JP4342797B2 - 新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌、７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体の調製、組成、および薬剤としての使用 - Google Patents

新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌、７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体の調製、組成、および薬剤としての使用 Download PDF

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Description

発明の属する技術分野
本発明は新しい７位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体と、そのうち医薬的に有用な塩類に関連する。本発明の化合物の調製方法、本発明の化合物の組成、並びにその使用についても記述する。
発明の背景
1960年代初期より使用可能となったフルオロキノロン系の抗生物質は、抗菌剤として有用されている。これまでに様々な化学構造を持つキノロンカルボン酸誘導体が、合成、開発、販売されてきた。この系統の先駆物質であるナリジクス酸は、元来尿路消毒剤として使用されていた。その後の開発によりさらに幅広い活性作用を持つ物質、選ばれた病原体に対して一層高い有効性を示す物質、薬物動態学的かつ薬理学的特性が向上された物質が利用可能となった。
医学的実用性の観点から見ると、キノロンは第一、第二、および第三世代の化合物と考えられる（Gootz T D et al、Chemistry & Mechanism of Action of the Quinolone Antibacterials。Andriole VT編集、The Quinolones、San Francisco、Academic Press、1998、28-80）。ピロミド酸やピペミド酸などの第一世代の化合物は、グラム陰性の腸内細菌を対象範囲とした。第二世代の化合物は二つに分類される。つまり、Escherischia coliやPseudomonas aeruginosaなどの病原体に対してグラム陰性の活動が強化され、優勢なものと、バランスのとれた広域スペクトラム活動を示すものがある（ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ルフロキサシン、ナジフロキサシン）。このためノルフロキサシン、オフロキサシン、およびシプロフロキサシンは主に尿路感染症、胃腸感染症、性病などの治療に使用されてきた。第三世代の薬物（レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、グレパフロキサシン、バロフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）はグラム陽性の球菌に対し強い反応を示す（特にStreptococcus pneumoniaeに対するクリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン）。また特に第三世代のキノロンでは、グラム陰性のHaemophilus influenzaeおよびLegionella pneumophila、さらに嫌気性菌や非定型病原体に対しても反応する（Ball P、The Quinolone。History and Overview。Andriole VT編集、The Quinolones、San Francisco、Academic Press、1998、1-28）。このためレボフロキサシン、モキシフロキサシン、およびガチフロキサシンは肺炎、副鼻腔炎、咽頭炎などの上部・下部呼吸器感染症（RTI）を含む地域感染型の感染症への使用が確認されている。ブドウ球菌
、肺炎球菌、連鎖球菌、および腸球菌などのグラム陰性種によって引き起こされる皮膚軟組織感染（SSI）にも使用される。
現在使用されている第三世代の薬物には標的となる細菌、DNAジャイレース、およびトポイソメラーゼIVを阻害する特異性があり、この点に着目した改良はが多くみられる。三種類のキノロンの阻害作用が提案されている。I型キノロン（ノルフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、オフロキサシン、およびレボフロキサシン）はトポイソメラーゼIV阻害を優先する。II型キノロン（ナジフロキサシンおよびスパルフロキサシン）はDNAジャイレース阻害を優先する。一方、いくつかの第三世代キノロンが属するIII型キノロン（ガチフロキサシン、パズフロキサシン、モキシフロキサシン、およびクリナフロキサシン）は、二重照準特性を示し、DNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを同等に阻害する。（Takei M et al、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2000; 45:3544-49）。細菌ではDNAジャイレースが第一の標的であり、その結果ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、およびレボフロキサシンなどの、トポイソメラーゼIVを標的にもつ第二世代キノロンが優先する、グラム陽性の細菌に対する反応が弱い。ナジフロキサシンの通常の活性については既に他者により解明されており、また筆者によるS-(-)-ナジフロキサシンに関する詳細は（参照：筆者による米国出願中の特許番号。09/566,875、09/850,669、WO 00/68229およびWO 01/85728）、特にグラム陽性S. aureusに対して、DNAジャイレースが標的であることを示し、この点から詳しく理解報告されている。これはS. aureus のキノロンに関するこの件の報告としては第一報である（Oizumi N et al、J .Infect.Chemother、2001; 7:191-194). 一部の第三世代キノロンは、主としてグラム陽性のブドウ球菌のトポイソメラーゼIVを標的とし、その一方でグラム陽性のS. pneumoniaeのDNAジャイレースをひょうてきとする。これによりモキシフロキサシンやガチフロキサシンなどの、二重照準の第三世代キノロンがもつ優位性がわかる。
第一世代から第二世代、さらに第三世代へのキノロンの進化は、構造と活性の関係に関する研究が誘引してきた。機能的なキノロン環上に特定の位置を持つある種の構造は、他に比べてはっきりとした優位性を持つ事が技術的に確認されている。キノロンの構造と活性の関係はこれまで十年以上に渡って詳細が研究されてきた（Asahina Y et al、Recent Advances in Structure Activity Relationships in New Quinolones、Prog Drug Res.、1992、38、57-106）。これらの研究の結果、機能的なキノロン環上に特定の位置を持ある種の構造は、他に比べて明らかな優位性を持つ事が技術的に確認された。薬物分類上一定している構造上の特質は、二つの6員環が縮合した構造をを持つ二重環芳香核である。 この核は８位に炭素を含んで真のキノロンとなるか、窒素を含んで専門的にはナフチリドンと呼ばれる環系を形成するか、あるいはピリドベンゾキサジンやベンゾキノリジジンのように、N-1位およびC-8 位にかけて縮合環を追加して三重複素環を形成する。
本発明では、７位のアミン基の性質が特別に関与する。前述の第二世代キノロンではピペラジン環は比較的一定に保たれ、７位の置換基としてそのまま残る点は注目すべきである。ただし先端部の窒素上のアルキル化、あるいはさらに低い頻度で環の炭素上のアルキル化が起こる場合はある。第三世代のキノロンでは、C-７位の環状アミノ酸の利用傾向がほぼ全世界的に継続している。キノロン中核のC-7位に結合した窒素に加えて、第二のアミンの存在の重要性が確認されている。しかしながら、新しいキノロンの中でもC-7位のピペラジノ基またはピロリジノ基の変異体が頻繁に使用されることは注目すべき点である。一方C-7位のピペリジノ置換基の例は一例しかない。
前述のキノロンの中で第二世代ナジフロキサシンおよび第三世代のバロフロキサシンは、C-7位ピペリジノ置換基を持つ。C-7位にヒドロキシピペリジノ置換基を持つナジフロキサシンは、先端部にアミノ基を持たない近代的なキノロンとしては唯一市場で入手できるものである。ただし単なる局所薬に過ぎない。バロフロキサシンには通常見られない3-メチルアミノピペリジノ基があり、これが腸内細菌やMycoplasma pneumoniaeに対する活性を押さえる要因となっていると考えられている。最近のフルオロキノロンのなかで商用化されているものには、モキシフロキサシンやガチフロキサシンがある。これらの抗菌剤は両方とも、フルオロキノロンの中核に8-メトキシ置換基を持つ。7-置換基をを中心に、モキシフロキサシンにはアミノ部分として二重ピロリジン環が、ガチフロキサシンにはアミノ部分としてピロリジン置換基がある。さらに最近解明されたオラムフロキサシンは、マウスモデル感染や尿路感染に反応を示し、フルオロキノロンの中核に8-メチル置換基を持つ。ここでフルオロキノロンの中核のC-7位置換基も置換されたピロリジンである。置換されているされていないにかかわらず、ピペリジノ基がキノロン構造の7-位に導入され、同時に8-位にメトキシ基またはメチル基を持つものは、商用化されているフルオロキノロンや商用化の可能性があるフルオロキノロンの中には見られない。
1960年代以降、全世界的な奮闘努力により10,000以上の構造上関連のあるフルオロキノロン剤が、何百という特許や学術雑誌の文献で解明されてきた。C-7位のアミノ環の必要性を理解しているにもかかわらず、従来技術では、置換されているにしろいないにしろ、C-7位置換としてのピペリジノ基部分を持つ価値を軽視してきたように伺える。例えば1992年のレビュー文献（Asahina Y et al、下記参照）には、C-7位ピペリジノ置換基に関する比較的低い先行技術が示唆されている。この中でピペラジノ基部分については188件言及されているのに対してピペリジノ基部分はわずか21件、合計578 C-7 位アミノ基部分が言及されているのに対してピロリジノ基部分に関しては74件にとどまっている。
構造と活性に関係があるのと同様、構造と副作用の関係も確認されている。キノロン中核のN-1、C-5、C-8 変異体に関連した副作用や有害事象は、テオフィリン相互作用、染色体異常誘発性、光毒性、肝毒性、心毒性、関節症、および腱炎を悪化させるケースが一般的である。
次の点が注目される。(a) N-1シクロプロピルおよびC-8位のフッ素、塩素、または メトキシ基で置換されたキノロンの、細胞毒性の増加が見られた事が報告されている（Domagala J M, J. Antimicrob. Chemother.、1994; 33: 655-706）, しかしながらこれはさらに構造を操作する事で調節可能である（Gootz T D et al、下記参照）。(b) C-8位にハロゲン原子（フッ素または塩素）が存在すると（スパルフロキサシン、クリナフロキサシン）、光過敏性の傾向が高まり、(c)トロバフロキサシン及びテマフロキサシンの N-1位のジフルオロフェニル置換基は肝毒性及び溶血性貧血症と、（d）C-5位にメチル基（グレパフロキサシン）およびC-8位のメトキシ基（モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）は、QT間隔の延長及び倒錯頻脈として知られる心室頻脈の発現の原因として知られている。
上記記述のフルオロキノロン中核の置換基と同様、あるいはそれ以上に重要と考えられるのはC-7位のアミノ置換基である。
最も毒性の高い化合物を提供するC-8位のハロゲンおよびC-7位の3-ピロリジン置換基との共同作用により、C-7位のピロリジンはピペラジン置換基より細胞毒性を高める傾向がある。（Suto N J et al、J Med Chem 1992; 35:4745-50; Mundell L A et al、Clin Infect Dis、2001; 32(Suppl): (S74) キノロン毒性の中で二番目に高い頻度で発生するものでは、中枢神経に関連する有害事象である。これは一定のGABA-結合阻害と最も密接な相関関係を持つ無置換のピペラジンで、そのすぐ後にピロリジニルキノロンが続く。
フルオロキノロンの中核部とC-7位アミノ置換基の組み合わせによってもたらされる調節の理解が深まり、第一世代、第二世代、そして第三世代への移行につれて向上した。特定の置換基が向上につながるか、抗菌効果を発揮しながら副作用を最小限にとどめる事が可能か否か、は置換基同士の相互作用や、特定の核から得られる新規の向上などからからもたらされる、各分子の総体的な特質しだいである。またこれらの効用や副作用に加えて、作用の選択的分子機能、好気性細菌や非定型・耐性病原体を含む広範囲の抗菌対象範囲、薬物動態学・薬力学の向上、そして分類に基づいた毒性特性をもたないなどの特質が優れた治療薬開発の核となる。
即ち、前代の化合物から次の世代の化合物へと発展させるにあたり、新しいキノロンの識別に照準が当てられていたことは明らかである。向上がなされて来てはいるが、キノロンの全面的な展望はまだ明らかではない。
抗生剤を用いた治療法に耐性を持つ細菌感染例が、過去報告されている；現在、これらが発展途上国における衛生環境を深刻に脅かしている。細菌が耐性を持つようになる問題は医学分野でも懸念が高まっている。「耐性」は、特定微生物の母集団の中で、投与した抗菌剤の作用に対して効果が低い個体が存在することと定義できる。特に病院や療養施設のように比較的感染率が高く、抗生剤の集中使用が一般的な環境では、この耐性は大きな問題となる。米国疾病対策センター（Centres for Disease Control and Prevention、USA）および世界保健機構(World Health Organization）などの主催により2002年に開かれた感染症に関する国際会議では、新興感染症を重視した。ここで「新興」は新たに発見された感染症、あるいは古い種の感染症の再現、新たな地域における発現、または薬剤に耐性を持つようになった種をさす。
フルオロキノロンに対する細菌耐性の構造は、染色体突然変異の結果による二つの主要分野によって作用されると一般的には考えられている（DC Hooper、Drug Resis Updat 1999; 2:38-55）。分野の一つは薬剤の標的となる酵素の変化である。一般的に段階を踏んで発生するフルオロキノロン耐性に寄与する突然変異は、トポイソメラーゼIVを作成するparCおよびparE 染色体（S. aureusではgrlAおよびgrlB）、およびDNAジャイレースを作成するgyrAおよびgyrB染色体 で起こる事が判明している。この突然変異の集積から、これらの染色体のキノロン耐性確定部（QRDR）は酵素活動部の近くにあり、酵素・DNA複合体とキノロンが直接相互作用する領域を制定する可能性が高いと考えられることが確認された。耐性突然変異の新興を防止できる方法が注目を集めているが、今のところ理解は不十分で推論が続いている。
C-7位の置換がないまたは3-アルキル基で置換されているピペラジン置換基を有するC-8位メトキシ基のフルオロキノロンの研究は、ジャイレースとトポイソメラーゼIV双方を平等に攻撃する事が理想的である、という概念を支持している。突然変異が一箇所で既に発生している場合は、主要な必須の標的、つまりジャイレースまたはトポイソメラーゼいずれかの阻害を好みその可能性のあるキノロンは、耐性を回避するほうがよい（Zhao et al、Proc. Natl. Acad. Sc. 1997; 94:13991-13996）.置換されているいないにかかわらず、キノロン中核でC-7位ピペリジノ置換基を持つ化合物に関する同様の研究は、筆者の知る範囲では報告されていない。
細菌耐性の第二の点は、変性により薬剤が標的に浸透する事を制限することである。S. aureusでは、norA遺伝子の発現が高められると、排出ポンプが仲介するキノロン耐性が発生する。S. aureus における排出ポンプに起因した耐性突然変異でキノロンの活動低下をもたらす要因は、キノロン分子全体の疎水性のためではなく、むしろC-7位置換基のかさ高性や、C-8位置換基のかさ高性や疎水性によるものであると報告されている（Takenouchi T et al、1996; 40:1835-42）。この研究に用いられた40種のキノロンのうち、C-7位にアミノ置換のあるピペリジノ置換基を持つキノロンは2種のみであった。排出ポンプによる影響は、4-アミノ置換基のあるピペリジノ置換基を持つ化合物でより顕著である。この化合物のMIC値は、排出ポンプを持つ種では排出ポンプを持たない種の8倍高く、また3-アミノ置換基のあるピペリジノ置換基を持つ化合物のMIC値よりも2倍高い。驚く事に、前例とは異なり、本発明ではさまざまなフルオロキノロンの中核に適切に置換された4-アミノピペリジン置換基が、排出ポンプ阻害・取り込み促進の働きを持つ事示している。
異性体として存在するキノロンの発展を鑑みると、立体化学と作用の関係もまた重要である。例えばキラル中心がキノロン核の近くにある化合物の例としてS-(-)-レボフロキサシンを取り上げると、この化合物はR-(+)-鏡像異性体の8-128倍強力である。過去の研究および筆者の米国特許出願番号09/566,875 並びに 09/850,669、WO 00/68229並びにWO 01/85728はナジフロキサシンについて研究し、レボフロキサシンと同様、比較的類似したキラル中心を持ち、 R-(+)-鏡象異性体に比べてS-(-)-ナジフロキサシンのほうが優れた特性を持つ事を示している。キノロン核からある程度離れたC-7位のキラル中心は、生物活性に対する貢献度が低いと言われている。しかしながら細菌酵素対哺乳類酵素の選択性の見地から、スパルフロキサシンのC-7位ピペラジン上にあるメチル基の相対的な位置づけは重要である。抗菌作用に必須のcis-配置にメチル基をもつスパルフロキサシンは、哺乳類トポイソメラーゼ-IIに著しく差別的な効果を示し、哺乳類酵素とは全くあるいはほとんど相互作用を示さない。これに反してtrans-異性体は哺乳類酵素と相互に作用し、その一方で抗菌作用も維持する（Gootz T D et al.、下記参照）。この前例とは異なり、驚く事に本発明はC-7位ピペリジノ部分における置換基の立体化学的相違は、抗菌作用には劇的な影響を及ぼしながらも、哺乳類細胞株の細胞毒性には著しい影響を及ぼさない事を示している。この結果は、鏡象異性あるいはジアステレオマーの違いには無関係である。
市場で入手可能な第三世代フルオロキノロンで、グラム陽性の病原体に対する作用が向上されているモキシフロキサシンおよびガチフロキサシンは、中心となるフルオロキノロンの核に8-メトキシ置換基をもつ。しかしながらこれらのフルオロキノロンがカバーするブドウ球菌は一部に限られる。これはほとんどのメチシリン耐性種に対して微弱な抗菌作用を持つためである。また昨今広く報告されている肺炎球菌のシプロフロキサシン耐性種、およびレボフロキサシン耐性種の治療に対しては、モキシフロキサシンとガチフロキサシンは有効性を示していない。さらにモキシフロキサシンなどの新しいフルオロキノロンの、E. coliやP. aeruginosaなどのグラム陰性の病原菌に対する可能性は著しく消失している。
従ってメチシリン耐性種、マクロライド耐性種、およびフルオロキノロン耐性種、即ち複数薬剤に耐性を持つグラム陽性のブドウ球菌および肺炎球菌に効果のある、経口フルオロキノロン抗菌剤が必要とされている。それのみならずグラム陰性種にも効果があり、シプロフロキサシンやレボフロキサシンに匹敵する効力を持ち、さらに、いわゆる新興感染症にも対抗できる経口フルオロキノロン抗菌剤が望まれている。このため8-メトキシ置換基または8-アルキル置換基をもつフルオロキノロンの不利点を指摘する研究、別の8-置換基で病原菌に対する有効性を著しく向上させる研究、抗酸菌、嫌気性菌、非定型菌などのように取り組みが不十分な病原体もカバーするためスペクトラムを広域にする研究、細菌分子標的に対する作用を最適化する研究、排出の減少または細胞の取り込みを促進する研究、そして経口の生物学的利用能や毒性問題を向上させる研究など、数多くの研究が継続的に行われている。
8−メトキシ置換基を持つ1,4-ジヒドロキノロン関連部分は、抗菌作用があることが知られ、次の参考文献に記載されている：
米国特許No. 4,638,067、Culbertson, et al.、1987年1月20日;米国特許No. 4,665,079、Culbertson, et al. 、1987年5月12日;欧州特許出願0230295A2、Kyorin Pharmaceutical Co. pub.、1987年7月29日;欧州特許出願0241206A2、Ube Ind pub.、1987年10月14日; 米国特許No. 4,822,801、Domagala et al.、1989年4月18日; 米国特許No. 509 7032、Domagala et al.、1992年3月17日; 米国特許No. 5,051,509、Nagano et al.、1991年9月24日; 欧州特許出願0541086A1、Kaken Pharmaceutical Co.、1993年5月12日公開; 欧州特許出願0572259A1、Ube Ind.、1993年12月1日公開; WO 1993-JP 1925、Japan Tobacco, Inc.、1993年12月28日付; 欧州特許明細書0342675B1、Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha、1995年1月25日公開; 日本特許6-145167、1994年5月24日公開; 米国特許No. 5,607,942、Clive Petersen et al.、1997年3月4日; PCT特許出願No. PCT/KR94/00005、Korea Research Institute of Chemical Technology、1994年7月21日公開; 米国特許No. 5,677,316、Hideki et al.、1997年10月14日; 世界特許WO98/58923A1、Hagano et al.、1998年6月23日; 米国特許No. 4,777,175、Warner-Lambert Co.、1988年10月11日; 欧州特許出願0919553A1 of Daiichi Pharma Co.、1999年6月2日公開; 米国特許No. 6,121,285、Takemura et al.、2000年9月19日; 米国特許No. 6,329,391 B1、Benoit Ledoussel et al.、2001年12月11日。
同様に、8−アルキル置換基、特に8-メチル置換基を持つ1,4-ジヒドロキノロン関連部分は、抗菌作用があることが知られ、次の参考文献に記載されている：米国特許No. 4,874,764、Hiraki Ueda et al.、1989年10月17日; 米国特許No. 4,935,420、Hiraki Ueda et al.、1990年6月19日、米国特許No. 5,859,026、Ito et al.、1999年1月12日および欧州特許出願0919553A1、Daichi Pharmaceutical Company、1999年6月2日公開; 米国特許No. 6,121,285、Takemura et al.、2000年9月19日。
8-メトキシ置換基を持つキノロンカルボン酸の製造法は、次の参考文献に記載されている：
米国特許No. US 5,639,886、Zerbes et al.、1997年6月17日; 米国特許No. 5,869,661、Ochi et al.、1999年2月9日; およびPCT特許出願No. W0 99/26940、Bayer Aktiergesellschaft、1999年6月3日公開。
8-メチル置換基を持つキノロンカルボン酸の製造法は、次の参考文献に記載されている：米国特許No. 5,859,026、Ito et al.、1999年1月12日; 米国特許No. 6,121,285 to Takemura et al.、2000年9月19日。
欧州特許出願0919553A1、Daichi Pharmaceutical Company、1999年6月2日公開。
キノロンカルボン酸の7-位を置換した環状アミノ基部分を持つ化合物は、既に数多く知られている。さらに優れた化合物製造のため、7-環状アミノ基をさまざまな置換基で修正する試みが数多く行われている。例えば、4-アミノ-1-ピペリジニル基または4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル基が知られており、アミノ基あるいはヒドロキシ置換基周辺の炭素原子がアルキル置換基とさらに一置換している。この件については下記に示す特許出願および特許文献に説明されている。
例えばPCT特許出願WO 99/14214および米国特許No. 6,329,391B1 には、環状アミノ置換基を持つ化合物の化学式が開示されている。
Figure 0004342797
ここで、各記号は上記公開の仕様における定義付けに従う。上記のうち優先例では、キノロンカルボン酸の7-位におけるピペリジノ置換基に、3-アミノ-4-メチル、3-アミノ-4-4-ジメチル、3-アミノ-4-スピロシクロプロピル、3-アミノ-6-シクロプロピルが含まれている。しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキル、3-アルキル、5-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル3,3-ジアルキル、または4-位の置換基付近に3,5-ジアルキル、または3,3,5-トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている7-位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（R8 = OCH3）またはアルキル基（R8 = CH3、C2H5）を8-位の置換基として伴い且つフルオロ基（R6 = F）を6-位の置換基として伴うものについても開示はない。
欧州特許出願241206A2には、7-位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
Figure 0004342797
ここでYの一例は
Figure 0004342797
一方各記号については、上記のキノロンカルボン酸の7-位の公開文献の仕様の定義に従う。また4-ヒドロキシ-3-メチル、4-アミノ-3-メチル、または4-メチルアミノ-3-メチルの置換基を持つ化合物も特定例として含まれている。しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナルな4-位の置換基付近に3,3-ジアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。
欧州特許出願0394553B1には、HIV感染の治療用に7-位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
Figure 0004342797
一方各記号については、上記に示される4-アミノ置換基および単一3-アルキル置換基または3-3-ジアルキル置換基を伴う、キノロンカルボン酸の7-位の公開文献の仕様の定義に従う。しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキル、3-アルキル、5-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル3,3-ジアルキル、または4-位の置換基付近に3,5-ジアルキル、または3,3,5-トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている7-位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（Q = C-OCH3）またはアルキル基（Q = C-CH3、C-C2H5）を8-位の置換基として伴うものについても開示はない。
欧州特許出願0304087A2には、7-位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
Figure 0004342797
一方各記号については、上記に示される4-アミノ置換基および単一3-アルキル置換基を伴う、キノロンカルボン酸の7-位の公開文献の仕様の定義に従う。しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキル、3-アルキル、5-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル3,3-ジアルキル、または4-位の置換基付近に3,5-ジアルキル、または3,3,5-トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている7-位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（X = C-OCH3）またはアルキル基（X = C-CH3、C-C2H5）を8-位の置換基として伴うものについても開示はない。
欧州特許出願0572259A1には、7-位環状アミノ置換基を伴う化合物の化学式が開示されている。
Figure 0004342797
一方各記号については、上記に示される4-アミノピペリジニル部分を伴う、キノロンカルボン酸の7-位の公開文献の仕様の定義に従う。ここで4-アミノピペリジニル部分は、アミノ基はアリールまたは芳香族のヘテロ単環基、あるいは縮合性芳香族、さらに単一の3-アルキル基で置換されている。しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキル、3-アルキル、5-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル3,3-ジアルキル、または4-位の置換基付近に3,5-ジアルキル、または3,3,5-トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている7-位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（X = C-OCH3）またはアルキル基（X = C-CH3、C-C2H5）を8-位の置換基として伴うものについても開示はない。
欧州特許出願0287951A2には、7-位環状アミノ置換基を伴う化合物の次のような化学式が開示されている。
Figure 0004342797
ここでR2の一例は置換可能な5-位から9- 位間にある飽和または不飽和のヘテロ環式員環の置換基。一方各記号については、上記に示される4-ヒドロキシピペリジニル部分を伴う、キノロンカルボン酸の7-位の公開文献の仕様の定義に従う。しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキル、3-アルキル、5-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル3,3-ジアルキル、または4-位の置換基付近に3,5-ジアルキル、または3,3,5-トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。さらに、前述の特許出願文献で定義付けられている7-位にピペリジン置換基と持つ化合物で、メトキシ基（R3 = C-OCH3）またはアルキル基（R3 = CH3、C2H5）を8-位の置換基として伴うものについても開示はない。
米国特許No. 4,382,892 には置換された環状アミノ基を持つ化合物が開示されている。
Figure 0004342797
これは4-位から7-位での員環で、置換される可能性を持つ。一方各記号については、上記に示される4-アミノ 1-ピペリジニル部分、4-ジメチルアミノ 1-ピペリジニル部分、および4-ヒドロキシ 1-ピペリジニル部分を伴う、キノロンカルボン酸のZ置換位の公開文献の仕様の定義に従う。
しかしながら、4-アミノまたは4-ヒドロキシ置換基と一緒に2-アルキル、3-アルキル、5-アルキルまたは6-アルキルの置換基を持つ、あるいはジェミナル3,3-ジアルキル、または4-位の置換基付近に3,5-ジアルキル、または3,3,5-トリアルキル置換基をもつ本発明のピペリジンのように、7-位に置換基を持つ化合物の特定例は開示されていない。
既知の7-位置換ピペリジノから得た化合物は将来的に抗菌特性を阻害するといわれているが、生物学的データを伴わない場合が多い。たとえデータが提供されていても、そこに示されるピペリジノ誘導体は、7-位ピペラジノまたは7-位ピロリジノ置換基を持つ誘導体に比べて作用レベルが低い。生命にかかわる新旧感染症用薬剤としての臨床開発に使用するため、中核となるフルオロキノロンの7位に置換したまたは置換していない4-ヒドロキシピペリジノ置換基を持つフルオロキノロン核の有効性の詳細に関する検討を始めているのは、米国特許出願中の09/566,875および09/850,669、WO 00/68229およびWO 01/85728 に記載した筆者の現在進行中の研究を通してのみである。
このように現在の発明家は、いろいろなフルオロキノロン核の7-位にさまざまなピペリジン基を置換し、発明を目指す新種のピペリジノ置換化合物の微生物学的・薬理学的特質を確認する事でこの研究のテーマを拡張している。ここでこの化合物は、(a) 幅広いペクトラム、既存・新興の耐性病原体種に対して従来にない抗菌効用を示す、この中にはβ-ラクタム耐性やマクロライド耐性のみならず、フルオロキノロン耐性種、抗酸菌、嫌気性菌、および非定型病原体も含まれる、(b) DNAジャイレースとトポイソメラーゼIV の双方を等しく明確に阻害し、または標的とする酵素を有効に抑制する事で、耐性細菌の選択を防止する、(c) 排出または取り込み促進を条件としない、(d) 細胞成長を阻害する静菌性キノロンジャイレース・トポイソメラーゼ-DNA複合体を確実に形成するだけにとどまらず、細胞死を確実にする破損DNA端部を放出するまで作用を明らかに延長させる、(d) 吸収が良く、生体内で向上された薬理動態特性を示す、そして(e) 好ましい安全性を示す。この結果筆者は、下記に示す一般化学式I を持つ化合物がこのような目的に見合う事を識別した。この化学式では置換されたピペリジノ基はフルオロキノロン核の7-位に存在する。

従って本発明の目的のひとつは、下記で定義されているような化学式Iをもつ、新しい非キラルおよびキラル7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体を示すことである。これはグラム陽性種およびグラム陰性種を含む、幅広い病原性微生物に対して抗菌作用を示し、耐性微生物に対する有効作用があり、毒性を弱め、さらに薬理学的かつ薬物動態学的にも強化されている。
本発明の別の目的は、化学式Iをもつ7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体の、調製手順を紹介することである。
7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体を得る過程で必要となる、中間体の調製も本発明の目的である。
有効成分として、7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体をを含む配合を提供することも、本発明の目的である。
本発明である化学式Iの7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体、およびそれらを含んだ配合物を、感染症の治療用薬剤として使用することも本発明の目的の一つである。
発明の概要
Figure 0004342797
本発明は化学式Iを持つフルオロキノロンを説明する。
ここで、
R1 はC1-5 アルキル基、C1-5 アルキル C3-6 シクロアルキル置換基、C3-6 シクロアルキル, アリル置換基; アリル置換基;あるいは、Q がCH かつR1が結合した窒素原子で、Q の炭素原子と置換した任意の5-、6-または7-員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択された一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はTで表され、R1はCH2CH2-、CH2T-、CH2CH2CH2-、CH2CH2T-、CH2TCH2-、TCH2T-、TCH2CH2CH2CH2- CH2CH2CH2T-、CH2TCH2CH2-、およびTCH2CH2T-である事が好ましい。上式の TはNH、O、またはS。環が置換されている場合、置換基は、上記でR1に定義付けられているものに等しい。
YはOR3 を表わす。ここで
R3は水素;
R3は直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのC1-C20アルキル;
R3はアラルキル基;
R3 はCH2CH(NH2)COOH;
R3 は(CH2)n-CHR10-OCOR11または(CH2)n-CHR10-OCO2R11 、ここでR10 はH、またはCH3; nは0-3、およびR11はC1-C20 lkylまたはC1-C6アルキルまたはアラルキル置換基、あるいはR11 は
Figure 0004342797
またはR3はアルカノイルアルキル基;
あるいはR3 は
Figure 0004342797
ここでAはCHまたはN、且つAがCHの場合はZはNHまたはNCH3、さらにAがNの場合はZはCH、O、NH、S、またはNCH3 ; pは0 - 2 ; qは0 - 2; あるいは
YはNHR2、ここでR2はH、C1-20アルキル、C3-6シクロアルキル、置換されたC3-6シクロアルキル、アリルまたは置換されたアリル、ヘテロアリル、全てのヘテロアリル残留物は置換される可能性もされない可能性もある;あるいはR2は自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物; R5はH、C1-5 アルキル、C1-5 アルコキシ、アミノ、C1-5 アルキルアミノ、またはC1-5 アシルアミノ;Qは-N-、-C(R8)- (R8 はH、F、Cl、ブロモ、C1-4アルキル、あるいは置換していないまたは置換しているC1-4アルコキシ、ここでアルコキシ基が置換している場合は、一つ以上のF、Cl、またはBrなどのハロゲン原子との置換)、あるいは、Q がCH かつR1が結合した窒素原子で、Q の炭素原子と任意の置換した5-、6-または7-員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択されたいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はTで表され、R1はCH2CH2-、CH2T-、CH2CH2CH2-、CH2CH2T-、CH2TCH2-、TCH2T-、TCH2CH2CH2CH2- CH2CH2CH2T-、CH2TCH2CH2-、およびTCH2CH2T-である事が好ましい。上式の TはNH、O、またはS。環が置換されている場合、置換基は、上記でR1に定義付けられているものに等しい。
XはOR4、上式の、R4は水素、またはC1-C20アルキル、またはグリコシル、またはアラルキル、またはC1-C6アルカノイルまたはアミノアルカノイルまたは自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物、あるいはR4は1-アミノシクロヘキシルカルボニルまたはCOOR11、ここでR11 は前述定義同様またはR4は -(CH2)n-CHR10-OCOOR11、ここでR10およびR11は前述定義同様、またはR4はC6H11O6、PO2(CH3)H、PO3H2, PO2(OCH3)HまたはSO3Hであり、グルコン酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸それぞれに化合物からのエステル誘導体を与える;あるいはXはNR6R7、上式で、R6はH、C1-20アルキル、C3-6シクロアルキル、アラルキル; C1-20アルカノイル、またはC1-20アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アミノ(C1-20)アルカノイル、または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。
単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基はt-Boc (第三次ブチルオキシカルボニル)、F-Moc (フルオレニルメトキシカルボニル)またはCbz (ベンジルオキシカルボニル)基によって光学的に保護される。R6もまた COOR11 になりうる、ここでR11は前述定義同様またはR6はC6H11O6 、このようにグルコン酸を化合物のエステル誘導体に与える。
R7はH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アラルキル; C1-6アルカノイル、アラキルオキシカルボニル、またはアミノC1-20アルカノイル; または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する、あるいはR7はC6H11O6でもありうる。
R8/R8' はピペリジノ環の3/3-位の置換基で、同一の場合も異なる場合もあり、H、C1-6アルキル、置換したC1-6アルキル、アルキルアミノ、またはアラルキルを表わす。
R9はピペリジノ環の第4-または5-位置換基で、H、C1-6アルキル、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノまたはアリルまたはアラルキルまたはトリハロアルキルを表わす。
本発明には光学異性体、ジアステレオマー、鏡象異性体、多形体、偽多形体、薬学的に許容できる塩類、水和物、または生物加水分解エステル、アミド、化学式Iのフルオロキノロンの溶媒和物およびこれらの化合物のプロドラッグも含まれる。さらに、本発明の化合物に取り入れられている組成、または出発原料として使用した発明の成分についても、本発明では詳しく検討されている。
本発明の新化合物では、フルオロキノロン中核の各々のR1、Y、R5、Q 置換基、および核に取り込まれた7-位置換ピペリジノ部分の各々のX、R8、R8’、R9 置換基の組み合わせに関連し、効能および滅菌作用が高められた。
このように本発明の化合物は、新世代の二重照準、排出なし、ジアステレオマーで、鏡象の、抗菌7-位置換ピペリジノ-キノロンカルボン酸誘導体である。本発明の化合物には、新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌剤という呼称が正しいと考えられる。
発明の詳細な説明
本発明は、人体または動物標本に対する特定化合物、投薬形態、および化合物の投与方法を含んでいる。本発明に使用された特定化合物および配合は、しかるべく、薬学的に許容できる。本明細書で述べる「薬学的許容性の」化合物とは、有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー反応など）が無く、有意な利益対危険率を説明し、ヒトおよび又は動物に使用するのに適する化合物を示す。。
本発明は化学式Iを持つフルオロキノロンを説明する。
Figure 0004342797
ここで、
R1は、置換されたまたは置換されていないC1-5 アルキルで1から3のフッ素原子を持つ、置換されたまたは置換されていないC3-6シクロアルキルで1から2の フッ素原子を持つ、または置換されたまたは置換されていないアリルで1から3のフッ素原子を持つ;
あるいは、Q がCH かつR1が結合した窒素原子で、Q の炭素原子と任意の置換した5-、6-または7-員環を形成する場合は、環は任意の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子の中から選択された一つ以上のヘテロ原子を含む。ここで言及されるヘテロ原子はTで表される。R1はCH2CH2-、CH2T-、CH2CH2CH2-、CH2CH2T-、CH2TCH2-、TCH2T-、TCH2CH2CH2CH2- CH2CH2CH2T-、CH2TCH2CH2-、およびTCH2CH2T-である事が好ましい。上式で TはNH、O、またはS。この5-から7-の員環は 1または2の、上記R1にて定義付けられたものと同様の置換基で、可能であればC1-C5 アルキル基で、置換できる。
YはOR3 を表わす。ここで
R3は水素;
R3は直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのC1-C20アルキル。たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三次ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはこれらの分鎖異性体など;
R3 はベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどのアラルキル;
R3 はCH2CH(NH2)COOH;
R3 は(CH2)n-CHR10-OCOR11または(CH2)n-CHR10-OCO2R11 、ここでR10 はH、またはCH3; nは0-3、およびR11は前述で定義されたC1-C20アルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、あるいはベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどのアラルキルで置換されたC1-C6アルキル、またはR11 は
Figure 0004342797
またはR3 は、アセトキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシ-メチル、またはピバロイルオキシエチル基などのアルカノイルアルキル基;
あるいはR3 は
Figure 0004342797
ここで、AはCHまたはN、およびAがCHの場合は、ZはNHまたはNCH3、およびAがNの場合は, ZはCH、O、NH、S、またはNCH3 ; pは0 - 2 ; qは0 - 2、可能であればR3はN-メチルピペリジン-4-yl、ピロリジン-2-yl-エチル、ピペリジン-2-yl-エチル、またはモルフォリン-2-yl-エチルなどの基; または
YはNHR2、ここでR2はH、前述定義同様直鎖状または分鎖状の脂肪族残留物などのC1-20アルキル、C3-6シクロアルキル、置換されたC3-6シクロアルキル、ここで置換基はC1-2アルキル、たとえばメチル、エチル、またはトリフルオロメチルのようなトリフルオロアルキル、またはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン、または置換されたまたは置換されていないフェニールのようなアリル、ここで置換基はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、ハロゲン; ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、オキサゾリニル、チアゾリル、またはチアジアゾリルなどのヘテロアリル、これらのヘテロアリルの残留物はすべてさらに置換される場合も置換されない場合もある;
またはR2は自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物;
R5はH、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アミノ、-NHCH3, N(CH3)2やその類のC1-5アルキルアミノ; または-NHCOCH3、-NHCOC(CH3)3やその類のアシルアミノ;
Qは-N-、-C(R8)- (R8はH、F、Cl、臭素、メトキシ、C1-4 アルキル、あるいは置換されたまたは置換されていないC1-4アルコキシ、ここでアルコキシが置換されている場合は、F、Cl、またはBrのうちの一つ以上のハロゲン元素で置換される)、あるいはQがCHで且つR1 が結合する窒素原子が、Qの炭素原子で任意に置換された5-、6-または7-員環を形成する場合は、環は任意の一つ以上の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選んだハロゲン原子を含む、言及されたヘテロ原子はTで表わされ、R1がCH2CH2-、CH2T-、CH2CH2CH2-、CH2CH2T-、CH2TCH2-、TCH2T-、TCH2CH2CH2CH2- CH2CH2CH2T-、CH2TCH2CH2-、およびTCH2CH2T- である事が望ましい。ここでT はNH、O、またはSを表わす。環が置換されている場合は、置換基は上記のR1の定義と同一。この5-位から7- 位の員環は、1または2の上述R1への定義と同様の置換基、好ましくは、C1-C5 アルキル基、で置換される場合もある。
XはOR4
ここでR4は水素、または前述の定義同様のC1-C20アルキル、またはグリコシル、またはベンジルのようなアラルキル、またはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ステアロイル、またはノンアデカノイルのようなC1-C6アルカノイル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のようなアミノアルカノイル、または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生した酸残留物、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物; またはR4は水素、またはC1-C20アルキル、またはグリコシル、またはアラルキル、またはC1-C6アルカノイルまたはアミノアルカノイルまたは自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物、あるいはR4は1-アミノシクロヘキシルカルボニルまたはCOOR11、ここでR11 は前述定義同様またはR4は -(CH2)n-CHR10-OCOOR11、ここでR10およびR11は前述定義同様、またはR4はC6H11O6、PO2(CH3)H、PO3H2, PO2(OCH3)HまたはSO3H、このようにグルコン酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸それぞれに化合物からのエステル誘導体を与える;
あるいはXはNR6R7、ここで、R6はH、前述で定義されたC1-20アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェネチルプロピルのようなアラルキル; COCH3、COCH2CH3、COC(CH3)のようなC1-20アルカノイル、またはCOOCH3、COOCH2CH3、COOC(CH3)3のようなC1-20アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラキルオキシカルボニル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のアミノ(C1-20)アルカノイル、または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。アミノ酸残留物はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリンから派生する。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基は、任意にC1-4 アルキル又はアラルキル基で保護され、末端のアミノ基は任意にt-Boc (第三次ブチルオキシカルボニル)、F-Moc (フルオレニルメトキシカルボニル)およびCbz (ベンジルオキシカルボニル)基によって任意に保護される。または、R6もまた COOR11 で良く、ここでR11は前述定義同様またはR6はC6H11O6 、このようにグルコン酸を化合物のエステル誘導体に与える。
R 7 はH、前述で定義されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェネチルプロピルのようなアラルキル; COCH3、COCH2CH3、COC(CH3)のようなC1-6アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラキルオキシカルボニル、またはアミノアセチル、アミノプロピオニルやその類のアミノ(C1-20)アルカノイル; または自然発生する20種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残留物、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物。アミノ酸残留物はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリンから派生する。単一アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせから派生したアミノ酸残留物は、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドのアミノ酸群残留物を形成する。ここで端部のカルボキシル基は、任意にC1-4 アルキル又はアラルキル基で保護され、末端のアミノ基は任意にt-Boc (第三次ブチルオキシカルボニル)、F-Moc (フルオレニルメトキシカルボニル)またはCbz (ベンジルオキシカルボニル)基によって保護される、またはR7はC6H11O6の場合もあり、このようにして化合物のグルコン酸エステル誘導体を与える。
R8/R8' はピペリジノ環の3/3-位の置換基で、同一の場合も異なる場合もあり、H、C1-6アルキル、置換したC1-6アルキルを表わす。ここで置換基はアミノ、ヒドロキシ、または一つ以上のフッ素、塩素、臭素、アルキルアミノなどのハロゲン、またはベンジルのようなアラルキル。
R9はピペリジノ環の第4-または5-位置換基で、H、C1-6アルキル、C1-5アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノまたはアリル、またはベンジルやフェネチルのようなアラルキル、またはトリフルオロメチルのようなトリハロアルキルを表わす。
アリルは置換されたフェニルまたは置換されていないフェニル。フェニル基は一箇所以上の位置で、ハロゲン、つまりF、Cl、またはBrなどの一般的な芳香族置換基で置換できる; メチル、エチル、トリフルオロメチルなどのアルキルで良い。置換されたフェニル基にはハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モノフルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、または2,4ジフルオロフェニルが含まれる。
本発明には光学異性体、ジアステレオマー、鏡象異性体、多形体、偽多形体、薬学的に許容できる塩類、水和物、または生物加水分解エステル、アミド、イミド、化学式Iのフルオロキノロンの溶媒和物も含まれる。偽多形体は真の多形体から、溶媒和物との結合によって区別される。
本発明の化合物およびこれらの化合物を含んだ配合物は、新世代の抗菌剤として効果がある事が判明した。特に新世代の呼吸器抗菌剤であり、複数薬剤に耐性を持つ病原体に効果を発揮し、グラム陰性およびグラム陽性の細菌をカバーする幅広いスペクトラムを持つ。たとえば感受性でフルオロキノロン耐性を持つ肺炎球菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、嫌気性菌、腸球菌、および非定型病原体に効果がある。さらに、本発明の化合物はフルオロキノロン耐性種に対して強力な殺菌作用を持つ。生命にかかわる、特に小児や老人の患者では深刻な、肺炎や脳膜炎などの複数薬剤に耐性を持つ肺炎球菌感染の治療のための、経口で効果的な薬剤の必要性は未だ満たされていないが、本発明の化合物にはその対処において優先潜在力がある。菌血症、軟組織感染、膿瘍、敗血症、および心内膜炎を引き起こす原因種であるビリダンス連鎖球菌に対しても、通常殺菌作用を示す。感受性で耐性を持つ抗酸菌に対する抗結核薬剤の可能性を持つ。場所、水素受容体・供与体特質、空間の大きさ、疎水性、それぞれの位置でさまざまに貢献する置換基の立体化学的位置づけなど、フルオロキノロン分子に貢献した物理化学パラメータの組み合わせは、驚くべき事に、菌株のもつ排出ポンプで排出しないあるいは細菌細胞膜を通した取り込みが高い本発明の化合物を提供する。
上記に記述した物理化学パラメータは、通常利益を得られる薬剤としての特質にも寄与している。一日一回の経口投与で効果をもたらす可能性がある。血清よりも、肺、肝臓、腎臓、および心臓などの組織に優先的に浸透するため、組織に特定した感染を標的にできる。比較的光毒性はなく、通常フルオロキノロン類化合物が示し問題となる毒性である細胞毒性や心臓毒性特質は低い。
前述した一般化学式を持つ化合物に相当する化合物は、光学活性化合物でジアステレオマー異性体である。それぞれに特定の立体的且つ三次元の空間設定の中に置換基を持ち、優れた抗菌作用と高い安全性の両面を兼ね備える。
本発明の化合物は酸添加塩を形成するのに充分な塩基性を持つ。化合物は遊離塩基形態でも酸添加塩の形態でも有用で、どちらの形態もこの発明の範疇にある。酸添加塩のほうが使用により適している場合もある。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、 硫化水素塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルフォン酸、パモ酸(エンボネート)、リン酸塩/二リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸酸塩、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルフォン酸塩、およびその他が適切な酸添加塩の例にふくまれるが、この限りではない。このましい酸添加塩にはハロゲン化合物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩、および類似の塩が含まれる。しかしながら発明の見地から鑑みて、その他の適切で薬学的に許容できる塩は、その他の鉱酸、有機酸、およびアミノ酸から派生したものである。アミノ酸は20種の自然発生するアミノ酸の中から選択できる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、チロシン、およびバリン、またはその光学活性異性体、またはそのラセミ混合物、またはその単一アミノ酸群から派生したジペプチド、トリペプチド、およびポリペプチド。本発明の化合物はアルカリ・塩基添加塩を形成するのに充分な酸性も有する。アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム)、アンモニウムや置換アンモニウムおよびコリンなどの無機塩類、そしてジエタノールアミン、エチレンジアミン、グアニジンなどの塩基アミンからの有機塩基塩、あるいはピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、 モルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、その他を含む複素環アミン、あるいは光学的に純粋でラセミ異性体であるアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、その他を含む塩基アミノ酸などが好ましいアルカリ・塩基添加塩に含まれる。
実際には、塩の形態の使用は本質的には活性な塩基の形態の使用を意味する。酸添加塩の調製に使用される酸には、好ましくは遊離塩基と混合した際に薬学的に許容できる塩を生成するものが含まれる。これらの塩は、薬学的な投与量では哺乳類などの動物体には比較的無害な陰イオンを持ち、このため遊離塩基中に特有の有益な特質が、酸の陰イオンに起因する副作用で損なわれることがない。
化学式Iを持つ化合物の薬学的に許容できる酸添加塩は、従来どおりの方法で調製する。即ち化学式Iの遊離塩基溶液または懸濁液を、一化学当量の無機酸または有機酸などの薬学的に許容できる酸で処理する。塩の分離には従来どおりの濃縮、再結晶技術を用いる。
例えば、適切な酸を含んだアルコール水溶液に遊離塩基を溶かし、溶液を蒸発させて塩を分離する。別の方法として、遊離塩基を有機溶媒中で酸と反応させ、塩を直接分離させる事も可能である。塩の分離が困難な場合は、第二有機溶媒で沈殿させる事や溶液を濃縮して塩を得ることもできる。
薬学的に許容できる基本化合物の塩が好ましいが、全ての酸添加塩は本発明の使用範疇に収まる。全ての酸添加塩は遊離塩基の形態として利用できる、ただし特定の塩については中間体としての使用する事が望ましい。例えば、精製または識別の目的のみで塩を形成する場合、あるいは薬学的に許容できる塩を調製する中間体としてイオン交換法で使用する場合、これらの塩は明らかに本発明の一部に使用できる。
薬学的に許容できる陰イオン塩の対象化合物について、ピペリジンのアミノ部分を形成部に利用できる; このような塩は対象となる本発明の化合物に含む事ができる。好ましい酸添加塩には、例えば、HCl、CH3COOH、CH3SO3H、HCOOH、CF3COOH、グルコン酸、C1-20 直鎖状または分鎖状のアルカノイック酸、または前述で定義された自然発生する20種のアミノ酸 、またはその単一アミノ酸群から派生したジペプチド、トリペプチド、およびポリペプチドが含まれる。
「ホスト」は微生物を維持できる基質をさし、好ましくは、生きている生命体で、さらに好ましくは動物、より好ましくは哺乳類が良く、最も好ましいのは人体である。
「生物加水分解アミド」とは、アミノアシル、アシルアミノ、または本発明の化合物の他のアミドで、アミドは本来化合物の作用に干渉しないが、好ましくは化合物の作用に全く干渉しないものが良い。またはホストによってアミドは直ちにin vivo で転換され、活性成分を産出する。
「生物加水分解イミド」とは、本発明の化合物のイミドで、イミドは化合物の作用に干渉せず、好ましくは全く干渉しないことが好ましい。あるいはホストによってイミドは直ちにin vivo で転換され、活性化合物を産出する。好ましいイミドには、ヒドロキシイミドが含まれる。
「生物加水分解エステル」とは本発明の化合物のエステルで、エステルは化合物の抗菌作用に干渉はせず、好ましくは全く干渉せず、あるいはホストによってエステルは直ちに転換され、活性化合物を産出する。技術的にはそのようなエステルは数多く知られている。低級アルキルエステル、低級アシルオキシ-アルキルエステル(例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシルメチル、およびピバロイルオキシルエチルエステル); ラクトニルエステル(例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステル) 低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(例えばメソキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、およびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアルキルアシルアミノアルキルエステル(例えばアセトアミドメチルエステル)、およびアルキルアミノ酸エステルなどがそのようなエステルに含まれる。
化学式1化合物の特定保護形態およびその他の誘導体の例証に、制限を加える意図はない。その他の利用価値のある保護基、塩形態などのアプリケーションは、当業者の技能範囲内で行われる。
本文で言及されている「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー」、「多形体」、「偽多形体」、「水和物」、および「溶媒和物」は標準的に認められている意味をもつ。
本発明の化合物はキラル中心を含む可能性があり、従ってそのような化合物には純正または著しく純正な、それぞれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡象異性体が含まれ、意図される。その混合物にはラセミ混合物も含まれる。
本発明の化合物は一つ以上のキラル中心を持つ可能性がある。その結果、ジアステレオマーおよび鏡象異性体を含む光学異性体を一つのみを選択的に調製する事もできる。例えばキラル出発物質、触媒または溶剤、の使用により、ジアステレオマーと鏡象異性体を同時に含んだ、両方の立体異性体または両方の光学異性体を調製できる（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステレオマーと鏡象異性体または立体異性体を含む光学異性体の混合物、である可能性があるため、例えばキラル分離やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法で分離することができる。さらにジアステレオマーや鏡象異性体、または立体異性体を含むある一つの光学異性体には、頼りも好ましい特質も持つ場合がある事が認識されている。従って、発明を開示して特許請求する時にラセミ混合体を一つ開示する場合、ジアステレオマーと鏡象異性体、または立体異性体を含んだ両方の光学異性体で、一方が著しく少ないものが開示され、特許請求されるケースが明らかに予想できる。
本文で使用されているように、キノロン誘導体にはキノロンのプロドラッグが含まれる。
本発明の好ましい化合物は、中核となるフルオロキノロン部分からそれぞれの7-アミノ置換基を取り除いた化学式Iの化合物であり、化学式Iの化合物にはこの化合物が望まれる:
Figure 0004342797
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次のアミンのうち一つが、上に示されている中核のフルオロキノロン部分に組み込まれる事が好ましい。識別記号「c」はシクロを表わす:
Figure 0004342797
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光学異性体およびジアステレオマーも含む。
上述の核と上述のアミンの組み合わせが、フルオロキノロン化合物の発明をもたらした。
次の典型的な化合物は、本明細書の方法解説および当業者の技能範囲の展開に従って作られている。下記の例は発明を制限するものではなく、むしろ発明の具体例のいくつかを表わしている。
次の表（表1 - 16）は本発明の化合物の例をいくつか示している。小文字の「c」はシクロを表わす。
Figure 0004342797
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本発明の特に好ましい化合物は、Q 置換基が C-OCH3 およびC-CH3である。以下の本発明の特定化合物一覧に、本発明の好ましい化合物を示す。
本発明の化合物一覧
1. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (cis および trans 異性体の混合体) およびその塩;
2. trans -1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (4R、 3R および 4S、3Sのラセミ混合体) およびその塩;
3. trans -1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (4R、 3R ) およびその塩;
4. trans -1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (4S、 3S ) およびその塩;
5. cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (4S、 3R および 4R、3Sのラセミ混合体) およびその塩;
6. cis -1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (4S、 3R ) およびその塩;
7. cis -1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (4R、 3S ) およびその塩;
8. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 (cis および trans 異性体の混合体) およびその塩;
9. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸 およびその異性体および塩;
10. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
11. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
12. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
13. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
14. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
15. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
16. 1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
17. 1-（2,4-ジフルオロフェニル）-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
18. (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸およびその塩;
19. (+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
20. (-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
21. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アセチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
22. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-カルボエトキシアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
23. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
24. (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
25. (+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
26. (-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
27. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
28. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
29. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
30. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
31. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
32. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
33. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
34. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
35. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジエチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノロン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
36. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
37. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
38. 1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
39. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
40. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
41. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
42. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3,5-トリメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
43. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
44. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-3.5-ジエチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
45. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノロン-3-カルボン酸 (cis および trans 異性体混合体) およびその塩
46. trans -5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 (4R、 3R および 4S、3Sのラセミ混合体) およびその塩
47. trans -5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノロン-3-カルボン酸 (4R、 3R ) およびその塩
48. trans -5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 (4S、 3S ) およびその塩
49. cis -5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 (4S、 3R および 4R、3Sのラセミ混合体) およびその塩
50. cis -5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 (4S、 3R ) およびその塩
51. cis -5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 (4R、 3S ) およびその塩
52. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
53. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
54. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
55. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
56. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
57. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
58. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
59. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
60. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
61. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アセチルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
62. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
63. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
64. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
65. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
66. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
67. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
68. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
69. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
70. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-エチル-3―メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
71. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-メチル-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
72. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
73. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジエチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
74. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
75. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
76. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
77. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
78. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
79. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3,5-トリメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
80. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3.5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
81. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-3.5-ジエチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
82. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩
83. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩
84. cis/trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
85. cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
86. trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
87. (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
88. cis/trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
89. trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
90. cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
91. (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
92. (+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
93. (-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
94. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ8-メチル-7-(4-メチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
95. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
96. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-エチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
97. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
98. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
99. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
100. cis/trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
101. cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
102. trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
103. (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
104. cis/trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
105. trans-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
106. cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
107. (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
108. (+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
109. (-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
110. trans-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
111. cis-1-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
112. (±)-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
113. (+)-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
114. (-)-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
115. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
116. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
117. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
118. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
119. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-n-プロピル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
120. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
121. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-イソブチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
122. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-アミノメチレン-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
123. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-アミノメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
124. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
125. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
126. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
127. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
128. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3,3,5-トリメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
129. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3,3,5-トリメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
130. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
131. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-４-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
132. 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩;
133. 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-４-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩;
134. 1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
135. 1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
136. cis/trans-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
137. cis-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸？ およびその異性体およびその塩
138. trans-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
139. cis/trans-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
140. cis-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
141. trans-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
142. (±)-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
143. (+)-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
144. (-)-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
145. (±)-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
146. cis/trans-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
147. cis/trans-1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
148. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
149. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
150. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
151. cis-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
152. trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
153. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
154. cis-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
155. trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
156. (±)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
157. (+)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩。
158. (-)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩。
159. (±)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
160. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
161. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩。
162. 1.8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
163. 1.8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
164. cis/trans-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
165. cis-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
166. trans-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
167. cis/trans-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
168. cis-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
169. trans-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
170. (±)-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-１,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
171. (+)-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-１,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩。
172. (-)-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-１,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩。
173. (±)-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
174. cis/trans-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
175. cis/trans-1,8-ジエチル-6-フルオロ-7-(4-アミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩。
176. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
177. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
178. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩。
179. cis-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体およびその塩
180. trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
181. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸？ およびその異性体およびその塩
182. cis-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸？ およびその異性体およびその塩
183. trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸？ およびその異性体およびその塩
184. (±)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸？ およびその塩。
185. (+)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸？ およびその塩。
186. (+)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩。
187. (±)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
188. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩
189. cis/trans-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその異性体およびその塩。
本発明の他のの実施例は、本発明の化合物を生成する手順を含み、以下に述べる一般的な方法を含む。
一般的な方法
一般的に、フルオロキノロン化合物は、適切な6,7-ジハロフルオロキノロンの中核（遊離カルボン酸3個、カルボン酸エステル3個またはO3 O4 ボランキレート1個を有する）または適切な8,9-ジハロフルオロキノロンの中核（O-B-ジアセトキシボランを有する）へ、適切な４位置換/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-置換/非置換ピペリジン部分を有機溶媒中で、任意に塩基を追加し、好ましくは50〜120℃、さらに好ましくは50〜90℃にて４〜72時間、好ましくは16〜24時間加熱して、分離した化合物である。適切な溶媒とは、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドであり、好ましくはアセトニトリルまたはジメチルスルホキシドを含む。適切な塩基とは、トリエチルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,7-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。7ピペリジン置換基のアミノ部分に、アルコキシカルボニル基またはアルアルキルオキシカルボニル基が保護基として結合している場合には、アルカリ水溶液または無機酸で、温度30〜120℃、好ましくは30〜80℃にて4〜12時間、好ましくは4〜6時間処理し、保護基を除去して、生成物を分離する。
方法１
１-シクロプロピル-6-フルオロ-7-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸と、適切な｛4-（アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5トリアルキル）｝ピペルジン混合物を、アセトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、好ましくはアセトニトリルまたはジメチルスルホキシド有機溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン（DBN）、1,7-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）、好ましくは任意のトリエチルアミンの存在下で、温度50〜120℃、好ましくは温度90℃にて、4〜72時間加熱し、１-シクロプロピル-6-フルオロ-7-｛（4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル）1-1-ピペリジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸および異性体を調製した。
方法2
{1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラート-O3,O4}ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-（アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル）｝ピペルジン混合物を使用して、方法1の手順に従い、１-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-｛（4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5トリアルキル）-1-ピペリジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸および異性体を調製し、入手したホウ素錯体を、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコールなどの溶媒中で加水分解させた。
方法3
方法1の手順に従って、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸および適切な｛4-（アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5-トリアルキル）｝ピペルジンを使用して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-｛4-（アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5-トリアルキル）｝1-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法4
方法1の手順に従って、(O-B)-ジアセトキシ-{S-(-)-8,9-ジフルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-1-オクソ-1H,5H-ベンゾ[i,j] キノリジン-2-カルボキシ}ボラン および適切な3/4/5-置換-4-ヒドロキシピペリジンを使用して、9-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-8-（3/4/5-置換-4ヒドロキシル-1-ピペリジニル）-1-オクソ-１H,5H-ベンゾ[i.j]キノリジン-2-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法5
方法1の手順に従って、1-シクロプロピル-7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-1,8-ナフチリドン-3-カルボン酸および適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル｝ピペルジンの混合物を使用して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル｝｝1-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-1,8-ナフチリドン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法6
方法1の手順に従って、エチル-1-（ジフルオロフェニル）-7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-1,8-ナフチリドン-3-カルボキシラートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用して、1-（2,4-ジフルオロフェニル）-6-フルオロ-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル｝-1-1-ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-1,8-ナフチリドン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法7
ラセミ体または光学的に活性な、1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-｛4-ベンジルオキシカルボニルアミノ/t-ブチルオキシカルボニルアミノ/エトキシカルボニルアミノ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル-1-ピペルジニル｝-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸を、アルカリ水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、または塩酸など無機酸溶媒中で、室温にて２〜12時間加水分解させ、1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-｛4-アミノ-3-アルキル/3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル-1-ピペリジニル）-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその鏡像異性体を調製した。
方法8
方法1の手順に従い、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラートO3,O4} ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペリジンの混合物を使用して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法9
方法1の手順に従い、[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラート-O3,O4] ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペルジンを使用して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1-ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法10
方法1の手順に従い、[5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラー-O3,O4] ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペルジンを使用して、5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法11
方法1の手順に従い、[1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラー-O3,O4] ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペルジンを使用して、1-エチル-6-フルオロ-8-メチル-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法12
方法1の手順に従い、[1,8-ジエチル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラートO3,O4] ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペルジンを使用して、1.8-ジエチル-6-フルオロ-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法13
方法1の手順に従い、[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラートO3,O4] ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペルジンを使用して、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-メチル-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
方法14
方法1の手順に従い、[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラートO3,O4] ジフルオロホウ素キレートおよび適切な｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル｝ピペルジンを使用して、1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-8-エチル-7-｛4-アミノ/置換アミノ/非置換アミノ/ヒドロキシ-3-アルキル/3,3-ジアルキル-1ピペルジニル｝-1,4-ジヒドロ-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその異性体を調製した。
化学式Iの遊離塩基溶液または懸濁液を、無機酸または有機酸などの薬学的に許容できる同化学等量の酸で処理する従来技術の方法を使用して、化学式Iの薬学的に許容できる酸添加塩を調製した。塩の分離には、従来の濃縮および再結晶化技術を適用した。例えば適切な酸を含むアルコール水溶液へ、遊離塩基を溶かし、溶液を蒸発させて塩を分離することができる。また、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させても、塩を直接分離することができる。塩の分離が困難な場合には、2番目の有機溶媒で沈殿させるか、溶液を濃縮することによって分離することができる。適切な酸添加塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素塩、硫化水素塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、リン酸塩/二リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などがあるが、これに限るものではない。好ましい酸添加塩には、ハライド、スルホン酸塩、カルボキシラート、リン酸塩などがある。しかし、本発明の範囲内の他の薬理学的に許容できる塩には、無機酸、有機酸およびアミノ酸由来のものがある。アミノ酸は20種類の天然アミノ酸から選択することができる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたは各々の光学活性な異性体、ラセミ混合体またはジペプチド、トリペプチドおよび各々の単一アミノ酸単位由来のポリペプチド。
化学式Iに示す薬学的に許容できるアルカリ/塩基添加塩化合物を、従来の技術で対応する酸から調製することができる（例、ほぼ同モル量のアルカリ/塩基と反応させる）。アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム)、アンモニウムや置換アンモニウムおよびコリンなどの無機塩類、そしてジエタノールアミン、N-メチルグルカミン、エチレンジアミン、グアニジンなどの塩基アミンからの有機塩基塩、あるいはピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、 モルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、その他を含む複素環アミン、あるいは光学的に純粋でラセミ異性体であるアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、その他を含む塩基アミノ酸などが好ましいアルカリ・塩基追加塩に含まれる。
本発明の全化合物の水和物、擬似多形体、多形体、溶媒和物も含まれ、従来の方法で調製される。
本発明には、詳細な調製に示すように、フルオロキノロン核を添加し、凝縮するのに使用されるアミン中間体を生成する手順も含まれる。例えば、3位置換-4-アミノピペリジン中間体は、cisおよびtrans異性体の混合物として存在することが可能であり、混合物は調製１に示す手順に従って調製している。4-アミノ-3-メチルピペリジンのcisおよびtrans異性体の混合物を、調製34の手順に従って調製した。各cisおよびtrans異性体はラセミ混合物であり、アミンを光学的に溶解する従来技術により、光学的活性な鏡像異性体の形態に分解できることは、当業者には理解頂けるであろう。他の3位置換-4-アミノピペリジンも同様の方法によって合成した。
4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジン中間体を以下の方法によって入手した。4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン（異性体混合物）を、調製25に示す手順に従って調製し、シリカゲルカルムクロマトグラフィーにて、2種類の主な異性体混合物へ分離し、各々異性体上部混合物Aおよび異性体下部混合物Bと名付けた。この異性体混合物の組成については明示されていない。本発明の4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合物のいずれかを使用して、本明細書で技術の実施例に示す手順に従って、4-アミノ-3,5-ジメチル-ピペリジン異性体混合物の各々を、[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オクソ-キノリン-3-カルボキシラートO3,O4]ジフルオロホウ素キレートと濃縮し、本発明の複数の化合物を調製することができる。
本発明には、ヒトおよび動物の局所または全身の感染に対し、予防および/または治療の抗感染剤も含まれ、その組成には本発明の化学物質、その化学物質の誘導体、異性体、塩、多形体、擬似多形体および水和物が含まれ、特に、副作用の原因とならずに、グラム陽性菌、グラム陰性菌、マイコバクテリアおよび院内病原体による感染症に耐性を有する感染源を撲滅するのに十分に有効である。本発明の化学物質および組成は、例えば術前および/または術後の患者など、感染のリスクを有するヒトおよび動物へ投与することが可能である。
さらに、本発明の化学物質は、様々な群の肺炎球菌および連鎖球菌に対して優れた殺菌性を有する。本発明の化学分子が有する殺菌性によって、ブドウ球菌、MRSA、MRSE、肺炎球菌などが原因となって起こる幅広い感染症の治療や、臨床上非常に有効なβ-ラクタムに対しアレルギーを有する患者への様々な嫌気性菌による感染症の治療、マクロライドに耐性を有するブドウ球菌、肺炎球菌またはMRSA/QRSAなどが原因と考えられる感染症の治療など、本あがく物質の殺菌性は、臨床の現場において様々な貴重な治療選択を提供すると考える。嫌気性菌が原因となる感染症には、有効性が妥当ではない、治療する嫌気性菌のスペクトラムの間に差がある等の理由のため、現在利用できる治療法の選択は限定的である。このような例として、マクロクロライドの例が挙げられるであろう。β-ラクタム抗菌剤の主な欠点は、一般に嫌気性病原菌と遭遇すると放出され薬剤を不活性化する様々なβ-ラクタマーゼに対する有効性への疑問である。シプロフロキサチン、レボフロキサチン、ペフロキサチンなど従来のフルオロキノロンも、不適切な抗嫌気性菌への有効性に問題がある。本発明の化学分子は、β-ラクタム、マクロライドおよびフルオロキノロン類など従来の抗菌剤と比べて、嫌気性病原体に対する抗菌性において複数の顕著な利点を示している。
本発明の化合物および本化合物を含む組成は、微生物への耐性を生じにくい、毒性が低いおよび薬理学性が高いなどの長所から、様々な病原微生物に対して抗菌剤として有効である事が判明している。
さらに、本発明の化学分子、キラル分子、塩、多形体、擬似多形体および水和物も、フルオロキノロンに耐性を有するブドウ球菌（耐性ジャイレースを有するQRSA）だけでなく、Nor A排出ポンプおよび他の排出ポンプを有するブドウ球菌および肺炎球菌に殺菌性を有するなど、その他の貴重な特徴を有している。本発明の化合物も排出ポンプ阻害効果を示す。本化合物の以上の特性を全て総合し、全体的な高い安全性と耐性を考慮すると、ヒトおよび動物の治療において新しい貴重な効果を提供する。このような本発明の優れた特長によって、本発明の化合物は、従来のフルオロキノロン抗菌剤と比べ、特に呼吸器疾患の治療、皮膚および軟組織感染症の治療において多くの利点を有する。
既に述べた病原体は、単なる例であって、本発明の用途や解釈を限定するものではない。連鎖球菌は、小児科および成人人口においての様々な感染症や疾患の最も多い病原体の一つと考えられている。本発明によって予防、緩和や治療可能な疾患の例には、骨髄炎、外耳炎、中耳炎、咽頭炎、肺炎、生命に重篤な菌血症、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身性の感染症、気管支炎、関節炎、局所感染症および敗血症などがあげられるがこれに限るものではない。本発明の複数の化学分子は、ヒト結核菌に対し十分な有効性を示し、潜在性感染および結核などの難治性のマイコバクテリア感染症に有効であると考える。
これらの発見から、本発明の化合物の優れた有効性、殺菌性、幅広い生物学的スペクトラム、生物学的利用能および耐性の向上などを考えると、治療の有効投与量を全身投与することが可能であり、本発明の化合物は全身に使用できる点で重要な意味を持っている。
本発明の化合物、十分に光学的純度が高い物質または異性体、誘導体、および塩を、全身または局所的な投与形態で利用すると、有効性の用量依存性の定義が可能であり、毒性影響を減少させ、治療指数を向上させる事が認められている。
本発明は、特定の化合物、用量形態および化合物をヒトや他の動物へ投与する方法を含む。本発明で使用する特定化合物および組成は、適切な薬学的に許容できるものでなければならない。本明細書で述べる「薬学的に許容できる」化合物とは、有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー反応など）が無く、有意な利益対危険率を説明し、ヒトおよびまたは動物に使用するのに適する化合物を示す。
薬学的な組成の調整には、従来の技術を適用したが、この方法は有効で安定な組成の調製を知る当業者には理解頂けるであろう。固体、液体、経口、非経口および局所投与の形態において、活性な組成または成分の有効量とは、望む結果が得られる量を示す。
本発明の目的では、薬学的組成は、本発明の活性成分、誘導体、塩および水和物が、単独投与の形態でも含まれるが、一般には意図する投与経路に標準的な薬学的な動態を考慮し、選択した薬学的担体との混合物として投与される。使用できる適切な担体は、充填剤、増量剤、結合剤、軟化剤、湿潤剤、錠剤分解物質、界面活性剤および潤滑剤などの希釈剤や賦形剤であり、一般的な薬剤を調製する時に使用する投与形態に応じて選択される。
適切な投与経路とは、本発明の化合物、その誘導体、塩および水和物の効果的な用量を到達させるため患者が選択する投与形態である。例えば、経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、局所などの投与経路が選択可能である。投与形態には、（液体、懸濁液等）錠剤、ピル、粉剤、トローチ、散剤、懸濁液、軟化剤、液剤、カプセル、注射用製剤、パッチ、軟膏、クリーム、ローション、シャンプーなどが含まれる。
本発明の化合物、誘導体、塩または水和物を、急性や慢性疾患管理へ予防的または治療的に投与する場合、その用量は治療すべき症状の重症度および投与経路によって異なる。さらに、用量と投与回数も年齢、体重および各患者の応答に応じて異なる。一般に本明細書に記述する本発明の化合物、誘導体、塩または水和物の単回または複数回投与での１日の投与量合計の幅は、約200〜1500mgである。好ましくは、単回、複数回投与における、1日の投与量合計の範囲は約400〜1200mgであり、さらに好ましくは複数回投与で500〜1000mgである。筋肉内投与は単回または3回までの複数回投与で、静注投与には継続点滴投与も含まれる。この用量域を越える用量を投与する必要性が存在する可能性事は、当業者にはご理解いただけるであろう。更に、医師または治療担当者には、個々の患者の応答に応じ、本薬剤を中断、調製または中止する方法やタイミングもご理解いただけるであろう。本明細書で示す「当該感染症を根絶するのに十分な用量でかつ副作用を起こさない範囲の用量」とは、上述の用量、投与頻度計画に基づくものである。
本発明の化合物を経口投与する場合に適する薬学的な組成は、前述または後述のとおり、カプセル、カセット、錠剤またはエアロゾルスプレーで、各々適切量の粉末、顆粒、水溶液または液体、水中油混合または油中水混合の乳濁液などの懸濁液の活性成分を含む。この化合物は、いかなる製剤方法でも調製できるが、どのような場合でも、必要な１つ以上の成分を含む担体と活性成分を結合させる手順が含まれなければならない。一般に、化学成分は、均一に密接に活性成分を液体、粉末状またはその両方の担体と混合させ、必要であれば製品を用途に合わせた形態へ成形して調剤する。
本発明の形態には、懸濁液、液体、エリキシル、エアロゾルおよび固体の投与形態が含まれる。上述の一般の担体は、経口固体製剤（粉剤、カプセルおよびタブレットなど）に使用され、経口固体製剤は経口液体製剤よりも一般に好まれる。最も好まれる経口の固体製剤は錠剤である。
投与が安易であるため、錠剤およびカプセルは最も好まれる経口投与形態であり、この場合固体の薬学用担体が使用される。適切な担体の例として、ラクトース、白糖、塩化ナトリム、グルコース液、尿素、でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤および水、エタノール、プロパノール、簡易シロップ、グルコース、でんぷん液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、硫酸カリウム、ポリビニルピロリドン結合剤、乾燥でんぷん、アルギン酸ナトリウム、アガー粉末、ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、トウィーン（ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル）、ラウリル硫酸エステル、ステアリン酸モノグリセリド、でんぷん、ラクトースなどの錠剤分解物質、白糖、ステアリン酸グリセリンエステル、カカオバターおよび水素添加オイルなどの分解抑制剤、四級アンモニウム塩基およびラウリル硫酸エステルなどの吸着促進剤、グリセリンおよびでんぷんなどの湿潤促進剤、ラクトース、カオリン、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸などの吸収剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールおよび固体ポリエチレングリコールなどの潤滑剤がある。
必要に応じて錠剤は、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶コーティング錠、フィルムコーティング錠または二層以上から構成される錠剤などにコーティングすることが可能である。
必要であれば錠剤を標準水溶液または非水溶液技術によってコーティングすることも可能である。
薬学的化学成分をピルに製剤するには、従来技術の様々な担体が使用できる。適切な担体の例には、グルコース、ラクトース、でんぷん、カカオバター、植物硬化油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム粉末、トラガカント粉末、ゼラチンおよびエタノールなどの結合剤、ラミナリアおよびアガーなどの錠剤分解物質などがある。
薬学的化学成分を座薬に製剤するには、同業者には既知の従来技術の様々な担体が使用できる。適切な担体の例には、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、ゼラチンおよび半合成グリセリドなどがある。
第二に好ましい投与方法として、筋肉内投与、静注投与または皮下投与などの非経口投与がある。
第三に好ましい投与方法として、局所投与があり、クリーム、軟膏、シャンプー、ローション、微粒子パウダーなどが適切な形態である。一般に、本発明の化合物を局所投与する時の有効量は、約0.1〜10％w/wの範囲である。好ましくは、本発明の化合物の有効量は全組成の1％w/wである。
上述の一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物は放出制御製剤および/または参照として示す、米国特許出願番号、3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123 および 4,008,719に示されるような伝達手段を用いて投与することができる。
好ましくは、各錠剤には約200〜1500mgの活性成分が含まれると良い。最も好ましくは、錠剤、カセットまたはカプセルには、約200mg、約400mgおよび約600mgの3つの用量のいずれかの活性成分が含まれると良い。
薬学的な組成を注射用製剤や溶液または懸濁液製剤化するには、従来技術で使用するあらゆる希釈剤の組成を使用することができる。適切な希釈剤の例には、水、エチルアルコール、ポリプロピレングリコール、エトキシレートステアリン酸アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなどがある。塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールも治療用薬剤へ取り込むことが可能である。
本発明の化学物質の薬学的抗菌剤としての組成には、更に通常の溶解補助剤、緩衝液、鎮痛剤および保存料を添加することができ、更に着色料、香料、フレイバー、甘味料および他の薬剤も加えることができる。
また、局所投与には、局所投与において担体と適合性を有し、好ましくは水より粘性の高い、粘性質、半固体質または固体質の非スプレー形態も利用可能である。適切な形態には、液体、懸濁液、軟化剤、クリーム、軟膏、粉末、シップ薬、膏、エアロゾルなどがあり、好ましくは滅菌するか、保存料、抗酸化剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤または浸透圧を調節する塩などの補助剤を混入する。局所への投与には、好ましくは活性成分を固体または液体の不活性な担体物質と組み合わせて、スプレー式のエアロゾル製剤も適切である。
本発明の特定実施例は、化学式Iに示す本発明の化学物質の保存を安定させる組成である。このような安定な組成の長所は、安定剤を選択して使用することによって有効に達成される。薬学的組成を調製するのに、様々な安定剤の組成が存在することは、当業者にはご理解いただけるであろう。化学式Iに示す、本発明の化学物質の保存料に使用される安定剤の組成には、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、トロメタミン、ガンマシクロデキシトリン、ヒドロキシプロピルガンマシクロデキシトリンなどのシクロデキシトリンが有用である。
本発明の特定な実施例では、薬学的な組成には、本明細書に示すように本発明の活性成分、誘導体、塩または水和物が薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤が有効な量含まれる。
以下に調製を詳細に示す例と用途を参照として示し、本発明の化学組成をさらに定義する。本発明の目的と範囲から逸脱せずに、物質および方法において多くの応用が可能である事は、当業者にはご理解いただけるであろう。
以下に示す調整と例は、本発明の組成の調製方法を例として提示するのみであり、本発明の化学物質の範囲を限定するものではない。
1-ベンジル-3-アルキル-4-ピペリドンを合成する一般的な調製法
有機溶媒中でエチル-1-ベンジルー4-オクソ-ピペリジン-3-カルボキシラートヒドロクロライドと適切に計算した分子量の塩基へ適切に計算した分子量のアルキルハライドを添加し、温度25〜60℃、好ましくは30℃で1〜12時間、好ましくは2〜3時間放置し、3-アルキル位置換-1-ベンジル-4-ピペリドンを調製した。塩基にはtert-ブトキシドカリウム、水酸化カリウムがあるが、好ましくは水酸化カリウムが良い。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびその混合物で、好ましくはテトラヒドロフランおよびN,N-ジメチルホルムアミドと分離した化学物質の1:1の混合物である。次に溶媒中で、分離した化学物質を無機酸と共に80〜120℃、好ましくは90〜100℃で５〜36時間、好ましくは24〜32時間加熱し生成物を分離した。無機酸には、塩酸および硫酸があり、好ましくは塩酸が良い。溶媒には、水、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドがあり、好ましくはジオキサンが良い。
１-ベンジル-3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5-ジアルキルー４−ピペリドンを合成する一般的な調製法
有機溶媒中で1-ベンジルー4-ピペリドンまたはエチル-３-アルキル-１-ベンジル-４-オクソ-ピペリジン-3-カルボキシラートまたは3,3-ジアルキル-１-ベンジル-４-ピペリドンを、適切に計算した分子量の塩基で処理し、適切に計算した分子量のアルキルハライドを添加し、温度‐10〜45℃、好ましくは-10〜35℃で12〜24時間、好ましくは12〜16時間攪拌し、3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5 - トリアルキル置換-1-ベンジル-4-ピペリドンを調製した。塩基にはtert-ブトキシドカリウム、水素化ナトリウムがあるが、好ましくは水素化ナトリウムが良い。溶媒には、水、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドがあり、好ましくは水またはジオキサンが良い。
3-アルキル3.3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5-ジアルキルー４−アミノピペリジンを合成する一般的な調製法
有機溶媒中で3-アルキルー3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5-トリアルキル置換-1-ベンジル-4-ピペリドンを温度10〜35℃、好ましくは20〜35℃で1〜6時間、好ましくは3〜4時間、適切なアミンで処理し、適切な量の シアノ水素化ホウ化ナトリウムを添加し、温度0〜60℃、好ましくは0〜35℃で3〜36時間、好ましくは6〜24時間攪拌し、3-アルキル-3,3-ジアルキル/3,5-ジアルキル/3,3,5 - トリアルキル置換-4-アミノ/メチルアミノ/エチルアミノ/シクロプロピルアミノ/ジメチルアミノ-ピペリジンを調製した。アミンには、酢酸アンモニウム（アンモニア由来）、メチルアミンヒドロクロライド、エチルアミンヒドロクロライド、シクロプロピルアミン、ジメチルアミンヒドロクロライドがある。有機溶媒には、メタノール、エタノールがあるが好ましくはメタノールが良い。得られた物質を有機溶媒中、水素または水素含有物中30〜60℃、好ましくは30〜45℃で1〜6時間、好ましくは3〜4時間、触媒で処理し化合物を入手した。触媒には、水酸化パラジウム、炭素パラジウムまたはプラチナがあるが、好ましくは水酸化パラジウムが良い。有機溶媒には、メタノール、エタノール、エチル酢酸塩があるが好ましくはメタノールが良い。水素源には、水素、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンがあるが、好ましくは水素が良い。
調製１
4-アミノ-3-メチルピペリジン
エチルクロロホルメート（3.0g、26.7mmol）を、室温で攪拌したベンゼン（30ml）溶液中の１-ベンジル-3-メチル-4-ピペリジノン（2.0g 9.85mmol）へ添加した。入手した反応混合物を6時間攪拌し還流し、乾燥濃縮し1-カルボエトキシ-3-メチル-4-ピペリドンをオイルで入手した。収量 1.4 g (77 %), C9H15NO3, m/z 186 (M+1).
アンモニウム酢酸塩（5 g、64.93mmol）を、室温で攪拌しながらメタノール（25 ml）中の１-カルボエトキシ-3-メチル-4-ピペリドン（1.4 g 7.56mmol）溶液に添加した。その結果入手した混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.5g 7.93 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、入手した混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮乾燥し、4-アミノ-1-カルボエトキシ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 1.0 g (72 %), C9H18N2O2, m/z 187 (M+1)、PMR (CDCl3):0.94 (dd, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.82 (m,1H), 2.4 (m,1H), 2.82 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.64 (m, 1H) 4.14 (q, 2H).
4-アミノ-1-カルボエトキシ-3-メチルピペリジン（1.0g、5.73mmol）を5モル水酸化ナトリウム溶液（10ml）中で懸濁化し、120℃で6時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾燥し、4-アミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 0.2 g (34 %), C6H14N2, m/z 115 (M+1)、PMR (CDCl3):0.94 (m, 3H), 1.22 - 1.8 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 2H).
調製2
4-メチルアミノ-3-メチルピペリジン
調製1に示す手順に従って入手した1-カルボエトキシ-3-メチル-4-ピペリドン（7g、37.83mmol）の攪拌メタノール（50ml）混合液へ、メチルアミンヒドロクロライド（10g、148mmol）を添加し8.3g（148mmol）水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（3.0 g 46.0 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、1-カルボエトキシ-4-メチルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 4.0 g (50 %), C10H20N2O2, m/z 201 (M+1)、PMR (CDCl3):0.92 (dd, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.54 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.1 (q, 2H).
1-カルボエトキシ-4-メチルアミノ-3-メチルピペリジン（4.0 g、18.34mmol）を5モル水酸化ナトリウム溶液（15 ml）中で懸濁化し、110℃で24時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出、乾燥し（(Na2SO4)、濃縮乾燥し、4-メチルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 1.8 g (77 %), C7H16N2, m/z 129 (M+1)、PMR (CDCl3):0.92 (dd, 3H), 1.54 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.02 (m,1H), 3.42 (m,1H), 3.68 (m,1H).
調製3
4-エチルアミノ-3-メチルピペリジン
エチルアミンヒドロクロライド（5 g、61.34mmol）を、調製1に示す手順に従って入手した1-カルボエトキシ-3-メチル-4-ピペリドン（3.5 g、18.9mmol）の攪拌メタノール混合液（30 ml）へ、3.43g（61.34mmol）水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.4 g 22.22 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を16時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化し,エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、1-カルボエトキシ-4-エチルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 2.3 g (54 %), C11H22N2O2, m/z 215 (M+1).
1-カルボエトキシ-4-エチルアミノ-3-メチルピペリジン（2.3 g、10.74mmol）を5モル水酸化ナトリウム溶液（15 ml）中で懸濁化し、110℃で120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（(Na2SO4)、4-エチルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 0.7 g (46 %), C8H18N2, m/z 143 (M+1).
調製4
4-シクロプロピルアミノ-3-メチルピペリジン
シクロプロピルアミン（10g、169.5mmol）を、調製1に示す手順に従って入手した1-カルボエトキシ-3-メチル-4-ピペリドン（7.0 g、37.83mmol）の攪拌メタノール混合液（50ml）へ添加し、室温で12時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（3.0 g 46.0 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で継続して攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮乾燥し、1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 6.0 g (70 %), C12H22N2O2, m/z 227 (M+1)、PMR (CDCl3):0.38 (m, 4H), 0.88 (dd, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.54 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.88 - 4.24 (m, 2H).
1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3-メチルピペリジン（6.0g、26.66mmol）を5モルの水酸化ナトリウム溶液（20ml）中で懸濁化し、130℃で120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4) 、濃縮乾燥し開始物質の混合物（3.0g）および4-シクロプロピルアミノ-3-メチルピペリジンを入手し、シリカカラムクロマトグラフィーで分離した。収量 1.0 g (35 %), C9H18N2, m/z 155 (M+1).
調製5
4-ジエチルアミノ-3-メチルピペリジン
パラホルムアルデヒド（5.1g）を、0℃で攪拌したメタノール（100ml）溶液中の4-アミノ-1-カルボエトキシ-3-メチルピペリジン（3.5g、18.8mmol）へ添加しシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.7g、27.0mmol ）を添加した。次に、酢酸（1ml）を得られた混合物へ添加し、室温にて攪拌を96時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化し、エチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し（Na2SO4）、1-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 3.5 g (88 %), C11H22N2O2, m/z 215 (M+1).
1-カルボエトキシ-4-ジメチルアミノ-3-メチルピペリジン（3.5 g、16.3mmol）を5モル水酸化ナトリウム溶液（20 ml）中で懸濁化し、110℃で48時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（(Na2SO4)、4-ジメチルアミノ-3-メチルピペリジンを入手した。収量 1.0 g (43 %), C8H18N2, m/z 143 (M+1)、PMR (CDCl3):0.96 (dd, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.61 (bs, 1H, D2O exchangeable), 2.86 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.68 (m, 1H).
調製6
4-アミノ-3-エチルピペリジン
エチルクロロホルメート（37.49 g、346mmol）を、室温で攪拌しながらベンゼン（200 ml）中の１-ベンジル-3-エチル-4-ピペリドン（24.0 g 110mmol）へ添加した。入手した反応混合物を16時間攪拌し還流し、乾燥濃縮し1-カルボエトキシ-3-エチルピペリジン-4-オンをオイルとして入手した。収量 21 g (96 %), C10H17NO3, m/z 200 (M+1).
アンモニウム酢酸塩（33 g）を、室温で攪拌しながらメタノール（125 ml）中の１-カルボエトキシ-3-エチル-4-ピペリジノン（8.2 g 41mmol）溶液に添加し、さらに3時間室温で攪拌を続けた。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.5 g 39 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し(Na2SO4) 、濃縮乾燥して生の4-アミノ-1-カルボエトキシ-3-エチルピペリジンを入手し、次の段階に使用した。
4-アミノ-1-カルボエトキシ-3-エチルピペリジンを5モル水酸化ナトリウム溶液（36 ml）中で懸濁化し、120℃で120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（(Na2SO4)、4-アミノ-3-エチルピペリジンを入手した。収量 3.1 g (59.6 %), C7H16N2, m/z 129 (M+1).
調製7
4-メチルアミノ-3-エチルピペリジン
メチルアミンヒドロクロライド（17 g、252mmol）を、メタノール中（150 ml）の1-カルボエトキシ-3-エチル-4-ピペリドン（10 g、50mmol）へ添加し攪拌し、14.1 g（252モル）水酸化カリウムを添加した。攪拌は室温で3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（4.72 g 75 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、1-カルボエトキシ-4-メチルアミノ-3-エチルピペリジンを入手した。入手した生の1-カルボエトキシ-4-メチルアミノ-3-エチルピペリジンを7モル水酸化ナトリウム溶液（50 ml）中で懸濁化し、110℃で230時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、濃縮乾燥し（(Na2SO4)、4-メチルアミノ-3-エチルピペリジンを入手した。収量 3.5 g (50 %), C8H18N2, m/z 142 (M+1).
調製8
4-シクロプロピルアミノ-3-エチルピペリジン
シクロプロピルアミン（14.25 g、250mmol）を、室温で攪拌しながらメタノール（100 ml）中の１-カルボエトキシ-3-エチル-4-ピペリドン（10 g 50mmol）溶液に添加し、室温で12時間攪拌を継続した。その結果入手した混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（3.9 g 62 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を12時間室温で継続して攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮乾燥し、生の1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3-エチルピペリジンを入手した。入手した生の1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3-エチルピペリジンを7モルの水酸化ナトリウム溶液（30 ml）中で懸濁化し、130℃で160時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-ピペリジンを入手した。収量 5.7 g (67 %), C10H20N2, m/z 169 (M+1).
調製9
4-ジエチルアミノ-3-エチルピペリジン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（3.2g、50.8mmol）を、0℃でメタノール（50ml）中のN-tert-ブトキシカルボニル-3-エチル-4-ピペリドン（8g、35mmol）、N,N-ジメチルアミンヒドロクロライド（14g、172mmol ）および水酸化カリウム（9.6g、172mmol）の攪拌懸濁液へ添加した。得られた混合液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-ジメチルアミノ-3-エチルピペリジンを入手した。収量 2.3 g (37 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1).
調製10
4-アミノ-3.3-ジメチルピペリジン
手順-１1-ベンジル-3,3-ジメチル-4-ピペリドン
100mlのTHFで希釈した1-ベンジル-4-ピペリドン（100gm、0.53mol）を700mlTHF中の60％のNaH(42g、1.05mol)の懸濁液へ-10〜-5℃温度にて添加した。混合液を1時間攪拌し、50ml THFで希釈したヨウ化メチル（150gm、1.06mol）へ温度を-3〜-10℃の間で維持しながら添加した。その結果得られた混合液を攪拌した。エチル酢酸塩酢酸塩（800ml）を反応混合液へ添加し、続いて300mlの水を加えた。2 x 300mlの水で洗浄し有機層を分離し、真空で濃縮しシロップを入手した。シロップをヘキサン200mlをシロップへ加えて粉末にし、室温にてセライト上で物質をろ過し、濃縮し、121gmの生の化合物を入手した。生の化合物を、高真空蒸留し、85gの蒸留物を入手した。蒸留物（50gm）へ50mlの濃塩酸を添加した。懸濁液を15分間攪拌し、真空下にて塩酸を蒸発させ、濃い残差を入手した。イソプロパノール（50ml）をこの残差へ添加し、真空下で蒸発させて固体を入手した。入手した固体を200mlのイソプロパノールへ還流させ攪拌して溶解させ、攪拌しながら冷却し結晶を得たた。この固体結晶を20〜30℃にて吸引ろ過し、1-ベンジル-3,3-ジメチル-4-ピペリドンの塩酸塩として白色の結晶化合物を入手した。固体を100mlの水へ溶解させアンモニア水溶液を加えpH10〜11へアルカリ化した。50mlのクロロホルムスライスでアルカリ溶液層を抽出した。有機抽出物を水で全て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて28g（80％）の化合物のオイルを入手した。
m/z (M+1) 218.
NMR (CDCl3):1.18 (s, 6H,); 2.40 (s, 2H); 2.45(t, 2H); 2.65 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 7.38 (m,5H).
手順-2-4-アミノ-3.3-ジメチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（3.5 g、45.45mmol）を、室温で攪拌しながらメタノール（20 ml）中の１-ベンジル-3.3-ジメチル-4-ピペリドン（2.0 g 9.2mmol）溶液に添加し、室温で3時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.58 g 7.93 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮乾燥し、4-アミノ-1-ベンジル-3.3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 1.6 g (77 %), C14H22N2, m/z 219 (M+1)、PMR (CDCl3):0.84 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.48 (bs, 2H, D2O exchangeable), 1.66 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.46 (dd, 2H), 7.32 (m, 5H).
炭素（0.3g）上の20％Pd(OH)2 および4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジン（1.6g、7.33mmol）メタノール（25ml）混合液を水素大気（１atm）中にて30℃で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 0.7 g (75 %), C7H16N2, m/z 129 (M+1)、PMR (CDCl3):0.9 (s, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.58 (bs, 2H, D2O 交換可能), 2.26 - 2.68 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 3.52 (bs, 1H, D2O 交換可能).
調製11
4-メチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
水酸化カリウム（12.85g、230mmol）を、メチルアミンヒドロクロライド（15.5g, 230.0mmol）メタノール（100ml）混合液へ攪拌しながら添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた混合液へ1-ベンジル-3,3ージメチルー4-ピペリドン（5g、23.0mmol）を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.45g, 23.0mmol）を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、1-ベンジル-4-メチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 5.3 g (99 %), C15H24N2, m/z 233 (M+1)、PMR (CDCl3):0.9 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.54 (bs, 1H, D2O exchangeable), 1.68 - 2.1 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.4 (dd, 2H), 7.3 (m, 5H).
炭素（0.15 g）上の20％Pd(OH)2 混合液および1-ベンジル-4-メチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジン（0.5 g、2.1mmol）を水素大気（１atm）中にて60℃でメタノール（10 ml）中で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して、4-メチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 0.3 g (99 %), C8H18N2, m/z 143 (M+1)、PMR (CDCl3):0.88 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.8 (bs, 2H, D2O 交換可能), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.6 (d, 2H), 2.86 (m, 1H).
調製12
4-エチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
水酸化カリウム（4.6 g、83.0mmol）を、メタノール（70 ml）中で攪拌した、エチルアミンヒドロクロライド（6.8 g, 83.0mmol）へ添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた混合液へ1-ベンジル-3,3ージメチルー4-ピペリドン（3.5 g、16.6mmol）を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.0 g, 16.6mmol）を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、1-ベンジル-4-エチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 3.8 g (88 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1)、PMR (CDCl3):0.9 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.18 - 1.38 (m, 5H), 1.64 - 2.8 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 3.44 (dd, 2H), 7.2 (m, 5H).
炭素（0.4 g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-エチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジン（1.3 g、5.3mmol）メタノール（10ml）混合液を水素大気（１atm）中にて室温で15時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して、4-エチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 0.8 g (97 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1)、PMR (CDCl3):0.9 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.18 - 1.38 (m, 5H), 1.85 (bs, 2H, D2O 交換可能), 1.64 - 2.8 (m, 6H), 2.94 (m, 1H).
調製13
4-シクロプロピルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
メタノール（150ml）中のシクロプロピルアミン（13.1g、230.0mmol）へ1-ベンジル-3,3ージメチルー4-ピペリドン（10.0 g、46.0mmol）を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.9 g, 46.0mmol）を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥させ、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥(Na2SO4) させて濃縮した。入手した生の製品をシリカゲルカラムにて精製した。ヘキサン中で5％のエチル酢酸塩から溶出し、1-ベンジル-4-シクロプロピルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 8.0 g (67.3 %), C17H26N2, m/z 259 (M+1)、PMR (CDCl3):0.4 (m, 2H), 0.82 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.5 (bs, 1H, D2O exchangeable), 1.7 (m, 2H), 1.9 - 2.95 (m, 5H), 3.3 - 3.6 (m, 3H), 7.22 (m, 5H).
炭素（0.5 g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-シクロプロピル-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン（2.0 g、7.7mmol）をメタノール（20ml）で、水素大気（１atm）下で48時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-シクロプロピルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 1.2 g (92 %), C10H20N2, m/z 169 (M+1)、PMR (CDCl3):0.42 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.7 (bs, 2H, D2O exchangeable), 1.94 (m, 2H), 2.1 - 2.72 (m, 5H), 3.08 (m, 1H).
調製14
4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
ホルムアルデヒド溶液（47 %、10g）を、攪拌したメタノール（20 ml）中の4-アミノ-1-ベンジル-3.3-ジメチルピペリジン（2.0 g、9.2mmol）へ0℃にて添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.5 g、9.2mmol ）を添加した。次に、酢酸（2 ml）を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を24時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基性化し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、1-ベンジル-4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 1.9 g (84 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1).
炭素（0.3 g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジン（4.5 g、6.0mmol）メタノール（20ml）混合液を水素大気（１atm）中にて室温で48時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 1.6 g (95 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1).
調製15
4-カルボエトキシアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
エチルクロロホルメート（2ml）を、攪拌したメチレンクロライド（25ml）中の4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジン（1.6g、7.33mmol）およびトリエチルアミン（2ml）溶液へ室温で添加し、攪拌を1時間継続し、濃縮し乾燥させて、水を加えて粉末状化し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4) 濃縮し1-ベンジル-4-カルボエトキシアミノ-3,3-ジメチルピペリジンオイルを入手した。収量 1.3 g (62 %), C17H26N2, m/z 291 (M+1)、PMR (CDCl3):0.98 (s, 3H), 1.2 (t, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (bs, 1H), 7.54 (m, 5H).
炭素（0.3g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-カルベトキシアミノ-3,3-ジメチルピペリジン（1.3 g、4.48mmol）メタノール（15ml）混合液を水素大気（１atm）中にて30℃で3時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-カルボエトキシアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 0.8 g (90 %), C10H20N2O2, m/z 201 (M+1).
調製16
4-アセチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
ピペリジン（5ml）中の4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジン（2.0g、9.17mmol）を攪拌し、無水酢酸（3ml）を添加し、攪拌を1時間継続した。反応混合液を濃縮し、4-アセチルアミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジンをオイルで入手した。収量 1.8 g (76 %), C10H20N2O2, m/z 261 (M+1)、PMR (CDCl3):0.84 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.44 (d, 2H), 3.7 (m, 1H), 5.3 (bs, 1H), 7.31 (m, 5H).
炭素（0.3g）上の20％Pd(OH)2 および4-アセチルアミノ-1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジン（1.8 g、6.92mmol）メタノール（20ml）混合液を水素大気（１atm）中にて35℃で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アセチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。収量 1.0 g (90 %), C9H18N2, m/z 171 (M+1).
調製17
3,3-ジメチル-4-ピペリドン
US 5,846,9801に示す手順に従って調製した1-ベンジル-3,3-ジメチル-4-ピペリドン275g（1.26mol）を1.0Lのメタノール中へ溶解させた。入手した溶液へ炭素（25ｇ）上の10％パラジウムを追加した後、パール圧力容器へ移動させた。300psi水素圧の下、60℃にてクロマトグラフィー分析によって完全な添加が認められるまで反応混合液を攪拌した。反応混合液をろ過し、残差をメタノール（200ml）にて洗浄した。ろ過液を濃縮し乾燥させ、3.3-ジメチルー4-ピペリドン（158g）を入手し、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンまたは4-ｔ-ブチロキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンの調製に使用した。
調製18
(±)-4-ベンジロキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
手順-1 1- t- ブチルオキシカルボニル-3,3-ジメチル-4-ピペリドン
ジ‐t‐ブチルジカルボネート(430g、1.97mol) を、攪拌したジクロロメタン600ml中の3,3‐ジメチルー4‐ピペリドン(262g、2.06mol)およびトリエチルアミン(175g、1.73mol) 混合液へ0〜10℃で1時間にわたり添加した。冷却を解除し、反応混合液を20〜30℃にて30分間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥させ、残差へヘキサン（250ml）を加え粉末状にし、濾過し、1-t-ブチルオキシカルボニル-3,3‐ジメチル-4‐ピペリドン(352g)を76％の収率で入手した。
m/z (M+1) 228.
NMR (CDCl3):0.8 (s, 3H); 0.95 (s,3H); 1.50 (s, 9H); 1.5-1.8 (m, 2H); 2.5-2.9 (m, 2H); 3.4-3.8 (m, 2H); 4.05 (bs, 1H), 4.6 (d,1H), 5.05(s, 2H), 7.4 (s,5H).
手順-2 4-アミノ 1- t- ブチルオキシカルボニル- 3,3-ジメチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（700g、9.09mol）を、メタノール(1.0L)中の1-t-ブチルオキシカルボニル-3,3-ジメチル-4-ピペリドン(352g、1.55mol)攪拌混合液へ添加した。懸濁液を20〜30℃で3時間攪拌した。反応混合液を0℃へ冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45g、0.71mol)を30分間にわたり小量ずつ添加した。冷却を解除し、懸濁液を20〜30℃で12時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、乾燥させ、水(2.0L)を加えて攪拌し1.0L X 3ジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機溶媒を蒸発させ、表記生成物を入手する。
手順-3 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ -1- t- ブチルオキシカルボニル-3.3-ジメチルピペリジン
ベンジルクロロフォルメート(50％、トルエン450ml、1.57mol中)を、前述の方法で精製した4-アミノ-1-t-ブチルオキシカルボニル-3.3-ジメチルピペリジン(365g)とNaHCO3 (150 g, 1.78 mol) の乾燥テトラヒドロフラン(1.5L)中の攪拌懸濁液に添加した。得られた混合液を35℃で20時間攪拌した。水3.5Lで反応混合液を希釈し、2.0L X 2エチル酢酸塩で抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、 Na2SO4 上で濃縮乾燥させた。残差をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで分析し、63％(350g)の収率で4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-t-ブチルオキシカルボニル-3.3-ジメチルピペリジンを入手した。m/z 363 (M+1)
NMR (CDCl3):0.8 (s, 3H); 0.95 (s, 3H); 1.5 (s, 9H); 1.5-1.8 (m, 2H);2.5-2.9 (m, 2H); 3.4-3.8 (m, 2H); 4.05 (bs,1H); 4.6 (d, 1H); 5.05 (s, 2H); 7.4 (s, 5H)
手順-4 4-ベンジロキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
6Nの塩酸(200ml)を、ジオキサン(200ml)中の4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-t-ブチルオキシカルボニル-3.3-ジメチルピペリジン (350g、0.96mol) 攪拌溶液へ添加した。その結果得られた混合溶液を1時間攪拌し、濃縮乾燥した。入手した残差を水3.0Lで処理し、1.0L X 2エチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。液層を2モルの水酸化ナトリウムで塩基性化し、2.5L x 2のジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ濃縮し、89％(224g)の収率の4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを入手した。
m/z (M+1) 263.
NMR (CDCl3):0.88 (s, 6H); 1.2-1.5 (m, 2H); 1.6-1.8 (m, 1H); 2.4-2.7 (m, 3H); 2.9-3.1 (m, 1H); 3.4-3.6 (m, 1H); 4.7 (s, 1H), 5.1 (s, 2H); 7.40 ( s, 5H).
調製19
(+)および(-)-4- t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
手順-１ 1-ベンジルオキシカルボニル-3,3-ジメチル-4-ピペリドン
方法A
3,3-ジメチルー4-ピペリドン(157g、1.24mol)を750Lのテトラヒドロフラン中で溶解させて固体NaHCO3 (115 g , 1.37 mol)を添加した。反応混合液を攪拌し、攪拌しながらトルエン（470ml、1.37mol）中で50％のベンジルクロロホルメートを0〜10℃の温度で添加した。反応混合物へ1.0Lの水を添加し、入手した混合液を500ml X 3のエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮し、残差を入手し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって272gの粉末状の化合物を入手した。
m/z (M+1) 262.
NMR (CDCl3):1.18 (s, 6H); 2.50 (t, 2H); 3.50(s, 2H); 3.80 (t, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.40 (s,5H).
方法B
1-ベンジル3,3-ジメチルー4-ピペリドン(255g、1.175mol)をトルエン800ml中へ溶解させた。この溶液を、トルエン(441ml、1.29mol)中のベンジルクロロホルメート50％へ添加した。この反応混合物を80〜85℃の温度で4〜5時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粉末状の化合物292g(95％)を入手した。
m/z (M+1) 262.
NMR (CDCl3):1.18 (s, 6H); 2.50 (t, 2H); 3.50(s, 2H); 3.80 (t, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.40 (s,5H).
手順-2 4-アミノ-1-ベンジルオキシカルボニル-3,3-ジメチルピペリジン
1-ベンジルオキシカルボニル-3,3-ジメチルー4-ピペリドン(290g, 1.11mol)をメタノール(1.5L)中で溶解させ、攪拌しながらアンモニウム酢酸塩酢酸塩（600g、7.80mol）を30〜35℃で添加した。得られた混合液を35℃で5時間攪拌した。温度0〜10℃を保ちながら、シアノ水素化ナトリウム（35g、0.55mol）を少しずつ懸濁液へ0.5時間かけて添加した。得られた混合液を6〜7時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、3.00Lの水を攪拌しながら追加した。 得られた混合液を15分間攪拌した。さらに1.5 L X 2 CHCl3 で抽出した。真空下で有機混合抽出物を蒸発させた。残差を3Nの塩酸でpH1になるように溶解させ、500ml X ２のジクロロメタンで抽出した。液層を300mlのアンモニア溶液（23〜25％）でpH10〜11へ塩基性化し、次に1.5L X 3ジクロロメタンで抽出した。有機抽出混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、225g(77％)の粉末状の化合物を入手した。
m/z (M+1) 263.
NMR (CDCl3) D2O 交換:0.80 (s, 3H); 0.98 (s, 3H); 1.40-1.78 (m, 2H); 2.50 (dt, 2H); 2.90 (m, 1H); 3.80 (t,1H); 4.18 (t, 1H), 5.18 (s,2H); 7.40 (s, 5H).
手順-3(+)-4-アミノ-1-ベンジルオキシカルボニル-3.3-ジメチルピペリジン
4-アミノ-1-ベンジルオキシカルボニル-3,3-ジメチルピペリジン (200g、0.76mol)をエチルアルコール溶液(Karl Fischer検定、水分含有率2.6％) 2〜3％、2.4Lへ溶解させ、これにL-(＋)-酒石酸（110g、0.73mol）を65〜70℃で添加した。反応混合物を、65〜70℃で30分間攪拌しながら加熱した。反応混合液を攪拌しながら20〜30℃の温度で冷却した。固体をろ過し、水分を含有するケーキを675mlのエチルアルコールで洗浄した。その結果得られた「個体A」を個別に処理し、4-アミノ-1-ベンジルオキシカルボニル-3,3-ジメチル-ピペリジンの(-)異性体を入手した。濾過物を真空下で濃縮し、「固体B」を入手した。K2CO3112gを水1.2Lへ溶解させて入手し、750mlのクロロホルムスライスで抽出したK2CO3水溶液で「固体B」を処理した。有機抽出混合物を水２00mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、71 g(71％)の粉末状の化合物をオイルで入手した。この化合物を2〜3％エチルアルコール（水分含有量2.6％）840mlへ攪拌しながら溶解させ、入手した溶液を60〜70℃にてD-（-）-酒石酸（40g、0.267mol）で処理した。反応混合物を65〜70℃の温度で30分間混合した。反応混合液を冷却し、20〜30℃で濾過した。湿潤したケーキへ210mlのエチルアルコールを追加し、洗浄し、結晶塩を入手した。入手した固体を、K2CO381gを0.81Lの水へ溶解させて調製したK2CO3水溶液で処理し、750ml X 3クロロホルムで抽出した。有機溶媒混合抽出物を水200mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発し、57g（86％）の生成物をオイルで入手した。
m/z (M+1) 263.
NMR(CDCl3) D2O 交換:0.80 (s, 3H); 0.98 (s, 3H); 1.40-1.78 (m, 2H); 2.50 (dt, 2H); 2.90 (m, 1H); 3.80 (t,1H); 4.18 (t, 1H), 5.18 (s,2H); 7.40 (s, 5H).
[a]D 25 value +30.60.(c=1, CHCl3)、異性体の割合％ 98.07:1.93 MosherのHPLCで測定したアミド類
手順-4(-)-4-アミノ-1-ベンジルオキシカルボニル-3,3-ジメチルピペリジン
手順3で入手した「固体A」を、K2CO3164 gを1.6Lの水へ溶解させて調製したK2CO3水溶液で処理し、750ml X 3クロロホルムスライスで抽出した。有機抽出混合物を水200mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を蒸発し、85 g（85％）の生成物をオイルで入手した。
この化合物を次に、2〜3％エチルアルコール（水分含有量2.6％）１Lへ攪拌しながら溶解させ、入手した溶液を60〜70℃にてL-（+）-酒石酸（46g、0.307mol）で処理した。反応混合物を65〜70℃の温度で30分間混合した。反応混合液を冷却し、20〜30℃で濾過した。湿潤したケーキを追加の250 mlのエチルアルコールで洗浄し、結晶塩を入手した。入手した白色固体を、K2CO393 gを1.0Lの水へ溶解させて調製したK2CO3水溶液で処理し、750ml X 3クロロホルムで抽出した。有機溶媒混合抽出物を水200mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発し、71 g（83％）の生成物をオイルで入手した。
[a]D 25 値 -31.800 (c=1, CHCl3)、Mosher HPLC アミド類で測定した異性体の割合 96.37:3.63
手順-5(+)−１−ベンジルオキシカルボニル-4- t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
ジクロロメタン500Lへ溶解した（＋）-４-アミノ-１-ベンジルオキシカルボニル-３,３-ジメチルピペリジン（55g、0.209mol）溶液へ、トリエチルアミン（22.2g、0.209mol）を添加し、ジクロロメタン200mlへ溶解したジ-t-ブチルカルボネート（45.8g 、0.209mol）を攪拌しながら温度を5〜10℃に保ち添加した。反応を25〜35℃にて継続させた。反応完了後、反応混合物を水1.0Lで希釈し、層を分離した。有機溶媒混合物を硫酸かナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて76gの生成物を得た。
m/z (M+1) 363.
NMR(CDCl3) D2O 交換:0.80 (s, 3H); 0.98 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.70 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.90 (t,1H); 3.40 (t, 1H), 3.80 (t,1H); 4.18 (t, 1H); 4.4 (d,1H), 5.1 (s, 2H); 7.40 (s,5H).
[a]D 25 値16.280 (c=1, CHCl3)
手順-6(-)-1-ベンジルオキシカルボニル-4- t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
化合物を（＋）異性体質量収率に示す手順で調製した。
[a]D 25 値-15.86 (c=1, CHCl3)
手順-7(+)-4- t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
（＋）-1-ベンジルオキシカルボニル-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン（75g、0.207mol）をメタノール500mlへ溶解させ、入手した溶液をパール圧力容器へ移した。湿潤したカーボン上の10％パラジウム（7.5g）を溶液へ追加し、水素圧200psiで攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、反応を3〜4時間で完結させた。反応終了後直ちに反応混合液を濾過した。残差をメタノール100mlで洗浄した。濾過物を蒸発させて乾燥させ、必要な生成物を収量（47g）で入手した。
m/z (M+1) 229.
NMR (CDCl3):0.95 (bs, 6H); 1.45-1.6 (m, 10H); 1.6-1.8 (m, 1H); 2.4 (d, 1H); 2.5-2.7 (m, 2H); 3.05 (m,1H); 3.3-3.5 (m, 1H), 4.4 (m,1H).
手順-8(-)-4- t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチルピペリジン
化合物を（＋）異性体質量収率に示す手順で調製した。
m/z (M+1) 229.
NMR (CDCl3):0.95 (bs, 6H); 1.45-1.6 (m, 10H); 1.6-1.8 (m, 1H); 2.4 (d, 1H); 2.5-2.7 (m, 2H); 3.05 (m,1H); 3.3-3.5 (m, 1H), 4.4 (m,1H).
調製20
4-アミノ-3-エチル-3-メチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（2.5 g、32.46mmol）を、室温で攪拌しながらメタノール（20 ml）中の１-ベンジル-3-エチル-3-メチル-4-ピペリドン（0.9 g 3.9mmol）溶液に添加、し室温で3時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.2 g 3.1 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基化しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-アミノ-1-ベンジル-3-エチル-3-メチルピペリジンを入手した。収量 0.6 g (66 %), C15H24N2, m/z 233 (M+1).
炭素（0.2 g）上の20％Pd(OH)2 混合液および4-アミノ-1-ベンジル-3-エチル-3-メチルピペリジン（0.6 g、2.58mmol）を水素大気（１atm）中にて30℃でメタノール（210 ml）中で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを入手した。収量 0.27 g (74 %), C8H18N2, m/z 143 (M+1).
調製21
4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジン
水酸化カリウム（15.45 g、276mmol）を、メタノール（100ml）中のメチルアミンヒドロクロライド（18.54 g, 230.0mmol）へ攪拌しながら添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた混合液へ1-ベンジル-3ーエチル-3-メチルー4-ピペリドン（8 g、34.6mmol）を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.18 g, 34.6mmol）を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、1-ベンジル-4-メチルアミノ-3-エチルー3-メチルピペリジンを入手した。収量 6 g (67 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1).
炭素（0.7 g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-メチルアミノ-3-エチルピペリジン（6 g、24.39mmol）のメタノール（60 ml）混合液を水素大気（１atm）中60℃で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを入手した。収量 2.5 g (66 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1).
調製22
4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジン
シクロプロピルアミン（6.5 g、115mmol）のメタノール（100 ml）溶液へ1-ベンジル-3ーエチルー3-メチル-4-ピペリドン（4.2 g、18.18mmol）を添加し、6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.14 g, 18.18mmol）を添加し、反応混合液を15時間攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、1-ベンジル-4-シクロプロピルアミノ-3-エチルー3-メチルピペリジンを入手した。収量 4g (88%), C18H28N2, m/z 273 (M+1).
炭素（0.5 g）上の20％Pd(OH)2 混合液および1-ベンジル-4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジン（3.54 g、13.00mmol）のメタノール（70 ml）溶液を水素大気（１atm）下、60℃で48時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを入手した。収量 2.3 g (93%), C11H22N2O2, m/z 183 (M+1).
調製23
4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジン
パラホルムアルデヒド（10 g）を、0℃で攪拌した4-アミノ-1-ベンジル-3-エチル-3-メチルピペリジン（8.0 g、34mmol）のメタノール（100ml）溶液へ添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.14 g、34mmol ）を添加した。次に、酢酸（2 ml）を得られた混合物へ添加し室温にて攪拌を24時間継続した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、1-ベンジル-4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを入手した。収量 6 g (67 %), C17H28N2, m/z 261 (M+1).
炭素（0.7 g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジン（6 g、23mmol）のメタノール（50 ml）混合液を水素大気（１atm）中60℃で48時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-ピペリジンを入手した。収量 2.8 g (72 %), C10H20N2O2, m/z 171 (M+1).
調製24
4-アミノ-3.3-ジエチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（7.85 g、102mmol）を、室温で攪拌しながら１-ベンジル-3.3-ジエチルピペリジン-4-オン（5.0 g 20.40mmol）のメタノール（100 ml）混合液に添加し、室温で3時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.3 g 20.40 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基化しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-アミノ-1-ベンジル-3.3-ジエチルピペリジンを入手した。収量 8.2 g (82 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1)、PMR (CDCl3):0.84 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.48 (bs, 2H, D2O 交換可能), 1.66 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.46 (dd, 2H), 7.32 (m, 5H).
炭素（0.8 g）上の20％Pd(OH)2 混合液および4-アミノ-1-ベンジル-3,3-ジエチルピペリジン（8.0g、32.52mmol）を水素大気（１atm）中にて30℃でメタノール（100 ml）中で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アミノ-3,3-ジエチルピペリジンを入手した。収量 4.8g (94.60 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1)、PMR (CDCl3):0.9 (s, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.58 (bs, 2H, D2O 交換可能), 2.26 - 2.68 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 3.52 (bs, 1H, D2O 交換可能).
調製25
4-アミノ-3.5-ジメチルピペリジン
手順-１ 4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合物
1-ベンジル-3,5-ジメチルー4-ピペリジオン（5.0g、24mmol）の攪拌ベンゼン混合液（20ml）へエチルクロロホルメート（10.0g、90mmol）を添加し、攪拌しながら6時間還流し、濃縮乾燥し、1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルー4-ピペリジオンをオイルとして入手した。収量 4.51 g (90 %), C10H17NO3, m/z 200 (M+1).
アンモニウム酢酸塩酢酸塩（20 g）を、室温で攪拌しながらメタノール（200 ml）中の１-カルボエトキシ-3.5-ジメチル-4-ピペリジノン（4.5 g 22.5mmol）溶液に添加し、さらに3時間攪拌を続けた。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.4 g 22.5 mmol）を添加した。冷却を解除し、35℃に手3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基化しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-アミノ-1-カルボエトキシ-3.5-ジメチルピペリジンを入手した。入手した4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送った。5％メタノールのクロロホルム溶液を溶出し、立体異性体の混合物である固体を入手した。構造分析は入手していない。
収量 3.5 g (77 %), m.p. 218-20℃, C10H20N2O2, m/z 201 (M+1).
手順-2 4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体の分離
4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンを手順１に示す方法で入手し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送った。クロロホルムで溶出し、異性体4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン m.p. 248〜50℃「上部」混合物を入手した。248-50℃, C10H18N2O2, m/z 201 (M+1), PMR (CDCl3):0.94 (m, 6H), 1.16 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.06 (bs, 2H, D2O exchangeable), 2.72 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.12 (q, 2H).
クロロホルム5％メタノール混合液でさらに溶出し、異性体4-アミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン 「下部」混合物を入手した。236-40℃, C10H18N2O2, m/z 201 (M+1), PMR (CD3OD):0.88 (m, 6H), 1.16 (t, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.94 - 3.15 (m, 3H), 3.96 (q, 2H).
手順-3 4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジン（混合体A＋B）の異性体混合体
手順−1に示す方法で入手した4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジン（10g、51mmol）の異性体混合体の水酸アナトリウム5モル混合液（100ml）を攪拌し、100℃で48時間冷却しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4) 濃縮し4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体オイル「混合体A+B」を入手した。収量 5.1 g (80 %), C7H16N2, m/z 129 (M+1).
手順-4 4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジン異性体の「上部」混合体（異性体混合体A）
手順−1に示す方法で入手した4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジン（1.5 g、7.5mmol）の異性体「上部」混合体の水酸アナトリウム5モル混合液（10 ml）を100℃で48時間攪拌し、冷却しエチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4) 濃縮し4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体オイル「混合体A」を入手した。構造分析は入手していない。収量 0.72 g (76 %), C7H16N2, m/z 129 (M+1)、PMR (CDCl3):0.94 (m, 6H), 1.7 (bs, 3H, D2O交換可能 ), 1.78 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.5 - 2.8 (m, 4H), 2.86 (m,1H).
手順-5 4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジン異性体の「下部」混合体（異性体混合体B）
手順−2に示す方法で入手した4−アミノ−1−カルボエトキシ−3,5−ジメチルピペリジン（1.0 g、5.0mmol）の異性体「下部」混合体の水酸化ナトリウム5モル混合液（10 ml）を100℃で48時間攪拌し、冷却しエチル酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4) 濃縮し4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体「下部」混合体オイル「混合体B」を入手した。構造分析は入手していない。収量 0.51 g (80 %), C7H16N2, m/z 129 (M+1).
調製26
4-メチルアミノ-3.5-ジメチルピペリジン
粉末KOH (0.92 g、16.44 mmol) をメチルアミンヒドロクロライド（1.11g、16.44mmol）の攪拌したメタノール混合液（20ml）へ0〜5℃で添加し、実施例25（手順-1）に示す方法によって入手した１-カルボエトキシ-3,5-ジメチル-4-ピペリジオン（2.2g、1.1mmol）を少しずつ添加した。その結果入手した反応混合液を10℃で45分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.7g、1.1mmol）のメタノール混合液（5ml）を少しずつ滴下した。冷却を解除し、30℃に手24時間攪拌した。反応混合体を20％KOH溶液で塩基性化しろ過し（不溶性の不純物を取り除くため）、濾過物を濃縮乾燥させた。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を50％塩酸で抽出し、酸性層を20％KOH溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ (Na2SO4) 、4-メチルアミノ-1-カルベトキシ3,5-ジメチルピペリジンの混合体A+Bを入手した。収量 1.34 g (60 %), C11H22N2O2, m/z 214 (M+1).
4-メチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン（1.3g、0.6mmol）の混合体A+Bを10％NaOH（20ml）溶液およびエチルアルコール（10ml）を100℃で混合液へ添加し120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥させ(Na2SO4) 、濃縮させて4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジン混合体A+Bを入手した。収量 0.61 g (70 %), C8H18N2, m/z 143 (M+1).
4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体Aおよび混合体Bを、4-メチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンの段階で、調製25（手順-2）に示す方法と水溶性水酸基仲介加水分解によって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して分離技術で調製した。
調製27
4-エチルアミノ-3.5-ジメチルピペリジン
粉末KOH (2.8g、50 mmol) をエチルアミンヒドロクロライド（4.0 g、50mmol）の攪拌したメタノール混合液（50 ml）へ0〜5℃で添加し、実施例25（手順-1）に示す方法によって入手した１-カルボエトキシ-3,5-ジメチル-4-ピペリジオン（5.0 g、25.12mmol）を少しずつ添加した。その結果入手した反応混合体を6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.6g、25.12mmol）の溶液とメタノール（10ml）混合液を攪拌しながら16時間滴下した。反応混合体を真空下で濃縮し乾燥させた。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を50％塩酸で抽出し、酸性層を20％KOH溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ (Na2SO4) 、4-エチルアミノ-1-カルベトキ-3,5-ジメチルピペリジンのオイルの混合体A+Bを入手した。収量 5.6 g (97.7 %), C12H24N2O2, m/z 229 (M+1).
同様に入手した4-エチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンの混合体A+Bをシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で分離した。クロロホルム中の5％メタノール溶出液から4-エチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体の混合体Aを入手した。収量 2.1 g (36 %), C12H22N2O2, m/z 229 (M+1)、PMR (CDCl3):0.94 (dd, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.5 - 2.1 (3H, m, D2O exchangeable), 2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.3 - 3.8 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 4.12 (q, 2H).
クロロホルム中の5％メタノール溶出液から4-エチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体の混合体Bをオイルで入手した。収量 2.1 g (36 %), C12H24N2O2, m/z 229 (M+1)、PMR (CDCl3):0.92 (dd, 6H), 1.18 (t, 3H), 1.48 (bs,1H, D2O 交換可能), 1.68 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 - 2.68 (m, 3H), 3.0 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.12 (m, 2H).
4-エチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン（2.1g、0.92mmol）の異性体混合体AとNaOHの５N溶液（20ml）を100℃にて96時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥し(Na2SO4) し濃縮し、4-エチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体Aをオイルで入手した。収量 1.34 g (93.2 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1)、PMR (CDCl3):0.94 (dd, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.94 (m, 3H, D2O exchangeable), 2.36 (m, 1H), 2.44 - 2.74 (m, 3H), 3.0 (dd, 1H), 3.5 (m, 1H).
4-エチルアミノ-1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン（2.1g、0.92mmol）の異性体混合体BとNaOHの５N溶液（20ml）とを100℃にて96時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥し(Na2SO4) し濃縮し、4-エチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体Bをオイルで入手した。収量 1.34 g (93.2 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1)、PMR (CDCl3):0.94 (dd, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.5 - 1.8 (m, 3H, D2O 交換可能), 1.9 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.62 - 3.0 (m, 4H).
調製28
4-シクロプロピルアミノ-3.5-ジメチルピペリジン
シクロプロピルアミン（71.6g、126mmol）溶液および実施例25（手順-1）に示す方法によって入手した１-カルボエトキシ-3,5-ジメチル-4-ピペリジオン（50g、26mmol）をメタノール（500ml）中で室温にて6時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（16g、26mmol）を少しずつ添加し、混合液を入手し16時間攪拌を継続した。反応混合体を真空下で濃縮し乾燥させた。入手した残差を水に溶解させクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を6Nの塩酸および抽出し、塩酸抽出物をKOH（20％）溶液で塩基性化した。分離したオイルをクロロホルムで抽出し、乾燥させ (Na2SO4) 、1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンのオイルの混合体A+Bを入手した。収量 58 g (96 %), C13H24N2O2, m/z 241 (M+1).
同様に入手した1-カルボキシ-4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの混合体A+Bをシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で分離した。5％のエチル酢酸塩酢酸塩のヘキサン溶液溶出物から、1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体の混合体Aをオイルで入手した。C13H24N2O2, m/z 241 (M+1), PMR (CDCl3):0.88 - 1.17 (m, 10H), 1.3 (t, 3H), 1.74 (bs, 1H, D2O exchangeable), 2.48 - 2.82 (m, 4H), 3.26 - 3.85 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.42 (bm, 2H).
さらに溶出した5％のエチル酢酸塩酢酸塩のヘキサン溶液溶出物から、1-カルボエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体の混合体Bをオイルで入手した。C13H24N2O2, m/z 241 (M+1), PMR (CDCl3):0.78 -1.08 (m, 10H), 1.15 (t, 3H), 1.48 (bs, 1H, D2O exchangeable), -2.1 - 2.82 (m, 4H), 2.32 - 3.85 (m, 2H), 3.24 (q, 2H), 4.04 (bm, 2H).
4-シクロプロピルアミノ1-カルボエトキシ-3,5-ジメチルピペリジン（3.5 g、1.45mmol）の異性体混合体AとNaOHの５N溶液（25 ml）を100℃にて96？時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥し(Na2SO4) し濃縮し、4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体Aをオイルで入手した。収量 2.1 g (85%), C10H20N2, m/z 169 (M+1).
1-カルボエトキシ-4-4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジン（2.8 g、1.16mmol）の異性体混合体BとNaOHの５N溶液（20ml）とを100℃にて120時間攪拌し、冷却し、エチル酢酸塩酢酸塩で抽出し、乾燥し(Na2SO4) し濃縮し、4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合体Bをオイルで入手した。収量 1.6 g (84 %), C10H20N2, m/z 169 (M+1)、PMR (CDCl3):0.82 - 1.05 (m, 10H), 1.5 (m, H), 1.75 (m, H,), 2.16 - 2.38 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.64 (m, 1H).
調製29
4-ジメチルアミノ-3.5-ジメチルピペリジン
水酸化カリウム（3.86 g）を、メタノール（20 ml）中のN,N-ジメチルアミンヒドロクロライド（5.63 g, 69.0mmol）へ攪拌しながら添加し、30℃にて30分間攪拌を継続した。得られた攪拌混合液へ1-ベンジル-3.5ージメチルー4-ピペリジオン（3 g、13.8mmol）を添加し、48時間還流した。結果として得られた混合物を30℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.87 g 13.8 mmol）を添加した。その結果入手した反応混合物を24時間70℃で攪拌した。反応混合液を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末化し、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、1-ベンジル-4-ジメチルアミノ-3.5-ジメチルピペリジンを入手した。収量 2.7 g (79.4 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1).
炭素（0.5 g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-4-ジメチルアミノ-3.5-ジメチルピペリジン（2.7 g、10.1mmol）のメタノール（50ml）混合液を水素大気（１atm）中、60℃で48時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-ジめチルアミノ-3.5-ジメチルピペリジンの混合体A＋Bを入手した。収量 0.9 g (52.6 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1).
異性体混合物Aおよび4−ジメチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合物Bを、1−ベンジル-4-ジメチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの段階で、炭素上のパラジウムヒドロオキサイド触媒による脱ベンジル化とシリカゲルカラムクロマトグラフィー法によって分離技術で調製した。
調製30
4-アミノ-3.5-ジエチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（10 g、130mmol）を、室温で攪拌しながら１-ベンジル-3.5-ジエチルピペリドン（3.5 g 14.3mmol）のメタノール（50 ml）混合液に添加し、室温で4時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.45 g 7.14 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を10時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH2）で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH10）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-アミノ-1-ベンジル-3.5-ジエチルピペリジンを入手した。
収量 3.4 g (97 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1).
炭素（0.5 g）上の5％Pd および4-アミノ-1-ベンジル-3.5-ジエチルピペリジン（3.4 g、13.82mmol）を水素大気（3atm）中にて60℃でメタノール（25 ml）中で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アミノ-3.5-ジエチルピペリジンをオイルで入手した。収量 1.4 g (64.5 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1).
調製31
4-アミノ-3.3,5-ジメチルピペリジン
炭素（0.3g）上の20％Pd(OH)2 および1-ベンジル-3,3,5-トリメチル-4-ピペリドン（1.5 g、6.5mmol）のメタノール（20ml）混合液を水素大気（１atm）中にて30℃で6時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して3.3,5-トリメチル-4-ピペリジノンを入手した。収量 0.8 g (88 %), C8H15NO, m/z 142 (M+1).
アンモニウム酢酸塩（2.5 g、32.46mmol）を、3.3,5-トリメチル-4-ピペリドン（0.8 g 5.67mmol）の攪拌メタノール（20 ml）混合液に室温で添加し、攪拌を3時間継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.25 g 3.96 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を6時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH3〜4）で酸性にし、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH〜10）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し（Na2SO4)、4-アミノ-3.3,5-トリメチルピペリジンを入手した。収量 0.45 g (54 %), C8H18N2, m/z 143 (M+1).
調製32
4-アミノ-3.5-ジエチル-3-メチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（8.0 g、104mmol）を、１-ベンジル-3.5-ジエチル-3-メチル-4-ピペリドン（2.5 g 9.65mmol）のメタノール（25 ml）混合液に添加し、室温で24時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.69 g 11.2 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を20時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH2）で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH9）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を乾燥し（Na2SO4）濃縮乾燥し、4-アミノ-1-ベンジル-3.5-ジエチル-3-メチルピペリジンをオイルで入手した。
収量 2.1 g (84 %), C17H28N2, m/z 261 (M+1).
炭素（0.3 g）上の20％Pd(OH)2 および4-アミノ-1-ベンジル-3,5-ジエチル-3-メチルピペリジン（2.1 g、8.07mmol）を水素大気（4atm）中にて45℃でメタノール（50 ml）中で4時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アミノ-3.5-ジエチルー3-メチル-ピペリジンをオイルで入手した。
収量 1.2 g (88 %), C10H22N2, m/z 171 (M+1).
調製33
4-アミノ-3,5-ジメチル-3-エチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩（2.5 g、32.46mmol）を、１-ベンジル-3.5-ジメチル-3-エチル-4-ピペリドン（3.0 g 12.25mmol）のメタノール（40 ml）混合液に添加し、室温で20時間攪拌を継続した。結果として得られた混合物を0℃で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.8 g 12.7 mmol）を添加した。10分後に冷却を解除し、得られた混合物を20時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し乾燥し、水を加えて粉末状にし、濃塩酸（pH2）で酸性化し、エチル酢酸塩で抽出し不純物を取り除いた。液層を1モルの水酸化ナトリウム溶液（pH9）で塩基化しエチル酢酸塩で抽出した。エチル酢酸塩抽出物を濃縮乾燥し（Na2SO4）、4-アミノ-1-ベンジル-3.5-ジメチル-3-エチルピペリジンを入手した。
収量 2.2 g (73 %), C16H26N2, m/z 247 (M+1).
炭素（0.4 g）上の20％Pd(OH)2 および4-アミノ-1-ベンジル-3,5-ジメチル-3-エチルピペリジン（2.2 g、8.9mmol）をメタノール（15ml）中で水素大気（１atm）下にて30℃で10時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ過物を濃縮乾燥して4-アミノ-3.5-ジメチルー3-エチルピペリジンを半固体で入手した。
収量 1.1 g (79 %), C9H20N2, m/z 157 (M+1).
調製34
cis および trans-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジン:
手順-１エチル-1-ベンジル-3-メチル-4-オクソ-ピペリジン-3-カルボキシラート:
エチル-1-ベンジル-4-オクソ-ピペリジン-3-カルボキシラートヒドロクロライド（150g、0.504mol）をTHF750mlおよびDMF750mlの混合溶媒中で室温にて懸濁化した。粉末状のKOH（56g、1.0mol）を同量で2回に分けて30分間隔を置いて添加した。ヨウ化メチル（78g、0.55mol）の透明な反応混合物を10分間にわたり添加し、室温で3時間攪拌した。水４Lに続いてジエチルエーテル1.5Lを加えて反応を沈静化した。液層を分離した。有機層を水で洗浄しNa2SO4にて乾燥させた。有機溶媒を蒸発して得た液体をシリカゲルカラムへ通過させて、86g (61%)の粉末状の化合物を入手した。
質量 (ES+) 276, 化学式 C16H21NO3,
H1NMR (CDCl3) 1.2 (s, 3H), 1.25 (t, 2H), 2.15 (d, 1H), 2.35-2.5 (m, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (s, 2H), 4.12-4.3 (m, 2H), 7.3 (s, 5H).
手順-2 1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリドン
エチル-1-ベンジル-3-メチル-4-オクソ-ピペリジン-3-カルボキシラート（85g、0.31mol）を濃塩酸（82ml、0.77mol）へ溶解させて反応混合物を100℃へ32時間過熱した。減圧下で溶媒を除去し、その結果得た個体をCHCl3300mlへ溶解させ、エーテル400mlを攪拌しながら添加し、固体生成物を入手した。固体をろ過し、エチル酢酸塩400ml中へ溶解させ、10％水酸化ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。液層を分離し、有機層を濃縮し、当該化学物質を48g (75％)オイルで入手した。
質量 (ES+) 204, 化学式 C13H17NO,
H1NMR (CDCl3) 1.0 (d, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 7.4 (s, 5H).
手順-3 4-アミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジン
アンモニウム酢酸塩(178.3g、2.31mol)へ1-ベンジルー3-メチル-4-ピペリドン(47g、0.232mol)を添加した。懸濁液を4時間室温で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム (7.3g、0.116mol)を10℃でロットで添加し、1時間攪拌した。
真空下で溶媒を除去し、その結果入手した個体を水500ml中で懸濁化し、希塩酸水溶液で酸性化した。200ml x 2のクロロホルムで抽出し、液層を分離した。アンモニア溶液で液層をpH9へ塩基性化し、CHCl3 500ml x 3で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥、蒸発させ44g(92％)の目的の化学物質をオイルで入手し、直接更に反応に使用した。
手順-4 cis および trans-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジン:
ジ−tert-ブチルオキシジカルボネート (45 g, 0.206 mol) をロットで4-アミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジン(42 g, 0.206 mol) へ添加し、CH2Cl2 300 ml およびトリエチルアミン5 ml を追加した。300mlの水を添加し、90分後まで反応を継続させ、液層を分離した。有機層をNa2SO4 上で乾燥、蒸発させて、cisおよびtrans異性体の混合物を異なる割合で入手した。次にこの混合物を10％エチル酢酸塩およびヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ送り、目的の化合物のcis異性体14g、trans異性体11gおよび両異性体の混合物19gを入手した。
cis異性体：
質量 (ES+) 305, 化学式 C18H28N2O2,
H1NMR (CDCl3) 0.95 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.7-3.8(bs, 1H), 4.5 (bs, 1H), 7.3 (s, 5H).
trans 異性体：
質量 (ES+) 305, 化学式 C18H28N2O2,
H1NMR (CDCl3) 0.90 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.7-1.8 (t, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.45(s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.3 (s, 5H).
調製35
cis-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピペリジン：
cis-4-t-ブチルロキシカルボニルアミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジン(13g、0.042mol)を、170mlのメタノールに溶解し、炭素上のPd(OH)2を1.3g添加後にパール圧力容器へ移した。リクシトイオン混合液を圧力400psi下で50 0Cで6時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、溶剤を蒸発させ8.7g(95%)の表題の化合物を生成した。
質量 (ES+) 215、分子式 C11H22N2O2、
H1NMR (CDCl3) 0.90 (d, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.7 (m, 2H)、2.0 (m, 2H)、2.8 (m, 2H)、3.8 (bs, 1H)、4.7 (bs, 1H)。
調製36
trans-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピペリジン：
調製000の手順に従って、cis-4-t-ブチルロキシカルボニルアミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジンの代わりに、trans4-t-ブチルロキシカルボニルアミノ-1-ベンジル-3-メチルピペリジンを用い、trans- 4-t-ブチルロキシカルボニルアミノ-3-メチルピペリジンを96%の収率で入手した。
質量 (ES+) 215、分子式 C11H22N2O2、
H1NMR (CDCl3) 0.90 (d, 3H)、1.40 (s, 9H)、1.9 (m, 2H)、2.8 (m, 2H)、3.1 (m, 2H)、3.4 (s, 1H)、4.3 (m, 1H)。
実施例1
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩-03,04]ジフルオロボロン（0.1 g、0.29mmol）]と、アセトニトリル（20 ml）中の4-アミノ-3-メチルピペリジン(0.2g、1.75mmol)との混合液を、6時間還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物をトリエチルアミン（3ml）とエタノール（15ml）により処理し、16時間還流した。その得られた混合液を乾燥するまで凝縮した。このようにして入手した固形物を、分離用HPLCによって水(10ml)で練和し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、精製し、表題の生成物を入手した。収率0.04 g (35%)、融点238-40℃、C20H24FN3O4、質量数390 (M+1)、PMR (CD3OD)：0.84-1.42 (m, 7H)、1.8-2.4 (m, 3H)、3.02 (m, 1H)、3.18-3.72 (m, 4H)、3.8 (s, 3H)、4.18 (m, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.9 (s, 1H)。
実施例2
trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは、実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりにtrans- 4-アミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率35%、融点240-42℃、C20H24FN3O4、質量数390 (M+1)。
実施例3
cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりにcis-4-アミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率35%、融点246-50℃、C20H24N3O4F、質量数390 (M+1)。
実施例4
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率50 %、融点240℃（分解）、C21H26FN3O4、質量数404 (M+1)。
実施例5
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-エチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率52 %、融点160-62℃、C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例6
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率60 %、融点182-84℃、C23H28FN3O4、質量数430 (M+1)。
実施例7
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で、4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-ジメチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率74 %、融点180-82℃、C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)、PMR (CD3OD)：0.88-1.28 (m, 7H)、1.8-2.3 (m, 3H)、2.92 (s, 6H)、2.66-3.62 (m, 5H)、3.76 (s, 3H)、4.14 (m, 1H)、7.68 (d, 1H)、8.78 (s, 1H)。
実施例8
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エトキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で、4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-1-カルボエトキシアミノ3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率16 %、融点222℃、C24H30FN3O6、質量数476 (M+1)、PMR
(CDCl3-)：1.04 (m, 9H)、1.26 (m, 4H)、1.86 (m, 2H)、3.02 - 3.68 (m, 4H)、3.72 (s, 3H)、4.02 (m, 1H)、4.16 (q, 2H)、4.58 (m, 1H)、7.86 (d, 1H)、8.82 (s, 1H)、14.8 (s, 1H, D2O 置換可能)。
実施例9
(±(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-(±)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率47 %、融点158-60℃、C29H32FN3O6、質量数538 (M+1)、PMR (CD3OD)：1.0 (s, 6H)、1.26 (m, 4H)、1.84 (m, 2H)、3.04 -3.7 (m, 4H)、3.76 (s, 3H)、4.06 (m, 1H)、4.72 (m, 1H)、5.18 (s, 1H)、7.4 (m, 5H)、7.86 (d, 1H)、8.84 (s, 1H)、14.8 (s, 1H, D2O置換可能)。
実施例10
(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルピペリジン(100g、0.381mol)を、200mlのアセトニトリル中で攪拌して懸濁溶液にした。その溶液に（1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボキシレートO3, O4）のジフルオロボロンキレート(65g, 0.189mol)を添加し、25-35℃間の温度で攪拌を開始した。反応混合液を4〜5時間この温度で攪拌した。その反応の終了後に溶剤を真空中で除去し乾燥させ固形物を入手した。その固形物に200mlのエチルアルコールとその後にトリエチルアミン(20g, 0.198mol)を加えた。この反応混合液を還流温度で2-3時間攪拌した。この溶液を25-35℃で一晩放置しておいた。反応混合液中で分離した固形物を、ろ過し50mlのエタノールで洗浄した。ろ過した固形物を、濃塩酸(250ml)中で100-110 ℃で2時間還流し、攪拌した。得られた溶液を真空中で酸を蒸発させて乾燥させ、残留物を入手した。残留物には1Lのアセトンを添加し、その懸濁液を1時間攪拌した。得られた固形物をろ過し、アセトンで洗浄した。その残留物を600mlのクロロホルム中で懸濁し、30分間還流した。その懸濁液をろ過し、残留物をクロロホルムで洗浄した。その残留物をメタノール(600ml)中に懸濁し、30分間30-35℃で攪拌した。その懸濁液をろ過し固形物を得て、これを1Lの水中で60-70℃で攪拌し溶解した。この溶液のpHは、30%の水成水酸化ナトリウム溶液を加えて8.0-9.0に調整した。その反応混合物を600mlの X2クロロホルムで抽出した。その有機物層を、水で結合させ洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、低圧で蒸発させ、固形物を得て、これをメチルアルコールでさらに練和しろ過し、43g(56%)の表題の化合物を入手した。
質量数(M+1) 404、融点222-224 ℃
NMR (CDCl3)：0.95-1.3 (m, 10H)；1.7-1.8 (m, 2H)；2.6 (t, 1H)；3.0 (dd, 1H)；3.3 (m,2H)；3.6 (m, 1H)、(3.7 s, 3H)；4.02 (m, 1H)、7.9 (d,1H)；8.8 (s, 1H)。
この化合物を調製する代替手順は、実施例1での記載と同様な方法で、4-アミノ-3,3-メチルピペリジンの代わりに4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて行うことができる。
この化合物を調製する第2の代替手順は、[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,-4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸、ジフルオロボランキレートおよび4-1-カルベスオキシアミノ-3,3-ジメチルピペリジン](2.0g, 4.0mmol)を、水成NaOH(0.6M, 100ml)で還流させて得られる[1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-1-カルボエトキシアミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4オクソーキノリン-3-カルボン酸]を攪拌し、ろ過し、残留物を乾燥させる凝縮処理である。得られた生の生成物を、3 N HClによりpH3-5に調整し、濃縮し、アセトンで練和し、メタノールから結晶化し、所要の生成物を入手した。
実施例1１
(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩
塩酸塩は、実施例10の手順を変更することによって、メタノール中の懸濁液を濾過して固形残留物を入手した後に、水に溶解し30%の水成水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを8.9に調整して得られた。メタノールからの懸濁液を濾過して得られた残留物を2.0L中に還流温度で溶解した。つぎに、ホットフィルターに通し、その容積が約1/4になるまで濃縮して、一晩放置した。得られた結晶は、25-35Cでろ過し、ポンプ真空中で70-80Cにてオーブンで乾燥させ、38.0g(48%)の表題の化合物を産出した。
融点256 -260℃、
NMR (CD3OD)：選定値1.0-1.5 (m, 2H)；1.20 (d, 6H)；1.21-1.30 (m, 2H)；1.90-2.20 (m, 2H)；3.6-3.7 (m, 1H)；3.8 (s,3H)；4.20 (m, 1H)、7.8 (d,1H)；8.9 (s, 1H)。
実施例12
(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸メタンスルホナート
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の6.50g（15.13mol）をイソプロピルアルコール65ml中に懸濁した 。懸濁液は攪拌しながら70-80℃に加熱し、つぎに1.90g(19.79mol)のメタンスルホン酸を添加した。反応混合液を還流で30分間加熱した。それを30-35℃に冷却し、ろ過した。その固形物を10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、真空中のオーブンで50℃で16時間乾燥させ、6.80g(84%)の表題の化合物を得、その融点は286-290℃であった。
NMR (CD3OD)：選定値1.0-1.5 (m, 2H)；1.20 (d, 6H)；1.9-2.2 (m, 2H)；2.7 (s, 3H)；3.2-3.7 (m, 4H)；3.8 (s, 3H)；4.20 (m, 1H)、7.8 (d, 1H)；8.9 (s, 1H)。
実施例13
(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸グルコナート。
2.50g(6.20mol)の1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸と50mlのイソプロピルアルコールの懸濁液に、2.4ml(1.50g, 7.64mol)の50%水成D-グルコン酸を80℃で攪拌しながら添加した。その透明溶液を30分間その温度で攪拌し、30-35℃に冷却し、固形物を入手した。その固形物はろ過し、10mlのイソプロピルアルコールで洗浄した。その生成した固形物をメタノールから結晶化し、グルコン酸塩を2.0g(54%)入手した。
融点160-162 ℃。
実施例14
(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩。
(+)-3,3-ジメチル-4-t-ブチルロキシカルボニルアミノ ピペリジン(46g, 0.201mol)を200mlのアセトニトリル中に攪拌しながら懸濁した。その溶液に（1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボキシ酸 O3, O4)のジフルオロボロン キレート(35g, 0.102mol)を添加し、その反応混合液を25-35℃間の温度で24時間攪拌した。その反応混合液にトリエチルアミン(10.3g, 0.102mol)を添加し、80-85℃の温度で4-5時間攪拌した。その反応の終了後に溶剤を真空中で除去し乾燥させ残留物を入手した。その残留物に200mlのエチルアルコールと、その後にトリエチルアミン(12.32 g, 0.122mol)を加えた。この反応混合液を還流温度で5-6時間攪拌した。この溶液を25-35℃で一晩放置しておいた。反応混合液中で分離した固形物はろ過し50mlのエタノールにより洗浄した。その固形物を濃塩酸(100ml)で1時間攪拌した。得られた溶液は真空中で酸を蒸発させて乾燥させ、残留物を入手した。残留物には600mlのアセトンを添加し、その懸濁液を1時間攪拌した。得られた固形物をろ過しアセトンで洗浄した。その固形物を300 mlのクロロホルム中で懸濁し、30分間還流した。その懸濁液をろ過し、クロロホルムで洗浄した。その湿った固形物をメタノール(100 ml)中に懸濁し、30-35℃で30分間攪拌した。その反応混合液をろ過した。残留物を1.3Lのメタノール中に還流温度で溶解した。つぎに、ホットフィルターに通し、その容積が約1/4になるまで濃縮して、一晩放置した。得られた結晶は、25-35℃でろ過し、ポンプ真空中で70-80℃でオーブンで乾燥させ、15 g(33.5%)の表題の化合物を産出した。融点256-260℃。
NMR (CD3OD)：0.95-1.3 (m, 10H)；1.90-2.20 (m, 2H)；3.15-3.4(m, 5H)；3.8 (s,3H)；4.20 (m, 1H)、7.8 (d,1H)；8.9 (s, 1H)。
[a]D 25 値 +132.00 (c=1, メタノール)。
鏡像異性純度は、(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸からN-t-ブチルオキシカルボニルアミン誘導体を調製して得られる。この誘導体は、ラセミ1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸のN-t-ブチルオキシカルボニルアミン誘導体に対しHPLCで分析した。
鏡像異性体 の割合は98.49:1.50であると判断された。
実施例15
(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩。
この化合物は、その(+)異性体に記載された手順により30%の収率で調製した。[a]D 25 値 −127.270.00 (c=1, メタノール)。
鏡像異性純度は、(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸からN-t-ブチルオキシカルボニルアミン誘導体を調製して得られる。この誘導体は、ラセミ1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸のN-t-ブチルオキシカルボニルアミン誘導体に対しHPLCで分析した。鏡像異性体 の割合は96.37:3.62であると判断された。
実施例16
(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
8.50g (19.34 mmol)の(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩を250mlの水に攪拌しながら溶解した。この溶液のpHは、30%の水成水酸化ナトリウム溶液を加えて8.0-9.0に調整した。その反応混合物を200 mlの X2クロロホルムで抽出した。結合有機物層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、低圧で蒸発させ、固形物を得て、これをイソプロピルアルコールでさらに練和しろ過し、7.34g(94%)の表題の化合物を入手した。融点は221-224℃。
NMR (CDCl3)：0.95-1.3 (m, 10H)；1.7-1.8 (m, 2H)；2.6 (t, 1H)；3.0 (dd, 1H)；3.3 (m,2H)；3.6 (m, 1H)、(3.7 s, 3H)；4.02 (m, 1H)、7.9 (d,1H)；8.8 (s, 1H)。
[a]D 25 値 +133.840 (c=1, クロロホルム)。
実施例17
(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
同様に、上に記載の手順を用い、8.40g(19.11mmol)の(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩を、6.65g(86%)の表題の化合物に変換した。融点は222-225C。[a]D 25 値 −125.060 (c=1, クロロホルム)。
実施例18
(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸メタンスルホナート 。
(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の6.50g（16.13mmol）をイソプロピルアルコール65ml中に懸濁した 。懸濁液は攪拌しながら70-80℃に加熱し、つぎに1.90g(19.79mmol)のメタンスルホン酸を添加した。反応混合液は一瞬透明になった後固形物が分離された。その懸濁液を還流で30分間加熱した。それを30-35℃に冷却し、ろ過した。その固形物を10mlのイソプロピルアルコールで洗浄し、真空中のオーブンで50℃で16時間乾燥させ、6.80g(84%)の表題の化合物を得、その融点は286-290℃であった。
NMR (CD3OD)：0.95-1.25 (m, 10H)；1.95-2.20 (m, 2H)；2.7 (s, 3H)；3.2-3.4 (m, 4H)；3.6-3.7 (m, 1H)；3.8 (s, 3H)；4.20 (m, 1H)、7.8 (d, 1H)；8.9 (s, 1H)。
[a]D 25 値 +113.970 (c=1, メタノール)。
実施例19
(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸メタンスルホナート 。
同様に、上に記載の手順を用い、6.30 g(15.63mmol)の(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸を、5.60 g(72%)の表題の化合物に変換した。融点は288-290℃。
[a]D 25 値 −112.410 (c=1, メタノール)。
実施例20
(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸グルコナート。
2.50g(6.20mmol)の(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸と50mlのイソプロピルアルコールの懸濁液に、2.4ml(1.50g, 7.64mmol)の50%水成D-グルコン酸を80℃で攪拌しながら添加した。その透明溶液を30分間その温度で攪拌し、30-35℃に冷却し、固形物を入手した。その固形物はろ過し、10 mlのイソプロピルアルコールで洗浄した。その生成した固形物をメタノールから結晶化し、(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸のグルコン酸塩を2.0g(54%)入手した。融点は158-60℃。
実施例21
(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸グルコナート。
同様に、上に記載の手順を用い、2.20 g(54.60mmol)の(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸を、1.65 g(50%)の表題の化合物に変換した。融点は154-156℃。
実施例22
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アセチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3.3-メチルピペリジンの代わりに4-アシルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率20%、融点194-96℃、C23H28FN3O4、質量数446 (M+1)。
実施例23
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(ブチルオキシカルボニルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ジオキサン(10ml)と水(5ml)中の1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸(0.3g、7.4mmol)の攪拌溶液に、Di-t-ブトキシカーボネート(0.32g, 1.1mmol)を、周囲温度で加え、攪拌を14時間継続し乾燥するまで濃縮した。得られた固形物をチルアセテート中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し表題の生成物を生成した。収率72 %、融点218-20℃、C26H34FN3O6、質量数504 (M+1)。
実施例24
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3.3-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率50 %、融点246-48℃、C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例25
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3.3-メチルピペリジンの代わりに4-エチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率60 %、融点230-32℃、C23H30FN3O4、質量数432 (M+1)。
実施例26
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3.3-メチルピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率31 %、融点190-92℃、C24H30FN3O4、質量数444 (M+1)、PMR (CD3OD)：1.22 (6H, s)、0.8-1.48 (8H, m)、1.88 (2H, m)、2.28-3.7 (6H, m)、3.72 (s, 3H)、4.06 (m, 1H)、7.74 (d, 1H)、8.74 (s, 1H)、14.7 (bs, 1H, D2O 置換可能)。
実施例27
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3.3-メチルピペリジンの代わりに4-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。収率35 %、融点210℃、C23H30FN3O4、質量数432 (M+1)、PMR (CDCl3−)：1.02 (d, 6H)、0.92-1.4 (m, 4H)、1.8 (m, 2H)、2.32 (s, 6H) 2.28-3.65 (m,5H)、3.68 (s, 3H)、4.01(m, 1H, m)、7.68 (d, 1H)、8.86 (s, 1H)、14.9 (bs, 1H, D2O 置換可能)。
実施例28
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-アミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点152-54 ℃、C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例29
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点182-84 ℃、C23H30FN3O4、質量数432 (M+1)。
実施例30
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点210-12℃、C25H32FN3O4、質量数458 (M+1)。
実施例31
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点210-12 ℃、C24H32FN3O4、質量数446 (M+1)。
実施例32
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の混合液A+B
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点178-80℃、C21H26FN3O4、質量数404 (M+1)。
実施例33
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。融点238-40℃、C21H26FN3O4、質量数404 (M+1)。
実施例34
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。融点200-04℃、C21H26FN3O4、質量数404 (M+1)。
実施例35
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の混合液A+B
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点268-72℃、C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例36
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例37
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例38
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。融点250-52℃、C23H30FN3O4、質量数432 (M+1)。
実施例39
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3,5-メチルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。融点250-55℃、C23H30FN3O4、質量数432 (M+1)。
実施例40
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。C24H30FN3O4、質量数444 (M+1)。
実施例41
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。融点240-42℃、C24H30FN3O4、質量数444 (M+1)。
実施例42
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3,5-トリメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例1と同様の方法で4-アミノ-3.3-メチルピペリジンの代わりに4-アミノ-3,3,5-トリメチルピペリジンを用いて調製した。融点218-20℃、C22H28FN3O4、質量数418 (M+1)。
実施例43
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ジメチルスルホキシド (10 ml)とアセトニトリル (10 ml)の混合液中の5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸(0.17 g, 0.55 mmol)、3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジン(0.15 g, 1.06 mmol)、およびトリエチルアミン (1g, 10 mmol)の懸濁液を、70℃ で18時間加熱した。アセトニトリルは蒸留し、ろ過し懸濁不純物を除去し、水(5 ml)で希釈した。これにより分離した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。エチルアセテートとメタノールの混合液からの溶出物が所要の生成物である。収率 0.12 g (50 %)、融点250℃ (分解)、C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)、PMR (DMSO-d6−)：0.9 (m, 2H)、1.0 (m, 2H)、1.0 (s, 3H)、1.1 (s, 3H)、1.8 - 2.0 (m, 2H)、2.6 (s, 3H)、2.8 - 3.2 (m, 4H)、3.5 (s, 3H)、3.6 (s, 3H)、3.65 (m, 1H)、4.0 (m, 1H)、7.2 (bs, 2H, D2O exchangeable)、8.6 (s, 1H)。
実施例44
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-アミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率40 %、融点260-62℃、C20H25FN4O4、質量数405 (M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.18 (m, 7H)、1.8 - 2.2 (m, 3H)、2.82 - 3.54 (m, 5H)、3.6 (s, 3H)、4.01 (m, 1H)、8.62 (s, 1H)。
実施例45
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率30 %、融点228-30℃（分解）、C21H27FN4O4、質量数419 (M+1)。
実施例46
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-エチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率35 %、融点230-32℃、C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)。
実施例47
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-シクロポリピルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率35 %、融点218-20℃、C23H29FN4O4、質量数445 (M+1)。
実施例48
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-ジメチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。収率30 %、融点210℃、C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)、PMR (CD3OD−)：0.81-1.22 (m, 7H)、1.8-2.25 (m, 3H)、2.92 (s, 6H)、2.61-3.52 (m, 5H)、3.61 (s, 3H)、4.04 (m, 1H)、4.04 (m, 1H)、8.62 (s, 1H)。
実施例49
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例44と同様の方法で3.3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点205℃、C21H27FN4O4、質量数419 (M+1)、PMR (DMSO-d6−)：0.8 (m, 2H)、1.0 (m, 2H)、1.0 (s, 3H)、1.1 (s, 3H)、1.4 - 1.6 (m, 2H)、2.6 - 2.8 (m, 4H)、3.6 (s, 3H)、3.65 (m, 1H)、4.0 (m, 1H)、6.2 (bs, 2H, D2O 置換可能)、7.2 (bs, 2H, D2O 置換可能)、8.6 (s, 1H)。
実施例50
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3.3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-エチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点205℃（分解）、C23H31FN4O4、質量数447 (M+1)、PMR (CDCl3−)：0.8 (m, 2H)、1.0 (m, 2H)、1.05 (s, 3H)、1.1 (s, 3H)、1.2 (t, 3H)、1.6 − 2.0 (m, 2H)、2.4 − 2.8 (m, 6H)、3.5 (s, 3H)、3.6 (m, 1H)、3.9 (m, 1H)、6.4 (bs, 2H, D2O 置換可能)、8.4 (bs, 1H, D2O 置換可能)、8.8 (s, 1H)。
実施例51
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3.3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点1785℃（分解）、C23H31FN4O4、質量数447 (M+1)、PMR (CDCl3−)。
実施例52
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。融点238-40℃、C21H27FN4O4、質量数419 (M+1)。
実施例53
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-アミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。融点248-50℃、C21H27FN4O4、質量数419 (M+1)。
実施例54
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点224-26℃、C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)。
実施例55
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)。
実施例56
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)。
実施例57
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-エチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。収率 52% 融点 202-4 ℃、C23H31FN4O4、質量数 447 (M+1)。
実施例58
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-エチルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-エチルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。収率 80 % 融点 255-58 ℃、C23H31FN4O4、質量数 447 (M+1)。
実施例59
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液A
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Aを用いて調製した。C24H31FN4O4、質量数459 (M+1)。
実施例60
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピル-3,5-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸の異性体混合液B
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3,5-ジメチルピペリジンの異性体混合液Bを用いて調製した。融点248℃、C24H31FN4O4、質量数459 (M+1)。
実施例61
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-アミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点210℃（分解）、C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)。
実施例62
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点164-66℃（分解）、C23H31FN4O4、質量数447 (M+1)。
実施例63
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-シクロプロピルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点186-88℃（分解）、C25H33FN4O4、質量数473 (M+1)。
実施例64
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-ジメチルアミノ-3-エチル-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点194-96℃（分解）、C24H33FN4O4、質量数461 (M+1)。
実施例65
5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3.3,5-トリメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
ここでは実施例43と同様の方法で3,3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに4-アミノ-3.3,5-トリメチルピペリジンを用いて調製した。融点248-52℃（分解）、C22H29FN4O4、質量数433 (M+1)。
実施例66
trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩-03,04]ジフルオロボロン（0.5 g、1.52mmol）]と、10 mlのアセトニトリル中のtrans- 4-アミノ-3-メチルピペリジン(0.86 g、7.64mmol)との混合液を、8時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を10mlのエタノールのトリエチルアミン(0.154 ml,1.52 mmol)で処理し、3時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用HPLC上で精製し、表題の生成品を入手した。融点223-2250C、C20H24FN3O3、質量数 374 (M+1)、PMR (CD3OD)：0.85 (m, 2H)、1.05 (d, 3H)、1.2 (m, 2H)、1.7-2.1(m, 3H)、2.8 (s, 3H)、2.9-3.1(m, 3H)、3.3-3.4(m, 2H)、 4.25 (m, 1H)、7.8(d, 1H)、8.9(s,1H)。
実施例67
cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66で記載した手順に従って、cis-4-アミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製された。融点224-228 0C、C20H24FN3O3、質量数374(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.0 (m, 2H)、1.15 (d, 3H)、1.15-1.25(m, 2H)、1.8-2.3(m, 3H)、2.8 (s, 3H)、3.1-3.4(m, 3H)、3.4-3.6(m,2H)、4.25 (m, 1H)、7.8(d, 1H)、8.9(s, 1H)。

実施例68
(±(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、cis-4-アミノ-3.3-ジメチルピペリジンを用いて調製された。融点198-200 0C、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.1 (m, 2H)、1.10 (d, 6H)、1.1-1.4 (m, 2H)、1.9-2.2 (m, 2H)、2.8 (s, 3H)、2.9-3.1(m, 1H)、3.2-3.4 (m,3H)、4.3 (m, 1H)、7.8 (d, 1H)、8.9 (s, 1H)。
実施例69
(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、(-)-4-アミノ-3.3-ジメチルピペリジンを用いて調製された。融点195-198 0C、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)。
実施例70
(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、(+)-4-アミノ-3.3-ジメチルピペリジンを用いて調製された。融点195-198 0C、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)。
実施例71
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ8-メチル-7-(4-メチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、4-メチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点233-235 0C、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.4 (m, 7H)、1.9-2.4 (m, 3H)、2.8 (s, 3H)、2.9 (s, 3H)、3.2-3.7 (m, 5H)、4.3 (m, 1H)、7.9 (d, 1H)、8.9 (s, 1H)。
実施例72
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、4-ジメチルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。融点221 0C、C22H28FN3O3、質量数402(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.4 (m, 7H)、2.0-2.2 (m, 2H)、2.5 (m, 2H)、2.8 (s, 3H)、3.0 (s, 6H)、3.2-3.7 (m,4H)、4.4 (m, 1H)、7.8 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)。
実施例73
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-エチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、4-エチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点201-203 0C、C23H30FN3O3、質量数416(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.1 (m, 2H)、1.2-1.5 (m, 11H)、2.0-2.2 (m, 2H)、2.8 (s, 3H)、2.9-3.5 (m, 7H)、4.3 (m, 1H)、7.9 (d, 1H)、9.0 (s, 1H)。
実施例74
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例66に記述する手順に従って、4-ジメチルアミノ-3.3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。融点209-210 0C、C23H29FN3O3、質量数416(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.0 (m, 2H)、1.05-1.40 (m, 8H)、2.0-2.2 (m, 2H)、2.8-3.1 (m, 10H)、3.2-3.6 (m, 3H)、4.3 (m, 1H)、7.9 (d, 1H)、9.0 (s, 1H)。
実施例75
trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩-03,04]ジフルオロボロン（0.5g、1.49mmol）]と、10 mlのアセトニトリル中のtrans- 4-アミノ-3-メチルピペリジン(0.86 g、7.64mmol)との混合液を、8時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を10mlのエタノールのトリエチルアミン(0.154 ml, 1.52mmol)で処理し、3時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用HPLC上で精製し、表題の生成品を入手した。C21H26FN3O3、質量数 388 (M+1)、PMR (CD3OD)：0.9-1.3 (m, 10H)、1.8-2.2 (m, 2H)、2.9-3.7 (m, 8H)、 4.2 (m, 1H)、7.9 (d, 1H)、9.0 (s, 1H)。
実施例76
cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例75に記述する手順に従って、cis-4-アミノ-3-メチルピペリジン、C21H26FN3O3、質量数388(M+1)を用いて調製された。
PMR (CD3OD)：0.8-1.4 (m, 10H)、1.8-2.4 (m, 3H)、3.0-3.8 (m, 9H)、 4.2 (m, 1H)、7.9 (d, 1H)、9.0 (s, 1H)。
実施例77
(±(±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例75に記述する手順に従って、 (±)-4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジンを用いて調製した。C22H28FN3O3、質量数402(M+1)、PMR (CD3OD)：0.8-1.3 (m, 13H)、1.6-2.0 (m, 2H)、2.7-3.0 (m, 2H)、3.0-3.8 (m, 5H)、4.1 (m, 1H)、7.8 (d, 1H)、8.9 (s, 1H)。
実施例78
(-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例75に記述する手順に従って、 (-)-4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン、C22H28FN3O3、質量数402(M+1)を用いて調製された。
実施例79
(+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-3.3-ジメチル-1-ピペリジニル)4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例75に記述する手順に従って、 (+)-4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン、C22H28FN3O3、質量数402(M+1)を用いて調製された。
実施例80
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-エチル-7-(4-アミノ-1-ピペリジニル)-4-
オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例75に記述する手順に従って、 4-アミノピペリジンを用いて調製された。融点248-249℃、C20H24FN3O3、質量数374(M+1)。
PMR (CD3OD)：選定値0.9 (m, 2H)、1.1 (t, 3H)、1.3 (m, 2H)、1.7-2.2 (m, 4H)、3.6 (m, 2H)、4.2 (m, 1H)、7.9(d, 1H)、9.0 (s, 1H)。
実施例81
trans- 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩-03,04]ジフルオロボロン（0.5 g、1.46mmol）]と、10 mlのアセトニトリル中のtrans- 4-アミノ-3-メチルピペリジン(0.86 g、7.64mmol)との混合液を、8時間加熱して還流した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を10mlのエタノールのトリエチルアミン(0.154 ml, 1.52 mmol)で処理し、3時間還流した。溶剤を低圧で蒸発させて乾燥させ、残留物は分離用HPLC上で精製し、表題の生成品を入手した。C20H25FN4O3、質量数 389 (M+1)。
実施例82
cis-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例81に記述する手順に従って、cis-4-アミノ-3-メチルピペリジン、C20H25FN4O3、質量数389(M+1)を用いて調製された。
実施例83
(±(±)-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例81に記載する手順に従って、 (±)-4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン、C21H27FN4O3、質量数403(M+1)を用いて調製した。
実施例84
(-)-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例81に記述する手順に従って、 (-)-4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン、C21H27FN7O3、質量数403(M+1)を用いて調製した。
実施例85
(+)-5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例81に記述する手順に従って、-(+)-4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジン、C21H27FN7O3、質量数403(M+1)を用いて調製された。
実施例86
cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩
[1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩-03,04]ジフルオロボロン（2.4g、7.34mmol）]と、10mlのアセトニトリル中のcis-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピペリジン(4.45g、20.8mmol)の混合液を、500Cで30時間攪拌した。その反応混合液を乾燥するまで凝縮した。得られた残留物を、10mlのエタノールと1mlのトリエチルアミンにより処理し、1時間還流した。溶媒を真空中で乾燥するまで蒸発させ、生の生成物を得る溶離剤として、3%のメタノールクロロホルム溶剤混合液を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残留物を精製した。生の生成物は、10mlの濃縮HClで溶解し、30分間攪拌した。溶剤は真空中で蒸発させた。得られた固形物をメタノールに溶解し、酢酸エチルを付加して再結晶化し、表題の化合物1.56g(52%)の収率を入手した。
融点255-260 0C、C20H25FN3O3Cl、質量数374 (M+1)、
PMR (CD3OD)：0.95 (m, 2H), 1.2 (d, 3H), 1.2-1.4 (m, 2H), 1.8-2.4 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.3 (m, 1H),7.8 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
実施例87
trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸塩酸塩
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、cis-4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、trans- 4-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピペリジンを用いて調製した。
収率：56%、融点262-265 0C、C20H25FN3O3Cl、質量数374 (M+1)。
実施例88
cis/trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、trans- 4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニルを用いて調製し、分離用HPLCで精製し、表題の生成物1.56g(52%)の収率を入手した。
融点202-206 0C、質量 (ES+) 375, 分子式 C20H23FN2O4, H1NMR (CD3OD) 0.92 (s, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 2H), 1.82-2.10 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.90-3.24 (m, 4H), 3.95 (q, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.80-7.88 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
実施例89
cis-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例86で記載した処理法により、trans- 4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、cis-4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジンを用いて調製し、生成品は分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点206-210 0C、質量(ES+) 375、分子式C20H23FN2O4、
H1NMR (CD3OD) 0.92 (s, 2H)、1.04 (d, 3H)、1.22-1.38 (m, 2H)、1.62-1.82 (m, 2H)、1.82-2.10 (m, 2H)、2.8 (s, 3H)、3.0-3.15 (s, 1H)、3.22-3.40 (s, 1H)、3.50-3.62 (m, 2H)、4.0-4.10 (q, 1H)、4.10-4.20 (m, 1H)、7.80-7.88 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)。
実施例90
trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例86で記載した処理法により、trans- 4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、trans- 4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点214-216 0C、質量(ES+) 375、分子式C20H23FN2O4、
H1NMR (CD3OD) 0.92 (s, 2H)、1.04 (d, 3H)、1.22-1.38 (m, 2H)、1.62-1.82 (m, 2H)、1.82-2.10 (m, 2H)、2.8 (s, 3H)、3.0-3.15 (s, 1H)、3.22-3.40 (s, 1H)、3.50-3.62 (m, 2H)、4.0-4.10 (q, 1H)、4.10-4.20 (m, 1H)、7.80-7.88 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)。
実施例91
cis/trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、trans- 4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-エチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点185-190 0C、質量(ES+) 389、分子式C21H25FN2O4、
H1NMR (CD3OD) 0.92-1.02 (m, 7H)、1.22-2.18 (m, 4H)、2.78 (s, 3H)、2.90-3.72 (m, 4H)、4.15 (q, 1H)、7.85-7.98 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)。
実施例92
cis/trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-エチル-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例86に記述する手順に従って、trans- 4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-エチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点170-172 0C、質量(ES+) 403、分子式C22H27FN2O4、
H1NMR (CD3OD) 0.92-1.02 (m, 10H)、1.22-2.18 (m, 6H)、2.80-3.62 (m, 4H)、4.0-4.22 (m, 2H)、7.86-8.02 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)。
実施例93
cis/trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例1に記述する手順に従って、4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点114-216 0C、質量(ES+) 391、分子式C20H23FN2O5、
H1NMR (CDCl3) 1.00-1.12 (m, 4H)、1.20-1.32 (d, 3H)、1.78-2.22 (m, 3H)、2.20-2.70 (m, 4H)、3.58-3.80 (s, 3H)、4.00- 4.18 (m, 1H)、7.82-8.0 (d, 1H)、8.82 (s, 1H)。
実施例94
cis/trans- 1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例1に記述する手順に従って、4-アミノ-3-メチルピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-エチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点188-190 0C、質量(ES+) 405、分子式C21H25FN2O5、
H1NMR (CHCl3) 0.98-1.05 (t, 3H)、1.06-1.58 (m, 4H)、1.60-2.02 (m, 3H)、3.30 (s, 3H)、3.60-3.75 (m, 4H)、3.75-3.90 (q, 3H)、4.00- 4.20 (m, 2H)、7.85-7.98 (d, 1H)、8.80 (s, 1H)。
実施例95
cis/trans- 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例43で記載した処理法により、3.3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点240-244 0C、質量(ES+) 406、分子式C20H24FN3O5、
実施例96
cis/trans- 5-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-エチル-1-ピペリジニル)-1,4-ジヒドロ-4-オクソーキノリン-3-カルボン酸
この化合物は実施例43で記載した処理法により、3.3-ジメチル-4-メチルアミノピペリジンの代わりに、cis/trans- 4-ヒドロキシ-3-エチルピペリジンを用いて調製し、生成品を分離用HPLCで精製し、表題の生成品を入手した。
融点217-19 0C、質量(ES+) 420、分子式C21H26FN3O5、
H1NMR (CDCl3) 0.82 (d, 2H)、1.02 (t, 3H)、1.18 (d, 2H)、3.18-3.40 (m, 4H)、3.60 (s, 3H)、3.90-4.02 (q, 2H)、4.18 (m, 1H)、8.70 (s, 1H)。
生体実施例
上記の抗菌力スペクトラムを有する本発明の化合物の抗細菌薬としての相対的な潜在効能および特徴を決定するには、の微生物学および薬理学の研究が利用できる。
以下に記載する実施例での本発明の化合物は、上で記載した本発明の化合物の順に番号が付されている。
生物学的な実施例1
In vitro抗菌試験
表17から20に、感受性と耐性を有する種々の微生物に対する本発明の代表的な化合物と、対照化合物とを比較した抗菌力を示す。試験方法は、NCCLS標準規約(好気成長バクテリアの希釈抗菌感受性試験方法、承認規格、M7-A5、第5版、2000年1月)に準拠した。
抗菌作用(最小阻止濃度: MIC値、mcg/ml)は、NCCLS推奨の2倍連続寒天希釈法を用いて決定した。前培養と本培養には、それぞれトリプシン大豆培養液(Difco)とミューラーヒントン培養液(Difco)を使用した。ミューラーヒントン寒天には5%の連鎖球菌用羊血液を補給した。翌日の倍養液を最終的に細胞密度5x106-107CFU/mlに緩衝食塩水(pH7.2)で希釈した。また、各バクテリアの懸濁液を、レプリケータ(Denleyの多点接種装置、イギリス)を用い、種々の濃度の抗細菌薬を含む一連のミューラーヒントン寒天プレートに塗布した。最終種菌は約104CFU/スポットであった。プレートは370Cで18時間培養した。MIC値を、寒天上の可視微生物増殖の拡大を抑制する抗細菌薬の最低濃度と定義した。得られた結果を表17から20に示す。
Figure 0004342797
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Figure 0004342797
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上表のデータは、参照化合物は感受性のあるブドウ球菌に対し効能はあるが、３倍のフルオロキノロン耐性メカニズムを表す臨床分離株MRSA 5076に対し、潜在効能を著しく失っているため全く魅力に欠けている、ことを示している。最後の2列の各化合物のMIC値間の倍率の差は、各化合物への菌株に対する感受性への排出ポンプメカニズムの効果を示す。本発明の化合物は、列3に示すように、参照化合物より耐性菌株に対して4倍から500倍の効能がある。
耐性拡大に対する抵抗
化合物18を、それぞれの薬剤を含有する培地へ菌株を連続転送/通過させ、その耐性および耐性拡大を調べ、モキシフロキサシンおよびトロバフロキサシンと比較し評価した。当初3つのすべての薬剤はMRSA 5027に対し同等の効能を示していた(0.4g/ml)。しかし、薬剤を含有する培地へ10回通過させた後では、モキシフロキサシンとトロバフロキサシンのMIC値は、それぞれ6.25g/mlと50g/mlであるのに対し、化合物18は、MIC値が全く増加せず、0.4g/mlのままであった。上表のデータは、化合物18は耐性拡大に対する抵抗とそれに対するMRSA菌株の選択において顕著な特性を有し、また臨床シナリオで抵抗性変異体を選択するようなことは著しく減り、その結果、患者の治療失敗の危険を避けられることが示している。
生物学的な実施例2
In-vivo抗菌薬試験
全身感染モデルプロトコル
In vivoの有効性を、各グループ6匹の動物を用い、Swiss雌雄マウス(生後4週間、体重20+2g)のマウスの敗血症モデルを使って研究した。伝染性の有機体を腹腔内に接種した。化合物を経口で感染から1時間後および5時間後に投与した。プロビット解析によって、予防投与量はED50(50%の生存投与量)値で7日目の生存率から計算した。本研究には適切な対照例も含めた。
Figure 0004342797
生体実施例3
急性毒性
各試験化合物又は参照化合物を、それぞれ10匹のSwisマウス(体重: 22-26g)のグループに経口投与し、その急性毒性を検査した。それらの化合物は溶液にして投与した。その結果、化合物18、19、および20の50%致死量(LD50)値がそれぞれ650mg/kg、600mg/kg、650mg/kgであることがわかった。参照化合物モキシフロキサシンのLD50は600mg/kgであった。ED50値に関するデータ(表22に記載)に基づいて、試験化合物の治療係数(LD50/ED50)はモキシフロキサシンのそれより3.0から7.5倍高い。
生体実施例4
細胞毒性
細胞毒性試験規約
化合物を、J744(マウスマクロファージ)およびV79(中国ハムスター肺)の2細胞に対して、各々の細胞傷害の可能性を評価した。細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS)を補給したD-MEM(Dulbeccoの改質ワシ培地)を用いて、培養フラスコ内で3-4日間培養した。新鮮な生育細胞をマイクロタイタープレート中でセル密度105-106セル/ウェルで配分し、マイクロタイタープレートに単層で付着し形成するよう37℃で24時間培養した。各ウェルから培地を吸引し、種々の濃縮の化合物を含んでいる新鮮なD-MEM(2.5%のFBSを補給)と交換した。薬物適用の3時間後に、セルをD-MEMで洗浄し、さらに96時間培養した。薬の細胞毒作用を、顕微鏡で毎日観察し、酸化還元指示薬Alamarブルーを用い代謝状態を監視し確認した。活発に代謝している健康なセルは、一夜の培養でAlamarブルーがブルーからピンクまでに変色を起こした。細胞毒薬物はウェルがブルーになる、この反応を抑制した。Alamarブルーの色変化を抑制する最低薬濃度（すなわち、各薬物のウェルをブルーに抑止）は細胞傷害の濃度であると考えられる。
Figure 0004342797
生体実施例5
光毒性
各グループあたり6匹のオスから成る6グループの健康なSwiss Albinoマウスに、本発明の化合物又は参照化合物を50、100、200、300、および400mg/kgの用量レベルで単回経口投与した。種々の投与量の原液は実験当日に新たに調製した。各投与量はマウス体重20g当り0.3-0.4 mlを適切な濃度とした。投与したマウスにはUVA（A領域の紫外線）を、直後に4時間、および4日間連続照射した。UVAの平均光度は0.9-1.2 mW/cm2に設定した。総照射線量は約18Joules/cm2/日であった。光毒性投与量は耳に紅斑と浮腫を誘引するものである。参照化合物スパロフロキサシンの光毒性投与量は25mg/kgであったが、一方本発明の化合物18、19、および20の光毒性投与量は500mg/kgを超えており、従って本発明の化合物は光毒性を全く誘来しないことを示す。

Claims (7)

  1. 式Iの化合物
    Figure 0004342797
     式 Ｉ
    又はその光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体およびその塩類であり、
    ここで
    R1はC1-5 アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、
    Ｒ５はＨまたはアミノであり、
    Ｒ８はC1- ６ アルキルであり、
    Ｒ８’はC1- ６ アルキルであり、
    ＱはＣ−Ｒ８” であり、ここでＲ８”はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、
    ＸはＮＨ２である。
  2. 以下に記載する群から選択される、請求項１に記載の化合物。
    ・ (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン3-カルボン酸およびその塩;
    ・ (+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
    ・ (-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸 およびその塩;
    ・ (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
    ・ (+)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
    ・ (-)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-7-(4-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;
    ・ (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3-エチル-3-メチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩;および
    ・ (±)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(4-アミノ-3,3-ジエチル-1-ピペリジニル)-4-オクソ-キノリン-3-カルボン酸およびその塩。
  3. 請求項１または２に記載される化合物および賦形剤、希釈剤又は担体を含んで成る医薬組成物。
  4. 組成物が固体、液体、非経口および局所投与形態である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 組成物が錠剤、ピル、粉末、トローチ、散剤、懸濁剤、乳濁液、溶液、カプセル、注射製剤、パッチ、軟膏、クレーム、ローションまたはシャンプーを含んでなる、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  6. ヒトまたは動物における全身又は局所感染の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項1または２に記載される化合物の使用。
  7. ヒトまたは動物における全身又は局所感染の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項３に記載される化合物の使用。
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