PT1262477E - Agentes anti-bacterianos resistentes a ácidos contendo, como princípio activo, ácidos piridinocarboxílicos - Google Patents

Agentes anti-bacterianos resistentes a ácidos contendo, como princípio activo, ácidos piridinocarboxílicos Download PDF

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PT1262477E
PT1262477E PT01904335T PT01904335T PT1262477E PT 1262477 E PT1262477 E PT 1262477E PT 01904335 T PT01904335 T PT 01904335T PT 01904335 T PT01904335 T PT 01904335T PT 1262477 E PT1262477 E PT 1262477E
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Makoto Takemura
Hisashi Takahashi
Katsuhiro Kawakami
Kenji Namba
Mayumi Tanaka
Rie Miyauchi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
AGENTES ΑΝΤΙ-BACTERIANOS RESISTENTES A ÁCIDOS CONTENDO, COMO PRINCÍPIO ACTIVO, ÁCIDOS PIRIDINOCARBOXÍLICOS
Dominio técnico A presente invenção tem por objecto a utilização de derivados de ácidos piridinocarboxílicos, os seus sais ou os seus hidratos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Antecedentes da invenção
Mesmo nos últimos anos, a doença resultante da infecção por Mycobacterium tubérculosis (referida daqui para a frente como tuberculose), é uma das doenças extremamente sérias a nível mundial. 0 progresso do tratamento da tuberculose começou com a descoberta da estreptomicina (EM) e depois descobriu-se a acção anti-tuberculose do ácido p-amino-salicílico (PAS), isoniazida (INH) e rifampicina (RFP) . Por meio da sua utilização combinada, tornou-se possível tratar a maior parte das tuberculoses e por isso, os países desenvolvidos tiveram sucesso na diminuição rápida da tuberculose a partir dos anos 50. Contudo, ultimamente, com a prevalência da infecção por VIH, a tuberculose tem aumentado rapidamente em África e no Sudoeste asiático e a propagação da tuberculose resistente a vários fármacos já foi referenciada no Japão e nos EUA. Além disso, tendem a aumentar, de ano para ano, os pacientes com doenças infecciosas causadas por bactérias atípicas resistentes a ácidos, especialmente o complexo intracelular de Mycobacterium avium (complexo intracelular de M. avium: MAC) .
Os agentes quimioterapêuticos utilizados correntemente para a tuberculose ou para doenças atípicas provocadas por bactérias e resistentes a ácidos incluem REP, INH, EM, PAS, etambutol (EB) , canamicina (KM), etionamida (ETH), pirazinamida (PZA), enviomicina 1 (EVM), caprsomicina (CPRM), ciclo-serina (CS), protionamida (PTH), viomicina (VM), e similares, e estes agentes farmacêuticos são geralmente utilizados em polifarmácia.
Contudo, eles têm demonstrado uma eficácia e uma segurança insatisfatórias, por exemplo, uma actividade anti-bacteriana insuficiente contra a tuberculose por Mycobacterium, resistente a vários fármacos e uma toxicidade para o fígado, para os rins, etc.
Nestas circunstâncias, há uma certa ansiedade que a patologia destas doenças infecciosas se torne complexa e intratável e, por isso, é extremamente desejável que se desenvolva rapidamente um agente terapêutico eficaz que tenha uma excelente actividade anti-bacteriana e 'que não tenha uma resistência cruzada.
Um dos objectos da presente invenção consiste em providenciar um ácido piridinocarboxilico que tenha uma excelente actividade anti-bacteriana contra a tuberculose por Mycobacterium e bactérias atípicas resistentes a ácidos e que exiba uma boa farmacociriêtica e uma boa segurança.
Pedidos anteriores de patentes, que tinham por objecto agentes anti-bacterianos sintéticos do tipo do ácido piridinocarboxilico descrevem todos agentes farmacêuticos contra as chamadas bactérias genéricas tal como as Gram-negativas e as Gram-positivas, mas não descrevem nenhuma acção contra bactérias resistentes a ácidos.
As patentes europeias EP-A 0 341 493 e EP-A 0 357 047 descrevem derivados do ácido piridinocarboxilico com actividades anti-bacterianas potentes contra uma grande variedade de bactérias infecciosas. A patente japonesa JP-A 06271568 (ver também resumos das patentes do Japão, volume 018, no. 610 (C-1291)) descreve um ácido 7-(3-fenil-l-piperzinil)-8-metoxi-6-fluoro-l-ciclopropil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico co-mo sendo um agente anti- 2 microbiano útil, um agente anti-tumor e um agente terapêutico contra a SIDA.
Berlin et al., Journal of Antimicrobial Chemoterapy (1987) 19, 611-615, descrevem a actividade in-vitro das quinolonas fluoradas ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina, norfloxacina, CI-934 e A-56620 contra a tuberculosa provocada por Mycobacterium.
Pattyn et al., Eur. J. Clin. Microbiol. (1987) 6, 572-573 descrevem a actividade in-vitro das quinolonas amifloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina e pefloxacin contra mico-bactérias de cultura.
Franzblau e White, Antimicrobial Agents and Chemoterapy (1990) 34, 229-231, comparam as actividades in-vitro das fluoroquinolonas OPC-17100, PD-1277391, OPC- 17066, WIN-57273, AT-4140, PD-124816, PD-117596, ofloxacina, temafloxacina, fleroxacina, pefloxacina, A-69137, ciprofloxacina, T-3262, amifloxacina, enoxacina, norfloxacina, A-67937, A-63345, e A-62412 contra Mycobacterium leprae.
Renau et al., Antimicrobial Agents and Chemoterapy (1996) 40, 2363-2368, descrevem as relações da actividade da estrutura dos agentes de quinolona contra Mycobacteria e, em particular, o efeito das modificações estruturais na posição 8 das referidas quinolonas.
Tomioka et al. , Antimicrobial Agents and Chemoterapy (1999) 43, 3001-3004, comparam as actividades antimicrobianas in vitro das quinolonas HSR-903, sitafloxacina (DD- 6859a), gatifloxacina (AM-1155) e levofloxacina contra Mycobacterium tuberculosis e o complexo de Mycobacterium avium. A patente WO 96/38147 descreve que o isómero (S), opticamente puro, da lomefloxacina é um fármaco potente para o tratamento de infecções por Mycobacteria. 3
Descrição da Invenção
Os requerentes fizeram exames exaustivos no sentido de providenciar compostos que tenham uma actividade anti-bacteriana elevada contra bactérias resistentes a ácidos tais como Mycobacterium tuberculosis e bactérias atípicas resistentes a ácidos que também são excelentes em termos de segurança. Como resultado, verificaram que o ácido piridinocarboxílico representado pela seguinte fórmula geral (1} tinha uma actividade anti-bacteriana contra uma bactéria resistente a ácidos e assim se realizou a presente invenção.
Nomeadamente, a presente invenção tem por objecto a utilização de um composto representado pela seguinte fórmujá geral ' i -¾ (1), um seu sal, ou um seu hidrato ·,,
[em que, R1 representa um grupo alquilo com i a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono que pode ter substituintes, um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, um grupo heteroarilo que pode ter substituintes (sendo o grupo um anel com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre), um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, um grupo tiol, um grupo halogenometilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos 4 de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, entre eles, o grupo amino pode ter um ou mais grupos seleccionados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes. A1 representa um átomo de azoto ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (2)
(2) (em que, X2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo halogenometilo, um grupo halogenometoxi, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, entre eles, o grupo amino pode ter um ou mais grupos seleccionados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes; ainda, o grupo X2 e o grupo R1 anteriores podem estar combinados de modo a formarem uma estrutura cíclica incluindo uma parte do núcleo mãe e o anel assim formado pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, ou um átomo de enxofre como átomos constituintes do anel e, além disso, o anel pode conter um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes). A1, A2 e A3 formam uma estrutura parcial
R 5 em conjunto com os átomos de carbono com que se combinam. X1 representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino, Y representa um átomo de hidrogénio um grupo fenilo, um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxi-carbonilo, um grupo colina, um grupo dirnetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquilo-2-oxo-l,3-dioxol-4-ilmetiol, um grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo com 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupo fenilalquilo que é constituído por um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, Z representa um substituinte heterocíclico representado pela fórmula seguinte
(em que R4 , R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, podendo o grupo alquilo ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste num grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo carbamoilo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogeno-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo amino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, podendo o grupo alquilo ou a parte alquilo do grupo alquilamino, o grupo alcoxi, o grupo alquiltio, o grupo halogenoalquilo, e o grupo aminoalquilo ter uma estrutura cíclica, 6 podendo ainda ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, a parte amino do grupo amino, o grupo aminoalquilo, e o grupo alquilamino podem ter um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono (o grupo alquilo pode ter uma estrutura cíclica e pode ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes) (quando estão presentes dois grupos alquilo, podem ser iguais ou diferentes), e a parte amino pode estar protegida por um grupos de protecção, R5' representa um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, R6' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou um grupo heteroarilo (que é um anel com 5-ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, 0 grupo arilo e o grupo heteroarilo podem ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carboxilo, um grupo carbamoilo, um grupo fenilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, 7 entre eles, o grupo alquilo, o grupo alcoxi, o grupo alquiltio, o grupo alcoxicarbonilo, o grupo acilo, o grupo fenilo, e o grupo heteroarilo podem ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo a ainda, o grupo amino pode ter um ou dois grupos seleccionados no grupo que consiste num grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono), para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença causada por bactérias resistentes a ácidos, em que as bactérias resistentes a ácidos seleccionam-se no grupo que consiste em Mycobacterium tuberculose, Mycobacterium bovis, e Mycobacterium africanum, ou para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença causada por bactérias resistentes a ácidos, em que as bactérias resistentes a ácidos seleccionam-se no grupo que consiste em Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinumf Mycobacterium scroflaceum, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracelulare, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuítum, e Mycobacterium chelonae. A parte amino do grupo amino, o grupo aminoalquilo, e o grupo alquilamino podem ter um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono (o grupo alquilo pode ser uma estrutura cíclica e pode ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes) (quando estão presentes dois grupos alquilo, eles podem ser iguais ou diferentes) , e a parte amino pode ser protegida por um grupo de protecçâo.
Todos os grupos arilo e os grupo heteroarilo anteriores podem ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo 8 amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carboxilo, um grupo carbamoílo, um grupo fenilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, podendo estes grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, acilo, fenilo, e heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) e podem ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, e ainda, o grupo amino pode ter um ou dois grupos seleccionados no grupo que consiste em um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo alcoxi-carbonilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes.]
Além disso, a presente invenção tem por objecto o seguinte. A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) é um composto representado pela fórmula seguinte
(em que, A1, R1, R2, R3, X1, Y, e Z têm as definições dadas antes); A utilização em que Y representa um átomo de hidrogénio; 9 A utilização em que R1 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono que podem ter substituintes, ou um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono que podem ter substituintes; A utilização em que R1 e R2 podem estar combinados de modo a formarem uma estrutura cíclica incluindo uma parte do núcleo mãe (o anel pode conter um átomo de enxofre como um dos átomos que constitui o anel, e ainda pode ter um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes); A utilização em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino, ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; A utilização, em que A1 representa um átomo de azoto ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (2);
(em que, X2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo halogenometoxi, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ο X2 e o R1 podem estar combinados de modo a formarem uma estrutura cíclica incluindo uma parte do núcleo mãe e o anel assim formado pode conter um átomo de oxigénio como um dos átomos que constitui o anel, e o anel ainda pode ter um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes); A utilização em que X1 representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) é um derivado de 6-carboxi-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1.4]benzoxazina com Z na posição 10; 10 A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 8-amino-6-carboxi-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-[1.4}benzoxazina com Z na posição 10; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-8-cloro-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; ' A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) é um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-l, 4-di-hidro-4-oxoquino-lina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil] -8-metoxi-l, 4-di-hidro-4-oxoquino-lina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil] -8-dif luorometoxi-1, 4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7. A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; 11 A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 5-amino-3-carboxi-6,8-difluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-di-hi-dro-4-oxoquinolina com Z na posição 7. ·.< A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-8-cloro-6-fluoro-l-ciclopro-pil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l--ciclopropil-8-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-l-ciclo-propil-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi~6-fluoro-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 3-carboxi-l-ciclo-propil-8-difluoro-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela for-mula {1) representa um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8-metil-1, 4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 5-amino-3-carboxi~6-fluoro-l-ciclopro-pil-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; 12 A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-ciclo-propil-8-metil-l, 4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; A utilização em que o composto representado pela fórmula (1) representa um derivado de 5-amino-3-carboxi-6,8-difluoro-l-ciclo-propil-1,4-di-hidro-4“Oxoquinolina com Z na posição 7; 0 agente anti-bacteriano resistente a ácidos em que, no composto representado pela fórmula (1), Z é o substituinte hete-rocíclico que se segue; /-^
Ph 0 agente anti-bacteriano resistente a ácidos em que, no composto representado pela fórmula (1), Z é o substituinte hete-rocíclico que se segue; ) \
Ph H-N N— \_f
Entre os compostos representados pela fórmula (1)
(1) (em que, A1, A2, R1, R2, R3, X1, Y e Z têm as definições dadas antes.)/ os preferidos são os representados pela fórmula 13
0 substituinte R1 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico qom 3 a 6 átomos de carbono que pode ter substituintes, um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, um grupo heteroarilo que pode ter substituintes, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono é preferencialmente um grupo etilo. Ò grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de'j carbono é preferencialmente um grupo vinilo ou um grupo 1-iso-propenilo. O grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono és,, preferencialmente um grupo 2- fluoroetilo. O grupo alquilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono é preferencialmente um grupo ciclopropilo, e o substituinte preferido do grupo alquilo cíclico é um átomo de halogéneo. O átomo de halogéneo é preferencialmente um átomo de flúor. O grupo arilo que pode ter substituintes é exemplificado por um grupo fenilo com substituintes, 1 a 3 grupos seleccionados no grupo que consiste num átomo de halogéneo tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, etc., um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, e similares. São preferidos um grupo fenilo, um grupo 2-fluorofenilo, um grupo 4-fluorofenilo, um grupo 2,4~difluor~ fenilo, um grupo^2-fluoro~4~hidroxifenilo, um grupo 3-amino-4,6-difluorofenilo, e um grupo 4,6-difluoro-3-me-tilaminofenilo. 14 0 grupo heteroarilo que pode ter substituintes pode ser exemplificado por um grupo piridilo, um grupo pirimidina, e similares. 0 substituinte no anel é preferencialmente um grupo alquilo, um grupo halogéneo ou similares. Entre eles, o mais preferido é um grupo 6-amino-3,5-difluoro-2-piridilo. 0 grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono é preferencialmente um grupo metoxi. 0 grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono é preferencialmente um grupo metilamino. 0 substituinte R1 é preferencialmente um grupo alquilo cíclico ou um grupo halogenocicloalquilo. Entre eles, pré-fere-se um grupo ciclopropilo ou um grupo 2-halogenoci-clopropilo. Mais preferencialmente o átomo de halogéneo é um átomo de flúor. 0 substituinte R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, e R1 representa preferencialmente um átomo de hidrogénio. 0 substituinte R3 representa Entre eles hidrogénio, um grupo amino (que pode ter um ou mais grupos seleccionados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes) , um grupo tiol, um grupo halogenometilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2a 6 átomos de carbono, um grupo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono. Entre eles, prefere-se um átomo de hidrogénio, um grupo amino, ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. A1 representa um átomo de azoto ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (2)
15 1 (em que, X2 tem o significado da definição anterior) . Todos eles exibem bem as vantagens da presente invenção mas, no caso em que A1 é a estrutura parcial representada pela fórmula (2), X2 representa preferencialmente um átomo de ' hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo halogenometoxi, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono. Além disso, X2 pode combinar-se com o R1 anterior de modo a formar uma estrutura cíclica com a parte do núcleo mãe e o anel assim formado contém preferencialmente um átomo de oxigénio como um dos átomos constituintes do anel e ainda o substituinte que o anel pode ter é preferencialmente um grupo metilo ou um grupo halogenometilo. E, o grupo halogenometilo é preferencialmente um grupo monofluorometilo. 0 substituinte X1 representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino. Entre eles, um átomo de halogéneo é preferencialmente um átomo de flúor. Y representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo, um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxi-carbonilo, um grupo colina, um grupo dimetil-aminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquilo-2-oxo-l,3-díoxol-4-ilmetilo, um grupo 3-acetoxí-2-oxobutilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo com 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupo feniloalquilo que é constituído por um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo. Entre eles, prefere-se um átomo de hidrogénio. 0 substituinte Z representa um substituinte com a fórmula (3} seguinte
16 {em que, R4, R5, R5', R6, R6’, R7, e Rs têm os significados dados antes nas definições)
Além disso, um exemplo preferido é o grupo seguinte: / \
Ph
Além disso, um exemplo mais preferido é o grupo seguinte:
Ph
Além disso, exemplos concretos de compostos preferidos que exibem as vantagens da presente invenção incluem os compostos seguintes: um derivado de 6-carboxi-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metilo-7-oxo-7H-pirido [1,2,3-de] [1.4] benzoxazina com Z na posição 10, um derivado de 8-amino-6-carboxi-9-fluoro-2,3-di-hidro- 3—(S) — metilo-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1.4] benzoxazina com Z na posição 10, um derivado de 3-carboxi-8-cloro-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3~carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil] -8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7. um derivado de 3-carboxi-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclo-propil]-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil] -8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina com Z na posição 7, 17 um derivado de 3-carboxi-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclo-propil]-8-difluorometoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi~l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-8-raetil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 5-amino-3-carboxi-6,8-difluoro-l-[2-(S)-fluo-ro-1- (R) -ciclopropil] -1, 4-di-hidro-4~oxoquinol.ina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-8-cloro~6-fluoro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-l-ciclopropil-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8-di-fluoro-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8-meti-lo-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopro-pil-8-metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopro-pil-8-metilo-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7, um derivado de 5-amino-3-carboxi-6,8-difluoro-l-ciclo-propil-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7 (em que, o substituinte Z que existe nestes derivados é o mesmo que o das definições anteriores.). 18
Além disso, exemplos concretos dos compostos mais preferidos que exibem as vantagens da presente invenção incluem os compostos 25, 26 e 27 ilustrados no quadro seguinte. (No quadro, os compostos com um número entre parêntesis são compostos substituídos por um grupo fluoro-ciclopropilo; os compostos 1 a 24 e 28 são os compostos de referência.
Quadro 1 \ Núcleo \ mãe z\ F^^A^CO-H z W Cl ^CF) yfr"' :py·" Me A/P) FrxY°’H 2 aX Composto 1 ( Composto 2) Composto S ( Composto 6) Composto 9 ( Composto 10) Composto 13 Composto 3 ( Composto 4) Composto 7 { Composta 8) Composto 11 ( Composto 12) Composto 14 ye 0 1 ( Conposto 15) H Μβγ*ΝΝ.Μβ IV 1 ( Composto 16) 0 composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido de acordo com vários processos de acordo com os exemplos que estão descritos nas patentes japonesas em consulta pública Nos. 95176/1991, 239857/1994, 300416/1995, 333337/1996, etc.
No caso em que o composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção tem uma estrutura em que estão pré-sentes estereoisómeros tal como enantiómeros ou diastereómeros, é preferível administrar um agente que compreende um composto único sob o 19 ponto de vista estereoquímico, na administração a seres humanos e a animais. 0 "composto único sob o ponto de vista estereoquimico" é entendido como um composto que não contém nenhum outro enantiómero ou diastereómero, mas também um composto que se pensa que seja quimicamente puro. Isto é, entende-se que o composto pode conter outro estereoisómero na medida em que o isómero não afecta as constantes físicas nem a actividade fisiológica.
Exemplos de grupos de protecção normalmente utilizados para o grupo amino do composto de acordo com a presente invenção incluem grupos alcoxicarbonilo tal como um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo 2,2,2-tricloroetoxicar-bonilo e similares; grupos aralquil-oxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo, um grupo p-metoxibenziloxicarbonilo, um grupo p-nitrobenziloxicarbonilo e similares; grupos acilo tal como um grupo acetilo, um grupo metoxiacetilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo cloroacetilo, um grupo pivaloilo, um grupo formilo, um grupo benzoilo e similares; grupos alquilo ou aralquilo tal como um grupo terc-butilo, um grupo benzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo trifenilmetilo e similares; éteres tal como um grupo metoximetilo, um grupo terc-butoximetilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo 2,2,2- tricloroetoximetilo e similares; grupos sililo substituídos tal como um grupo trimetil-sililo, um grupo isopropildimetilsililo, um grupo terc-butil-dimetilsililo, um grupo tribenzilsililo, um grupo terc-butil-difenilsililo e similares. 0 composto de acordo com a presente invenção pode estar numa forma livre, sob a forma de um seu sal de adição de ácido ou um sal do seu grupo carboxilo. Exemplos do sal de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, sulfato, nitrato, bromidrato, iodato, fosfato, e similares; e sais de ácidos orgânicos tais como metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato (sulfonatos), acetato, citrato, maleato, fumara-to, lactato (carboxilatos}, e similares. 20
Além disso, o sal do grupo carboxilo pode ser um sal orgânico ou inorgânico e os exemplos incluem sais de metais alcalinostal como sal de litio, sal de sódio, sal de potássio, etc., sais de metais alcalino-terrosos tal como sal de magnésio, sal de cálcio, etc., sal de amónio, sal de trietilamina, sal de N-metilglucamina, sal de tris-hidroximetilo) aminometano, e similares.
Além disso, a forma livre, sal de adição de ácido e sal do grupo carboxilo do derivado de ácido piridino-carboxílico pode existir sob a forma de um hidrato.
Por outro lado, um derivado do ácido piridinocarboxílico em que a parte de ácido carboxilico está esterificada, é útil como um produto intermédio sintético ou um pró-fármaco. Por exemplo, ésteres de alquilo, ésteres de benzilo, ésteres de alcoxialquilo e ésteres de fenilo são úteis como produtos intermédios sintéticos. 0 éster que se utiliza como pró-fármaco é um éster que é facilmente clivável no corpo vivo para formar um ácido carboxilico livre. Os exemplos incluem éster de acetoximetilo, éster de pi-valoiloximetilo, éster de etoxicarbonilo, éster de colina, éster de dimetíloaminoetilo, éster de 5-indanilo, e ésteres de oxoal-quilo tal como éster de ftalidinilo, éster de 5-alquilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo e éster de 3-acetoxi-2~oxobutilo.
Quando se utiliza o composto de acordo com a presente invenção como medicamento para seres humanos, a dose varia de 50 mg até 1 g, preferencialmente de 100 mg a 300 mg, por dia por adulto. A dose diária pode ser dada uma vez por dia ou pode ser dividida em 2 a 4 doses por dia. Se necessário, a dose diária pode algumas vezes exceder o intervalo indicado antes.
Exemplos de bactérias resistentes a ácidos para as quais os compostos de acordo com a presente invenção são eficazes incluem bacilos da tuberculose tais como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, e Mycobacterium africanum; e bactérias 21 atípicas resistentes a ácidos tais como Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scroflaceum, Mycobacterium avium, Mycobacterium íntracellulare, Mycobacterium xenbpi, Mycobacterium fortuitum, e Mycobacterium chelonae.
As doenças ínfeccíosas provocadas por bactérias resistentes a ácidos causadas por estes elementos patogénicos classificam-se em tuberculose, doenças atípicas causadas por bactérias resistentes a ácidos e lepra, consoante a bactéria que provoca a infecção. A doença cuja infecção é causada pela Mycobacterium tuberculosis observa-se, para além dos pulmões, na cavidade torácica, traqueia/ brônquios, nódulos linfáticos, disseminação sistémica, articulações ósseas, meninges, cérebro, órgãos digestivos (intestinos, fígado), pele, glândulas mamárias, olhos, tímpano, faringe, tracto urinário, órgãos genitais masculinos, órgãos genitais femininos, e similares. Os principais órgãos afectados pelas doenças atípicas provocadas por bactérias resistentes a ácidos (doenças bacterianas resistentes a ácidos que não sejam tuberculose) são o pulmão, e outros exemplos incluem linfadenite focal, tecido mole da derme, articulações dos ossos, do tipo da disseminação sistémica, e similares. A preparação anti-bacteriana compreende o composto da presente invenção pode ser preparada por processos de preparação convencionais para várias formas posológicas, seleccionando-se uma forma posológica apropriada de acordo com a via de administração. Como formas posológicas para a preparação anti-bacteriana que contém o composto da presente invenção, por exemplo, comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires, suspensões oleosas ou aquosas, e similares podem ser exemplificadas como preparações para administração oral.
Para as injecções, também se podem utilizar algumas vezes estabilizantes, anti-sépticos, e agentes de solubilização. Depois, a solução que pode conter esses excipientes é colocada numa embalagem, a solução pode ser submetida a liofilização ou a uma operação semelhante para preparar uma preparação sólida que se 22 pode dissolver antes da utilização. Uma embalagem pode conter quer uma dose única quer várias doses.
Exemplos de formas posológica para administração ex-terna incluem soluções, suspensões, emulsões, pomadas, géis, cremes, loções, aerossóis, e similares.
As preparações sólidas podem conter aditivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com o composto activo e o composto pode misturar-se com, por exemplo, cargas, diluentes, ligantes, desintegrantes, aceleradores de dissolução, agentes de molhagem, lubrificantes, e similares, se necessário, para preparar as preparações pretendidas.
As preparações líquidas pretendidas incluem soluções, suspensões, emulsões, e similares. Podem algumas vezes conter estabilizantes de suspensão, emulsionantes, e similares como aditivos. kv ;
Os processos para administrar o composto da presente invenção a animais podem ser, por exemplo, um processo de administração oral quer directo quer em mistura com alimentos, um processo de preparação de uma sua solução e depois são administrados oralmente quer directamente, quer em mistura com água ou com alimentos ou um processo de administração por meio de uma injecção.
As preparações pretendidas para a administração do composto da presente invenção a animais podem ser formuladas em pós, grânulos finos, pós solubiiizados, xaropes, soluções ou injecções, por processos de preparação convencionais nesta área técnica.
Os exemplos de formulação estão indicados no quadro 2. 23
Quadro 2
Formulação do Exemplo 1 (Cápsula)
Composto da invenção 100 mg Amido de milho 23,0 mg Cálcio CMC 22,5 mg Celulose hidroximetilica 3,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg total 150,0 mg Formulação do Exemplo 2 (Solução) Composto da invenção 1 a 10 g Ácido acético ou hidróxido de sódio 0,5 a 2 g p-hidroxibenzoato de etilo 0,1 g Água purificada 87, 9 a 98,4 g total 100 g
Formulação Exemplo 3 (Pó para misturar com alimentos)
Composto da invenção 1 a 10 g Amido de milho 98,5 a 89,5 g Ácido salicílico anidro leve 0,5 g total 100 g
Melhor prática para a realização da presente invenção '
Exemplos A seguir vai explicar-se a presente invenção em detalhe por meio de Exemplos e Exemplos de referência, mas deve entender-se que a presente invenção não está limitada por eles.
Exemplo de referência 1 24
[Exemplo de referência 1-1] N- Metil-N-metoxi-1-[1-(R)-feniletil] -5-oxopirrolidino-3-(R)-carboxamida A uma solução de ácido 1-[1-(R)-feniletil]-5-oxopirro-lidina-3-(R)-carboxílico {11,66 g, 0,05 mole) em diclorometano {200 ml), adicionou-se cloreto de oxalilo (6,54 ml, 0,075 mole) e dimetilformamida {3 gotas) arrefecendo-se com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se-lhe tolueno (100 ml) e eliminou-se novamente o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano ao residuo (200 ml) e cloridrato de N,O-metil-hidroxilamina (5,47 g, 0,05 mole) e depois adicionou-se uma solução de tietilamina (50 ml, 0,075 mole) em diclorometano (50 ml) arrefecendo-se com gelo, seguido de agitação durante um período de 15 minutos Depois de se agitar em gelo durante 30 minutos, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (100 ml), água (100 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) , sucessivamente, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição 25 com clorofórmio/metanol desde 50/1 até 20/1 originou o composto do titulo (11,32 g, 82 %) sob a forma de um óleo castanho. RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ: 1,54 (3H, d, J=6,84Hz), 2,65 (1H, dd, J=9,77, 7,09Hz), 2,77 (1H, dd, J=8,79, 7,09Hz), 3,12-3,18 (1H, m) , 3,20 (3H, s), 3,37-3,48 (1H, m) , 3,55-3,64 (1H, m), 3,65 (3H, s), 5,50 {1H, q, J=6,84Hz), 7,28-7,37 (5H, m).
[Exemplo de referência 1-2] 4-(R) -Fenilcarbonil-1-[1-(R)-fenil- etil]-2-pirrolidona
Em atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, brometo de fenilmagnésio (solução de éter de dietilo 3N, 15 ml) a uma solução em tetra-hidrofurano (50 ml) de N-metil-N-metoxi-1-[1-(R)-fenil-etil]-5-oxopirrolidino-3-(R)-carboxamida (2,49 g, 9,0 rnmole), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se á solução reaccional 1 mole/1 de ácido clorídrico (50 ml) sob arrefecimento com gelo e extraiu-se·"a mistura com acetato de etilo (8 ml x 2) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada (100 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se eliminar o dissolvente a pressão reduzida, o resíduo foi submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com n-hexa-no/ acetato de etilo (1/1) originou o composto do título (2,36 g, 89 %) sob a forma de um óleo amarelo. RMN do 1H (400 MHz, CDC13) δ: 1,55 (3H, d, J=6,83Hz), 2,79 (1H, dd, J=17,09, 9,77Hz) , 2,81 (1H, dd, J=17,09, 7,81Hz), 3,23 (1H, dd, J=9,76, 8,79Hz), 3,71 (1H, dd, J=9,76, 6,35Hz), 3,97-4,05 (1H, m) , 5,54 (1H, q, J=6,83Hz), 7,27-7,38 (5H, m) , 7,42-7,50 (2H, m) , 7,55-7,61 (1H, m), 7,88-7,90 (2H, m) .
[Exemplo de referência 1-3] 4-(R)-[1-Hidroxi-l-fenilmetil]- 1- [1- (R)-feniletil]-2-pirrolidona [Fl], [F2] A uma solução de 4-(R)-fenilcarbonil-1-[1-(R)-fenile-til]-2-pirrolidona (2,17 g, 7,40 mmole) em etanol absoluto (40 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (280 mg) sob arrefecimento com gelo, seguida de agitação à mesma tempe-ratura durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional ácido cítrico a 10 % (50 ml) sob
I 26 arrefecimento com gelo, e depois eliminou-se o etanol a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com clorofórmio (80 ml x 2) e, depois de se la-var com uma solução salina saturada (100 ml), secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se eliminar o dissolvente a pressão reduzida, o resíduo foi submetido a uma cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com eluentes de n-hexano/ acetato de etilo (1/3) até acetato de etilo (100 %) originou o composto do título com uma polaridade baixa, com a polaridade inferior [Fl] (892 mg, 41 %) e o composto do título com uma polaridade elevada [F2] (1,163 g, 53,%) sob a forma de um óleo amarelo.
[Fl]; RMN do ^ (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (3H, d, J=6,84Hz), 2,03-2,14 (2H, m) , 2,44-2,54 (1H, m), 3,05-3,09 (1H, m) , 3,36-3,40 (1H, m) , 3,47 (1H, brs) , 4,45 (1H, d, J=7,81Hz), 5,38 (1H, q, J=6,84Hz), 7,22-7,31 (10H, m), [F2] ; RMN do XH (400 MHz, CDC13) δ: 1,37 (3H, d, J=7,32Hz), 2,26-2,32 (1H, m) , 2,40-2,55 (2H, m), 2,73-2,77 (1H, m), 3, 00-3,04 (1H, m) , 4,32 (1H, brs), 4,42 (1H, d, J=6,8Hz), 5,33 (1H, q, J=7,32 Hz), 7,15-7,27 (10H, m).
[Exemplo de referência 1-4] 4-(R)- [1-Azido-l-fenilmetil] -1-[1- (R) -feniletil]-2-pirrolidona [Fl], [F2]
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se trietilamina (0,46 ml) e cloreto de metano-sulfonilo (217 μΐ, 2,80 mmole) a uma solução de 4-(R)-[1-hidroxi-l-fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona [Fl] (738 mg, 2,50 mmole) em diclorometano (10 ml) seguida de agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se à solução reaccional ácido cítrico a 10 % (20 ml) sob arrefecimento com gelo, e extraiu-se a mistura com clorofórmio (30 ml x 2) . Depois de se lavar com uma solução salina saturada (100 ml) , secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em N, N-dimetilformamida (10 ml) . Depois, adicionou-se-lhe azida de sódio (488 mg, 7,50 mmole), seguida de agitação a 60 °C 27 durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer em repouso, adicionou-se água (50 ml) á solução reaccional e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (70 ml x 3) . Lavou-se a camada orgânica com solução salina saturada (150 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após a eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em gel de sílica. A eluíção com n-hexanp/ acetato de etilo (3/2) originou o composto do título (7 01 mg, 87 %) sob a forma de um óleo incolor.
Aplicou-se a mesma reacção a 4-(R)-[1-hidroxi-l- fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona [F2] (77%).
[Fl] ; RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (3H, d, J=7,32Hz), 2,53-2,66 (3H, m) , 2,82 (1H, dd, J=9,76, 7, 81fíz) , 2,94 (1H, dd,J=9,76, 5,86Hz), 4,37 (1H, d, J=7,8lHz), 5,47 (1H, q, J=7,32Hz), 7,21-7,42 (10H, m) , [F2] ; RMN do XH (400 MHz, CDC13) δ: 1,54 (3H, d, J=7,33Hz), 2,14 (1H, dd, J=17,09, 7,81Hz), 2,26 (1H, dd, J=17,09, 8,78Hz), 2,55-2,65 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J=10,26, 7,81Hz), 3,32 (1H, dd, J=10,26, 6,34Hz), 4,36 (1H, d, J=9,28Hz), 5,49 (1H, q, J=7,33Hz), 7,26-7,43 (10H, m) .
[Exemplo de referência 1-5] 4-(R)-[1-terc- Butoxicarbo-nilamino-1-fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona [Fl], [F2] A uma solução de 4-(R)-[1-azido-l-fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona [Fl] (641 40 mg, 2,0 mmole) em etanol (30 ml) adicionou-se um catalisador de paládio em carvão a 10 % (teor de água 53,8%, 600 mg) e fez-se a hidrogenação catalítica à temperatura ambiente à pressão normal durante 6 horas. Filtrou-se a solução reaccional e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (20 ml) e adicionou-se-lhe dicarbonato de di-terc-butilo (655 mg) e trietilamina (560 μΐ), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 13 horas. Adicionou-se clorofórmio (50 ml) à solução 28 reaccional, lavou-se a mistura resultante com ácido citrico a 10% (8 ml) e água (8 ml) , e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o residuo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com n-hexano/ acetato de etilo de 1/1 até 2/3 originou o composto do título (629 mg, 80 %) sob a forma de cristais incolores.
Aplicou-se a mesma reacção a 4-(R)-[1-azido-l-fe-nilmetil]-1- [1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona [F2] (76 %).
[Fl] ; RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) 5: 1,41 (9H, s), 1,46 (3H, d, J=7,32Hz), 2,47-2,76 (3H, m) , 2,76-2,89 (1H, m) , 2,95-3, 08 (1H, m) , 4,62-4,73 (1H, m) , 4,99-5,11 (1H, m) , 5,47 (1H, q, J=7,32Hz), 7,20-7,34 (10H, m) .
[F2] ; RMN do 1H (400 MHz, CDC13) δ: 1,37 (9H, s), 1,51 (3H, d, J=7,32Hz), 2,08-2,26 (2H, m), 2,52-2,65 (1H, m), 3,06-3,18 (1H, 55 m) , 3,24-3,32 (1H, m), 4,52-4,66 (1H, m), 5,01-5,11 (1H, m), 5,47 (1H, q, J=7,32 Hz) , 7,19-7,35 (10H f Hl} 4 [Exemplo de referência 1-6] 3-(R)-[1-terc-Butoxicarbonil-amino-l- fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]pirrolidina [Fl]
Em atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, 1 mole/1 do complexo de borano-tetra-hidrofurano(4,6 ml) a uma solução em tetra-hidrofurano (10 ml) de 4-(R)-[1-terc-butoxicarbonilamino-l-fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona [Fl] (600 mg, 1,52 mmole) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 13 horas. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo água a 80 % contendo etanol (15 ml) e trietilamina (3 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 5 horas. Depois do arrefecimento em repouso, elimínou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se clorofórmio (30 ml) ao resíduo. Lavou-se a solução com água (10 ml) e uma solução salina saturada (10 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do 29 dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica. A eluição com clorofórmio/metanol (20/1) originou o composto do título (510 mg, 88 %) sob a forma de cristais incolores.
Aplicou-se a mesma reacção ao 4-(R)-[1-terc-butoxicar-bonilamino-l-fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil] -2-pirrolidona [F2] (86 %) .
[Fl] : RMN do ^ (400 MHz, CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J=6,35Hz), 1,47 (9H, s) , 1,60-1,78 (2H, m), 2,18-2,39 (3H, m) , 2,42-2,54 (1H, m) , 2,83-2,95 (1H, m) , 3,11 (1H, q, J=6,35Hz), 4,47-4,57 (1H, m) , 6,06-6,18 (1H, m) , 7,16-7,33 (10H, m), [F2] ; RMN do *H (400 MHz, CDC13) δ: 1,41 (3H, d, J=6,35Hz), 1,46 (9H, s) , 1,67-1,78 (1H, m), 1,89-2,02 (1H, m) , 2,04-2,17 (1H, m) , 2,17-2,28 (1H, m) , 2,37-2,50 (2H, m) , 3,01-3,19 (2H, m) , 4, 48-4,58 (1H, m) , 6,62-6,73 (1H, m), 7,07-7,34 (10H, m).
[Exemplo de referência 1-7] 3-(R)-[1-terc-Butoxicarbonil-amino-l- fenilmetil]pirrolidina [Fl] A uma solução de 3-(R)-[1-terc-butoxicarbonilamino-l-fenil-metil]-1-[1-(R)-feniletil] pirrolidina [Fl] (495 mg, 1,30 mmole) em etanol (20 ml) , adicionou-se um catalisador de paládio em carvão a 10 % (teor de água 53,8 %, 500 mg) e realizou-se a hidro-genação catalítica sob aquecimento a uma temperatura exterior de 50 °C a pressão normal durante 4 horas. Filtrou-se a solução reaccional e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter ura. produto impuro do composto do título (359 mg, quantitativa) sob a forma de cristais incolores.
Aplicou-se a mesma reacção a 3-(R)-[1-terc-butoxicarbonil-amino-l-fenilmetil]-1-[1-(R)-feniletil]pirrolidina [F2] (quantitativa) .
Exemplo de referência 2 30
y<
NHBoc
[Exemplo de referência 2-1] l-Ciclopropil-2-propen-l-ona
Sob uma corrente de azoto, dissolveu-se ciclopropil-metil-cetona (6,33 g, 75,2 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (75 ml). Sob agitação e arrefecimento com gelo, adicionou-se então, gota a gota, uma solução preparada por dissolução de trifluoroacetato de N-metilanilinio (25,0 g, 113 mmole) numa solução aquosa a 37 % de formaldeido (10,2 ml) sob arrefecimento com gelo. Depois da adição, aqueceu-se a solução reaccional à temperatura de refluxo durante 7 horas. Depois do arrefecimento em repouso, adicionou-se à mistura reaccional éter de dietilo (100 ml) e agitou-se a mistura resultante. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com éter de dietilo (50 ml) . Sob arrefeciinento com gelo, adicionou-se gradualmente a solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml) às camadas orgânicas combinadas e, depois da agitação, separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica separada com uma solução dalina saturada (100 ml) . Secou-se a camada sobre sulfato de sódio anidro e, depois da filtração, concentrou-se o filtrado a pressão reduzida de 150 mmHg até a um peso de 8,01 g de modo a obter-se um óleo amarelo contendo o composto do título. Utilizou-se este produto na reacção seguinte sem purificação. RMN do XE (400 MHz, CDC13) δ: 0,90-0,96 (2H, m) , 1,08-1,13 (2H, m) , 2,14-2,25 (1H, m) , 5,82 (1H, dd, J=10,74, 1,47Hz), 6,29 (1H, dd J=17,57, 1,47Hz), 6,47 (1H, dd, J=17,57, 10,74Hz) '.S I ,f ’ i 31 [Exemplo de referência 2-2] Ciclopropil[1-[1-(R)-feniletil] pirrolidiii-3-il J cetona
Em dicloroetano (350 ml) anidro dissolveu-se o produto (8,01 g) contendo l-ciclopropil-2-propen-l-ona descrito no esemplo de referência 2-1 e N-(n-butoximetil)-N-[1-(R)-feniletil]trimetil-sililmetilamina (23,.2 g, 79,9 mmole) , seguido da adição, gota a gota, de ácido trifluoroacético (500 μΐ). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 12 horas, lavou-se a solução reaccional com bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e depois com uma soluação salina saturada (100 ml) . Secou-se a solução sobre sulfato de sódio anidro e, depois da filtração, concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia à pressão em gel de sílica para se obter o composto do título (9,08 g, 49,6 %) sob a forma de um óleo incolor a partir da fracção eluída com n- hexano/ acetato de etilo = 2/1. A propósito, oteve-se este produto como uma mistura de diastereómeros a 1 : 1. RMN do (400 MHz, CDC13) δ: 0,83-0,88 (2H, m) , 0,99-1,02 (2H, m) , 1,38 (3H 1/2, d, J=2,93Hz), 1,40 (3H 1/2, d, J=2,44Hz), 1,62-1,76 (1H, m) , 1,90-2,17 (2H, m) , 2,35-2,93 (4H, m), 3,22-3,26 (2H, m) , 7,23-7,34 (5H, m) [Exemplo de referência 2-3] 3-[1-(terc-Butoxicarbonil) amino-1- ciclopropil]metil-l-[1-(R)-feniletil] pirrolidina
Dissolveu-se ciclopropil[1-[1-(R)-feniletil] pirroli-din-3-il]cetona (1,563 g, 7,793 mole) em metanol absoluto (25 ml). Depois adicionou-se acetato de amónio (5,236 g, 67,93 mmole), cianoboro-hidreto de sódio (435,2 mg, 6,925 mmole) e peneiros mileculares em pó de 4Â (1,86 g), seguido de agitação à temperatura ambiente durnate 16 horas sob uma corrente de azoto stream. Filtrou-se a reaccional através de celite e depois eliminou-se o dissolvente a pressão reduz. D,issolveu-se o resíduo em diclorometano (100 ml), e. lavou-se a solução com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e depois com uma soluação salina saturada (50 ml), seguido de secagem sobre sulfato de sódio anidro. Depois 32 da filtração, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em diclorometano anidro (25 ml) e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de dicarbonato de dí-terc-butilo (2,225 g, 10.19 mmole) em diclorometano (5 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois concentrou-se a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia à pressão em gel de sílica para se obter o composto do titulo (1,299 g, 55,5 %) sob a forma de um óleo incolor a partir da fracção eluída com clorofórmio/ metanol=10/l. A propósito, oteve-se este produto sob a forma de uma mistura de quatro tipos de isómeros ópticos. RMN do XH (400 MHz, CDC13)' δ: 0,20-0,30, 0,35-0,52, 0,68-0,78 (4H, m), 1,36 (3H 1/4, d, J=5,86Hz), 1,39 (3 H 3/4, d, · J=5,86Hz) , 1,43 9 H 1/4, s), 1,45 (9 Hx3/4, s), 1,61-1,74 (1H, m) , 2,25-2,76, 2,80-3,07, 3,18-3,26 (9H, m), 5,28 (1H, brs), 7,23-7,34 (5H, m) [Exemplo de referência 2-4] l-Benziloxicarbonil-3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-l-ciclopropil]metilpirrolidina (Fl, F2, F3, F4)
Dissolveu-se 3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-l-ciclo-propil]metil-l-[1-(R)-feniletil]-pirrolidina (1,234 g, 3,582 mmole) em diclorometano anidro (20 ml) . Adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, cloroformato de benzilo (1278 μΐ, 8,955 mmole). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 8 horas, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia à pressão em gel de sílica para se obter o composto do título (959 mg, 71,5 %) sob a forma de um óleo incolor a partir da fracção eluída com n-hexano/ acetato de etilo = 2/1.
Depois, submeteu-se este produto a uma CLAR (croma-tografia líquida de alta resolução) preparativa utilizando uma coluna quiral para separar e purificar quatro tipos de isómeros ópticos Fl, F2, F3, and F4. 33
Condições de Separação para a CLAR;
Coluna: CHIRALPAKAD {Daicel Chemical Industries, Ltd.), 2 cm x 25 cm
Fase móvel: n-hexano/ 2-propanol = 80 : 20 (v/v)
Velocidade de fluxo: 5,0 ml/ minuto Temperatura: temperatura ambiente Detecção: UV (254 nm)
Tempo de retenção de cada isómero óptico Fl: 18 minutos; F2: 23 minutos; F3: 26 minutos; F4: 30 minutos
Isómero Fl: amorfo incolor, 229 mg (17,0 %); RMN do 2Η (400 MHz, CDC13) δ: 0,27-0,32 (2H, m) , 0,41-0,45 (1H, m), 0,54-0,61 (1H, m} , 0,72-0,79 (1H, m) , 1,43 (9H, s), 1,66- 1.78 (1H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,30-2,36 (1H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,12-3,26 (1H, m), 3,28-3,36 (1H, m), 3,49-3,72 (2H, m), 4,50 (1H, s largo), 5,13 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m)
Isómero F2: amorfo incolor, 96 mg (7,2 %); RMN do (400 MHz, CDC13) δ: 0,29-0,37 (2H, m) , 0,40-0,45 (1H, m), 0,57-0,62 (1H, m), 0,76-0,79 (1H, m) , 1,43 (9H, s) , 1,68- 1.78 (1H, m) , 2,04-2,09 (1H, m), 2,36-2,40 (1H, m), 2,95-3,09 (1Ή, m) , 3,16 (1H, t, J=10,74Hz), 3,31-3,39 (1H, m) , 3,54-3,68 (2H, m} , 4,47 (1H, s largo), 5,13 (2H, s), 7,29-7,37 (5H, m)
Isómero F3: amorfo incolor, 140 mg (10,4%); RMN do *Η (400 MHz, CDC13) δ: 0,27-0,39 (2H, m), 0,41-0,45 (1H, m), 0,54-0,62 (1H, m), 0,72-0,80 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,66- 1.79 (1H, m) , 2,04-2,09 (1H, m), 2,37-2,40 (1H, m) , 2,95-3,08 (1H, m) , 3,16 (1H, t, J=10,74Hz) , 3, 32-3,39 (1H, m), 3,54-3,68 (2H, m) , 4,48 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m)
Isómero F4: amorfo incolor, 296 mg (22,1 %}; RMN do/H (400 MHz, CDC13) δ: 0,27-0,33 (2H, m) , 0,41-0,45 (1H, m) , 0,54-0, 62 (1H, m) , 0,72-0,80 (1H, m) , 1,43 (9H, 15 s), 1,68-1,78 (1H, m) , 1,99-2,09 (1H, m) , 2,29-2,39 (1H, m), 2,90- 3,03 (1H, m) , 3,12-3,26 (1H, m) , 3,28-3,37 (1H, m) , 3,49-3,73 (2H, m), 4,50 (1H, s largo), 5,13 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m) 34 ί A partir da análise dos dados da RMN do 1H, entre os quatro tipos de isómeros ópticos, revelou-se que as relações entre F1 e F4 e entre F2 e F3 são enantioméricas, respectivamente.
I ι
Exemplo de referência 3
[Exemplo de referência 3-1] 1-[1-(R)-Feniletil]-5-oxopirrolidina- 3-(R)-(N-metil-N-metoxi)carboxamida A uma solução de ácido 1-[1-(R)-feniletil]-5-oxo-pirrolidina-3-(R)-ccarboxílico (11.7 g, 50.0 itimole) em di-clorometano (200 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (6,54 ml, 75,0 mmole) e dimetilformamida (3 gotas) sob arre-fecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se tolueno (100 ml) e depois o dissolvente foi novamente eliminado a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo diclorometano (200 ml) e cloridrato de N,O-metil-hidroxilamina (5,47 g, 55,5 mmole), e depois adicionou-se uma solução de of trietilamina (17,4 ml, 125 mmole) em diclorometano (50 ml) e depois arrefeceu-se com gelo e agitou-se durante um período de 15 minutos.
Depois da agitação sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 [ 35 horas. Lavou-se a solução reaccional sucessi-vamente com uma soluçlão aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 ml), água (100 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio (100 ml), e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em gel de sílica para se obter o composto do titulo (11,3 g, 82 %) sob a forma de um óleo castanho a partir da fracção eluída com clorofórmio/metanol de 50/1 a 20/1. RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) õ: 1,54 (3H, d, J=6,84Hz), 2,65 (1H, dd, J=9,77, 7,09Hz), 2,77 (1H, dd, J=8,79, 7,09Hz), 3,12-3,18 (1H, m) , 3,20 (3H, s), 3,37-3,48 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,65 (3H, s) , 5,50 (1H, q, J=6,84Hz), 7,28-7,37 (5H, m).
[Exemplo de referência 3-2] 4- (R)-Ciclobutilcarbonil-1-[1-(R) - feniletil]- 2-pirrolidona
Em atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, clo-reto de ciclobutilmagnésio (1 mole/1 de solução de tetra-hidrofurano, 28 ml) preparado a partir de clorociclobutano a uma solução de 1-[1-(R)-fenilètil]-5-oxopirrolidin-3-(R)-(N-metil-N-metoxi)carboxamida (1,93 g, 7,00 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml), seguido de agitação à tempera-tura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à solução reaccional 1 mole/1 de ácido clorídrico (50 ml) sob arrefecimento com gelo e deois extriu-se a mistura com acetato de etilo (80 ml x com uma solução salina saturada (100 ml) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatograf ia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título (1,47 g, 78 %) sob a forma de um óleo amarelo claro a partir da fracção eluída com n-hexano/ acetato de etilo =1/2. RMN do (400 MHz, CDC13) δ: 1,53 (3H, d, J=7,33Hz), 1,78-1,89 (1H, m), 1,92-2,06 (1H, m) , 2,06-2,31 (4H, m) , 2,58-2,65 (2H, m) , 3,05 (1H, dd, J=9,28, 8,79Hz), 3,13-3,21 (1H, m), 3,31 (1H, quinteto, J=8,30), 3,53 (1H, dd, J=9,28, 6,83Hz), 5,48 (1H, q, J=7,33Hz), 7,27-7,37 (5H, m). 36 [Exemplo de referência 3-3] 4- (R) - (1-Ciclobutil-l-íiydroxi) metil- 1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona A uma solução de 4-(R)-ciclobutilcarbonil-1-[1-(R)-feniletil] -2-pirrolidona (2,12 g, 7,80 mmole) em etanol (40 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (293 mg) sob arrefecimento com gelo, seguido sw agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se à solução reaccional ácido citrico a 10 % (50 ml) sob arrefecimento com gelo, e depois eliminou-se o etanol a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com clorofórmio (80 ml x 2) e depois da lavagem com uma solução salina saturada (100 ml), secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título (2,10 g, 98 %) sob a forma de um óleo amarelo claro (uma mistura de isómeros) a partir das fracções com eluentes de n-hexano/ acetato de etilo (1/3) até acetato de etilo. RMN do XH (400 MHz, CDC13) δ: 1,50 (3H, d, J=6,83Hz), 1,68-2,01 ( 6H, m) , 2,14-2,45 (3H, m) , 2,45-2,56 (1H, m) , 2,91-3,05 (1H, m) , 3,19-3,31 (1H, m) , 3,41-3,49 (1H, m), 5,42-5,49 (1H, m), 7,24-7,36 (5R, m).
[Exemplo de referência 3-4] 4-(R)-(l-Azido-l-ciclobutil)metil-l-[1-(R)-feniletil]-2-pirro-lidona
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se trietilamina (1,36 ml, 9,80 mmole) e depois cloreto de metano-sulfonilo (640 μΐ, 8,30 mmole) a uma solução de 4-(R)-(1-ciclobutil-l-hidroxi)metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona (2,05 g, 7,50 mmole) em diclorometano (35 ml), seguida de agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se à solução reaccional ácido cítrico a 10 % (35 ml) sob arrefecimento com gelo, extraiu-se a mistura com clorofórmio (50 ml x 2) . Depois da lavagem com uma solução salina saturada (150 ml), secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, e dissolveu-se o 37 resíduo em N,N-dimetilformamida (30 ml) e adicionou-se-lhe azida de sódio (1,46 g, 22,5 mole) , seguido de agitação a 60 °C durante 3 horas. Depois do arrefecimento em repouso, adicionou-se água (150 ml) à solução reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (150 ml x 3) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada (150 ml) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título com uma baixa polaridade (isómero Bl) (898 mg, 40 %) sob a forma de um óleo incolor a partir da fracção eluída com n- hexano/ acetato de etilo =3/2 e o composto do título com uma polaridade elevada (isómero B2) (847 mg, 38 %) sob a forma de cristais incolores a partir da fracção eluída com n-hexano/ acetato de etilo =2/3.
Isómero Bl RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ: 1,52 (3H, d, J=6,83Hz), 1,72-2,01 (5H, m), 2,07-2,17 (1H, m) , 2,26-2,41 (3H, m), 2,45-2,56 (1H, m) , 2.98 (1H, dd, J=9,77, 7,81Hz), 3,14 (1H, dd, J=9,77, 7,32Hz), 3,32 (1H, dd, J=8,76, 3,91Hz) , 5,47 (1H, g, J=6,83Hz), 7,25-7,35 (5Η, m) -
Isómero B2 RMN do ΧΗ (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 (3H, d, J=6,83Hz), 1,75-2,03 (5H, m), 2,03-2,17 (1H, m) , 2,19-2,38 (2H, m), 2, 40-2,56 (2H, m) , 2.99 (1H, dd, J=9,77, 8,30Hz), 3,14 (1H, dd, J=9,77, 7,32Hz), 3,30 (1H, dd, J=8,30, 6,34Hz), 5,47 (1H, q, J=6,83Hz), 7,25-7,35 (5H, m) .
[Exemplo de referência 3-5] 4-ÇR)-[1-(terc-Butoxicarbonil)amino-l-ciclobutil]metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona (Isómero Bl) A uma solução de 4-(R)-(1-azido-l-ciclobutil)metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona (isómero Bl) (835 mg, 2,80 mmole) em etanol (50 ml), adicionou-se um catalisador de paládio em carvão a 10 % (teor de água de 53,8 %, 850 mg) e realizou-se uma hidro- genação catalítica à temperatura ambiente, à pressão normal duran- 38 te 5 horas. Filtrou-se a solução reaccional e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em dicloro-metano (20 ml} e adicionou-se-lhe dicarbonato de di-terc~butilo (917 mg) e trietilamina (780 μΐ) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se clorofórmio (50 ml) à solução reaccional, lavou-se a solução com ácido cítrico a 10 % (80 ml) e água (80 ml), e depois secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois da eliminação dos dissolventes a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título (809 mg, 78 %) sob uma forma amorfa branca, a partir das fracções eluídas com n-hexano/acetato de etilo de 3/2 até 1/1. RMN do XH (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,48 (3H, d, J=7,32Hz), 1,66-1,98 (6H, m), 2,17-2,43 (4H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,09-3,18 (1H, m) , 3,59-3,68 (1H, m) , 4,46-4,58 (1H, m) , 5,46 (1H, q, J=7,32Hz), 7,27-7,35 (5H, m) .
[Exemplo de referência 3-6] 3-(R)-[1-(terc-Butoxicarbonil)amino-l-ciclobutil)metil-l-[1-(R)-feniletil]pirrolidina (Isómero Bl)
Em atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, 1 mole/1 de uma solução de um complexo de borano-tetra-hidro-furano (5,6 ml) a uma solução de 4-(R)-[1-(terc-butoxi-carbonil)amino-l-ciclobutil]-metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona em tetra-hidrofurano (15 ml) (isómero Bl) (700 mg, 1.88 ramole) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 13 horas. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo etanol (15 ml) contendo água a 80 % e trietil- amina (3 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 4 horas.
Depois do arrefecimento em repouso, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se clorofórmio (30 ml) ao resíduo resultante. Lavou-se a solução com água (10 ml) e uma solução salina saturada (10 ml) e depois secou-se sobre sulfato de sódio 39 anidro. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título (565 mg, 84 %) sob a forma de cristais incolores a partir da fracção eluída com clorofórmio/ metanol=20/l. RMN do XH (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (3H, d, J=6,84Hz), 1,45 (9H, s) , 1, 66-1, 95 (7H, m) , 2,05-2,22 (2H, m) , 2,22-2,34 (1H, m) , 2,34-2,45 (2H, m), 3,15 (1H, q, J=6,84Hz), 3,43-3,53 (1H, m) , 4,54-4,62 (1H, m), 7,21-7,31 (5H, m).
[Exemplo de referência 3-7] 3-(R)-[1-(terc-Butoxicarbonil)amino-l-ciclobutil]metil-pirrolidina (Isómero Bl) A uma solução de 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil) amino-1-ciclobutil]metil-l-[1-(R)-feniletil]pirrolidina (isómero Bl) (516 mg, 1,44 mmole) em etanol (30 ml) adicionou-se um catalisador de paládio em carvão a 10 % (teor de água 53,8 %, 500 mg) e realizou-se uma hidro-genação catalítica sob aquecimento a uma temperatura exterior de 50 °C à pressão normal durante 5 horas. Filtrou-se a solução reaccional e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o composto do título (366 mg, quantitativa) soba a forma de cristais incolores.
[Exemplo de referência 4] Ácido 6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-7- (4-metilpíperazin-l-il) -4-oxoquinoli,na-3-carboxílico (Composto 15) A dimetil-sulfóxido anidro (18 ml) anidro adicionou-se 1-metilpiperazina (1,55 ml, 14,0 mmole) e trietilamina (1,95 ml, 14 mmole) e depois adicionou-se-lhe, quelato de ácido 6,7-difluoro-1-[2- (S)-fluoro-1-(R) -ciclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquino-lina-3-carboxílico-BF2 (3,61 g, 10,0 mmole), seguido de agitação â temperatura ambiente durante 22 horas. Depois da concentração da 40 solução reaccional a pressão reduzida, fez-se a sspensão do resíduo mama solução (110 ml) de etanol/ água = 9/1 e depois adicionou-se-lhe trietilamina (2 ml), seguida de aqueci-mento à temperatura de refluxo durante 2 horas. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccio-nal a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico conc. (20 ml) ao resíduo sob arrefecimento com gelo e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à solução reaccional 1 mole/1 ácido clorídrico (5 ml), e lavou-se a solução aquosa ácida amarela resultante com clorofórmio (50 ml x 4) . Depois, levou-se o pH da solução a 12,0 por meio de uma solução aquosa hidróxido. Ajustou-se a solução básica para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico, extraiu-se com clorofórmio (150 ml x 5) . Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante recristalizou em álcool isopropilico para se obter o composto do título (2.98 g, 7,58 mmole, 76 %) sob a forma de cristais amarelos. RMN do λΗ (400 MHz, 0,1 mole/l-NaOD) δ: 1,37-1,53 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,43-2,48 (4H, m), 3,17-3,22 (4H, m) , 3, 63-3,68 (3H, m), 3, 90-3,94 (1H, m) , 4,82 (1H, dm, J=62,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=12,7 Hz) , 8,40 (1H, s) .
IV (disco de KBr) : 2931, 2841, 2817, 2796, 1898, 1768, 1722, 1622, 1603, 1512, 1462, 1435, 1394, 1315, 1290, 1242, 1227, 1207 cm-1 Ponto de fusão; 192-194 °C
Análise elementar; FM 393,39 como C19H21F2N3O4 Teórico: C 58,01 %; H 5,38 %; N 10,68 %
Encontrado: C 58,02 %; H 5,42 %; N 10,41 % [Exemplo de referência 5] Ácido 7-(3,5-cis-dimetilpiperazin-l-il)-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoqui-nolina-3-carbo-xílico (Composto 16) 41 A dimetil-sulfóxido anidro (10 ml) adicionou-se cis- 2,6-dimetilpiperazina (1,14 g, 10,0 mmole) e trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmole), e depois adicionou-se-lhe, quelato de ácido 6,7-difluoro-1-[2-(S) -fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 (1,81 g, 5,00 mmole), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 dias. Depois da concentração da solução reaccio-nal a pressão reduzida, fez-se uma suspensão do resíduo numa solução (50 ml) de etanol/ água=9/l e depois adicinou-se-lhe trietilamina (1 ml), seguido de aquecimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois do arrefeci-mento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, gota a gota, ácido clorídrico conc. (10 ml) sob arrefecimento com gelo e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 25 minutos. Adicionou-se à solução reaccional 1 mole/1 ácido clorídrico (5 ml), e lavou-se a solução aquosa ácida amarela resultante com clorofórmio (50 ml x 4) . Depois, levou-se o pH da solução a 12,0 por meio de uma solução aquosa hidróxido. Ajustou-se a solução básica para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico, extraiu-se com clorofórmio (150 ml x 5) . Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante recristalizou em etanol para se obter o composto do título (1,27 g, 3,12 mmole, 62 %) sob a forma de cristais amarelos. RMN do XH (400 MHz, , 0,1 mole/1- -NaOD) δ: 1,06 (3H, s) , 1,07 ( 3H, s) , 1,50-: L, 68 (2H, m) , 2,77 (1H, t, J=ll, 0Hz) , 2,87 (1H, t, 10,0Hz), 2 ,99-3 ,06 (2H, m ), 3,28 -3,35 (2H, m) , 3,75 (3H, s) , 4, 02- 4,07 (1H, m) , 4,97 (1H, dm, J= =64,1Hz), 7,72 (1H, d, J=12,7Hz) , 8,50 (1H, s).
Ponto de fusão; 129-131 °C
Análise elementar: PM 425,43 como C20H23F2N3O4 · 1H20 Teórico: C 56,46%; H 5,92%; N 9,88%
Encontrado: C 56,72%; H 5,92%; N 9,85%
Exemplo de referência 6 42
[Exemplo de referência 6-1] Éster metílico de carbobenziloxiqlicil-(2S)-fenilqlicina
Adicionou-se hidrogeno-carbonato de sódio (2,82 g) a uma solução mista de cloridrato de éster metílico de (S)-(+)-2-fenilglicina (1,84 g, 9,1 mmole) em água (12 ml) e tetra-hidrofurano (12 ml) e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de carbobenziloxiglicinasuccinimida (3,06 g, 10 mmole) em THF (10 ml) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitação à mesma temperatura durante 30 minutos, agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante mais 20 horas. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo e depois da lavagem com água, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. A pressão reduzida, eliminou-se o dissolvente para se obter o composto do título (3, 56 g, quantitativa). RMN do ΧΗ (400 MHz, 0,1 mole/l-NaOD) õ: 3,72 (3H, s) , 3,84-4,01 (2H, m), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, s largo), 5,56 (1H, d, J=7,20Hz), 7,02 (1H, s largo), 7,33 (10H, s).
[Exemplo de referência 6-2] 2,5-Dioxo-(3 S)-fenilpiperazina 43 A uma solução de éster metilico de carbobenzil-oxiglicil-(2S)-fenilglicína (2) (18 g, 50,51 mitiole) em etanol (300 ml) adicionou-se paládio em carvão a 10 % (teor de água 50 %, 18 g) e realizou-se uma hidrogenação catalítica a 50 °C a 1 atm durante 18 horas. Separou-se o catalisador de paládio em carvão por filtração e eliminou-se o dissolvente do filtrado por evaporação para se obter um produto impuro do composto do titulo Utilizou-se este produto na reacção seguinte sem purificação.
[Exemplo de referência 6-3] 1,4-di-terc-Butoxicarbonil-(2S)-fenilpiperazina A uma suspensão da 2,5-dioxo- (3S)-fenilpiperazina (3) em THF (200 ml) descrita antes, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1 mole/1 de um complexo de borano-tetra-hidrofurano em tetrahidrofurano (250 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois da adição de metanol (cerca de 10 ml) sob arrefecimento com gelo, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, fez-se uma suspensão do resíduo num dissolvente (300 ml) que era uma mistura de etanol/ água (4/1), e depois adicionou-se-lhe trietilamína (50 ml), seguido de aquecimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo num dissolvente (500 ml) misto de tetrahidrofurano/ diclorometano (1/1) . Depoisda adição de trietilamína (cerca de 50 ml) , adicionou-se-lhe dicarbonato de di-terc-butilo (30 g) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois da eliminação do dissolvente a pressão reduzida, díssolveu-se o resíduo em clorofórmio, e depois lavou-se a solução com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (50 ml x 3) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia numa coluna de gel de sílica e fez-se a eluição com hexano/acetato de etilo (7/1) para se obter o 44 composto do titulo (5,04 g, 28 % do composto (2)) sob a forma de cristais incolores. RMN do (400 MHz, 0,1 mole/l-NaOD) δ: 1,43 (9H, s) , 1,46 (9H, s), 2,90-3,15 (2H, m) , 3,30-3,39 (1H, m) , 3,92-4,03 (2H, m), 4,38-4,50 (1H, m), 5,35 (1H, s largo), 7,21-7,40 (5H, m).
[Exemplo de referência 7] Ácido 6-fluoro-l-[(IR,2 S)-2-fluorociclopropil]-7-(3-fluoro-metil-piperazin-l-il)-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico (Composto 19)
Adicionou~se 3-fluorometilpiperazina (184 mg, 1,56 mmole), a dimetilsulfóxido (2 ml) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (619 μΐ, 4,44 mmole) e quelato de ácido 6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxí-lico-BF2 (668 mg, 1,85 mmole). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo was suspended nma mistura dissolvente (100 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (1 ml), seguida de aquecimento à temperatura de refluxo durante 1 hora. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ao resíduo, ácido clorídrico concentradado (cerca de 10 ml) sob arrefecimento com gelo para dissolver e depois lavou-se a solução com clorofórmio (100 ml x 3) . Depois, levou-se o pH da solução a 11,0 por meio de uma solução aquosa hidróxido e depois ajustou-se a solução básica para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (150 ml x 3) . Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado e purificado por CLF (cromatografia líquida em camada fina) preparativa no seio de etanol, recristalizou em metanol-éter de dietilo para se obter o composto do título (293 mg, 4 6 %) sob a forma de cristais amarelos.
Ponto de fusão: 153-156 °C 45 RMN do ΧΗ (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 1,50-1,67 (2H, m), 2,98-3,43 (7H, m), 3,76-3, 82 (3H, m), 4, 04-4,06 (1H, m) , 4,43-4,58 (2H, m) , 4,96 (1H, dm, J=67,28Hz), 7,71-7,76 (1H, m) , 8,51 (1H, s) . Análise elementar: sob a forma de Ο19Η20Γ3Ν3θ4 · 0,25 H20 Teórico: C 54,87 %; H 4,97 %; N 10,10 %
Encontrado: C 54,84 %; H 4,92 %; N 10,02 % [Exemplo de referência 8] Ácido_6-fluoro-l- [ (IR, 2S) -2-fluorociclopropil] -7- (3,3'-_di- fluorometilpiperazin-l-il)-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-quinolino-3-carboxílico (Composto 20)
Adicionou-se 3,3'-difluorometilpiperazina (146 mg, 1,07 mmole}, a dimetilsulfóxido (1,5 ml) e depois adicionou-se-lhe tri-etilamina (460 μΐ, 3,30 mmole) e quelato de ácido 6,7-difluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclo-propil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinoli-no-3-carboxílico-BF2 (361 mg, 1,00 mmole). Depois da agitação a temperatura ambiente durante 14 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se a suspensão do resíduo numa mistura dissolvente (2 0 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (1 ml), se-guido de aquecimento à temperatura de refluxo durante 2 horas. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ao resíduo, ácido clorídrico concentradado (cerca de 5 ml) sob arrefecimento com gelo para dissolver e depois lavou-se a solução com clorofórmio (50 ml x 3).
Depois, levou-se o pH da solução a 11,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois ajustou-se a solução básica para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (150 ml x 3). Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, elimínou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado e purificado por CLF preparativa e depois recristalizou em álcool isopropílico-éter de dietilo para se obter o composto do título (65 mg, 15 %) sob a forma de cristais amarelos. 46
Ponto de fusão; 164-166 °C RMN do XH {400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) õ: 1,53-1,65 (2H, m) , 2,99- 3,56 (7H, m) , 3,82 (3H, d, J=3,4lHz), 4,06-4,08 (1H, m) , 4,96 (1H, dm, J=64,59Hz) , 5,95 (1H, t, J=55, 21Hz), 7,75 (1H, d, J=12,68Hz), 8,51 (1H, s),
Análise elementar; como C19H19F4N3O4 · 0,25H20 Teórico: C 52,60 %; H 4,53 %; N 9,68 %
Encontrado; C 52,75 %; H 4,54 %; N 9,60 % [Exemplo de referência 9] Ácido 6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4-di-hidro-8-me-toxi-7-(3-metoximetilpiperazin-l-il)-4-oxoquinolino-3-carboxílico (Composto 21)
Adicionou-se 3-metoximetilpiperazina {399 mg, 3,06 mmole), a dimetilsulfóxido (3 ml) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (853 μΐ, 6,12 mmole) e quelato de ácido 6,7-difluoro-l-[ {IR, 2S) -2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carbo-xílico-BF2 (921 mg, 2,55 mmole). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 11,5 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo numa mistura dissolvente (100 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adicio-nou-se-lhe trietilamina (2 ml), seguido de aquecimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois do arre-fecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ao resíduo, ácido 'clorídrico com-centradado (cerca de 10 ml) sob arrefecimento com gelo para dissolver e depois lavou-se a solução com clorofórmio (100 ml x 3). Depois, levou-se o pH da solução a 11,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois ajustou-se a solução básica para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (150 ml x 3) . Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado e purificado por CLF preparativa e depois recristalizou em 47 metanol-éter de dietilo para se obter o composto do titulo (680 mg, 63 %) sob a forma de cristais amarelos claros.
Ponto de fusão; 92-95 °C RMN do (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 1,50-1,63 (2H, m), 2,97- 3,47 (9H, m) , 3,39-3,41 (3H, m), 3,77-3,81 (3H, m), 4,03-4,05 (1H, m) , 4,95 (1H, dm, J=64,35Hz), 7,72 (1H, d, J=12,19Hz), 8,50 (1H, s) .
Análise elementar: como C20H23F2N3O5· 0,5 H20 Teórico: C 55.55%; H 5,59 %; N 9,72 %
Encontrado: C 55,41 %; H 5,61 %; N 9,63 % [Exemplo de referência 10] Ácido 7-{4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-il}-6—fluoro—1— [ (IR, 2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carbo-xílico (Composto 22)
Adicionou-se 4,7-diazaspiro[2.5]octano (61,2 mg, 0,546 mmole) a dimetil-sulfóxdo (0,5 ml), e depois adicionou-se-lhe quelato de ácido 6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclo-propil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico-BF2 (179 mg, 0496 mmole) e trietilamina (251 μΐ, 1,64 mmole). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do residuo numa mistura dissolvente (20 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (1 ml), seguido de aque-cimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccio-nal a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ao residuo, ácido clorídrico concentradado (cerca de 2 ml) sob arrefecimento com gelo para dissolver e depois lavou-se a solução com clorofórmio (50 ml x 3). Depois, levou-se o pH da solução a 11,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois ajustou-se a solução básica para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (50 ml x 3). Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado 48 e purificado por CLF preparativa e depois recristalizou em álcool de isopropilo-éter de dietilo para se obter o composto do titulo (40,0 mg, 20 %) sob a forma de cristais amarelos claros.
Ponto de fusão; 164-167°C (decomp.) RMN do 1H (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 0, 64-0, 67 (4H, m), 1,50-1,68 (2H, m), 3,02-3,19 (3H, m} , 3,21-3,40 (3H, m), 3,83 (3H, s), 4,01-4,05 (1H, m) , 4,95 (1H, dm, J=60,25Hz), 7,72 (1H, d, J=12, 98Hz), 8,49 (1H, s),
Análise elementar: como C20H21F2N3O4· 1H20 Teórico: C 56,73%; H 5,48%; N 9,92%
Encontrado: C 57,11%; H 5,29%; N 9,63% [Exemplo de referência 11] Ácido 7-{5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-il}-6-fluoro-l-[(IR, 25)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoguinolino-3-carbo-xílico (Composto 23)
Adicionou-se 5,8-diazaspiro[3.5]nonano (171 mg, 1,36 mmole) a dimetil-sulfóxdo (1,5 ml), e depois adicionou-se-lhe quelato de ácido 6,7-difluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoroci-clopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxi-lico-BF2 (491 mg, 1,36 mmole) and trietilamina (626 μΐ, 4,49 mmole) . Depois da agitação a 40 °C durante 22 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo numa mistura dissolvente (20 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (0,5 ml), seguido de aquecimento à temperatura de refluxo durante 2 horas. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ao resíduo, ácido clorídrico concentradado (cerca de 2 ml) sob arrefecimento com gelo para dissolver e depois adicionou-se 1 mole/1 de solução com clorofórmio (50 ml x 3) . Depois, levou-se o pH da solução a 12,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois ajustou-se para um pH 7,4 por meio de 1 mole/1 de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (100 ml x 4) . Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado e purificado por CLF 49 preparativa e depois recristalizou em álcool de isopropilo-éter de dietilo para se obter o composto do titulo (67,2 mg, 12 %) sob a forma de cristais amarelos claros.
Ponto de fusão; 138-140 °C (decomp.) RMN do 1H (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 1,51-2,07 (8H, m), 2,90-2,92 (2H, m), 3,26-3,31 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4, 06-4,07 (1H, m) , 4,97 (1H, dm, J=63,11Hz), 7,74 (1H, d, J=13,3lHz), 8,51 (1H, s), Análise elementar: como C21H23F2N3O4· 1,5H20 Teórico: C 56,50 %; H 5,87 %; N 9,41 %
Encontrado: C 56,52 %; H 5,55 %; N 9,24 % [Exemplo de referência 12] Ácido 7-(3-Ciclopilpiperazin-l-il)-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoroci-clopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoguinolino-3-carboxílico (Composto 24)
Adicionou-se 3-ciclopropilpiperazina (60,3 mg, 0,478 mmole) a dimetil-sulfóxdo (0,5 ml), e depois adicionou-se-lhe quelato de ácido 6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclo-propil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico-BF2 (173 mg, 0,478 mmole) e trietilamina (220 μΐ, 1,58 mmole). Depois da agitação a 40 °C durante 12 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo numa mistura dissolvente (20 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adi-cionou-se-lhe trietilamina (0,5 ml), seguido de aquecimento à temperatura de refluxo durante 2 horas. Depois do arre-fecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se, gota a gota, ao resíduo, ácido clorídrico concentradado (cerca de 5 ml) sob arre-fecimento com gelo para o dissolver e depois lavou-se a solução com clorofórmio (50 ml x 3). Depois, levou-se o pH da solução a 11,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois ajustou-se o pH para 7,4 por meio de ácido lorídrico concentrado e 1 mole/1 de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (100 ml x 4) . Depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado e purificado por CLF 50 preparativa e depois recristalizou era. álcool de isopropilo-éter de dietilo para se obter o composto do titulo (36,4 mg, 18 %) sob a forma de cristais amarelos claros.
Ponto de fusão; 136-139°C RMN do ΧΗ (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 0,26-0,28 (2H, m) , 0,50-0,52 (2H, m), 0,78-0,80 (1H, m), 1,51-1,60 (2H, m), 2,07-2,09 (1H, m) , 2,93-3,46 (6H, m), 3,78 (3H, d, J=7,57Hz), 4,06-4,07 (1H, m) , 4,95 (1H, dm J=61,89Hz), 7,73 (1H, d, J=10,13 Hz), 8,50 (1H, s), Análise elementar: como C21H23F2N3O4 · 1,25H2Q Teórico: C 57,07 %; H 5,82 %; N 9,51 %
Encontrado: C 57,16 %; H 5,57 %; N 9,43 % [Exemplo 1] Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-7-[(3S)-fenil-piperazin-l-il]-4-oxoquinolino-3-carboxilico (Composto 25)
Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 ml) a uma solução de 1,4-di-terc-butoxicarbonil-(2S)-fenilpiperazina (507 mg, 1,40 mmole) em diclorometano (2 ml), e depois agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos. Eliminou-se o dissolvente da solução reaccional e o ácido trifluoroacético a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em sulfóxido de dietilo (4 ml). Depois, adicionou-se o quelato de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico - BF2 (343 mg, 1,00 mmole) e trietilamina (1 ml). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 70 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo num dissolvente misto (100 ml) de etanol/ água (4/1) e depois adicionou-se-lhe trietil-amina (10 ml) , seguida de aquecimento à temperatura de refluxo durante 6 horas. Depois do arrefecimento em repou-so, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, gota a gota, ácido clorídrico conc. (cerca de 10 ml) sob arrefecimento com gelo para o dissolvee e depois agitou-se a solução á temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois, levou-se a solução a pH 12,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e depois ajustou-se o pH da 51 solução para 7,2 por meio de ácido clorídrico conc. e 1 mole/1 de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (100 ml x 3). Depois da secagem sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo resultante recristalizou em ammónia aquosa - etanol a 28 % para se obter o composto do título (280 mg, 64 %) sob a forma de cristais amarelos.
Ponto de fusão; 114-121 °C RMN do *H (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 0,60-0,70 (1H, m), 0,71-0,77 (1H, m) , 0,95-1,07 (2H, m), 2,95-3,35 (6H, m), 3,66 (3H, s), 3,71-3,95 (2H, m) , 7,08-7,33 (5H, m) , 7,66 (1H, d, J=12,70Hz), 8,46 (1H, s),
Análise elementar: como C24H24FN3O4 · 0,25H20 Teórico: C 65,22 %; H 5,59 %; N 9,51 %
Encontrado: C 65,09 %; H 5,51 %; N 9,46 % [Exemplo 2]
Cloridrato do ácido 6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclo-propil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-7-[(33}-fenilpiperazín-l-il]-4-oxoquinolino-3-carboxllico (Composto 26)
Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 ml) a uma solução de 1,4-di-terc-butoxicarbonil-(2S)-fenilpiperazina (695 mg, 1,92 mmole) em diclorometano (2 ml) e depois agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. O dissolvente da solução reaccional e o ácido trifluoroacético foram eliminados a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em dimetil sulfóxido(5 ml). Depois adicionou-se-lhe um quelato de ácido 6,7- difluoro-1-[(IR, 2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinoli-no-3-carboxílico - BF2 (433 mg, 1,20 mmole) e trietilamina (1 ml). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, o dissolvente e a trietilamina foram eliminados a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo num dissolvente misto (100 ml) de etanol/ água (4/1) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (10 ml), seguida de aquecimento à temperatura de refluxo durante 2 horas. 52
Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adici-onou-se ao resíduo, gota a gota, ácido clorídrico conc. (cerca de 10 ml) sob arrefecimento com gelo para o dissolver e depois agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois, levou-se a solução a pH 12,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e depois ajustou-se o pH da solução para 7,3 por meio de ácido clorídrico conc. e 1 mole/1 de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (100 ml x 3) . Depois da secagem sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante foi separado e purificado por CLF e depois convertido no cloridrato por utilização de uma quantidade equivalente de de ácido clorídrico. O sal recristalizou em etanol a - éter de dietilo para se obter o composto do título (345 mg, 60 %) sob a forma de cristais amarelos.
Ponto de fusão; 194-203°C RMN do αΗ (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 1,26-1,35 (1H, m), 1,40-1,51 (1H, m) , 2,88-3,06 (3H, m), 3,09-3,32 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,75-3, 90 (2H, m) , 4, 60-4,70 (0,5H, m) , 7,12-7,30 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=12,70Hz), 8,44 {1H, s) , Análise elementar: como
6-24^23^2^3^4 ’ hCl "1,75H2O
Teórico: C 55,07 %; H 5,30 %; N 8,03 %
Encontrado: C 55,04 %; H 5,24 %; N 7,96 % [Exemplo 3] Ácido 9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-10-[3-(S)-fe-nil-1-piperazinil]-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico (Composto 27)
Adicionou-se ácido trifluoroacético {3 ml) a uma solu-ção de 1,4-di-terc-butoxicarbonil-(2 S)-fenilpiperazina (544 mg, 1,50 mmole) em diclorometano (2 ml) , e depois agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos. Eliminou-se o dissolvente da solução reaccional e o ácido trifluoroacético a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em sulfóxido de dimetilo (4 ml). Depois adicionou-se-lhe um quelato de ácido 9,10-di- 53 fluoro-2,3-di-hidro-(3S)-metil-7-oxo-7H-pirido-[1.2.3-de][1,4]ben-zoxazina-6-carboxilico - BF2 (411 mg, 1,25 mmole) e trietilamina (1 ml) . Depois da agitação à temperatura ambiente durante 21 horas, o dissolvente e a trietilamina foram eliminados a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo num dissolvente misto (100 ml) de etanol/ água (4/1) e depois adicionou-se-lhe trietilamina (10 ml), seguida de aquecimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccio-nal a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, gota a gota, ácido clorídrico conc. (cerca de 10 ml) sob arrefe-cimento com gelo para o dissolver e depois agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido de uma lavagem com clorofórmio (100 ml x 3). Depois, levou-se a solução a pH 12,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e depois ajustou-se o pH da solução para 7,4 por meio de ácido clorídrico conc. e 1 mole/1 de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (100 ml x 3} . Depois da secagem sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante cristalizou em etanol para se obter o composto do título (290 mg, 55 %) sob a forma de cristais amarelos.
Ponto de fusão; 238-244 °C RMN do ^ (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) δ: 1,48 (3H, s), 3,10-3,12 (2H, m) , 3,25-3,32 (4H, m) , 3,98-4,00 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m) , 4,47-4,51 (1H, m), 4,57-4,59 (1H, m) , 7,37-7,54 (6H, m) , 8,34 (1H, s) ,
Análise elementar: como C23H22FN3O4 · 0,25K20 Teórico: C 64,55 %; H 5,30 %; N 9,8 2%
Encontrado: C 64,71 %; H 5,23 %; N 9,86 % [Exemplo de referência 13] Ácido 7-{1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il}-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico (Composto 28) 54
Adicionou-se dicloridrato de 1,4-diazabiciclo[3.2.1] octanoe (828 mg, 4,47 imole) r a sulfóxido de dimetilo {4 ml) e depois adicionou-se trietilamina (1,87 ml, 13,4 mmole) e um quelato de 6,7-difluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-ciclopropil]-1,4-di-hidro-8-me-toxi-4-oxoquínolino-3-carboxílico - BF2 (1,35 g, 3,73 mmole). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 15 horas e a 40 °C durante 9 horas, eliminou-se o dissolvente e a trietilamina a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo num dissolvente misto (100 ml) de etanol/ água (9/1) e depois adicíonou-se-lhe trietilamina (3 ml) , seguida de aquecimento à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois do arre-fecimento em repouso, concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, gota a gota, ácido clorídrico conc. (cerca de 20 ml) sob arrefecimento com gelo para o dissolver e depois lavou-se a solução com clorofórmio (100 ml x 3). Depois, levou-se a solução a pH 11,0 por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e depois ajustou-se o pH da solução para 7,4 por meio de ácido clorídrico conc. e 1 mole/1 de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio (100 ml x 3) e clorofórmio /metanol (8/2) (100 ml x 2) . Depois da secagem sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo resultante recristalizou em álcool de isopropilo - éter de dietilo para se obter o composto do título (646 mg, 43 %} sob a forma de cristais amarelos.
Ponto de fusão; 195-198 °C (decomp.) RMN do (400 MHz, 0,1 mole/1- NaOD) 5: 1,40-1,65 (2H, m), 2,05- 2,18 (2H, m) , 2,57-2,74 (2H, m) , 2,91-3,26 (5H, m) , 3,58 -3, 60 (1H m), 3,75 (3H, d, J=3,66Hz), 4, 05-4,07 (2H, m) , 4,95 (1H, ddm J=17,94, 61,89Hz), 7,70 (1H, d, . J=ll, 48Hz) , 8,48 Í1H, d, J=19,53Hz) /
Análise elementar: como C20H21F2N3O4 0,5H20 Teórico: C 57,97 %; H 5,35 %; N 10,14 % Encontrado: C 58,26 %; H 5,28 %; N 10,07 %
Mediu-se a actividade antibacteriana dos compostos da presente invention de acordo com o processo descrito na literatura de Antimicrob. Agents and Chemoter., 38_, 2877 (1994), e os resul- 55 tados estão indicados nos quadros 3 a 8 em termos de MIC (qg/ml) . Nos quadros, "OFLX" é uma abreviatura de "OFLOXAINA".
Quadro 3
Actividade antibacteriana contra M. avium e M. intracellulare M. avl um M. intracellulare N-357 N-458 N-444 N-472 N-294 N-313 N-338 N-345 OFLX 3,13 3,13 25 50 12,5 6,25 25 25 RFP 50 100 12,5 12, 5 3,13 0,78 3,13 3,13 Composto 1 0,10 0,20 0,20 1,56 0,39 0,10 0, 39 0,39 ,Composto 2 0,20 0,20 0,39 0,78 0,39 0,20 0, 39 0,78 Composto 3 0,39 0, 78 1,56 6,25 1, 56 0, 39 1,56 1,56 Composto 4 0,20 0, 39 0,78 1,56 1,56 0,39 1,56 3,13 Composto 5 0,39 0, 78 1,56 6,25 1,56 0,78 1,56 3,13 Composto 6 0,39 0,78 1,56 3,13 0, 78 0,78 1,56 3,13 Composto 7 0,39 0,78 1,56 6,25 0,78 0,2 0,39 1, 56 Composto 8 1, 56 0,78 1,56 3,13 1, 56 0,39 1,56 1, 56 Composto 9 0,10 0, 10 0,10 0,73 0, 39 0,10 0,39 0, 39 Composto 10 0,05 0,1.0 0, 39 0,39 0,39 0,10 0,39 0, 78 Composto 11 0,39 0,39 1,56 3,13 1,56 0,39 1,56 3,13 Composto 12 0, 20 0,39 0,39 1,56 0,78 0,20 0,39 0,39 Composto 13 0,39 0,20 0,78 1,56 1,56 0,39 1,56 3,13 Composto 14 1,56 1, 56 3,13 6,25 3,13 0, 78 6,25 6, 25 Composto 15 0,39 0,20 0,78 1,56 1, 56 0,39 1,56 3,13
Quadro 4
Actividade antibacteriana contra M. avium e M. intracellulare 2 M. avium Λί. íntercelullare N-357 N-458 N-444 N-472 N-294 N-313 N-338 n-345 OFLX 4,0 4,0 32 128 8,0 1,0 2,0 2,0 Comp. 16 0,50 0,50 1,0 4,0 1,0 0,12 0,50 0,50 Comp. 17 1,0 1,0 2,0 8,0 2,0 0,25 1,0 1,0 Comp. 18 0,50 1,0 2,0 8,0 2,0 0, 25 0,50 0,50 56
Quadro 5
Actividade antibacteriana contra Mycobacterium tuberculosis (sensível a RFP) M. tuberculosis H37Rv Kurono No. 40 No., 41 No. 43 No. 68 OFLX 0, 39 0,39 0,39 0,10 6,25 0,39 RFP 0,2 0,10 0,10 0,05 3,13 3,13 Comp. 1 0, 025 0,013 0,025 <0,003 0,20 0,025 Comp. 2 0, 025 0,013 0,025 0,006 0,10 0,025 Coitip. 3 0, 10 0,05 0,10 0,006 0,78 0,10 Comp. 4 0, 025 0,013 0,025 <0,003 0,20 0,025 Comp. 5 0, 10 0,05 0,10 0,025 0,78 0,10 Comp. 6 0,10 0,05 0,10 0,013 0,78 0,05 Comp. 7 Comp. S 0,10 0,05 0,10 0,006 0,78 0,20 Comp. 9 0, 025 0,013 0,013 <0,003 0,10 0,025 Comp. 10 0, 013 0,006 0,006 <0,003 0,05 0, 013 Comp. 11 0, 05 0,05 0,05 0, 013 0, 39 0,05 Comp. 12 0, 025 0,025 0,025 0, 006 0,10 0,05 Comp. 13 0, 05 0, 05 0,05 1,56 0,10 Comp. 14 0,20 0, 10 0,20 1,56 0,20 Comp. 15 0, 10 0,05 0,05 0, 025 0,39 0,10
Quadro 6
Actividade antibacteriana contra Mycobacterium tuberculosis {sensível a RFP)2 M. tuberculosis H37Rv Kurono No. 40 No. 41 No. 43 O 00 OFLX 1,0 0,50 1,0 0,25 8,0 1,0 Comp. 16 0,12 0,12 0, 12 0,03 1,0 0,12 Comp, 17 0,12 0,12 0,12 0,06 2,0 0,25 Comp. 18 0,12 0,12 0,12 0,06 1, 0 0,25 57
Quadro 7
Actividade antibacteriana contra Mycobacterium tuberculosis (sensível a RFP)
Mycobacterium tuberculosis (resistente s l RFP) No. 4 4 No. 45 No. 47 No. 50 No. 51 No. . 56 No. 97 QFLX 1, 56 25 3,13 0,78 6,25 12,5 12,5 RFP >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 Comp. 1 0, 05 0,78 0,20 0,05 1, 56 6,25 0,20 Comp. 2 0, 025 0, 39 0,10 0, 05 0,05 3,13 0,20 Comp. 3 0, 10 3, 13 0,78 0,78 1,56 6,25 3, 13 Comp. 4 0, 025 0, 78 0,20 0,20 0,20 6,25 0,78 Comp. 5 0,20 12,5 1,56 0,20 12,5 50 3,13 Comp. 6 0, 20 3,13 0,39 0,10 6,25 50 0, 78 Comp. 7 Comp. 8 0,20 1,56 0,39 0,39 0, 78 6,25 3,13 Comp. 9 0,05 0,78 0,20 0,05 1,56 3,13 0, 20 Comp. 10 0, 006 0,20 0,05 0,025 0,05 1,56 0, 10 Comp. 11 0, 10 1,56 0,78 0,39 1,56 6,25 3, 13 Comp. 12 0, 05 0, 78 0,10 0,10 0,20 1,56 0, 39 Comp. 13 0,10 0,78 0, 10 12, 5 0, 78 Comp. 14 0,78 6,25 0,39 6,25 3, 13 Comp. 15 0,20 1, 56 0,39 0,20 6,25 1,56
Quadro 8
Actividade antibacteriana contra Mycobacterium tuberculosis (resistente a RFP) 2
M. tuberculosis resistente a RFP
No. 44 HO. 45 No. 47 No, 50 No. 51 No. 56 No. 71 No. 97 OFLX 2,0 3,20 8,0 1,0 4,0 16 4,0 16 Comp. 16 0,25 4,0 0, 50 0, 12 0, 5 64 0, 50 1,0 Comp. 17 0,50 8,0 1,0 0,25 1,0 32 1,0 2,0 Comp. 18 0,25 4,0 1,0 0,25 0,50 64 1,0 2,0 Comp. 19 0, 39 3,13 0,2 0,78 50 1, 56 1, 56 Comp. 20 0,39 6,25 0,39 0,78 50 1, 56 1, 56 Comp. 21 0,39 3,13 0,39 0,78 25 1, 56 1, 56 Comp. 22 0,78 25 0,78 1,56 100 3,13 6,25 Comp. 23 1,56 25 1, 56 6,25 100 12, 5 12,5 Comp. 24 0, 78 12, 5 0, 39 1,56 50 3,13 3,13 Comp. 25 0, 2 1,56 0,1 0,2 6,25 0, 39 0,78 Comp. 26 0,1 1,56 0,1 0,2 12,5 0,78 0,78 Comp. 27 0,1 1,56 0,1 0,2 6,25 0, 39 0, 78 Comp. 28 0,2 3,13 0,2 0, 78 12,5 1, 56 1, 56 58
Ensaio de toxicidade aguda em ratos Método de ensaio
Utilizaram-se como animais de ensaio ratos machos Slc:ddY com 5 semanas de idade. Para a dissolução dos compostos utilizou-se 0,1 mole/1 de NaOH (em solução salina). Administraram-se os compostos aos ratos intravenosamente a uma velocidade de fluxo de 0,1 ml/ 30 segundos num volume de dosagem de 10 ml/kg.
Ensaio dos micronúcleos do sangue periférico Método de ensaio
Os animais utilizados e o método de administração são semelhantes aos do ensaio de toxicidade aguda em ratos.
Prepararam-se as amostras recolhendo 5 μΐ de cada uma das amostras de sangue da veia da cauda às 24 e 48 horas depois da administração, vertendo o sangue numa lâmina a que se tinha aplicado antes uma solução de laranja de acridina a 0,1 %, selando-se a lâmina imediatamente com uma cobertura de vidro, e deixando-a em repouso num frigorífico durante 24 horas. Observou-se a amostra de sangue para 1000 reticulócitos (RC) por amostra individual de sangue periférico por meio de microscopia de fluorescência e por contagem dos reticulócitos comportando micronúcleos (MNRC).
Os resultados do ensaio de toxicidade aguda em ratos e o ensaio dos micronúcleos do sangue periférico estão ilustrados no quadro 9. 59
Quadro 9
No. do comp.
Concentração (mg/kg)
Mortalidade (morte/ ensaio) (%) média de MNRC ± D.P. 24 horas 48 horas 15 50 0/5 0,20 0,04 16 150 0/5 0, 05 0,02 27 100 0/5 0,20 0,04
Entre os compostos que mostram uma elevada actividade contra bactérias resistentes a ácidos e Mycobacterium tuberculosis, todos os ratos sobreviveram depois da administração dos compostos 15, 16 e 27, e a toxicidade aguda destes foi relativamente fraca. Além disso, os compostos 15, 16 ou 27 exibiram uma fraca indução do micronúcleo (controlo não tratado: 0,12±0,08).
Aplicabilidade industrial
Os compostos de acordo com a presente invenção têm uma ampla e excelente actividade anti-bacteriana, especialmente mostrando uma forte actividade anti-bacteriana mesmo contra Mycobacterium tuberculosis resistente a rifampicin (RFP), e também possui uma boa farmacocinética e segurança. De acordo com isto, são úteis como compostos úteis resistentes a ácidos.
Lisboa, 4 de Novembro de 2008 60

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), um seu sal ou um seu hidrato
    caracterizada pelo facto de R1 representar um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo ciclico com 3 a 6 átomos de carbono que podem ter substituintes, um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono que podem ter substituintes, um grupo heteroarilo que pode ter substituintes (sendo o grupo um anel com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre) , um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupò alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, R3 representar um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um grupo tiol, um grupo halogenometilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de car-bono, um grupo alcinílo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, entre eles, o grupo âmino pode ter um ou mais grupos seleccio-nados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes. A1 representar uma estrutura parcial representada pela fórmula (2} 1 (2)
    (em que, X2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo halogenome-tilo, um grupo halogenometoxi, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, entre eles, o grupo amino pode ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono; ainda, o grupo X2 e o grupo R1 anteriores podem estar combinados de modo a formarem uma estrutura cíclica incluindo uma parte do núcleo mãe e o anel assim formado pode conter, como átomos constituintes do anel, um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre e, além disso, o anel pode conter um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono como subs-tituinte). A1, A2 e A3 formarem uma estrutura parcial
    em conjunto com os átomos de carbono com que se combinam. X1 representar um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino, Y representar um átomo de hidrogénio um grupo fenilo, um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicar-bonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquilo-2- oxo-1,3~dioxol-4-ilmetilo, um grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo 2 com 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo fenilalquilo que é constituído por um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, Z representar um substituinte de heterocíclico representado pela fórmula seguinte
    (em que R4, R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, podendo o grupo alquilo ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste num grupo hidroxi-lo, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo carba-moílo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo.halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono e ura grupo aminoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, podendo o grupo alquilo ou a parte alquilo do grupo alquilamino, o grupo alcoxi, o grupo alquiltio, o grupo halogenoalquilo e o grupo aminoalquilo ter uma estrutura cíclica, podendo ainda ter como substituintes um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, a parte amino do grupo amino, o grupo aminoalquilo, e o grupo alquilamino podem ter um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono (o grupo alquilo pode ter uma estrutura cíclica e pode ter um ou mais grupos seleccionados no grupo 3 que consiste em um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes) (quando estão presentes dois grupos alquilo, podem ser iguais ou diferentes) e a parte amino pode estar protegida por um grupos de protecção, R5' representar um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccio-nados entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, R6' representar um átomo de hidrogénio, um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionados entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, o grupo arilo e o grupo heteroarilo podem ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo amino, 'um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carboxilo, um grupo carbamoilo, um grupo fenilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com' 2 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono e um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionados entre átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre), entre eles, o grupo alquilo, o grupo alcoxi, o grupo alquiltio, o grupo alcoxicarbonilo, o grupo acilo, o grupo fenilo, e o grupo heteroarilo podem ter, como substituintes um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono e ainda, o grupo amino pode ter, como substituintes, um ou dois grupos seleccionados no grupo que consiste num grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 4 um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono e um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono) , para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença causada por bactérias resistentes a ácidos, em que as bactérias resistentes a ácidos seleccionam-se no grupo que consiste em Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovís, e Mycobacterium africanum.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de Mycobacterium tuberculosis ser Mycobacterium tuberculosis resistente a rifampicina.
  3. 3. Utilização de um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), um seu sal ou um seu hidrato
    caracterizada pelo facto de R1 representar um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico com 3 a 6 átomos de carbono que pode ter substituintes, um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono que pode ter substituintes, um grupo heteroarilo que pode ter substituintes (sendo o grupo um anel com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionados entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre) , um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, R2 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, 5 R3 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, um grupo tiol, um grupo halogenometilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, entre eles, o grupo amino pode ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono, A1 representar uma estrutura parcial representada pela fórmula (2)
    (2) .(em que, X2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo halogenometilo, um grupo halogenometoxi, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, entre eles, o grupo amino pode ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados entre um grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono; ainda, o grupo X2 e o grupo R1 anteriores podem estar combinados de modo a formarem uma estrutura cíclica incluindo uma parte do núcleo mãe e o anel assim formado pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre como átomos constituintes do anel e, além disso, o anel pode conter um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes). A1, A2 e A3 formarem uma estrutura parcial 6
    em conjunto com os átomos de carbono com que se combinam. X1 representar um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino, Y representar um átomo de hidrogénio um grupo fenilo, um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxi-carbonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquilo-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, um grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi-metilo com 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupo fenilalquilo que é constituído por um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, Z representar um substituinte heterocíclico representado pela fórmula seguinte
    (em que R4, R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, podendo o grupo alquilo ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste num grupo hidroxi-lo, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo carbamoí-lo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo aminoalquilo com 1 a 6 átomos de 7 carbono, podendo o grupo alquilo ou a parte alquilo do grupo alquilamino, o grupo alcoxi, o grupo alquiltio, o grupo halo-genoalquilo, e o grupo aminoalquilo ter uma estrutura cíclica, podendo ainda ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, a parte amino do grupo amino, o grupo aminoalquilo, e o grupo alquilamino podem ter um ou dois grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono (o grupo alquilo pode ter uma estrutura cíclica e pode ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes) (quando estão presentes dois grupos alquilo, podem ser iguais ou diferentes) e a parte amino pode estar protegida por um grupo de protecção, R5' representar um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém, como substituintes, 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionados entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre), R6' representar um átomo de hidrogénio, um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionado entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, o grupo arilo e o grupo heteroarilo podem ter, como substituintes, um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo carboxilo, um grupo carbamoílo, um grupo fenilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo heteroarilo (que é um anel com 5- ou 6- átomos no núcleo e que 8 contém 1 a 4 heteroátomos eventualmente seleccionados entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre) como substituintes, entre eles, o grupo alquilo, o grupo alcoxi, o grupo alquil-tio, o grupo alcoxicarbonilo, o grupo acilo, o grupo fenilo e 0 grupo heteroarilo podem ter um ou mais grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidro-xilo, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, como substituintes e ainda, o grupo amino pode ter um ou dois grupos seleccionados no grupo que consiste num grupo formilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo com 2 a 5 átomos de carbono e um grupo alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono como substituintes, R1 e Rs representarem, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença causada por bactérias resistentes a ácidos, em que as bactérias resistentes a ácidos seleccionam-se no grupo que consiste em Mycobacterium Kansasilr Mycobacterium marinum, Mycobacterium scroflaceumr Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellularesm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum, e Mycobacterium chelonae.
  4. 4. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de a doença ser uma doença infecciosa.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a doença ser tuberculose.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a tuberculose ser resistente a rifampicina. 9 1 Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de a doença não ser tuberculose.
  7. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a doença ser lepra.
  8. 9. Utilização de acordo, com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo facto de Y ser um átpmo de hidrogénio.
  9. 10. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de R1 representar um grupo alquilo com. 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogcnoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico com .3 a 6 átomos de carbono que .pode ter substituintes, ou um grupo arilo com 6 a 10. átomos de carbono que pode ter substituintes.
  10. 11. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ' a; 10,. caracterizada pelo. facto .de.; R2 e Rz se poderem combinar' para formar uma estrutura cíclica que inclui uma parte do núcleo-mãe (c .anel pode conter um átomo de enxofre como um átomo, constituinte dc anel e ainda pode ter um grupo alquilo group com 1 -..a 6 átomos, de carbono ; como substituinte) . / :
  11. 12. . Utilização de acordo., com uma qualquer das. reivindicações 1 a 11, - caracterizada pelo facto de R3 representar um átomo de hidrogénio, um grupo amino, ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.
  12. 13. Utilização de.acordo com uma qualquer das. reivindicações l a 12, caracterizada pelo facto de A* representar uma estrutura parcial representada pela fórmula. (2)
    (2) (em que, X2 representa um átomo de hidrogénio, -um átomo de halogéneo, um grupo halogenometoxí, um grupo alquilo com 1 a. 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com l a 6 átomos de carbono, ; 10 ο X2. e ο R1, .descritos na reivindicação 1, podem estar combinados de modo a formar uma'estrutura cíclica incluindo uma parte do núcleo mãe e o anel assim formado pode conter um átomo de oxigénio como um dos átomos que constitui o anel e o anel ainda pode ter um grupo alquilo com l a 6 átomos de carbono como substituinte).
  13. 14. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo facto de X1 representar um átomo de hálogéneo ou um átomo de hidrogénio.
  14. 15. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações. 1 a 7, Caracterizada pelo facto de o composto representado pela fórmula (1) ser um derivado de 6 carboxi-9-fiuorc 2,3· di· hidro-3-(3; -metil-7-oxc-7H-piric.o[1,2,3-de[1.4]beúzoxazina com Z na posição 10; uma 8-amino-6-cs .-fooxi-9-f lucro-2,3-di-hidro-3- (S) -metil-7-οχο- 7H-pirido [1,2,3-de] [1.4]benzoxazina com Z'na posição. 10; uma 3-ca rb oxi-8-c1o r o-6-f1uo ro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopro- pil]-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com- Z na posição 7; uma 3-carboxi-6-fluòro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R) -ciclopropil]-8-me- tpxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; ruma 3-csrboxi-Í-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-l,4- di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; Uma 3-earboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-flúoro-l-(R)-ciclopropil]-8-di-fluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinol i.na cotr. Z na posição 1} uma 3-carboxi-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8- difluoro-. metoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma 3-carboxi-6-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-me-til-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-{S >-fluoro-1-(R)-ciclopropil] -8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoqúinolina com Z na posição 7; uma S-amino-S-carboxi-e-fluoro-1-[2-(S >-fluoro-1-(R)-ciclopropil] -8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina,com Z na posição 7; uma 5-amino-3-carbòxi-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclo-propil]·'^!, 4-di-hidro^4-oxoquinolina com Z na posição 7; 11 uma 3-carboxi-8-cloro-6-£luoro-l-ciclopropil-l,4~di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7/ uma 3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma 3-carboxi-l-ciclopropil-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquino-lina com Z na posição 7; uma 3-carboxi“6-fluoro-l-ciclopropil--8-difluoroinetoxi-l, 4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma 3-carboxi-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma 3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-l-ciclopropil-8- metoxi-1,4-di-hidro-4- oxoquinolina com Z na posição 7; uma 5-amino-3-carboxi-6-fluorO“l-ciclopropil-8-metil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina com Z na posição 7; uma S-amino-S-carboxi-ôy. 8-difluoro-l-ciclopropil-l, 4-di-h.idro-4-oxoquinolina com Z na posição 7.
  15. 16. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de, no composto representado pela fórmula (1), Z representar um substituinte heterociclico seleccionado no seguinte grupo:
    Ph
  16. 17. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo facto de, no composto representado pela fórmula (1), Z representar um substituinte heterociclico seleccionado no seguinte grupo:
    Lisboa, 4 de Novembro de 2008 12
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