butyl n-[phenyl-[(3r)-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC([C@@H]1CCN(C1)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GXGIOZUKKGVVKV-QOCBGMSTSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- CFGKWSDAMXTRHE-MWLCHTKSSA-N (3r)-5-oxo-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(O)=O)CC1=O CFGKWSDAMXTRHE-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 2
- QSIKXMCGUZFIKE-DGCLKSJQSA-N (3r)-n-methoxy-n-methyl-5-oxo-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C[C@@H](C(=O)N(C)OC)CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 QSIKXMCGUZFIKE-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 2
- RHDJWSFQLSPPOK-RLSDIYDTSA-N (4R)-4-(1-azidocyclobutyl)-3-methyl-1-[(1R)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1(CCC1)[C@@H]1C(C(N(C1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)C RHDJWSFQLSPPOK-RLSDIYDTSA-N 0.000 description 2
- SSDUCZMYZFSNNY-IUODEOHRSA-N (4r)-4-(cyclobutanecarbonyl)-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1CCC1 SSDUCZMYZFSNNY-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- PCKUHVZZTZPIND-PQHWSOKGSA-N (4r)-4-[azido(phenyl)methyl]-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PCKUHVZZTZPIND-PQHWSOKGSA-N 0.000 description 2
- JCFSBIKYDAYBAF-RHSMWYFYSA-N (4r)-4-benzoyl-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCFSBIKYDAYBAF-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 2
- XIZSIVDXMKZYQR-VHSXEESVSA-N 1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=CC=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F XIZSIVDXMKZYQR-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- QVUBITBMMPRCFW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(OC(F)F)C=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 QVUBITBMMPRCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBOSCEOXJSHKLS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=CC=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 LBOSCEOXJSHKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWFKEGONKTUVSX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1CC1 TWFKEGONKTUVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- XKEZGLCUOWZIGB-RRKGBCIJSA-N 3-methyl-1-[(1R)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O XKEZGLCUOWZIGB-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRMOZXVWZCHGJD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=C(F)C=2N1C1CC1 NRMOZXVWZCHGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BACHSMRKWBICJQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=CC(F)=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 BACHSMRKWBICJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMSXOPDXKCBRKU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class CC1=CC(F)=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 BMSXOPDXKCBRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAJFQZKGZRIVOX-YLWLKBPMSA-N 5-amino-6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=C(F)C=2N1[C@@H]1C[C@@H]1F SAJFQZKGZRIVOX-YLWLKBPMSA-N 0.000 description 2
- SNGSOPHNQRHNGM-IONNQARKSA-N 5-amino-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class CC1=CC(F)=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F SNGSOPHNQRHNGM-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- JUSOWTKVZJDEDG-IONNQARKSA-N 6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F JUSOWTKVZJDEDG-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- JBDHRBAOSMACED-DTWKUNHWSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class C12=NC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F JBDHRBAOSMACED-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- XNKCMEZWGIKMHL-WDEREUQCSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class CC1=CC(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F XNKCMEZWGIKMHL-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- JJWGKSPUGDDZSL-DTWKUNHWSA-N 8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(OC(F)F)C=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F JJWGKSPUGDDZSL-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- XOUFFCUIETYMBN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(Cl)C=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 XOUFFCUIETYMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGKOFKDYHZFSQI-VHSXEESVSA-N 8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(Cl)C=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F CGKOFKDYHZFSQI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- FMMUNDXXVADKHS-UHFFFAOYSA-N CC1NCCN(C)C1 Chemical compound CC1NCCN(C)C1 FMMUNDXXVADKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNHOPMIDKWXFMF-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CC1N Chemical compound CN(CC1)CC1N UNHOPMIDKWXFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 2
- KVVUTFTUKHKRKQ-LURJTMIESA-N N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=CC(F)=C3 Chemical class N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=CC(F)=C3 KVVUTFTUKHKRKQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- DKCPRYMLMZJKSI-KEKZHRQWSA-N cyclopropyl-[1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methanone Chemical compound C1N([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC1C(=O)C1CC1 DKCPRYMLMZJKSI-KEKZHRQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- UTCBUDHYAHRXSX-QZTJIDSGSA-N tert-butyl n-[1-[[(3r)-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1CCN(C1)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 UTCBUDHYAHRXSX-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 2
- HAIWCOSKBUIMPO-TZHYSIJRSA-N tert-butyl n-[1-[[1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound C1N([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC1CC1(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 HAIWCOSKBUIMPO-TZHYSIJRSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- CIPWZODCMNKASR-MRXNPFEDSA-N (1r)-n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)ethanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 CIPWZODCMNKASR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RTGPVKXFDSYKQR-SCLBCKFNSA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-6-[(3S)-3-phenylpiperazin-1-yl]-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2NCCN(C2)C2=C3OC[C@@H](N4C3=C(C(C(C(O)=O)=C4)=O)C=C2F)C)=CC=CC=C1 RTGPVKXFDSYKQR-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 1
- GLUCVWFGSMGWDI-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GLUCVWFGSMGWDI-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBNEKSAJTWOFM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C2CCN1CCN2 CTBNEKSAJTWOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEWLXJIESPAEB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(OC(F)F)C=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SQEWLXJIESPAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- ADRPLZKLLBVTHX-NKWVEPMBSA-N 2,5-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2C(C(=C(N(C2=C(C=C1)OC)[C@H]1[C@H](C1)F)F)C(=O)O)=O ADRPLZKLLBVTHX-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUCCUGDWPXAJG-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)piperazine Chemical compound FCC1CNCCN1 ONUCCUGDWPXAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKJXHRGVSZNRH-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)piperazine Chemical compound COCC1CNCCN1 VSKJXHRGVSZNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- SXGUFQFMTFDRMC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1C1NCCNC1 SXGUFQFMTFDRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- YDPXTAYRQDUDAH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-2,5,7,9(13),11-pentaene-11-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=C(C)O3 YDPXTAYRQDUDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- XLXOXOFKWPKOLW-POYBYMJQSA-N 5-amino-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=CC(F)=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F XLXOXOFKWPKOLW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KRJPGQXOZRYKCO-RAYMKUHOSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-7-[3-(fluoromethyl)piperazin-1-yl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(CF)C1 KRJPGQXOZRYKCO-RAYMKUHOSA-N 0.000 description 1
- CCKHAFWOARIJPB-VHSXEESVSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class COC1=CC(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F CCKHAFWOARIJPB-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- HDEJSXPBDNWMNU-GXTWGEPZSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN(C)CC1 HDEJSXPBDNWMNU-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- ZEWOIGNJFHJDTL-HQPFYNDMSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-7-[3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(COC)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN([C@H]3[C@H](C3)F)C2=C1OC ZEWOIGNJFHJDTL-HQPFYNDMSA-N 0.000 description 1
- MKRVVVQMNWACAT-HQPFYNDMSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N2C3CCN(C3)CC2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F MKRVVVQMNWACAT-HQPFYNDMSA-N 0.000 description 1
- PJZYYIGPQALAGX-ZNZOUBGRSA-N 7-(3-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N(C1)CCNC1C1CC1 PJZYYIGPQALAGX-ZNZOUBGRSA-N 0.000 description 1
- YYBGAXJFKJWLAS-GXTWGEPZSA-N 7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N(C1)CCNC21CC2 YYBGAXJFKJWLAS-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- RRGDSIAHXSWEFD-XSDATEAUSA-N 7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1C(NC1)CNC21CCC2 RRGDSIAHXSWEFD-XSDATEAUSA-N 0.000 description 1
- PSQTXTQFOURBOF-FMRSBHEDSA-N 7-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N1C[C@H](C)N[C@H](C)C1 PSQTXTQFOURBOF-FMRSBHEDSA-N 0.000 description 1
- YCQRYYZFOQRLPB-DTWKUNHWSA-N 8-(difluoromethoxy)-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(OC(F)F)C=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F YCQRYYZFOQRLPB-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCJCRXUIMRZGC-IDCZIQLBSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CCC1)[C@@H]1C(C(N(C1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)C Chemical class C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CCC1)[C@@H]1C(C(N(C1)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)C SQCJCRXUIMRZGC-IDCZIQLBSA-N 0.000 description 1
- WSRGOAGHEYPDRI-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)OC=1C=C2CCCC2=CC1 Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)OC=1C=C2CCCC2=CC1 WSRGOAGHEYPDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFQQWGSIKZRCLS-ZCFIWIBFSA-N CN(C1)CC2(CC2)[C@@H]1N Chemical compound CN(C1)CC2(CC2)[C@@H]1N RFQQWGSIKZRCLS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SNEQGKPWXUJUIG-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1C1CC1 Chemical compound CN(CC1)CCN1C1CC1 SNEQGKPWXUJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOBZCAXECCBQL-UHFFFAOYSA-N CN1CC(CN)CC1 Chemical compound CN1CC(CN)CC1 BAOBZCAXECCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMBVBDXXYXPEW-UHFFFAOYSA-N CN1CC(c2ccccc2)NCC1 Chemical compound CN1CC(c2ccccc2)NCC1 IRMBVBDXXYXPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMBVBDXXYXPEW-LLVKDONJSA-N CN1C[C@H](c2ccccc2)NCC1 Chemical compound CN1C[C@H](c2ccccc2)NCC1 IRMBVBDXXYXPEW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CZGIEJXGCLWRPY-UHFFFAOYSA-N CNC1CN(C)CC1 Chemical compound CNC1CN(C)CC1 CZGIEJXGCLWRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLDWGNZSKNMPRQ-UHFFFAOYSA-N CNCC1CN(C)CC1 Chemical compound CNCC1CN(C)CC1 ZLDWGNZSKNMPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHHIBMOFPCBJQ-LURJTMIESA-N C[C@@H]1N(C)CCC1 Chemical compound C[C@@H]1N(C)CCC1 PXHHIBMOFPCBJQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 1
- LRZSYUYTOJSITN-GXTWGEPZSA-N FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(CF)(CF)C1 Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(CF)(CF)C1 LRZSYUYTOJSITN-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000545499 Mycobacterium avium-intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QVAKHYLPWKZBEY-YFKPBYRVSA-N N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=CC(F)=C3N Chemical class N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=CC(F)=C3N QVAKHYLPWKZBEY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMWQRPMBKVEKKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-acetyloxy-2-oxobutoxy)-3-oxobutan-2-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C(COCC(C(C)OC(C)=O)=O)=O)C PMWQRPMBKVEKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOCOC(C)=O FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YJJSUSRMSXJKAN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1CC1(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 YJJSUSRMSXJKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N chlorocyclobutane Chemical compound ClC1CCC1 STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HPWIIERXAFODPP-QPEQYQDCSA-N enviomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CC(N)C(O)CCN)CNC(=O)C1C1NC(N)=NCC1 HPWIIERXAFODPP-QPEQYQDCSA-N 0.000 description 1
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- KBMKSMGEPGPCPV-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclobutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1C[CH-]C1 KBMKSMGEPGPCPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXJGCVOHDSYBC-UHFFFAOYSA-N n-methylaniline;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C[NH2+]C1=CC=CC=C1 TXXJGCVOHDSYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SRPAFMHZILAGEP-SJORKVTESA-N tert-butyl n-[1-[[(3r)-5-oxo-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1)=O)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 SRPAFMHZILAGEP-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- NAYHESLOVXDEDZ-LLVKDONJSA-N tert-butyl n-[1-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C([C@@H]1CNCC1)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 NAYHESLOVXDEDZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SQVIKGFIXYKDGQ-KWCCSABGSA-N tert-butyl n-[phenyl-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1CCNC1 SQVIKGFIXYKDGQ-KWCCSABGSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий, содержащему в качестве активного компонента производное пиридонкарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат, которое проявляет высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий. Описывается средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее в качестве активного компонента соединение, представленное следующей общей формулой (1), его соль или его гидрат
где R1 представляет циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может иметь заместитель(и), выбранные из атомов галогена; R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода; А1 представляет неполную структуру, представленную формулой (2)
где X2 представляет атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов или алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов; А1, А2 и А3 образуют неполную структуру
вместе с углеродными атомами, объединенными с ними; X1 представляет атом галогена; Y представляет атом водорода; Z представляет фенилпиперазиновый заместитель. Технический результат - создание пиридонкарбоновой кислоты, проявляющей высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий и хорошие фармакокинетику и безопасность. 9 з.п. ф-лы, 9 табл.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий, содержащему в качестве активного компонента производное пиридонкарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат, которое проявляет высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий.
Предпосылки создания изобретения
Еще в недавние годы заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis (далее называемое туберкулез), было одним из самых опасных заболеваний в мире. Прогресс в лечении туберкулеза начался с созданием стрептомицина (SM), а затем было обнаружено противотуберкулезное действие п-аминосалициловой кислоты (PAS), изониазида (INH) и рифампицина (RFP). Благодаря их комбинированному применению в большинстве случаев стало возможным излечение туберкулеза, в результате чего с 1950-х годов последовало быстрое снижение уровня заболеваемости туберкулезом в развитых странах. Однако позже, с распространением ВИЧ-инфекции, уровень заболеваемости туберкулезом быстро повысился в Африке и Юго-восточной Азии, а в Японии и США сообщалось о распространении туберкулеза, устойчивого к многим лекарственным средствам. Кроме того, наметилась тенденция к увеличению с каждым годом количества больных инфекционными заболеваниями, вызываемыми атипичными кислотоустойчивыми бактериями, в частности комплексом Mycobacterium avium-intracellulare (M. avium-intra-cellulare complex: MAC).
Химиотерапевтические средства, используемые в настоящее время для лечения туберкулеза или заболеваний, вызываемых атипичными кислотоустойчивыми бактериями, включают RFP, INH, SM, PAS, этамбутол (ЕВ), канамицин (KM), этионамид (ЕТН), пиразинамид (PZA), энвиомицин (EVM), капреомицин (CPRM), циклосерин (CS), протионамид (РТН), виомицин (VM) и тому подобное, причем указанные лекарственные средства обычно применяют, одновременно назначая несколько лекарственных средств.
Однако они проявляют неудовлетворительную эффективность и безопасность, например недостаточную антибактериальную активность в отношении полирезистентной Mycobacterium tuberculosis и токсичность по отношению к печени, почкам и т.д.
При таких обстоятельствах существует опасность осложнения и неустранимости патологии указанных инфекционных заболеваний и потому очень желательно незамедлительно создать эффективное лекарственное средство, проявляющее высокую антибактериальную активность и не проявляющее перекрестной резистентности.
Целью настоящего изобретения является создание пиридонкарбоновой кислоты, проявляющей высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий и хорошие фармакокинетику и безопасность.
Во всех предшествующих заявках на патент, касающихся синтетических антибактериальных средств типа пиридонкарбоновой кислоты, описаны лекарственные средства против так называемых обычных бактерий, таких как грамотрицательные и грамположительные бактерии, но не описано действие против кислотоустойчивых бактерий.
Раскрытие сущности изобретения
Создатели настоящего изобретения провели обширные исследования с целью получения соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью против кислотоустойчивых бактерий, таких как Mycobacterium tuberculosis и атипичные кислотоустойчивые бактерии, и проявляющих высокую безопасность. В результате они обнаружили, что пиридонкарбоновая кислота, представленная следующей ниже формулой (1), обладает высокой антибактериальной активностью в отношении кислотоустойчивых бактерий и таким образом сделали изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий, содержащему соединение, представленное следующей общей формулой (1), его соль или гидрат в качестве активного компонента:
[где R1 представляет алкильную группу, имеющую
1-6 углеродных атомов, алкенильную группу, имеющую
2-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую
1-6 углеродных атомов, циклическую алкильную группу, имеющую
3-6 углеродных атомов, которые могут иметь заместитель(и), арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, которая может иметь заместитель(и), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель(и) (группу, представляющую собой 5- или 6-членное кольцо и содержащую 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкиламиногруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов;
R2 представляет атом водорода или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
R1 и R2 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть исходного ядра, причем кольцо может содержать атом серы в качестве кольцеобразующего атома и, кроме того, может иметь алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя;
R3 представляет атом водорода, аминогруппу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкенильную группу, имеющую
2-6 углеродных атомов, алкинильную группу, имеющую
2-6 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую
1-6 углеродных атомов,
из них аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов;
А1 представляет атом азота или неполную структуру, представленную формулой (2)
(где X2 представляет атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксигруппу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкенильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, алкинильную группу, имеющую 2-6 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
из них аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов,
кроме того, X2 и описанный выше R1 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть исходного ядра, причем образованное при этом кольцо может содержать атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве кольцеобразующего атома и, кроме того, может иметь алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя);
А2 и А3 каждый представляют каждый атом азота или атом углерода, причем А1, А2 и А3 образуют неполную структуру
или неполную структуру
вместе с углеродными атомами, объединенными с ними;
X1 представляет атом галогена, атом водорода или аминогруппу;
Y представляет атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкоксиметильную группу, имеющую 2-7 углеродных атомов, или фенилалкильную группу, которая составлена алкиленовой группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, и фенильной группой;
Z представляет моноциклический, бициклический или трициклический гетероциклический заместитель, причем гетероциклический заместитель является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и, кроме того, может образовывать бициклоструктуру или спироструктуру;
кроме того, гетероциклический заместитель может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, аминогруппы, гидроксильной группы, карбамоильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппы, имеющей
1-6 углеродных атомов, арильной группы, имеющей
6-10 углеродных атомов, гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит
1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), алкоксигруппу, имеющую
1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, причем алкильная группа или алкильная часть алкиламиногруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогеналкильной группы и аминоалкильной группы может иметь циклическую структуру,
кроме того, может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, арильной группы, имеющей 6-10 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы);
аминофрагмент аминогруппы, аминоалкильной группы и алкиламиногруппы может иметь одну или две алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя(ей)) (когда присутствуют две алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными), причем аминофрагмент может быть защищен защитной группой.
Все указанные выше арильные группы и гетероарильные группы могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, тиольной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), причем указанные алкильная группа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкоксикарбонильная группа, ацильная группа, фенильная группа и гетероарильная группа (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), является соединением, представленным следующей формулой
или следующей формулой
(где A1, R1, R2, R3, X1, Y и Z - такие, как определенные выше);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), является соединением, представленным следующей формулой
(где А1, R1, R2, R3, X1, Y и Z - такие, как определенные выше);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором Y представляет атом водорода;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором R1 представляет алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которые могут иметь заместитель(и), или арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, которая может иметь заместитель(и);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором R1 и R2 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть исходного ядра (кольцо может содержать атом серы в качестве кольцеобразующего атома и, кроме того, может иметь алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором R3 представляет атом водорода, аминогруппу или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором А1 представляет атом азота или неполную структуру, представленную формулой (2)
(где X2 представляет атом водорода, атом галогена, галогенметоксигруппу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
X2 и описанный выше R1 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть исходного ядра, причем образованное при этом кольцо может содержать атом кислорода в качестве кольцеобразующего атома и, кроме того, может иметь алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором X1 представляет атом галогена или водород;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазина, имеющее Z в положении 10;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 8-амино-6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазина, имеющее Z в положении 10;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1[2(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-8-хлор-6-фтор-1-[2(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1[2(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1[2(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1[2(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 5-амино-3-карбокси-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-8-хлор-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-1-циклопропил-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 5-амино-3-карбокси-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7;
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором Z представляет гетероциклический заместитель, представленный следующей формулой (3):
(где R4, R5 и R6 независимо представляют каждый атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, аминогруппы, карбамоильной группы, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, галогеналкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа или алкильная часть алкиламиногруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогеналкильной группы и аминоалкильной группы может иметь циклическую структуру,
кроме того, может иметь в качестве заместителя (ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов.
Аминофрагмент аминогруппы, аминоалкильной группы и алкиламиногруппы может иметь одну или две алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя(ей)) (когда присутствуют две алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными), причем аминофрагмент может быть защищен защитной группой;
R5' и R6' каждый независимо представляют атом водорода, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, или гетероарильную группу (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы) в качестве заместителя(ей),
арильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, тиольной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы)
среди них алкильная группа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкоксикарбонильная группа, ацильная группа, фенильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов;
R7 и R8 каждый независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов;
любые две группы, выбранные из R4, R5, R5', R6, R6', R7 и R8, могут быть объединены с образованием циклической структуры, содержащей бициклоструктуру или спироструктуру, и могут содержать один или несколько гетероатомов, необязательно выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, в качестве кольцеобразующего атома(ов).
Образованное при этом кольцо может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя (ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором Z представляет гетероциклический заместитель, представленный следующей формулой (4):
(где R11 и R11' каждый независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, аминогруппы, карбамоильной группы, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, галогеналкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов;
R9, R10 и R10' каждый независимо представляют атом водорода, атом галогена, аминогруппу, гидроксильную группу, карбамоильную группу, алкильнуюгруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, гетероарильную группу (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа или алкильная часть алкиламиногруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогеналкильной группы и аминоалкильной группы может иметь циклическую структуру,
кроме того, может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов,
аминофрагмент аминогруппы, аминоалкильной группы и алкиламиногруппы может иметь одну или две алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя(ей)) (когда присутствуют две алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными), причем аминофрагмент может быть защищен защитной группой;
арильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, тиольной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
среди них алкильная группа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкоксикарбонильная группа, ацильная группа, фенильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов;
R7, R7', R8 и R8' каждый независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов;
любые две группы, выбранные из R7, R7', R8, R8', R9, R10 и R10' могут быть объединены с образованием циклической структуры, содержащей бициклоструктуру или спироструктуру, и могут содержать один или несколько гетероатомов, необязательно выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, в качестве кольцеобразующего атома(ов),
образованное при этом кольцо может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором Z представляет гетероциклический заместитель, представленный следующей формулой (5):
(где R11 и R11' каждый независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, аминогруппы, карбамоильной группы, алкилтио группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, галогеналкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов;
R9, R10 и R10' каждый независимо представляют атом водорода, атом галогена, аминогруппу, гидроксильную группу, карбамоильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, гетероарильную группу (которая представляет собой 5или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа или алкильная часть алкиламиногруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогеналкильной группы и аминоалкильной группы может иметь циклическую структуру,
кроме того, может иметь в качестве заместителя (ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов.
Аминофрагмент аминогруппы, аминоалкильной группы и алкиламиногруппы может иметь одну или две алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя(ей))(когда присутствуют две алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными), причем аминофрагмент может быть защищен защитной группой,
R12 и R12' каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, или гетероарильную группу (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы).
Арильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, тиольной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
среди них алкильная группа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкоксикарбонильная группа, ацильная группа, фенильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя (ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов;
R7, R7', R8 и R8' каждый независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов.
Любые две группы, выбранные из R7, R7', R8, R8', R9, R10, R10', R12 и R12' могут быть объединены с образованием циклической структуры, содержащей бициклоструктуру или спироструктуру, и могут содержать один или несколько гетероатомов, необязательно выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, в качестве кольцеобразующего атома(ов),
образованное при этом кольцо может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя (ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором Z представляет гетероциклический заместитель, представленный следующей формулой (6):
(где R13 и R13' каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, аминогруппы, карбамоильной группы, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, галогеналкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов,
R14, R15, R16 и R16' каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, гидроксильную группу, карбамоильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, гетероарильную группу (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа или алкильная часть алкиламиногруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогеналкильной группы и аминоалкильной группы может иметь циклическую структуру,
кроме того, может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов,
аминофрагмент аминогруппы, аминоалкильной группы и алкиламиногруппы может иметь одну или две алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя(ей)) (когда присутствуют две алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными), причем аминофрагмент может быть защищен защитной группой.
Арильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, тиольной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
среди них алкильная группа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкоксикарбонильная группа, ацильная группа, фенильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя (ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов.
Любые две группы, выбранные из R14, R14', R15, R16 и R16' могут быть объединены с образованием циклической структуры, содержащей бициклоструктуру или спироструктуру, и могут содержать один или несколько гетероатомов, необязательно выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, в качестве кольцеобразующего атома(ов),
образованное при этом кольцо может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из аминогруппы атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей
1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов);
средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором Z представляет гетероциклический заместитель, представленный следующей формулой (7);
(где R13 и R13' каждый независимо представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, аминогруппы, карбамоильной группы, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, галогеналкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов;
R14, R15, R15', R16 и R16' каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, гидроксильную группу, карбамоильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкиламиногруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, гетероарильную группу (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, и аминоалкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов,
алкильная группа или алкильная часть алкиламиногруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогеналкильной группы и аминоалкильной группы может иметь циклическую структуру,
кроме того, может иметь в качестве заместителя(ей) одну галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов,
аминофрагмент аминогруппы, аминоалкильной группы и алкиламиногруппы может иметь одну или две алкильные группы, имеющие 1-6 углеродных атомов (алкильная группа может иметь циклическую структуру и может иметь одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя(ей)) (когда присутствуют две алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными), причем аминофрагмент может быть защищен защитной группой;
R17 и R17' каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, или гетероарильную группу (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы).
Арильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, тиольной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и гетероарильной группы (которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо и содержит 1-4 гетероатома, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),
среди них алкильная группа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкоксикарбонильная группа, ацильная группа, фенильная группа и гетероарильная группа могут иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов;,
любые две группы, выбранные из R14, R14', R15, R16, R16', R17 и R17' могут быть объединены с образованием циклической структуры, содержащей бициклоструктуру или спироструктуру, и могут содержать один или несколько гетероатомов, необязательно выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, в качестве кольцеобразующего атома(ов),
образованное при этом кольцо может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и алкилтиогруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и, кроме того, аминогруппа может иметь в качестве заместителя(ей) одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов, и алкоксикарбонильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов).
Средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором в соединении, представленном формулой (1), Z представляет гетероциклический заместитель, выбранный из следующих групп:
Средство против кислотоустойчивых бактерий, в котором в соединении, представленном формулой (1), Z представляет гетероциклический заместитель, выбранный из следующих групп:
и тому подобное.
Среди соединений, представленных формулой (1)
(где A1, A2, R1, R2, R3, X1, Y и Z - такие, как определенные выше),
предпочтительными являются соединения, представленные формулой
или формулой
Заместитель R1 представляет алкильную группу, имеющую
1-6 углеродных атомов, алкенильную группу, имеющую
2-6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую
1-6 углеродных атомов, циклическую алкильную группу, имеющую
3-6 углеродных атомов, которые могут иметь заместитель(и), арильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, которая может иметь заместитель(и), гетероарильную группу, которая может.иметь заместитель(и), алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкидаминогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов.
Алкильная группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительно представляет собой этильную группу. Алкенильная группа, имеющая 2-6 углеродных атомов, предпочтительно представляет собой винильную группу или 1-изопропенильную группу. Галогеналкильная группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительно представляет собой 2-фторэтильную группу. Циклическая алкильная группа, имеющая 3-6 углеродных атомов, предпочтительно представляет собой циклопропильную группу, а предпочтительным заместителем циклической алкильной группы является атом галогена. Атом галогена предпочтительно является атомом фтора.
Примером арильной группы, которая может иметь заместитель(и), является фенильная группа, имеющая в качестве заместителя(ей) 1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, такого как атом фтора, атом хлора, атом брома и т.д., гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкоксигруппы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и тому подобного. Предпочтительными являются фенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фтор-4-гидроксифенильная группа, 3-амино-4,6-дифторфенильная группа и 4,6-дифтор-3-метиламинофенильная группа.
Примерами гетероарильной группы, которая может иметь заместитель(и), являются пиридильная группа, пиримидиновая группа и тому подобное. Заместителем в кольце предпочтительно является алкильная группа, галоген или тому подобное. Из них более предпочтительной является 6-амино-3,5-дифтор-2-пиридильная группа.
Алкоксигруппа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительно представляет собой метоксигруппу. Алкиламиногруппа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительно представляет собой метиламиногруппу.
Заместитель R1 предпочтительно представляет собой циклическую алкильную группу или галогенциклоалкильную группу. Из них предпочтительной является циклопропильная группа или 2-галогенциклопропильная группа. Более предпочтительным атомом галогена является атом фтора.
Заместитель R2 представляет собой атом водорода или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, а предпочтительно R2 представляет атом водорода. Кроме того, R1 и R2 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть исходного ядра (кольцо может содержать атом серы в качестве кольцеобразующего атома и, кроме того, может иметь алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, в качестве заместителя).
Заместитель R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу (которая может иметь в качестве заместителя(ей) одну или несколько групп, выбранных из формильной группы, алкильной группы, имеющей 1-6 углеродных атомов, и ацильной группы, имеющей 2-5 углеродных атомов), тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую
1-6 углеродных атомов, алкенильную группу, имеющую
2-6 углеродных атомов, алкинильную группу, имеющую
2-6 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую
1-6 углеродных атомов. Из них предпочтительными являются атом водорода, аминогруппа или алкильная группа, имеющая
1-6 углеродных атомов.
А1 представляет атом азота или неполную структуру, представленную формулой (2)
(где X2 такой, как определенный выше). Все они обладают преимуществами настоящего изобретения, но в случае, когда А1 представляет неполную структуру формулы (2),
X2 предпочтительно представляет атом водорода, атом галогена, галогенметоксигруппу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов. Кроме того, X2 может быть объединен с описанным выше R1 с образованием циклической структуры, включающей часть исходного ядра, причем образованное при этом кольцо предпочтительно содержит атом кислорода в качестве кольцеобразующего атома и, кроме того, заместитель, который может иметь кольцо, предпочтительно представляет собой метильную группу или галогенметильную группу. Причем галогенметильная группа предпочтительно представляет собой монофторметильную группу.
Заместитель X1 представляет собой атом галогена, атом водорода или аминогруппу. Предпочтительным атомом галогена является атом фтора.
Y представляет атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, алкоксиметильную группу, имеющую 2-7 углеродных атомов, или фенилалкильную группу, которая составлена алкиленовой группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, и фенильной группой. Из них предпочтительным является атом водорода.
Z представляет насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероциклический заместитель, который является моноциклическим, бициклическим или трициклическим, может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может образовывать бициклоструктуру или спироструктуру. Гетероциклический заместитель может быть объединен с исходным ядром через любой атом, составляющий кольцо, и предпочтительные примеры включают гетероциклические заместители, присоединенные через атом азота, которые представлены:
следующей формулой (3)
(где R4, R5, R5', R6, R6', R7 и R8 - такие, как определенные выше),
или следующей формулой (4)
(где R7, R7', R8, R8', R9, R10, R10', R11 и R11' - такие, как определенные выше),
или следующей формулой (5)
(где R7, R7', R8, R8', R9, R10, R10', R11, R11', R12 и R12' - такие как определенные выше),
или следующей формулой (6)
(где R13, R13', R14, R14', R15, R16 и R16' - такие как определенные выше),
или следующей формулой (7)
(где R13, R13', R14, R14', R15, R16, R16', R17 и R17' - такие как определенные выше).
Кроме того, предпочтительные примеры включают следующие группы:
И еще, более предпочтительные примеры включают следующие группы:
Кроме того, конкретные примеры предпочтительных соединений, обладающих преимуществами настоящего изобретения, включают следующие соединения:
производное 6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазина, имеющее Z в положении 10,
производное 8-амино-6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазина, имеющее Z в положении 10,
производное 3-карбокси-6-фтор-1[2(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-8-хлор-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 5-амино-3-карбокси-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-8-хлор-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-дифтор-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-1-циклопропил-8-дифторметокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 5-амино-3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7,
производное 5-амино-3-карбокси-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7 (причем заместитель Z, который имеют указанные производные, является таким, как определенный выше).
Кроме того, конкретные примеры более предпочтительных соединений, обладающих преимуществами настоящего изобретения, включают соединения, показанные в следующей ниже таблице (в таблице соединения, показанные в круглых скобках, являются соединениями, замещенными фторциклопропильной группой).
Соединение, представленное формулой (1), может быть получено различными способами, примеры которых описаны в выложенных заявках на патент Японии №95176/1991, 239857/1994, 300416/1995, 333337/1996 и т.д.
В случае, когда соединение формулы (1) по настоящему изобретению имеет структуру, при которой существуют стереоизомеры, такие как энантиомеры или диастереомеры, предпочтительно вводить человеку и животным средство, содержащее стереохимически индивидуальное соединение. Следует понимать, что «стереохимически индивидуальное соединение» означает не только соединение, не содержащее другого энантиомера или диастереомера, но и соединение, которое считается химически чистым. То есть, понятно, что соединение может содержать другой стереоизомер до такого количества, при котором изомер не влияет на физические константы и физиологическую активность.
Примеры защитных групп, обычно используемых для аминогруппы соединения по настоящему изобретению, включают алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа и тому подобное; аралкилоксикарбонильные группы, такие, как бензилоксикарбонильная группа,
п-метоксибензилоксикарбонильная группа,
п-нитробензилоксикарбонильная группа и тому подобное; ацильные группы, такие как ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа, пивалоильная группа, формильная группа, бензоильная группа и тому подобное; алкильные или аралкильные группы, такие как трет-бутильная группа, бензильная группа, п-нитробензильная группа, п-метоксибензильная группа, трифенилметильная группа и тому подобное; простые эфиры, такие как метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа и тому подобное; замещенные силильные группы, такие как триметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное.
Соединение по настоящему изобретению может находиться в свободной форме, в форме его кислотно-аддитивной соли или в форме соли по карбоксильной группе. Примеры кислотно-аддитивной соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидроиодид, фосфат и тому подобное, и соли органических кислот, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат (сульфонаты), ацетат, цитрат, малеат, фумарат, лактат (карбоксилаты) и тому подобное.
Далее, соль по карбоксильной группе может быть органической или неорганической солью и ее примеры включают соли щелочных металлов, такие как литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль и т.д., соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль, кальциевая соль и т.д., аммонийную соль, триэтиламиновую соль, N-метилглюкаминовую соль, трис(гидроксиметил)аминометановую соль и тому подобное.
Кроме того, свободная форма, кислотно-аддитивная соль и соль по карбоксильной группе производного пиридонкарбоновой кислоты могут существовать в виде гидрата.
С другой стороны, в качестве синтетического промежуточного соединения или пролекарства используется производное пиридонкарбоновой кислоты, в котором этарифицирован фрагмент карбоновой кислоты. Например, алкиловые эфиры, бензиловые эфиры, алкоксиалкиловые эфиры и фениловые эфиры используются как синтетические промежуточные соединения.
Сложный эфир, используемый в качестве пролекарства, является эфиром, который легко расщепляется в живом организме с образованием свободной карбоновой кислоты. Примеры включают ацетоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбониловый эфир, холиновый эфир, диметиламиноэтиловый эфир, 5-инданиловый эфир и оксоалкиловые эфиры, такие как фталидиниловый эфир, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловый эфир и 3-ацетокси-2-оксобутиловый эфир.
В случае, когда соединение по настоящему изобретению применяют в качестве лекарственного средства для человека, доза находится в пределах от 50 мг до 1 г, предпочтительно от 100 мг до 300 мг, в сутки для взрослого человека.
Суточная доза может быть введена за один раз или с разделением на 2-4 дозы. При необходимости суточная доза может иногда превышать указанную максимальную величину.
Примеры кислотоустойчивых бактерий, в отношении которых соединения по настоящему изобретению являются эффективными, включают туберкулёзные бациллы, такие как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis и Mycobacterium africanum; и атипичные кислотоустойчивые бактерии, такие как Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scroflaceum, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium chelonae, и тому подобное.
Заболевания, вызываемые указанными кислотоустойчивыми возбудителями, классифицируют на туберкулёз, заболевания, вызываемые атипичными кислотоустойчивыми бактериями, и лепру, обусловленную инфицирующими бактериями. Инфекцию, вызванную Mycobacterium tuberculosis, обнаруживают, кроме легких, в полости грудной клетки, в трахеях и бронхах, в лимфатических узлах, в виде системной диссеминации, в суставах, мягких оболочках мозга, головном мозге, пищеварительных органах (кишках, печени), коже, молочной железе, глазах, барабанной полости, глотке, мочевых путях, мужских половых органах, женских половых органах и тому подобном. Основным инфицируемым органом заболеваний, вызываемых атипичными кислотоустойчивыми бактериями (заболеваний, вызываемых нетуберкулезными кислотоустойчивыми бактериями), является легкое, а другие примеры включают очаговый лимфаденит, кожную мягкую ткань, сустав, системную диссеминацию и тому подобное.
Антибактериальный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, может быть изготовлен традиционными методами изготовления различных лекарственных форм с выбором подходящей лекарственной формы в соответствии со способом введения. В качестве примеров лекарственных форм для перорального введения антибактериальных средств, содержащих соединение по настоящему изобретению, можно назвать, например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные или водные суспензии и тому подобное.
В лекарственных формах для инъекций иногда могут быть использованы стабилизаторы, антисептики и солюбилизирующие вещества. После того как раствор, который может содержать указанные индифферентные вещества, помещен в контейнер, он может быть подвергнут лиофилизации или тому подобному для получения твердого препарата, который может быть растворен при использовании. Один контейнер может содержать разовую дозу или несколько доз.
Примеры лекарственных форм для наружного применения включают растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны, аэрозоли и тому подобное.
Твердые лекарственные формы могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемые добавки, при этом для получения требуемых лекарственных средств указанное соединение может при необходимости быть смешано, например, с наполнителями, твердыми разбавителями, связывающими веществами, разрыхлителями, ускорителями растворения, увлажняющими веществами, смазывающими веществами и тому подобным.
Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии, эмульсии и тому подобное. Иногда они могут содержать в качестве добавок стабилизаторы суспензии, эмульгаторы и тому подобное.
Способы введения соединения по настоящему изобретению животным могут, например, включать способ введения его перорально либо непосредственно, либо в виде смеси с кормом, способ приготовления его раствора и затем введения полученного раствора перорально либо непосредственно, либо в смеси с водой или кормом и способ введения его путем инъекции.
Лекарственные средства для введения соединения по настоящему изобретению животным могут быть изготовлены в форме порошков, мелких гранул, солюбилизированных порошков, сиропов, растворов или инъекционных растворов обычными в данной области техники методами.
Примеры состава для изготовления лекарственных средств показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Пример 1 состава (капсула) | |
| Соединение по настоящему изобретению | 100,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 23,0 мг |
| Кальций-КМЦ | 22,5 мг |
| Гидроксиметилцеллюлоза | 3,0 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Итого | 150,0 мг |
| Пример 2 состава (раствор) | |
| Соединение по настоящему изобретению | 1-10 г |
| Уксусная кислота или гидроксид натрия | 0,5-2 г |
| Этил п-гидроксибензоат | 0,1 г |
| Дистиллированная вода | 87,9-98,4 г |
| Итого | 100 г |
| Пример 3 состава (порошок для смешивание с кормом) | |
| Соединение по настоящему изобретению | 1-10 г |
| Кукурузный крахмал | 98,5-89,5 г |
| Легкая безводная кремниевая кислота | 0,5 г |
| итого | 100 г |
Наилучший способ осуществления изобретения
Примеры
Далее настоящее изобретение объясняется подробно на гримерах и ссылочных примерах, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается ими.
Ссылочный пример 1
[Ссылочный пример 1-1] N-Метил-N-метокси-1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-карбоксамид
К дихлорметановому раствору (200 мл) 1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-карбоновой кислоты (11,66 г, 0,05 моль) добавляли оксалилхлорид (6,54 мл, 0,075 моль) и диметилформамид (3 капли) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После удаления при пониженном давлении растворителя добавляли толуол (100 мл) и опять удаляли растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан (200 мл) и N,O-метилгидроксиламингидрохлорид (5,47 г, 0,055 моль) и затем к полученной смеси добавляли дихлорметановый раствор (50 мл) триэтиламина (17,4 мл, 0,125 моль) при охлаждении льдом и перемешивании в течение 15 минут. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 30 минут смесь перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Реакционный раствор промывали последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления при пониженном давлении растворителя остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование смесью хлороформ/метанол (50/1-20/1) дало указанное в заголовке соединение (11,32 г, 82%) в виде коричневого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ; 1,54 (3Н, д, J=6,84 Гц), 2,65 (1Н, дд, J=9,77, 7,09 Гц), 2,77 (1Н, дд, J=8,79, 7,09 Гц), 3,12-3,18 (1Н, м), 3,20 (3Н, с), 3,37-3,48 (1Н, м), 3,55-3,64 (1Н, м), 3,65 (3Н, s), 5,50 (1Н, q, J=6,84 Гц), 7,28-7,37 (5Н, м).
[Ссылочный пример 1-2] 4-(R)-Фенилкарбонил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон
В атмосфере азота фенилмагнийбромид (3 н. раствор в диэтиловом эфире, 15 мл) добавляли по каплям к тетрагидрофурановому раствору (50 мл) N-метил-N-метокси-1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-карбоксамида (2,49 г, 9,0 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 1 моль/л хлороводородную кислоту (50 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом (8 мл×2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование смесью н-гексан/этилацетат (1/1) дало указанное в заголовке соединение (2,36 г, 89%) в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,55 (3Н, д, J=6,83 Гц), 2,79 (1H, дд, J=17,09, 9,77 Гц), 2,81 (1H, дд, J=17,09, 7,81 Гц), 3,23 (1H, дд, J=9,76, 8,79 Гц), 3,71 (1H, дд, J=9,76, 6,35 Гц), 3,97-4,05 (1H, м), 5,54 (1H, кв, J=6,83 Гц), 7,27-7,38 (5Н, м), 7,42-7,50 (2Н, м), 7,55-7,61 (1H, м), 7,88-7,90 (2Н, м).
[Ссылочный пример 1-3] 4-(R)-[1-Гидрокси-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон [F1], [F2]
К раствору 4(R)-фенилкарбонил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (2,17 г, 7,40 ммоль) в абсолютном этаноле (40 мл) добавляли боргидрид натрия (280 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 10%-ную лимонную кислоту (50 мл) при охлаждении льдом и затем удаляли при пониженном давлении этанол. Остаток экстрагировали хлороформом (80 мл×2) и после промывания насыщенным солевым раствором (100 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование элюентами от смеси н-гексан/этилацетат (1/3) до этилацетата (100%) дало указанное в заголовке соединение, имеющее низкую полярность [F1] (892 мг, 41%) и указанное в заголовке соединение, имеющее высокую полярность [F2] (1,163 г, 53%) в виде бледно-желтых масел.
[F1]:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,46 (3Н, Д, J=6,84 Гц), 2,03-2,14 (2Н, м), 2,44-2,54 (1H, м), 3,05-3,09 (1Н, м), 3,36-3,40 (1Н, м), 3,47 (1Н, шс), 4,45 (1Н, д, J=7,81 Гц), 5,38(1Н, кв, J=6,84 Гц), 7,22-7,31 (10 Н, м).
[F2]:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,37 (3Н, д, J=7,32 Гц), 2,26-2,32 (1Н, м), 2,40-2,55 (2Н, м), 2,73-2,77 (1Н, м), 3,00-3,04 (1H, м), 4,32 (1Н, шс), 4,42 (1H, д, J=6,8 Гц), 5,33 (1Н, кв, J=7,32 Гц), 7,15-7,27 (10 Н, м).
[Ссылочный пример 1-4] 4-(R)-[1-Азидо-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон [F1], [F2]
При охлаждении льдом добавляли триэтиламин (0,46 мл) и метансульфонилхлорид (217 мкл, 2,80 ммоль) к дихлорметановому (10 мл) раствору 4-(R)-[1-гидрокси-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона [F1] (738 мг, 2,50 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 10%-ную лимонную кислоту (20 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали хлороформом (30 мл×2). После промывки насыщенным солевым раствором (100 мл) органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли при пониженном давлении растворитель и остаток растворяли в N,N-диметилфорамиде (10 мл). Затем добавляли азид натрия (488 мг, 7,50 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 1,5 часов. После охлаждения при стоянии к реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (70 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование смесью н-гексан/этилацетат (3/2) дало указанное в заголовке соединение (701 мг, 87%) в виде бесцветного масла.
Такую же реакцию осуществляли для получения 4-(R)-[1-гидрокси-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона [F2] (77%).
[F1]:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,46 (3Н, д, J=7,32 Гц), 2,53-2,66 (3Н, м), 2,82 (1Н, дд, J=9,76, 7,81 Гц), 2,94 (1Н, дд, J=9,76, 5,86 Гц), 4,37 (1Н, д, J=7,81 Гц), 5,47 (1H, кв, J=7,32 Гц), 7,21-7,42 (10 Н, м).
[F2]:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,54 (3Н, д, J=7,33 Гц), 2,14 (1H, дд, J=17,09, 7,81 Гц), 2,26 (1H, дд, J=17,09, 8,78 Гц), 2,55-2,65 (1H, м), 3,14 (1H, дд, J=10,26, 7,81 Гц), 3,32 (1H, дд, J=10,26, 6,34 Гц), 4,36 (1H, д, J=9,28 Гц), 5,49 (1H, кв, J=7,33 Гц), 7,26-7,43 (10 Н, м).
[Ссылочный пример 1-5] 4-(R)-[1-трет-Бутоксикарбониламино-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон [F1], [F2]
К этанольному (30 мл) раствору 4-(R)-[1-азидо-1-фенил-метил]-1-[1-(Н)-фенилэтил]-2-пирролидона [F1] (641 мг, 2,0 ммоль) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (содержание воды 53,8%, 600 мг) и осуществляли каталитическое гидрирование при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и к полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (655 мг) и триэтиламин (560 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 13 часов. К реакционному раствору добавляли хлороформ (50 мл), полученную смесь промывали 10%-ной лимонной кислотой (8 мл) и водой (8 мл) и затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование смесью н-гексан/этилацетат (от 1,1 до 2/3) дало указанное в заголовке соединение (629 мг, 80%) в виде бесцветных кристаллов.
Такую же реакцию осуществляли для получения 4-(R)-[1-азидо-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона [F2] (76%).
[F1]:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,41 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, J=7,32 Гц), 2,47-2,76 (3Н, м), 2,76-2,89 (1Н, м), 2,95-3,08 (1Н, м), 4,62-4,73 (1H, м), 4,99-5,11 (1H, м), 5,47 (1Н, кв, J=7,32 Гц), 7,20-7,34 (10Н, м),
[F2]:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:1,37 (9Н, с), 1,51 (3Н, д, J=7,32 Гц), 2,08-2,26 (2Н, м), 2,52-2,65 (1H, м), 3,06-3,18 (1H, м), 3,24-3,32 (1H, м), 4,52-4,66 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 5,47 (1H, кв, J=7,32 Гц), 7,19-7,35 (10 Н, м).
[Ссылочный пример 1-6] 3-(R)-[1-трет-Бутоксикарбониламино-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин [F1]
В атмосфере азота 1 моль/л боран-тетрагидрофурановый комплекс (4,6 мл) добавляли по каплям к тетрагидрофурановому раствору (10 мл) 4-(R)-[1-трет-бутоксикарбониламино-1-фенил-метил]-1-[1(R)-фенилэтил]-2-пирролидона [F1] (600 мг, 1,52 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 13 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этанол (15 мл) с 80%-ным содержанием воды и триэтиламин (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения при стоянии удаляли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли хлороформ (30 мл). Раствор промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование смесью хлороформ/метанол (20/1) дало указанное в заголовке соединение (510 мг, 88%) в виде бесцветных кристаллов.
Такую же реакцию осуществляли для получения 4-(R)-[1-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилметил]-1[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона [F2] (86%).
[F1]:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:1,34 (3Н, д, J=6,35 Гц), 1,47 (9Н, с), 1,60-1,78 (2Н, м), 2,18-2,39 (3Н, м), 2,42-2,54 (1Н, м), 2,83-2,95 (1Н, м), 3,11 (1H, кв, J=6,35 Гц), 4,47-4,57 (1Н, м), 6,06-6,18 (1H, м), 7,16-7,33 (10Н, м).
[F2]:
1Н-ЯМР (400 МГц, СDС13) δ: 1,41 (3Н, д, J=6,35 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,67-1,78 (1H, м), 1,89-2,02 (1H, м), 2,04-2,17 (1H, м), 2,17-2,28 (1H, м), 2,37-2,50 (2Н, м), 3,01-3,19 (2Н, м), 4,48-4,58 (1H, м), 6,62-6,73 (1H, м), 7,07-7,34 (10Н, м).
[Ссылочный пример 1-7]
3-(R)-[1-трет-Бутоксикарбониламино-1-фенилметил] пирролидин [F1]
К этанольному (20 мл) раствору 3-(R)-[1-трет-бутокси-карбониламино-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидина [F1] (495 мг, 1,30 ммоль) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (содержание воды 53,8%, 500 мг) и осуществляли каталитическое гидрирование с нагреванием при внешней температуре 50°С и нормальном давлении в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (359 мг, количественный) в виде бесцветных кристаллов.
Такую же реакцию осуществляли для получения 3-(R)-[1-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилметил]-1-[1-(R)-фенилэтил]-пирролидина [F2] (количественный).
Ссылочный пример 2
[Ссылочный пример 2-1]
1-Циклопропил-2-пропен-1-он
В токе азота циклопропилметилкетон (6,33 г, 75,2 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (75 мл). К полученному раствору добавляли по каплям при перемешивании и охлаждении льдом раствор, приготовленный растворением N-метиланилинийтрифторацетата (25,0 г, 113 ммоль) в 37%-ном водном растворе формальдегида (10,2 мл) при охлаждении льдом. После указанного добавления реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения при стоянии к реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и полученную смесь перемешивали. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). При охлаждении льдом к объединенному органическому слою постепенно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и после перемешивания отделяли органический слой. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Слой сушили над безводным сульфатом натрия и после фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении 150 мм рт.ст. до массы 8,01 г с получением желтого масла, содержавшего указанное в заголовке соединение. Полученный продукт использовали в следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,90-0,96 (2Н, м), 1,08-1,13 (2Н, м), 2,14-2,25 (1Н, м), 5,82 (1Н, дд, J=10,74, 1,47 Гц), 6,29 (1Н, дд, J=17,57, 1,47 Гц), 6,47 (1Н, дд, J=17,57, 10,74 Гц)
[Ссылочный пример 2-2] Циклопропил [1-[1-(R)-фенилэтил]-пирролидин-3-ил]кетон
В безводном дихлорэтане (350 мл) растворяли продукт (8,01 г), содержавший 1-циклопропил-2-пропен-1-он, описанный в ссылочном примере 2-1, и N-(н-бутоксиметил)-N-[1-(R)-фенилэтил]триметилсилилметиламин (23,2 г, 79,9 ммоль), после чего добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (500 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и затем насыщенным солевым раствором (100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и после фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (9,08 г, 49,6%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной смесью н-гексан/этилацетат=2/1. Между прочим, указанный продукт был получен в виде диастереомерной смеси (1:1).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,83-0,88 (2Н, м), 0,99-1,02 (2Н, м), 1,38 (3Н×1/2, д, J=2,93 Гц), 1,40 (3Н×1/2, д, J=2,44 Гц), 1,62-1,76 (1H, м), 1,90-2,17 (2Н, м), 2,35-2,93 (4Н, м), 3,22-3,26 (2Н, м), 7,23-7,34 (5Н, м)
[Ссылочный пример 2-3] 3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин
Циклопропил [1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин-3-ил]кетон (1,563 г, 7,793 моль) растворяли в абсолютном метаноле (25 мл). К полученному раствору добавляли ацетат аммония (5,236 г, 67,93 ммоль), цианборгидрид натрия (435,2 мг, 6,925 ммоль) и порошковидные молекулярные сита 4Å (1,86 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов в токе азота. Реакционный раствор фильтровали через целит и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и затем насыщенным солевым раствором (50 мл), после чего сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в безводном дихлорметане (25 мл) и затем к полученному раствору добавляли по каплям при охлаждении дихлорметановый (5 мл) раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,225 г, 10,19 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,299 г, 55,5%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной смесью хлороформ/метанол=10/1. Между прочим, указанный продукт был получен в виде смеси четырех видов оптических изомеров.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,20-0,30, 0,35-0,52, 0,68-0,78 (4Н, м), 1,36 (3Нх1/4, д, J=5,86 Гц), 1,39 (3Нх3/4, д, J=5,86 Гц), 1,43 9Н×1/4, с), 1,45 (9Н×3/4, с), 1,61-1,74 (1Н, м), 2,25-2,76, 2,80-3,07, 3,18-3,26 (9Н, м), 5,28 (1Н, шс), 7,23-7,34 (5Н, м)
[Ссылочный пример 2-4] 1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метилпирролидин (F1, F2, F3 и F4)
В безводном дихлорметане (20 мл) растворяли 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-пирролидин (1,234 г, 3,582 ммоль). При охлаждении льдом к полученному раствору добавляли бензилхлорформиат (1278 мкл, 8,955 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (959 мг, 71,5%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной смесью н-гексан/этилацетат=2/1.
Затем указанный продукт подвергали препаративной ВЭЖХ с использованием хиральной колонки для разделения и очистки четырех видов оптических изомеров F1, F2, F3 и F4.
Условия разделения для ВЭЖХ:
Колонка: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries, Ltd.),
2 см×25 см
Подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол = 80:20 (об./об.)
Скорость потока: 5,0 мл/минуту
Температура: комнатная температура
Детектирование: УФ (254 нм)
Время удерживания каждого оптического изомера
F1: 18 минут; F2: 23 минуты; F3: 26 минут; F4: 30 минут
Изомер F1: бесцветный аморфный, 229 мг (17,0%);
1H-ЯМР (400 МГц, СDС13) δ: 0,27-0,32 (2Н, м), 0,41-0,45 (1Н, м), 0,54-0,61 (1Н, М), 0,72-0,79 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,66-1,78 (1Н, м), 1,99-2,08 (1Н, м), 2,30-2,36 (1Н, м), 2,90-3,03 (1H, м), 3,12-3,26 (1Н, м), 3,28-3,36 (1Н, м), 3,49-3,72 (2Н, м), 4,50 (1Н, шс), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,37 (5Н, м)
Изомер F2: бесцветный аморфный, 96 мг (7,2%);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,29-0,37 (2Н, м), 0,40-0,45 (1Н, м), 0,57-0,62 (1Н, м), 0,76-0,79 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,68-1,78 (1Н, м), 2,04-2,09 (1Н, м), 2,36-2,40 (1Н, м), 2,95-3,09 (1Н, м), 3,16 (1Н, т, J=10,74 Гц), 3,31-3,39 (1Н, м), 3.54-3,68 (2Н, м), 4,47 (1Н, шс), 5,13 (2Н, с), 7,29-7,37 (5Н, м)
Изомер F3; бесцветный аморфный, 140 мг (10,4%);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,27-0,39 (2Н, м), 0,41-0,45 (1Н, м), 0,54-0,62 (1H, м), 0,72-0,80 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,66-1,79 (1Н, м), 2,04-2,09 (1H, м), 2,37-2,40 (1H, м), 2,95-3,08 (1H, м), 3,16 (1H, т, J=10,74 Гц), 3,32-3,39 (1H, м), 3,54-3,68 (2Н, м), 4,48 (1H, шс), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,37 (5Н, м)
Изомер F4: бесцветный аморфный, 296 мг (22,1%);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,27-0,33 (2Н, м), 0,41-0,45 (1H, м), 0,54-0,62 (1H, м), 0,72-0,80 (1H, м), 1,43 (9Н, с), 1,68-1,78 (1H, м), 1,99-2,09 (1H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,90-3,03 (1H, м), 3,12-3,26 (1H, м), 3,28-3,37 (1Н, м), 3,49-3,73 (2Н, м), 4,50 (1Н, шс), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,37 (5Н, м)
Анализ приведенных выше данных 1Н-ЯМР четырех видов оптических изомеров показывает, что соотношения F1 и F4 и F2 и F3 соответственно являются энантиомерными.
Ссылочный пример 3
[Ссылочный пример 3-1] 1-[1-(R)-Фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-(N-метил-N-метокси)карбоксамид
К дихлорметановому раствору (200 мл) 1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-карбоновой кислоты (11,7 г, 50,0 ммоль) добавляли оксалилхлорид (6,54 мл, 75,0 ммоль) и диметилформамид (3 капли) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении добавляли толуол (100 мл) и опять удаляли растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан (200 мл) и N,O-метилгидроксиламингидрохлорид (5,47 г, 55,5 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли дихлорметановый раствор (50 мл) триэтиламина (17,4 мл, 125 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивании в течение 15 минут. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 30 минут смесь перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Реакционный раствор промывали последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г, 82%) в виде коричневого масла из фракции, элюированной смесью хлороформ/метанол (50/1-20/1).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,54 (3Н, д, J=6,84 Гц), 2,65 (1Н, дд, J=9,77, 7,09 Гц), 2,77 (1Н, дд, J=8,79, 7,09 Гц), 3,12-3,18 (1Н, м), 3,20 (3Н, с), 3,37-3,48 (1Н, м), 3,55-3,64 (1H, м), 3,65 (3Н, с), 5,50 (1H, кв, J=6,84 Гц), 7,28-7,37 (5Н, м).
[Ссылочный пример 3-2] 4-(R)-Циклобутилкарбонил-1-[1(R)-фенилэтил]-2-пирролидон
В атмосфере азота циклобутилмагнийхлорид (1 моль/л тетрагидрофурановый раствор, 28 мл), полученный из хлорциклобутана, добавляли по каплям к тетрагидрофурановому раствору (50 мл) 1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-(N-метил-N-метокси)карбоксамида (1,93 г, 7,00 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 1 моль/л хлороводородную кислоту (50 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл×2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1/47 г, 78%) в виде бледно-желтого масла из фракции, элюированной смесью н-гексан/этил-ацетат=1/2.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,53 (3Н, д, J=7,33 Гц), 1,78-1,89 (1Н, м), 1,92-2,06 (1Н, м), 2,06-2,31 (4Н, м), 2,58-2,65 (2Н, м), 3,05 (1Н, дд, J=9,28, 8,79 Гц), 3,13-3,21 (1Н, м), 3,31 (1H, квинтет, J=8,30), 3,53 (1H, дд, J=9,28, 6,83 Гц), 5,48(1Н, кв, J=7,33 Гц), 7,27-7,37 (5Н, м).
[Ссылочный пример 3-3] 4-(R)-(1-Циклобутил-1-гидрокси)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон
К этанольному (40 мл) раствору 4-(R)-циклобутилкарбонил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (2,12 г, 7,80 ммоль) добавляли боргидрид натрия (295 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 10%-ную лимонную кислоту (50 мл) при охлаждении льдом и затем удаляли при пониженном давлении этанол. Остаток экстрагировали хлороформом (80 мл×2) и после промывания насыщенным солевым раствором (100 мл) органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, 98%) в виде бледно-желтого масла (смесь изомеров) из фракций, элюированных элюентами от смеси н-гексан/этилацетат (1/3) до этилацетата.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,50 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,68-2,01 (6Н, м), 2,14-2,45 (3Н, м), 2,45-2,56 (1Н, м), 2,91-3,05 (1Н, м), 3,19-3,31 (1Н, м), 3,41-3,49 (1Н, м), 5,42-5,49 (1Н, м), 7,24-7,36 (5Н, м).
[Ссылочный пример 3-4]
4-(R)-(1-Азидо-1-циклобутил)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон
При охлаждении льдом добавляли триэтиламин (1,36 мл, 9,80 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (460 мкл, 8,30 ммоль) к дихлорметановому (35 мл) раствору 4-(R)-(1-циклобутил-1-гидрокси)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (2,05 г, 7,50 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 10%-ную лимонную кислоту (35 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали хлороформом (50 мл×2). После промывки насыщенным солевым раствором (150 мл) органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в N,N-диметилфорамиде (30 мл) и добавляли азид натрия (1,46 г, 22,5 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии к реакционному раствору добавляли воду (150 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения, имеющего низкую полярность (изомер В1) (898 мг, 40%) в виде бесцветного масла из фракции, элюированной смесью н-гексан/этилацетат=3/2, и указанного в заголовке соединения, имеющего высокую полярность (изомер В2)(847 мг, 38%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью н-гексан/этилацетат=2/3.
Изомер В1
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,52 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,72-2,01 (5Н, м), 2,07-2,17 (1Н, м), 2,26-2,41 (3Н, м), 2,45-2,56 (1Н, м), 2,98 (1Н, дд, J=9,77, 7,81 Гц), 3,14 (1Н, дд J=9,77, 7,32 Гц), 3,32 (1Н, дд, J=8,76, 3,91 Гц), 5,47 (1Н, кв, J=6,83 Гц), 7,25-7,35 (5Н, м).
Изомер В2
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,52 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,75-2,03 (5Н, м), 2,03-2,17 (1Н, м), 2,19-2,38 (2Н, м), 2,40-2,56 (2Н, м), 2,99 (1Н, дд, J=9,77, 8,30 Гц), 3,14 (1Н, дд, J=9,77, 7,32 Гц), 3,30 (1Н, дд, J=8,30, 6,34 Гц), 5,47 (1Н, кв, J=6,83 Гц), 7,25-7,35 (5Н, м).
[Ссылочный пример 3-5] 4-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил] метил-1[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон изомер В1)
К этанольному (50 мл) раствору 4-(R)-(1-азидо-1-циклобутил)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (изомер В1) (835 мг, 2,80 ммоль) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (содержание воды 53,8%, 850 мг) и осуществляли каталитическое гидрирование при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и к полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (917 мг) и триэтиламин (780 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли хлороформ (50 мл), полученную смесь промывали 10%-ной лимонной кислотой (80 мл) и водой (80 мл) и затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (809 мг, 78%) в виде белого аморфного вещества из фракций, элюированных смесью н-гексан/этилацетат (от 3/2 до 1/1).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,44 (9Н, с), 1,48 (3Н, д, J=7,32 Гц), 1,66-1,98 (6Н, м), 2,17-2,43 (4Н, м), 2,94-3,03 (1Н, м), 3,09-3,18 (1Н, м), 3,59-3,68 (1H, м), 4,46-4,58 (1Н, м), 5,46 (1H, кв, J=7,32 Гц), 7,27-7,35 (5H, м).
[Ссылочный пример 3-6] 3-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин (изомер В1)
В атмосфере азота 1 моль/л раствор борантетрагидрофуранового комплекса (5,6 мл) добавляли по каплям к тетрагидрофурановому раствору (15 мл) 4-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)-амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (изомер В1) (700 мг, 1,88 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 13 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этанол (15 мл) с 80%-ным содержанием воды и триэтиламин (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения при стоянии удаляли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли хлороформ (30 мл). Раствор промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (565 мг, 84%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной смесью хлороформ/метанол=20/1.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,36 (3Н, д, J=6,84 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,66-1,95 (7Н, м), 2,05-2,22 (2Н, м), 2,22-2,34 (1Н, м), 2,34-2,45 (2Н, м), 3,15 (1Н, кв, J=6,84 Гц), 3,43-3,53 (1Н, м), 4,54-4,62 (1Н, м), 7,21-7,31 (5Н, м)
[Ссылочный пример 3-7] 3-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метилпирролидин (изомер В1)
К этанольному (30 мл) раствору 3-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил) амино-1-циклобутил] метил-1[1-(R)-фенилэтил]-пирролидина (изомер В1) (516 мг, 1,44 ммоль) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (содержание воды 53,8%, 500 мг) и осуществляли каталитическое гидрирование с нагреванием при внешней температуре 50°С и нормальном давлении в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (366 мг, количественный) в виде бесцветных кристаллов.
[Ссылочный пример 4]
6-Фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 15)
К безводному диметилсульфоксиду (18 мл) добавляли 1-метилпиперазин (1,55 мл, 14,0 ммоль) и триэтиламин (1,95 мл, 14 ммоль) и к полученной смеси добавляли 6,7-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (3,61 г, 10,0 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 22 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении остаток суспендировали в растворе (110 мл) этанол/вода=9/1 и затем добавляли туда триэтиламин (2 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (20 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 1 моль/л хлористоводородную кислоту (5 мл) и полученный желтый кислый водный раствор промывали хлороформом (50 мл×4). Затем раствор доводили до рН 12,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия. Основный раствор доводили до рН 7,4 добавлением 1 моль/л хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали хлороформом (150 мл×5). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (2,98 г, 7,58 ммоль, 76%) в виде желтых кристаллов.
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,37-1,53 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,43-2,48 (4Н, м), 3,17-3,22 (4Н, м), 3,63-3,68 (3Н, м), 3,90-3,94 (1Н, м), 4,82 (1Н, дм, J=62,0 Гц), 7,59 (1Н, д, J=12,7 Гц), 8,40 (1Н, с).
ИК (KBr диск): 2931, 2841, 2817, 2796, 1898, 1768, 1722, 1622, 1603, 1512, 1462, 1435, 1394, 1315, 1290, 1242, 1227, 1207 см-1
Температура плавления: 192-194°С
Элементный анализ: FW393,39 при C19H21F2N3O4
Вычислено: С 58,01%; Н 5,38%; N 10,68%
Найдено: С 58,02%; Н 5,42%; N 10,41%
[Ссылочный пример 5]
7-(3,5-цис-Диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 16)
К безводному диметилсульфоксиду (10 мл) добавляли цис-2,6-диметилпиперазин (1,14 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (1,05 мл, 7,5 ммоль) и к полученной смеси добавляли 6,7-дифтор-1[2-(S)-фтор-1(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (1,81 г, 5,00 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 дней. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении остаток суспендировали в растворе (50 мл) этанол/вода=9/1 и затем добавляли туда триэтиламин (1 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты (5 мл) и полученный желтый кислый водный раствор промывали хлороформом (50 мл×4). Затем раствор доводили до рН 12,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия. Основный раствор доводили до рН 7,4 добавлением 1 моль/л хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали хлороформом (150 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 3,12 ммоль, 62%) в виде желтых кристаллов.
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,06 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,50-1,68 (2Н, м), 2,77 (1Н, т, J=11,0 Гц), 2,87 (1Н, т, 10,0 Гц), 2,99-3,06 (2Н, м), 3,28-3,35 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 4,02-4,07 (1Н, м), 4,97 (1Н, дм, J=64,1 Гц), 7,72 (1Н, д, J=12,7 Гц), 8,50 (1Н, с).
Температура плавления: 129-131°С
Элементный анализ: FW425,43 при С20Н23F2N3O4·1H2O
Вычислено: С 56,46%; Н 5,92%; N 9,88%
Найдено: С 56,72%; Н 5,92%; N 9,85%
Ссылочный пример 6
[Ссылочный пример 6-1]
Карбобензилоксиглицил-(2S)-фенилглицинметиловый эфир
Гидрокарбонат натрия (2,82 г) добавляли к смешанному раствору гидрохлорида (S)-(+)-2-фенилглицинметилового эфира (1,84 г, 9,1 ммоль) в воде (12 мл) и тетрагидрофуруане (12 мл) и затем к полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор карбобензилоксиглицинсукцинимида (3,06 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут смесь перемешивали при комнатной температуре еще 20 минут. После удаления при пониженном давлении растворителя к остатку добавляли этилацетат и, промыв органический слой водой, сушили его над безводным сульфатом натрия. Удаляли при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,56 г, количественный).
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 3,72 (3Н, с), 3,84-4,01 (2Н, м), 5,14 (2Н, с), 5,40 (1Н, шс), 5,56 (1Н, д, J=7,20 Гц), 7,02 (1Н, шс), 7,33 (10 Н, с).
[Ссылочный пример 6-2]
2,5-Диоксо-(3S)-фенилпиперазин
К этанольному (300 мл) раствору карбобензилоксиглицил-(2S)-фенилглицилметилового эфира (2) (18 г, 50,51 ммоль) добавляли 10% палладий на углероде (содержание воды 50%, 18 г) и осуществляли каталитическое восстановление при 50°С при 1 атм в течение 18 часов. Отфильтровывали палладий на углероде и растворитель из фильтрата удаляли выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Полученный продукт использовали в следующей реакции без очистки.
[Ссылочный пример 6-3]
1,4-ди-трет-Бутоксикарбонил-(2S)-фенилпиперазин
К суспензии описанного выше 2,5-диоксо-(3S)-фенилпиперазина (3) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям тетрагидрофурановый раствор (250 мл) 1 моль/л боран-тетрагидрофуранового комплекса при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После добавления метанола (примерно 10 мл) при охлаждении льдом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Удалив при пониженном давлении растворитель, остаток суспендировали в смешанном растворителе (300 мл) этанол/вода (4/1), после чего к суспензии добавляли триэтиламин (50 мл) и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смешанном растворителе (500 мл) тетрагидрофуран/дихлорметан (1/1). После добавления триэтиламина (примерно 50 мл) добавляли к смеси ди-трет-бутил-дикарбонат (30 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Удалив при пониженном давлении растворитель, растворяли остаток в хлороформе и затем промывали раствор 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл×3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, причем элюирование смесью гексан/этилацетат (7/1) дало указанное в заголовке соединение (5,04 г, 28% от соединения (2)) в виде бесцветных кристаллов.
1Н-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,43 (9Н, с), 1,46 (9Н, с), 2,90-3,15 (2Н, м), 3,30-3,39 (1Н, м), 3,92-4,03(2Н, м), 4,38-4,50 (1Н, м), 5,35 (1H, шс), 7,21-7,40 (5Н, м).
[Пример 1]
6-Фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-7-(3-фторметилпиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 19)
К диметилсульфоксиду (2 мл) добавляли 3-фторметилпиперазин (184 мг, 1,56 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли триэтиламин (619 мкл, 4,44 ммоль) и 6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (668 мг, 1,85 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (100 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (1 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 10 мл) и затем раствор промывали хлороформом (100 мл×3). После этого раствор доводили до рН 11,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (150 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия удаляли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток разделяли и очищали препаративной ТСХ и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (293 мг, 46%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 153-156°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,50-1,67 (2Н, м), 2,98-3,43 (7Н, м), 3,76-3,82 (3Н, м), 4,04-4,06 (1Н, м), 4,43-4,58 (2Н, м), 4,96 (1Н, дм, J=67,28 Гц), 1,71-7,76 (1H, м), 8,51 (1Н, с).
Элементный анализ: при C19H20F3N3O4·0,25H2O
Вычислено; С 54,87%; Н 4,97%; N 10,10%
Найдено: С 54,84%; Н 4,92%; N 10,02%
[Пример 2]
6-Фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-7-(3,3'-дифторметилпиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 20)
К диметилсульфоксиду (1,5 мл) добавляли 3,3'-дифторметилпиперазин (146 мг, 1,07 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли триэтиламин (460 мкл, 3,30 ммоль) и 6,7-дифтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (361 мг, 1,00 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (20 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (1 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 5 мл) и затем раствор промывали хлороформом (50 мл×3). После этого раствор доводили до рН 11,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли и очищали препаративной ТСХ и затем перекристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 15%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 164-166°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,53-1,65 (2Н, м), 2,99-3,56 (7Н, м), 3,82 (3Н, д, J=3,41 Гц), 4,06-4,08 (1Н, м), 4,96 (1Н, дм, J=64,59 Гц), 5,95 (1Н, т, J=55,21 Гц), 7,75 (1Н, д, J=12,68 Гц), 8,51 (1Н, с).
Элементный анализ: при C19H19F4N3O4·0,25H2O
Вычислено: С 52,60%; Н 4,53%; N 9,68%
Найдено: С 52,75%; Н 4,54%; N 9,60%
[Пример 3]
6-Фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-7-(3-метоксиметилпиперазин-1-ил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 21)
К диметилсульфоксиду (3 мл) добавляли 3-метоксиметилпиперазин (399 мг, 3,06 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли триэтиламин (853 мкл, 6,12 ммоль) и 6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (921 мг, 2,55 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 11,5 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (100 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (2 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 10 мл) и затем раствор промывали хлороформом (100 мл×3). После этого раствор доводили до рН 11,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (150 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия удаляли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток разделяли и очищали препаративной ТСХ и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 63%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 92-95°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,50-1,63(2Н, м), 2,97-3,47 (9Н, м), 3,39-3,41 (3Н, м), 3,77-3,81 (3Н, м), 4,03-4,05 (1Н, м), 4,95 (1Н, дм, J=64,35 Гц), 7,72 (1Н, д, J=12,19 Гц), 8,50 (1Н, с).
Элементный анализ: при С20Н23Е2CN3O5·0,5H2O
Вычислено: С 55,55%; Н 5,59%; N 9,72%
Найдено: С 55,41%; Н 5,61%; N 9,63%
[Пример 4]
7-{4,7-Диазаспиро[2.5]октан-7-ил}-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 22)
К диметилсульфоксиду (0,5 мл) добавляли 4,7-диазаспиро-[2.5]октан (61,2 мг, 0,546 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли 6,7-дифтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (179 мг, 0,496 ммоль) и триэтиламин (251 мкл, 1,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (20 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (1 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 2 мл) и затем добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты (примерно 2 мл), после чего раствор промывали хлороформом (50 мл×3). После этого раствор доводили до рН 11,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (50 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия удаляли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток разделяли и очищали препаративной ТСХ и затем перекристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 20%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 164-167°С (разлож.)
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 0,64-0,67 (4Н, м), 1,50-1,68 (2Н, м), 3,02-3,19 (3Н, м), 3,21-3,40 (3Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,01-4,05 (1Н, м), 4,95 (1Н, дм, J=60,25 Гц) 7,72 (1Н, д, J=12,98 Гц), 8,49 (1Н, с).
Элементный анализ: при C20H21F2N3O4·1H2O
Вычислено: С 56,73%; Н 5,48%; N 9,92%
Найдено: С 57,11%; Н 5,29%; N 9,63%
[Пример 5]
7-{5,8-Диазаспиро[3.5]нонан-7-ил}-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 23)
К диметилсульфоксиду (1,5 мл) добавляли 5,8-диазаспиро-[3.5]нонан (171 мг, 1,36 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли 6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (491 мг, 1,36 ммоль) и триэтиламин (626 мкл, 4,49 ммоль). После перемешивания при 40°С в течение 22 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (20 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (0,5 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 2 мл) и затем добавляли 1 моль/л хлористоводородную кислоту (примерно 2 мл), после чего раствор промывали хлороформом (50 мл×3). После этого раствор доводили до рН 12,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл×4). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток разделяли и очищали препаративной ТСХ и затем перекристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (67,2 мг, 12%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 138-140°С (разлож.)
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,51-2,07 (8Н, м), 2,90-2,92 (2Н, м), 3,26-3,31 (4Н, м), 3,78 (3Н, с), 4,06-4,07 (1Н, м), 4,97 (1Н, дм, J=63,11 Гц), 7,74 (1Н, д, J=13,31 Гц), 8,51 (1Н, с).
Элементный анализ: при С21Н23F2N3O4·1,5Н2О
Вычислено: С 56,50%; Н 5,87%; N 9,41%
Найдено: С 56,52%; Н 5,55%; N 9,24%
[Пример 6]
7-(3-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 24)
К диметилсульфоксиду (0,5 мл) добавляли 3-циклопропилпиперазин (60,3 мг, 0,478 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли триэтиламин (220 мкл, 1,58 ммоль) и 6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (173 мг, 0,478 ммоль). После перемешивания при 40°С в течение 12 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (20 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (0,5 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 5 мл) и затем раствор промывали хлороформом (50 мл×3). После этого раствор доводили до рН 11,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл×4). После сушки над безводным сульфатом натрия удаляли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток разделяли и очищали препаративной ТСХ и затем перекристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (36,4 мг, 18%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 136-139°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 0,26-0,28 (2Н, м), 0,50-0,52 (2Н, м), 0,78-0,80 (1Н, м), 1,51-1,60 (2Н, м), 2,07-2,09 (1Н, м), 2,93-3,46 (6Н, м), 3,78 (3Н, д, J=7,57 Гц), 4,06-4,07 (1Н, м), 4,95 (1Н, дм J=61,89 Гц), 7,73 (1Н, д, J=10,13 Гц), 8,50 (1Н, с).
Элементный анализ: при С21Н23F2N3O4·1,25Н2О
Вычислено: С 57,07%; Н 5,82%; N 9,51%
Найдено: С 57,16%; Н 5,57%; N 9,43%
[Пример 7]
1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(3S)-фенил-пиперазин-1-ил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 25)
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к дихлорметановому (2 мл) раствору 1,4-ди-трет-бутоксикарбонил-(2S)-фенилпиперазина (507 мг, 1,40 ммоль) и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Удаляли при пониженном давлении растворитель реакционного раствора и трифторуксусную кислоту и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (4 мл). Затем к полученной смеси добавляли 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (343 мг, 1,00 ммоль) и триэтиламин (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 70 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (100 мл) этанол/вода (4/1) и затем добавляли туда триэтиламин (10 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 10 мл) и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. После этого раствор доводили до рН 12,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,2 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси 28% водный аммиак-этанол с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 64%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 114-121°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 0,60-0,70 (1H, м), 0,71-0,77 (1H, м), 0,95-1,07 (2Н, м), 2,95-3,35 (6Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,71-3,95 (2Н, м), 7,08-7,33 (5Н, м), 7,66 (1H, д, J=12,70 Гц), 8,46 (1H, с).
Элементный анализ: при C24H24FN3O4·0,25H2O
Вычислено: С 65,22%; Н 5,59%; N 9,51%
Найдено: С 65,09%; Н 5,51%; N 9,46%
[Пример 8]
6-Фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(3S)-фенилпиперазин-1-ил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (соединение 26)
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к дихлорметановому (2 мл) раствору 1,4-ди-трет-бутоксикарбонил-(2S)-фенилпиперазина (695 мг, 1,92 ммоль) и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении реакционного раствора и трифторуксусную кислоту и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл). Затем к полученной смеси добавляли 6, 7-дифтор-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-6-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (433 мг, 1,20 ммоль) и триэтиламин (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (100 мл) этанол/вода (4/1) и затем добавляли туда триэтиламин (10 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 10 мл) и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. После этого раствор доводили до рН 12,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,3 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали препаративной ТСХ и затем преобразовывали в гидрохлорид, использовав эквивалентное количество 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Соль перекристаллизовывали из смеси этанолдиэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (345 мг, 60%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 194-203°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,26-1,35 (1H, м), 1,40-1,51 (1H, м), 2,88-3,06 (3Н, м), 3,09-3,32 (3Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,75-3,90 (2Н, м), 4,60-4,70 (0,5Н, м), 7,12-7,30 (5Н, м), 7,63 (1Н, д, J=12,70 Гц), 8,44 (1Н, с)
Элементный анализ: при С24Н23F2N3O4·HCl·1,75H2O
Вычислено: С 55,07%; Н 5,30%; N 8,03%
Найдено: С 55,04%; Н 5,24%; N 7,96%
[Пример 9]
9-Фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-10-[3-(S)-фенил-1-пиперазинил]-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота (соединение 27)
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к дихлорметановому (2 мл) раствору 1,4-ди-трет-бутоксикарбонил-(2S)-фенилпиперазина (544 мг, 1,50 ммоль) и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Удаляли при пониженном давлении растворитель реакционного раствора и трифторуксусную кислоту и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (4 мл). Затем к полученной смеси добавляли 9,10-дифтор-2,3-дигидро-(3S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1.2.3-de]-[1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота-BF2 хелат (411 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламин (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 21 часа удаляли при пониженном давлении растворитель и триэтиламин. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (100 мл) этанол/вода (4/1) и затем добавляли туда триэтиламин (10 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 10 мл) и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут с последующей промывкой хлороформом (100 мл×3). После этого раствор доводили до рН 12,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (150 мл×3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 55%) в виде желтых кристаллов.
Температура плавления: 238-244°С
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,48 (3Н, с), 3,10-3,12 (2Н, м), 3,25-3,32 (4Н, м), 3,98-4,00 (1Н, м), 4,32-4,35 (1Н, м), 4,47-4,51 (1Н, м), 4,57-4,59 (1Н, м), 7,37-7,54 (6Н, м), 8,34 (1Н, с).
Элементный анализ: при С23Н22FN3O4·0,25Н2О
Вычислено: С 64,55%; Н 5,30%; N 9,82%
Найдено: С 64,71%; Н 5,23%; N 9,86%
[Пример 10]
7-{1,4-Диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил}-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 28)
К диметилсульфоксиду (4 мл) добавляли 1,4-диазабицикло-[3.2.1]октандигидрохлорид (828 мг, 4,47 ммоль) и затем к полученной смеси добавляли триэтиламин (1,87 мл, 13,4 ммоль) и 6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-BF2 хелат (1,35 г, 3,73 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов и при 40°С в течение 9 часов растворитель и триэтиламин удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смешанном растворителе (100 мл) этанол/вода (9/1) и затем добавляли туда триэтиламин (3 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку, чтобы растворить его, добавляли по каплям при охлаждении концентрированную хлористоводородную кислоту (примерно 20 мл) и затем раствор промывали хлороформом (100 мл×3). После этого раствор доводили до рН 11,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия и затем регулировали его до рН 7,4 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом (100 мл×3) и смесью хлороформ/метанол (8/2) (100 мл×2). После сушки над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт-диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (646 мг, 43%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления: 195-198°С (разл.)
1H-ЯМР (400 МГц, 0,1 моль/л-NaOD) δ: 1,40-1,65 (2Н, м), 2,05-2,18 (2Н, м), 2,57-2,74 (2Н, м), 2,91-3,26 (5Н, м), 3,58-3,60 (1Н, м), 3,75 (3Н, д, J=3,66 Гц), 4,05-4,07 (2Н, м), 4,95 (1Н, ддм, J=17,94, 61,89 Гц), 7,70 (1Н, д, J=11,48 Гц), 8,48 (1H, д, J=19,53 Гц).
Элементный анализ: при C20H21F2N3O4·0,5Н2O
Вычислено: С 57,97%; Н 5,35%; N 10,14%
Найдено: С 58,26%; Н 5,28%; N 10,07%
Антибактериальную активность соединений по настоящему изобретению оценивали методом, описанным в литературе Anti-microb. Agents and Chemother., 38, 2877 (1994), и результаты показаны в таблицах 3-8 в виде MIC (мкг/мл). В таблицах "OFLX" является аббревиатурой названия "OFLOXAIN".
| Таблица 3 Антибактериальная активность в отношении M.avium и М.intracellulare |
||||||||||||||||||||||||||||
| M.avium | М.intracellulare | |||||||||||||||||||||||||||
| N-357 | N-458 | N-444 | N-472 | N-294 | N-313 | N-338 | N-345 | |||||||||||||||||||||
| OFLX | 3,13 | 3,13 | 25 | 50 | 12,5 | 6,25 | 25 | 25 | ||||||||||||||||||||
| RFP | 50 | 100 | 12,5 | 12,5 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.1 | 0,10 | 0,20 | 0,20 | 1,56 | 0,39 | 0,10 | 0,39 | 0,39 | ||||||||||||||||||||
| Соед.2 | 0,20 | 0,20 | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,20 | 0,39 | 0,78 | ||||||||||||||||||||
| Соед.3 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 1,56 | ||||||||||||||||||||
| Соед.4 | 0,20 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.5 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.6 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.7 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 1,56 | ||||||||||||||||||||
| Соед.8 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 3,13 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 1,56 | ||||||||||||||||||||
| Соед.9 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,78 | 0,39 | 0,10 | 0,39 | 0,39 | ||||||||||||||||||||
| Соед.10 | 0,05 | 0,10 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,10 | 0,39 | 0,78 | ||||||||||||||||||||
| Соед.11 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.12 | 0,20 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 0,78 | 0,20 | 0,39 | 0,39 | ||||||||||||||||||||
| Соед.13 | 0,39 | 0,20 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.14 | 1,56 | 1,56 | 3,13 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,25 | 6,25 | ||||||||||||||||||||
| Соед.15 | 0,39 | 0,20 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Таблица 4 Антибактериальная активность в отношении M.avium и М.intracellulare |
||||||||||||||||||||||||||||
| M.avium | М.intracellulare | |||||||||||||||||||||||||||
| N-357 | N-458 | N-444 | N-472 | N-294 | N-313 | N-338 | N-345 | |||||||||||||||||||||
| OFLX | 4,0 | 4,0 | 32 | 128 | 8,0 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | ||||||||||||||||||||
| Соед.16 | 0,50 | 0,50 | 1,0 | 4,0 | 1,0 | 0,12 | 0,50 | 0,50 | ||||||||||||||||||||
| Соед.17 | 1,0 | 1,0 | 2,0 | 8,0 | 2,0 | 0,25 | 1,0 | 1,0 | ||||||||||||||||||||
| Соед.18 | 0,50 | 1,0 | 2,0 | 8,0 | 2,0 | 0,25 | 0,50 | 0,50 | ||||||||||||||||||||
| Таблица 5 Антибактериальная активность в отношении Micobacterium tuberculosis (чувствительный к RFP) |
||||||||||||||||||||||||||||
| М.tuberculosis | ||||||||||||||||||||||||||||
| H37Rv | Kurono | No.40 | No.41 | No.43 | No.68 | |||||||||||||||||||||||
| OFLX | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,10 | 6,25 | 0,39 | ||||||||||||||||||||||
| RFP | 0,2 | 0,10 | 0,10 | 0,05 | 3,13 | 3,13 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.1 | 0,025 | 0,013 | 0,025 | <0,003 | 0,20 | 0,025 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.2 | 0,025 | 0,013 | 0,025 | 0,006 | 0,10 | 0,025 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.3 | 0,10 | 0,05 | 0,10 | 0,006 | 0,78 | 0,10 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.4 | 0,025 | 0,013 | 0,025 | <0,003 | 0,20 | 0,025 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.5 | 0,10 | 0,05 | 0,10 | 0,025 | 0,78 | 0,10 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.6 | 0,10 | 0,05 | 0,10 | 0,013 | 0,78 | 0,05 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.7 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Соед.8 | 0,10 | 0,05 | 0,10 | 0,006 | 0,78 | 0,20 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.9 | 0,025 | 0,013 | 0,013 | <0,003 | 0,10 | 0,025 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.10 | 0,013 | 0,006 | 0,006 | <0,003 | 0,05 | 0,013 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.11 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,013 | 0,39 | 0,05 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.12 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,006 | 0,10 | 0,05 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.13 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 1,56 | 0,10 | |||||||||||||||||||||||
| Соед.14 | 0,20 | 0,10 | 0,20 | 1,56 | 0,20 | |||||||||||||||||||||||
| Соед.15 | 0,10 | 0,05 | 0,05 | 0,025 | 0,39 | 0,10 | ||||||||||||||||||||||
| Таблица 6 Антибактериальная активность в отношении Micobacterium tuberculosis (чувствительной к RFP) 2 |
||||||||||||||||||||||||||||
| М.tuberculosis | ||||||||||||||||||||||||||||
| H37Rv | Kurono | No.40 | No.41 | No.43 | No. 68 | |||||||||||||||||||||||
| OFLX | 1,0 | 0,50 | 1,0 | 0,25 | 8,0 | 1,0 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.16 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,03 | 1,0 | 0,12 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.17 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,06 | 2,0 | 0,25 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.18 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,06 | 1,0 | 0,25 | ||||||||||||||||||||||
| Таблица 7 Антибактериальная активность в отношении Micobacterium tuberculosis (резистентной к RFP) |
||||||||||||||||||||||||||||
| Резистентная к RFP M.tuberculosis | ||||||||||||||||||||||||||||
| No.44 | No.45 | No.47 | No.50 | No.51 | No.56 | No.71 | No.97 | |||||||||||||||||||||
| OFLX | 1,56 | 25 | 3,13 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 3,13 | 12,5 | ||||||||||||||||||||
| RFP | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | ||||||||||||||||||||
| Соед.1 | 0,05 | 0,78 | 0,20 | 0,05 | 1,56 | 6,25 | 0,20 | 0,20 | ||||||||||||||||||||
| Соед.2 | 0,025 | 0,39 | 0,10 | 0,05 | 0,05 | 3,13 | 0,10 | 0,20 | ||||||||||||||||||||
| Соед.3 | 0,10 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.4 | 0,25 | 0,78 | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 6,25 | 0,20 | 0,78 | ||||||||||||||||||||
| Соед.5 | 0,20 | 12,5 | 1,56 | 0,20 | 12,5 | 50 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.6 | 0,20 | 3,13 | 0,39 | 0,10 | 6,25 | 50 | 0,39 | 0,78 | ||||||||||||||||||||
| Соед.7 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Соед.8 | 0,20 | 1,56 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 6,25 | 0,39 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.9 | 0,05 | 0,78 | 0,20 | 0,05 | 1,56 | 3,13 | 0,2 | 0,20 | ||||||||||||||||||||
| Соед.10 | 0,006 | 0,20 | 0,05 | 0,025 | 0,05 | 1,56 | 0,05 | 0,10 | ||||||||||||||||||||
| Соед.11 | 0,10 | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 1,56 | 6,25 | 0,39 | 3,13 | ||||||||||||||||||||
| Соед.12 | 0,05 | 0,78 | 0,10 | 0,10 | 0,20 | 1,56 | 0,20 | 0,39 | ||||||||||||||||||||
| Соед.13 | 0,10 | 0,78 | 0,10 | 12,5 | 0,39 | 0,78 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.14 | 0,78 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 1,56 | 3,13 | ||||||||||||||||||||||
| Соед.15 | 0,20 | 1,56 | 0,39 | 0,20 | 6,25 | 0,39 | 1,56 | |||||||||||||||||||||
| Таблица 8 Антибактериальная активность в отношении Micobacterium tuberculosis (резистентной к RFP) 2 |
||||||||||||||||||||||||||||
| Резистентная к RFP M.tuberculosis | ||||||||||||||||||||||||||||
| No.44 | No.45 | No.47 | No.50 | No.51 | No.56 | No.71 | No.97 | |||||||||||||||||||||
| OFLX | 2,0 | 3,20 | 8,0 | 1,0 | 4,0 | 16 | 4,0 | 16 | ||||||||||||||||||||
| Соед.16 | 0,25 | 4,0 | 0,50 | 0,12 | 0,5 | 64 | 0,50 | 1,0 | ||||||||||||||||||||
| Соед.17 | 0,50 | 8,0 | 1,0 | 0,25 | 1,0 | 32 | 1,0 | 2,0 | ||||||||||||||||||||
| Соед.18 | 0,25 | 4,0 | 1,0 | 0,25 | 0,50 | 64 | 1,0 | 2,0 | ||||||||||||||||||||
| Соед.19 | 0,39 | 3,13 | 0,2 | 0,78 | 50 | 1,56 | 1,56 | |||||||||||||||||||||
| Соед.20 | 0,39 | 6,25 | 0,39 | 0,78 | 50 | 1,56 | 1,56 | |||||||||||||||||||||
| Соед.21 | 0,39 | 3,13 | 0,39 | 0,78 | 25 | 1,56 | 1,56 | |||||||||||||||||||||
| Соед.22 | 0,78 | 25 | 0,78 | 1,56 | 100 | 3,13 | 6,25 | |||||||||||||||||||||
| Соед.23 | 1,56 | 25 | 1,56 | 6,25 | 100 | 12,5 | 12,5 | |||||||||||||||||||||
| Соед.24 | 0,78 | 12,5 | 0,39 | 1,56 | 50 | 3,13 | 3,13 | |||||||||||||||||||||
| Соед.25 | 0,2 | 1,56 | 0,1 | 0,2 | 6,25 | 0,39 | 0,78 | |||||||||||||||||||||
| Соед.26 | 0,1 | 1,56 | 0,1 | 0,2 | 12,5 | 0,78 | 0,78 | |||||||||||||||||||||
| Соед.27 | 0,1 | 1,56 | 0,1 | 0,2 | 6,25 | 0,39 | 0,78 | |||||||||||||||||||||
| Соед.28 | 0,2 | 3,13 | 0,2 | 0,78 | 12,5 | 1,56 | 1,56 | |||||||||||||||||||||
Испытание на острую токсичность на мышах
Методика испытания
В качестве животных для испытания использовали мышей-самцов Slc:ddY 5-недельного возраста. Для растворения соединений использовали 0,1 моль/л NaOH (в физиологическом растворе). Мышам вводили объемную дозу 10 мл/кг внутривенно со скоростью 0,1 мл/30 секунд.
Испытание на микронуклеусе в периферической крови
Методика испытания
Используемые животные и способ введения аналогичны тем, которые использованы в испытании на острую токсичность. Образцы приготавливали путем взятия проб крови по 5 мкл каждая из хвостовой вены через 24 и 48 часов после введения, нанесения капель крови на предметное стекло, на которое предварительно был нанесен 0,1%-ный раствор акридинового оранжевого, немедленного закрытия предметного стекла покровным стеклом и выдержки в холодильнике в течение 24 часов. Под флюоресцентным микроскопом в образце крови определяли 1000 ретикулоцитов (RC) на отдельную пробу периферической крови и подсчитывали среди них ретикулоциты, имеющие микронуклеус (MNRS).
Результаты испытания на острую токсичность на мышах и испытания на микронуклеусе в периферической крови показаны в таблице 9.
| Таблица 9 | ||||
| Соед № | Концентрация (мг/кг) | Смертность (мертвых/испытание) | MNRC(%) среднее±ср.кв. | |
| 24 часа | 48 часов | |||
| 15 | 50 | 0/5 | 0,20±0,04 | 0,14±0,04 |
| 16 | 150 | 0/5 | 0,05±0,03 | 0,12±0,02 |
| 27 | 100 | 0/5 | 0,20±0,03 | 0,18±0,04 |
После введения соединений 15, 16 и 27 из соединений, проявляющих высокую активность против атипичных кислотоустойчивых бактерий и Micobacterium tuberculosis, все мыши остались живыми и острая токсичность указанных соединений была относительно низкой. Кроме того, соединение 15, 16 или 27 показало низкую индукцию микронуклеуса (необработанная контрольная группа: 0,12±0,08).
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению проявляют высокую антибактериальную активность широкого спектра, показывая, в частности, высокую антибактериальную активность даже в отношении резистентной к рифампицину (RFP) Micobacterium tuberculosis, а также обладают хорошей фармакокинетикой и безопасностью. Следовательно, они полезны как соединения против кислотоустойчивых бактерий.
Claims (12)
1. Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее в качестве активного компонента соединение, представленное следующей общей формулой (1), его соль или его гидрат
где R1 представляет циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может иметь заместитель(и), выбранные из атомов галогена;
R2 представляет атом водорода;
R3 представляет атом водорода;
А1 представляет неполную структуру, представленную формулой (2)
где X2 представляет атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов или алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов;
А1, А2 и А3 образуют неполную структуру
вместе с углеродными атомами, объединенными с ними;
X1 представляет атом галогена;
Y представляет атом водорода;
Z представляет фенилпиперазиновый заместитель.
2. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором Z представляет 3-фенилпиперазиновый заместитель.
3. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором Z представляет группу формулы
4. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором соединение, представленное формулой (1), является соединением, представленным следующей формулой:
где A1, R1, R2, R3, X1, Y и Z такие, как определенные в п.1.
5. Средство против кислотоустойчивых бактерий по любому из п.1 или 4, в котором Y представляет атом водорода.
6. Средство против кислотоустойчивых бактерий по любому из пп.1-5, в котором R1 представляет циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 углеродных атомов, которая может иметь заместитель(и), выбранные из атомов галогена.
7. Средство против кислотоустойчивых бактерий по любому из пп.1-6, в котором R3 представляет атом водорода.
8. Средство против кислотоустойчивых бактерий по любому из пп.1-7, в котором А1 представляет неполную структуру, представленную формулой (2)
где X2 представляет атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов.
9. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-8-метил-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7.
10. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7.
11. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-8-метил-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7.
12. Средство против кислотоустойчивых бактерий по п.1, в котором соединение, представленное формулой (1), представляет собой производное 3-карбокси-6-фтор-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолина, имеющее Z в положении 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-38099 | 2000-02-09 | ||
| JP2000038099 | 2000-02-09 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004137055/04A Division RU2297420C2 (ru) | 2000-02-09 | 2001-02-07 | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002121245A RU2002121245A (ru) | 2004-04-10 |
| RU2299205C2 true RU2299205C2 (ru) | 2007-05-20 |
Family
ID=18561886
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002121245/04A RU2299205C2 (ru) | 2000-02-09 | 2001-02-07 | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента |
| RU2004137055/04A RU2297420C2 (ru) | 2000-02-09 | 2001-02-07 | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004137055/04A RU2297420C2 (ru) | 2000-02-09 | 2001-02-07 | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7176313B2 (ru) |
| EP (1) | EP1262477B1 (ru) |
| KR (1) | KR100817425B1 (ru) |
| CN (1) | CN1312131C (ru) |
| AT (1) | ATE407121T1 (ru) |
| AU (2) | AU2001232238B2 (ru) |
| CA (1) | CA2398988C (ru) |
| DE (1) | DE60135640D1 (ru) |
| DK (1) | DK1262477T3 (ru) |
| ES (1) | ES2312411T3 (ru) |
| HK (1) | HK1048118B (ru) |
| IL (2) | IL151035A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02007667A (ru) |
| NO (1) | NO325656B1 (ru) |
| PT (1) | PT1262477E (ru) |
| RU (2) | RU2299205C2 (ru) |
| TW (1) | TWI283668B (ru) |
| WO (1) | WO2001058876A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003076428A1 (fr) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolone-carboxylique |
| US7459005B2 (en) | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Akzo Nobel N.V. | Chemical composition and method |
| DE10314634A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Khs Maschinen- Und Anlagenbau Ag, Patentabteilung | Spülbares Huborgan |
| PT1666477E (pt) * | 2003-09-10 | 2013-08-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-1- pirrolidinil) quinolonecarboxílico |
| JP4619952B2 (ja) * | 2003-09-29 | 2011-01-26 | 第一三共株式会社 | ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体 |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| TW200640899A (en) * | 2005-01-21 | 2006-12-01 | Daiichi Seiyaku Co | Fluoroalkylpyrrolidine derivative |
| JPWO2007037330A1 (ja) * | 2005-09-28 | 2009-04-09 | 第一三共株式会社 | キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法 |
| JP5174365B2 (ja) * | 2007-03-23 | 2013-04-03 | 第一三共株式会社 | キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法 |
| WO2008143343A1 (ja) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
| CN103983627A (zh) * | 2008-06-17 | 2014-08-13 | 韩国巴斯德研究所 | 作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物 |
| AU2010247141A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-15 | Redx Pharma Plc | Redox drug derivatives |
| EP2523956A1 (en) * | 2010-01-13 | 2012-11-21 | Institut Pasteur Korea | Anti - infective pyrido (1,2 -a) pyrimidines |
| CN103381169A (zh) * | 2013-07-04 | 2013-11-06 | 丁圣雨 | Chukrasone A在抗结核菌药物中的应用 |
| KR20230085439A (ko) | 2021-12-07 | 2023-06-14 | 대한민국(국립마산병원장) | 비결핵 항산균 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5872589A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-04-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体 |
| EP0191185B1 (en) | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
| JPS61205258A (ja) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| US4977154A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US4777253A (en) * | 1986-04-25 | 1988-10-11 | Abbott Laboratories | Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives |
| NO885426L (no) | 1987-12-11 | 1989-06-12 | Dainippon Pharmaceutical Co | Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav. |
| IL90062A (en) | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| ATE92633T1 (de) | 1988-05-11 | 1993-08-15 | Abbott Lab | Verfahren zur erhoehung der spezifizitaet in kompetitiven immuntests. |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| FI95130C (fi) | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| JP3026162B2 (ja) * | 1988-08-31 | 2000-03-27 | 第一製薬株式会社 | スピロ化合物 |
| JPH0324013A (ja) * | 1989-06-21 | 1991-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JPH0381224A (ja) | 1989-08-22 | 1991-04-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ライ病治療剤 |
| US6075024A (en) | 1991-11-27 | 2000-06-13 | Sepracor Inc. | Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| JPH0649059A (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-22 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−アルコキシキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP3268098B2 (ja) * | 1992-12-25 | 2002-03-25 | 第一製薬株式会社 | 二環性環状アミン誘導体 |
| JPH06271568A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| TW252107B (ru) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| EP1258478A4 (en) | 2000-02-25 | 2006-03-15 | Daiichi Seiyaku Co | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINOLONCARBOXYLIC ACIDS AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS |
| EP1298131A4 (en) | 2000-03-31 | 2004-09-08 | Daiichi Seiyaku Co | QUINOLONE-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE |
-
2001
- 2001-02-07 AT AT01904335T patent/ATE407121T1/de active
- 2001-02-07 AU AU2001232238A patent/AU2001232238B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 US US10/203,199 patent/US7176313B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 RU RU2002121245/04A patent/RU2299205C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 CA CA2398988A patent/CA2398988C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 RU RU2004137055/04A patent/RU2297420C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DE DE60135640T patent/DE60135640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 KR KR1020027010292A patent/KR100817425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 MX MXPA02007667A patent/MXPA02007667A/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 AU AU3223801A patent/AU3223801A/xx active Pending
- 2001-02-07 EP EP01904335A patent/EP1262477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 IL IL15103501A patent/IL151035A0/xx unknown
- 2001-02-07 PT PT01904335T patent/PT1262477E/pt unknown
- 2001-02-07 DK DK01904335T patent/DK1262477T3/da active
- 2001-02-07 CN CNB018077331A patent/CN1312131C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 ES ES01904335T patent/ES2312411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 WO PCT/JP2001/000861 patent/WO2001058876A1/ja active IP Right Grant
- 2001-02-09 TW TW090102897A patent/TWI283668B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-01 IL IL151035A patent/IL151035A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-08 NO NO20023764A patent/NO325656B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-13 HK HK03100293.1A patent/HK1048118B/zh not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FRANZBLAU et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34(2), pp.229-231. RENAU et al. Antimicrob. Agents Chemother, 1996, 40(10), pp.2363-2368. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2398988C (en) | 2010-06-22 |
| EP1262477B1 (en) | 2008-09-03 |
| NO20023764D0 (no) | 2002-08-08 |
| ES2312411T3 (es) | 2009-03-01 |
| DE60135640D1 (de) | 2008-10-16 |
| AU3223801A (en) | 2001-08-20 |
| WO2001058876A1 (fr) | 2001-08-16 |
| HK1048118A1 (en) | 2003-03-21 |
| AU2001232238B2 (en) | 2005-03-24 |
| MXPA02007667A (es) | 2003-04-14 |
| RU2297420C2 (ru) | 2007-04-20 |
| RU2002121245A (ru) | 2004-04-10 |
| NO325656B1 (no) | 2008-06-30 |
| KR20020074517A (ko) | 2002-09-30 |
| CN1312131C (zh) | 2007-04-25 |
| ATE407121T1 (de) | 2008-09-15 |
| CN1422256A (zh) | 2003-06-04 |
| RU2004137055A (ru) | 2006-05-27 |
| IL151035A0 (en) | 2003-04-10 |
| CA2398988A1 (en) | 2001-08-16 |
| KR100817425B1 (ko) | 2008-03-27 |
| EP1262477A4 (en) | 2003-07-02 |
| NO20023764L (no) | 2002-10-09 |
| TWI283668B (en) | 2007-07-11 |
| US7176313B2 (en) | 2007-02-13 |
| EP1262477A1 (en) | 2002-12-04 |
| IL151035A (en) | 2008-12-29 |
| HK1048118B (zh) | 2009-01-09 |
| DK1262477T3 (da) | 2008-12-01 |
| PT1262477E (pt) | 2008-11-14 |
| US20030119848A1 (en) | 2003-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2299205C2 (ru) | Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента | |
| CN102341394B (zh) | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂 | |
| JP2022500368A (ja) | 急速進行性線維肉腫ポリペプチドの標的分解のための多環式化合物および方法 | |
| CN105473554B (zh) | 作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类 | |
| KR20060015656A (ko) | Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체 | |
| NZ532975A (en) | Pyrrolidine and piperidine derivates as NK1 antagonists suitable for treating emesis and cough | |
| CN101784276A (zh) | 化合物在用于制备抗结核药剂中的用途 | |
| JP2017523213A (ja) | 抗菌薬としてのキノロン誘導体 | |
| CN105541693B (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 | |
| HUE029876T2 (en) | Anti-malaria agents | |
| CN108699080B (zh) | 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物 | |
| WO2022037630A1 (zh) | 四环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 | |
| RU2248970C2 (ru) | Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе | |
| US6656952B2 (en) | Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative | |
| WO2020216378A1 (zh) | 一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物 | |
| WO1998002431A1 (en) | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES | |
| AU2004240167B2 (en) | Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient | |
| WO2021132524A1 (ja) | エポキシアゼパン誘導体 | |
| JPH1081682A (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
| MXPA01005206A (en) | Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20050201 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20050211 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130208 |