JPS59106488A - ベンゾキノリジン誘導体 - Google Patents
ベンゾキノリジン誘導体Info
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- JPS59106488A JPS59106488A JP57216545A JP21654582A JPS59106488A JP S59106488 A JPS59106488 A JP S59106488A JP 57216545 A JP57216545 A JP 57216545A JP 21654582 A JP21654582 A JP 21654582A JP S59106488 A JPS59106488 A JP S59106488A
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- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
（式中、Ｘは水素又はハロゲン原子を、Ｒは環状アミ／
基又は置換環状アミ７基を表わす。）で表わされる化合
物及びその塩に関する。
基又は置換環状アミ７基を表わす。）で表わされる化合
物及びその塩に関する。
ここで環状アミ７基としては、環を構成する元素として
炭素及び窒素の他に更に窒素もしくは酸素を含んだもの
でもよく９例えばｌ−ピロＩＪ−）ニル、■−ピペラジ
ニル及び４−モルホリニル等があげられる。
炭素及び窒素の他に更に窒素もしくは酸素を含んだもの
でもよく９例えばｌ−ピロＩＪ−）ニル、■−ピペラジ
ニル及び４−モルホリニル等があげられる。
ノもしくはジ低級アルキルアミ７基等があげられる。更
に具体的な置換環状アミン基の例としては、８−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル、３−アミノー１−ピロリジニ
ル、８−低級アルキルアミノ−ｌ−ピロリジニル及び４
−メチル−１−ピペラジニル等があげられる。
に具体的な置換環状アミン基の例としては、８−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル、３−アミノー１−ピロリジニ
ル、８−低級アルキルアミノ−ｌ−ピロリジニル及び４
−メチル−１−ピペラジニル等があげられる。
次に本発明化合物（Ｉ）の製造法の例を反応式で原子を
表わす。） 即ち、原料化合物であるベンゾキノリジン誘導体（ＩＩ
）を無溶媒又は水、アルコール、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしく
はピリジン等の極性溶媒中で原料化合物に対し２〜５倍
モル比のアミン類（Ｒ−Ｈ）と、または原料化合物に対
し１〜１．２倍モル比の脱酸剤の存在下１〜１．２倍モ
ル比のアミン類（Ｒ−Ｈ）と５０〜２００°Ｃ２好まし
くは１００〜１５０°Ｃで１〜６時間反応させ２次いで
生成物を分離精製することにより本発明の目的化合物（
１）を得ることができる。
表わす。） 即ち、原料化合物であるベンゾキノリジン誘導体（ＩＩ
）を無溶媒又は水、アルコール、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしく
はピリジン等の極性溶媒中で原料化合物に対し２〜５倍
モル比のアミン類（Ｒ−Ｈ）と、または原料化合物に対
し１〜１．２倍モル比の脱酸剤の存在下１〜１．２倍モ
ル比のアミン類（Ｒ−Ｈ）と５０〜２００°Ｃ２好まし
くは１００〜１５０°Ｃで１〜６時間反応させ２次いで
生成物を分離精製することにより本発明の目的化合物（
１）を得ることができる。
脱酸剤としてはトリエチルアミンもしくはジメチルアニ
リンの如き三級アミン類又は炭酸カリウムの如き無機塩
があげられる。
リンの如き三級アミン類又は炭酸カリウムの如き無機塩
があげられる。
用いるアミン類（Ｒ−Ｈ）がアミ７基又はモノ低級アル
キルアミ７基で置換されている場合には該置換基を通常
のアミン基の保護基で保護した後、原料化合物（１）と
反応させ９次いで保護基を脱離させることにより目的化
合物（１）を得ることができる。
キルアミ７基で置換されている場合には該置換基を通常
のアミン基の保護基で保護した後、原料化合物（１）と
反応させ９次いで保護基を脱離させることにより目的化
合物（１）を得ることができる。
本発明の化合物（１）及びその塩は緑膿菌を含むダラム
陰性菌及びダラム陽性菌に対し強力かつ広域な抗菌活性
を示し、医薬品としての使用が期待される。
陰性菌及びダラム陽性菌に対し強力かつ広域な抗菌活性
を示し、医薬品としての使用が期待される。
本発明の化合物（１）の抗菌活性について、医薬品とし
て使用されているピペミド酸を対照として最小発育濃度
（Ｍ、ＬＣ） （μ９／−）を測定した結果を次表に示
す。なお、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に準
じた。
て使用されているピペミド酸を対照として最小発育濃度
（Ｍ、ＬＣ） （μ９／−）を測定した結果を次表に示
す。なお、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に準
じた。
表 最小発育阻止濃度（Ｍｒｃ）（μ９／−）化合物（
Ａ） ： ８− （８−アミノ−１−ピロリジニル）−
９−フルオロ−５−メチレン−１−オキソ−６，７−シ
ヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−
カルボン酸 化合物（Ｂ） ： ９− フルオロ−８−（３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニｙ）−５−メチレン−１−オキソ
−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１コ〕キノ
リジン−２−カルボン両次に参考例及び実施例を説明す
る０゜ 参考例 ５．６−ジフルオロ−２−メチルキノリン１．０クーを
クロロホルム３０−に溶解し、同−ｍｔｓ２０ｆｎｌ−
にメタクロロ過安息香酸１．０２をとかした溶液に水冷
下滴下する。０°Ｃで２時間９次いで室温で１時間攪拌
した後９反応液を飽和重曹水で２回、飽和食塩水で１回
洗浄する。脱水した後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると５ａｏｑの
５．６−ジフルオロ−２−メチルキノリン−１−オキシ
ドを得る。ベンゼン−ヘキサン混液で再結晶すると融点
１２５〜１２７°Ｃの白色粉末を得る。
Ａ） ： ８− （８−アミノ−１−ピロリジニル）−
９−フルオロ−５−メチレン−１−オキソ−６，７−シ
ヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−
カルボン酸 化合物（Ｂ） ： ９− フルオロ−８−（３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニｙ）−５−メチレン−１−オキソ
−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１コ〕キノ
リジン−２−カルボン両次に参考例及び実施例を説明す
る０゜ 参考例 ５．６−ジフルオロ−２−メチルキノリン１．０クーを
クロロホルム３０−に溶解し、同−ｍｔｓ２０ｆｎｌ−
にメタクロロ過安息香酸１．０２をとかした溶液に水冷
下滴下する。０°Ｃで２時間９次いで室温で１時間攪拌
した後９反応液を飽和重曹水で２回、飽和食塩水で１回
洗浄する。脱水した後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると５ａｏｑの
５．６−ジフルオロ−２−メチルキノリン−１−オキシ
ドを得る。ベンゼン−ヘキサン混液で再結晶すると融点
１２５〜１２７°Ｃの白色粉末を得る。
元素分析値 Ｃ１ｏＨ７ＦｚＮＯとして計算値 ｃ
６１．５４． Ｈ３，６２，Ｎ ７．１８分析値
Ｃ６１，６０，Ｈ３，７０，Ｎ ７．１２上記化合物
５５０ｒＩｕｉを無水酢酸２０ｔｎｔに加え。
６１．５４． Ｈ３，６２，Ｎ ７．１８分析値
Ｃ６１，６０，Ｈ３，７０，Ｎ ７．１２上記化合物
５５０ｒＩｕｉを無水酢酸２０ｔｎｔに加え。
１４０°Ｃで１５分間反応させる。今後、無水酢酸を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−アセトキシメチル−５，６−ジフルオロ
キノリン４３０■を得る。
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−アセトキシメチル−５，６−ジフルオロ
キノリン４３０■を得る。
この化合物１１．２９をメタノール中酸化白金で加圧（
４，５ｋｙｌ ｃｒｄ ）下接触還元すると２−アセト
キシメチル−５，６−ジフルオロ−１，２，８，４−テ
トラヒドロキノリン４．４５９を得る。
４，５ｋｙｌ ｃｒｄ ）下接触還元すると２−アセト
キシメチル−５，６−ジフルオロ−１，２，８，４−テ
トラヒドロキノリン４．４５９を得る。
上記化合物５．６９をエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルと１４０°Ｃで８時間反応させる。得られた
縮合体３．０９にポリリン酸エステル７．５９を加え、
１４０°Ｃで４０分間反応さの５−アセトキシメチル−
８，９−ジフルオロ−１−オキソ−６，７−シヒドロー
ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン
酸エチルを無色針状晶として得ることができる。
ルエステルと１４０°Ｃで８時間反応させる。得られた
縮合体３．０９にポリリン酸エステル７．５９を加え、
１４０°Ｃで４０分間反応さの５−アセトキシメチル−
８，９−ジフルオロ−１−オキソ−６，７−シヒドロー
ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン
酸エチルを無色針状晶として得ることができる。
元素分析値 Ｃ１４Ｈ９Ｆ２ＮＯ３として計算値 ０
５９．１８． Ｈ４，ｉ、 Ｎ ３．８８分析値
Ｃ５８，９８，Ｈ４，７３，Ｎ ３．９１上記化合
物５８０■をエタノール２０−に懸濁させ９次いで２Ｎ
−苛性ソーダ１ｔｎｔ及びクロロホルム３０−を加え室
温で２０分間攪拌シタ後、約半量まで減圧濃縮する。次
いで水５〇−を加え析出晶を濾取し、融点２５６〜２５
８°Ｃの８，９−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチル−
１−オキソ−６，７−シヒドローＩＨ，５）１−べ電 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１ｓＦ２ＮＯ４・８Ｈ２０として
計算値 Ｃ５８，６３，Ｈ４，７７、Ｎ ４．２７分析
値 Ｃ５８，５９，Ｉ（４，５７，Ｎ ４．８８上記
化合物３５２■をクロロホルム３０−に懸濁し、塩化チ
オニル３−を加えて均一な溶液を得る。これを８０分間
還流した後溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し２重曹水。
５９．１８． Ｈ４，ｉ、 Ｎ ３．８８分析値
Ｃ５８，９８，Ｈ４，７３，Ｎ ３．９１上記化合
物５８０■をエタノール２０−に懸濁させ９次いで２Ｎ
−苛性ソーダ１ｔｎｔ及びクロロホルム３０−を加え室
温で２０分間攪拌シタ後、約半量まで減圧濃縮する。次
いで水５〇−を加え析出晶を濾取し、融点２５６〜２５
８°Ｃの８，９−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチル−
１−オキソ−６，７−シヒドローＩＨ，５）１−べ電 元素分析値 Ｃ１５Ｈ１ｓＦ２ＮＯ４・８Ｈ２０として
計算値 Ｃ５８，６３，Ｈ４，７７、Ｎ ４．２７分析
値 Ｃ５８，５９，Ｉ（４，５７，Ｎ ４．８８上記
化合物３５２■をクロロホルム３０−に懸濁し、塩化チ
オニル３−を加えて均一な溶液を得る。これを８０分間
還流した後溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し２重曹水。
次いで水で洗浄後芒硝で乾燥する。溶媒を留去後桟液を
エタノールより再結晶すると淡黄色針状晶として５−ク
ロロメチル−８，９−ジフルオロ−１−オキソ−６，７
−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１コ〕キメリジン−
２−カルボン酸エチル３４２■を得る。融点２１５〜２
１８°Ｃ。
エタノールより再結晶すると淡黄色針状晶として５−ク
ロロメチル−８，９−ジフルオロ−１−オキソ−６，７
−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１コ〕キメリジン−
２−カルボン酸エチル３４２■を得る。融点２１５〜２
１８°Ｃ。
元素分析値 Ｃ＋ ｓ Ｈ＋ ４０Ｉ Ｆ２Ｎ Ｏｓと
して計算値 Ｃ５６，２８，Ｈ４，１２ｉ、 Ｎ
４．１０分析値 Ｃ５６，ＯｆＳ、 Ｈ４，１４，Ｎ
４．０４上記化合物８５０Ｔｎ９を脱水ベンゼン５０
−に懸濁し、１，８−ジアザビシクロ（５；４．ｏ ）
−７−ウンデセン（Ｄ Ｂ Ｕ ） ８５０ Ｔｎ９
を加えて還流する。２時間後さらにＤＢ０８００■を加
え３日間還流を続ける。反応液を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムク四マドグラフィーで精製し、留出物を
エタノールより再結晶するど融点２７２〜２７４℃の８
，９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オキソ−６，７
−シヒドローＩＨ。
して計算値 Ｃ５６，２８，Ｈ４，１２ｉ、 Ｎ
４．１０分析値 Ｃ５６，ＯｆＳ、 Ｈ４，１４，Ｎ
４．０４上記化合物８５０Ｔｎ９を脱水ベンゼン５０
−に懸濁し、１，８−ジアザビシクロ（５；４．ｏ ）
−７−ウンデセン（Ｄ Ｂ Ｕ ） ８５０ Ｔｎ９
を加えて還流する。２時間後さらにＤＢ０８００■を加
え３日間還流を続ける。反応液を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムク四マドグラフィーで精製し、留出物を
エタノールより再結晶するど融点２７２〜２７４℃の８
，９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オキソ−６，７
−シヒドローＩＨ。
５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン酸エチ
ル２５３１ｎ９を無色針状晶として得る。
ル２５３１ｎ９を無色針状晶として得る。
元素分析値 Ｃ１６）（１５ＦｚＮ Ｃ３として計算値
０ ６２．９５． Ｈ４，２９，Ｎ ４．５９分
析値 ０ ６２．９１． Ｈ４，３０，Ｎ ４．５
９上記化合物２４０■をＩＮ−苛性ソーダ１−２水２〇
−及びエタノール８（ｌｆｒＬｔの混液に加え。
０ ６２．９５． Ｈ４，２９，Ｎ ４．５９分
析値 ０ ６２．９１． Ｈ４，３０，Ｎ ４．５
９上記化合物２４０■をＩＮ−苛性ソーダ１−２水２〇
−及びエタノール８（ｌｆｒＬｔの混液に加え。
４０〜５０°Ｃで８０分間反応する。エタノールを留去
し、濃縮液に１０％クエン酸溶液４〇−を加え析出晶を
濾取する。エタノールより再結晶すると融点２２０〜２
３２°Ｃの８，９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オ
キソ−６，７−シヒドローＩＨ，５１（−ベンゾ〔１ｊ
〕キノリジン−２−カルボン酸１８０＋１１９を得る。
し、濃縮液に１０％クエン酸溶液４〇−を加え析出晶を
濾取する。エタノールより再結晶すると融点２２０〜２
３２°Ｃの８，９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オ
キソ−６，７−シヒドローＩＨ，５１（−ベンゾ〔１ｊ
〕キノリジン−２−カルボン酸１８０＋１１９を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．輻ｐＩ、１）５Ｊ Ｏ，５，
６１（各ＩＨ，Ｊ−８，０Ｈｚ、 ５位ｃ−ＧＨｚ）元
素分析値 Ｃ１４Ｈ９Ｆ２ＮＯ３として計算値 ０ ６
０．６ｆｌ、 Ｈ＆２７． Ｎ ５．０５分析値
Ｃ６０，ｆ’ｔ９． Ｈ８，５ｇ、 Ｎ ５．
０２実施例１ ８．９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オキソー６．
７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン
−２−カルボン酸１５０Ｔｎ９をジメチルスルホキシド
３ｆｎｌに懸濁し９次いで３−第三級ブトキシ力ルポニ
ルアミノ−１−ピロリジン１５０ｑを加え、１２０℃で
８．５時間反応させる。溶媒を減圧留去し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣに付し、得られた粗成績体にトリフル
オロ酢酸６−及びアニソール２５０習を加えて室温で１
時間攪拌する。溶媒を留去し。
６１（各ＩＨ，Ｊ−８，０Ｈｚ、 ５位ｃ−ＧＨｚ）元
素分析値 Ｃ１４Ｈ９Ｆ２ＮＯ３として計算値 ０ ６
０．６ｆｌ、 Ｈ＆２７． Ｎ ５．０５分析値
Ｃ６０，ｆ’ｔ９． Ｈ８，５ｇ、 Ｎ ５．
０２実施例１ ８．９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オキソー６．
７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン
−２−カルボン酸１５０Ｔｎ９をジメチルスルホキシド
３ｆｎｌに懸濁し９次いで３−第三級ブトキシ力ルポニ
ルアミノ−１−ピロリジン１５０ｑを加え、１２０℃で
８．５時間反応させる。溶媒を減圧留去し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣに付し、得られた粗成績体にトリフル
オロ酢酸６−及びアニソール２５０習を加えて室温で１
時間攪拌する。溶媒を留去し。
残液に飽和重曹水４−及びメタノール１０−を加えて溶
解し、再び溶媒を留去し、得られた残渣をＨＰ２０のカ
ラムクロマトグラフィーに付した後、さらに高速液体ク
ロマトグラフィー（溶媒、水ニアセトニトリル−２：ｌ
）で精製し、エタノールで再結晶すると分解点１５２〜
１７０℃の微結晶として８−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−９−フルオロ−５−メチレン−１−オキソ−
６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉココキノリ
ジン−２−カにボン酸４８■を得る。
解し、再び溶媒を留去し、得られた残渣をＨＰ２０のカ
ラムクロマトグラフィーに付した後、さらに高速液体ク
ロマトグラフィー（溶媒、水ニアセトニトリル−２：ｌ
）で精製し、エタノールで再結晶すると分解点１５２〜
１７０℃の微結晶として８−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−９−フルオロ−５−メチレン−１−オキソ−
６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉココキノリ
ジン−２−カにボン酸４８■を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δｐｐｍ ）１、’７０．２
．１０ （各ＩＨ，ｍ、ピロリジン４１位Ｈ）２．７７
．８．０２ （各２Ｈ，ｔ、 ６位、７位Ｈ）８．２〜
３．６（５Ｈ，ｍ、ピロリジン）５．２６．５．５８
（各ＩＨ，ｄ、 Ｊ≦２Ｈ為５位ｃ−ａ）（２）７．８
４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ”１４Ｈｚ、 １０位Ｈ）８．８
０ （ＩＨ，ｓ、 ３位Ｈ） 元素分析値 Ｏｔ ａ Ｈ＋ ａ Ｆ Ｎ５Ｏｓ ・７
Ｈ２０として計算値 ＣＢｏ、５８． Ｈ５，５１，
Ｎ １１．７７分析値 ０ １’！０．５７． Ｈ
５，６１，Ｎ １１．５１実施例２ ８．９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オキソ−６，
７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１コ〕キメリジン
−２−カルボン酸１００■に８−ヒドロキシピロリジン
１００■及びジメチルスルホキシド４ｇＬｌを加え、１
２０°Ｃで２時間反応させる。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー、次いでプレパラテイブＴ
ＬＣで精製し、エタノール−クロロホルムの混液より再
結晶すると融点１９０〜１９６°Ｃの微結晶として９−
フルオロ−８−（３−ヒＦ’ａキシー１−ピロリジニル
）−５−メチレン−１−オキソ−６，７−シヒドローＩ
Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１Ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
２８Ｔｎ９を得る。
．１０ （各ＩＨ，ｍ、ピロリジン４１位Ｈ）２．７７
．８．０２ （各２Ｈ，ｔ、 ６位、７位Ｈ）８．２〜
３．６（５Ｈ，ｍ、ピロリジン）５．２６．５．５８
（各ＩＨ，ｄ、 Ｊ≦２Ｈ為５位ｃ−ａ）（２）７．８
４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ”１４Ｈｚ、 １０位Ｈ）８．８
０ （ＩＨ，ｓ、 ３位Ｈ） 元素分析値 Ｏｔ ａ Ｈ＋ ａ Ｆ Ｎ５Ｏｓ ・７
Ｈ２０として計算値 ＣＢｏ、５８． Ｈ５，５１，
Ｎ １１．７７分析値 ０ １’！０．５７． Ｈ
５，６１，Ｎ １１．５１実施例２ ８．９−ジフルオロ−５−メチレン−１−オキソ−６，
７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔１コ〕キメリジン
−２−カルボン酸１００■に８−ヒドロキシピロリジン
１００■及びジメチルスルホキシド４ｇＬｌを加え、１
２０°Ｃで２時間反応させる。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー、次いでプレパラテイブＴ
ＬＣで精製し、エタノール−クロロホルムの混液より再
結晶すると融点１９０〜１９６°Ｃの微結晶として９−
フルオロ−８−（３−ヒＦ’ａキシー１−ピロリジニル
）−５−メチレン−１−オキソ−６，７−シヒドローＩ
Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔１Ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
２８Ｔｎ９を得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ（３！３．δｐｐｍ ）５．１６．５
．４１（各ＩＨ，へＪ−２Ｈｚ、５位Ｃ−０Ｈ２）８．
０４ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ−１４Ｈｚ、 １０位Ｈ）８．
９７ （ＩＨ，ｓ、 ８位Ｈ） 元素分析値 ｃ、、 ＨＩ７ＦＮ２０ｒ）ＨｚＯとして
計算値 Ｃ６１，９７，Ｈ５，Ｏｆｉ、 Ｎ ８．
０２分析値 Ｃ６２，２４，Ｈ４，８０，Ｎ ８．１
９手続補正書 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１１１６５４ｊｉ号２、発明の名称 ベンゾキノリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号（２８３）第一
製薬株式会社 代表取締役 宮 武 −夫 ４、代理人 東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号 郵便番号
１０３６、補正の内容 （１）明細書第３頁第３行 「あげられる。」とある次に行をかえて欧文を加入する
。
．４１（各ＩＨ，へＪ−２Ｈｚ、５位Ｃ−０Ｈ２）８．
０４ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ−１４Ｈｚ、 １０位Ｈ）８．
９７ （ＩＨ，ｓ、 ８位Ｈ） 元素分析値 ｃ、、 ＨＩ７ＦＮ２０ｒ）ＨｚＯとして
計算値 Ｃ６１，９７，Ｈ５，Ｏｆｉ、 Ｎ ８．
０２分析値 Ｃ６２，２４，Ｈ４，８０，Ｎ ８．１
９手続補正書 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１１１６５４ｊｉ号２、発明の名称 ベンゾキノリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号（２８３）第一
製薬株式会社 代表取締役 宮 武 −夫 ４、代理人 東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号 郵便番号
１０３６、補正の内容 （１）明細書第３頁第３行 「あげられる。」とある次に行をかえて欧文を加入する
。
「塩としては塩酸並びに硫酸の如き無機酸との塩及び酸
性アミノ酸、ウロン酸、スルホン酸並びにカルボン酸の
如き有機酸との塩、さらにナトリウム塩並びにカルシウ
ム塩の如きアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩があ
げられる。
性アミノ酸、ウロン酸、スルホン酸並びにカルボン酸の
如き有機酸との塩、さらにナトリウム塩並びにカルシウ
ム塩の如きアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩があ
げられる。
また酸性アミノ酸としてはアスパラギン酸並びにグルタ
ミン酸が、ウロン酸としてはグルタミン酸並びにガラク
ツロン酸が、スルホン酸としてはメタンスルホン酸が及
びカルボン酸としては酒石酸が具体例としてあげられる
。、」（２）明細書第１１頁第４行〜第５行 「８−第三級プトキシ力ルポニルアミノ−１−ピロリジ
ン」とあるを 「ｓ−第三級ブトキシ力ルポニルアミノビロリジン」に
訂正する。
ミン酸が、ウロン酸としてはグルタミン酸並びにガラク
ツロン酸が、スルホン酸としてはメタンスルホン酸が及
びカルボン酸としては酒石酸が具体例としてあげられる
。、」（２）明細書第１１頁第４行〜第５行 「８−第三級プトキシ力ルポニルアミノ−１−ピロリジ
ン」とあるを 「ｓ−第三級ブトキシ力ルポニルアミノビロリジン」に
訂正する。
［実施例３
８−（８−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−５−メチレン−６，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ
，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン酸６
００■に２Ｎ−塩酸１、５ ｇＬｔ及びメタノ−Ａｌ２
Ｏ−を加えて完全に溶解した後、室温以下で溶媒を留去
する。得られた残液にエタノールを加え、再度減圧留去
して水を除去する。残渣にメタノールを加えて結晶化し
た後濾取し、エタノール、次いでエーテルで洗い乾燥す
る。メタノールより再結晶すると融点１８２〜１８７℃
（徐々に分解）の淡黄色粉末として８−（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−９−フルオロ−５−メチレン−６
，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ
ｊ）キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩２４５ｍ＋１９
を得る。
−５−メチレン−６，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ
，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン酸６
００■に２Ｎ−塩酸１、５ ｇＬｔ及びメタノ−Ａｌ２
Ｏ−を加えて完全に溶解した後、室温以下で溶媒を留去
する。得られた残液にエタノールを加え、再度減圧留去
して水を除去する。残渣にメタノールを加えて結晶化し
た後濾取し、エタノール、次いでエーテルで洗い乾燥す
る。メタノールより再結晶すると融点１８２〜１８７℃
（徐々に分解）の淡黄色粉末として８−（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−９−フルオロ−５−メチレン−６
，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ
ｊ）キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩２４５ｍ＋１９
を得る。
元素分析値 ０１８Ｈ１ａＮｓｏａＦ−’ＥＤｌ・旧と
シテ計算値 ０５４．８４． Ｈ５，８２，Ｎ １０．
５６分析値 Ｃ５４，０９，Ｈ５，８２，Ｎ １０．３
０実施例４ ８．９−ジフルオロ−５−メチレン−６，７−シヒドロ
ー１−オキソ−ＩＨ，５旦−ベンゾ（ｉ ｊ）キノリジ
ン−２−カルボン酸４００■ＱＮ−メチルビペラジン４
００■及びジメチルスルホキシド６ｗｔｔを加え、浴温
１００〜１１０℃で２．５時間加熱攪拌する。溶媒を減
圧留去し残渣に水ヲ加エクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を脱水後留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、溶出物をエタノールより再
結晶すると融点２８２〜２８５°Ｃ（分解）の微結晶と
して８−（４−メチ／ｌ／−１−ピペラジニル）−９−
フルオロ−５−メチレン−６，７−シヒドロー１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カル
ボン酸８５■を得る。
シテ計算値 ０５４．８４． Ｈ５，８２，Ｎ １０．
５６分析値 Ｃ５４，０９，Ｈ５，８２，Ｎ １０．３
０実施例４ ８．９−ジフルオロ−５−メチレン−６，７−シヒドロ
ー１−オキソ−ＩＨ，５旦−ベンゾ（ｉ ｊ）キノリジ
ン−２−カルボン酸４００■ＱＮ−メチルビペラジン４
００■及びジメチルスルホキシド６ｗｔｔを加え、浴温
１００〜１１０℃で２．５時間加熱攪拌する。溶媒を減
圧留去し残渣に水ヲ加エクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を脱水後留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、溶出物をエタノールより再
結晶すると融点２８２〜２８５°Ｃ（分解）の微結晶と
して８−（４−メチ／ｌ／−１−ピペラジニル）−９−
フルオロ−５−メチレン−６，７−シヒドロー１−オキ
ソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カル
ボン酸８５■を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、Ｘは水素又はハロゲン原子を、Ｒは環状アミ７
基又は置換環状アミ７基を表わすａで表わされる化合物
及びその塩。 ２）８−（８−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フル
オロ−５−メチレン−１−オキソ−６，７−シヒドロー
ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉココキノリジン−２−カルボン
酸及びその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物 ８）９−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル）−５−メチレン−１−オキソ−６，７−シヒド
ローＬＨ，５Ｈ−＾０ンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カ
ルボン酸及びその塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57216545A JPS59106488A (ja) | 1982-12-10 | 1982-12-10 | ベンゾキノリジン誘導体 |
| PH29040A PH22140A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-13 | Tricyclic compounds |
| FI832310A FI74283C (fi) | 1982-06-29 | 1983-06-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror. |
| NO832329A NO166227C (no) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. |
| US06/507,635 US4535161A (en) | 1982-12-10 | 1983-06-27 | Benzoquinolizine derivatives |
| GR71786A GR77524B (ja) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | |
| DK297583A DK158987C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner |
| CA000431290A CA1203802A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Tricyclic compounds |
| IE1503/83A IE55532B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Tricyclic compounds,a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| ES523664A ES523664A0 (es) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del acido quinolicincarboxilico. |
| AT83106341T ATE24511T1 (de) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| AU16368/83A AU555103B2 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds |
| EP83106341A EP0101829B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| KR1019830002940A KR900004145B1 (ko) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | 트리사이클릭 화합물의 제조방법 |
| DE8383106341T DE3368637D1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57216545A JPS59106488A (ja) | 1982-12-10 | 1982-12-10 | ベンゾキノリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59106488A true JPS59106488A (ja) | 1984-06-20 |
| JPH0256358B2 JPH0256358B2 (ja) | 1990-11-29 |
Family
ID=16690110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57216545A Granted JPS59106488A (ja) | 1982-06-29 | 1982-12-10 | ベンゾキノリジン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4535161A (ja) |
| JP (1) | JPS59106488A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61126082A (ja) * | 1984-11-22 | 1986-06-13 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPH045479U (ja) * | 1990-04-24 | 1992-01-20 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU585981B2 (en) * | 1985-05-24 | 1989-06-29 | Tokyo Tanabe Company Limited | Benzo (IJ) quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and processes for preparing the same |
| EP1175217B8 (en) * | 1999-05-07 | 2009-03-18 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| US6750224B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-06-15 | Wockhardt Limited | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment |
| US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6664267B1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-16 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| WO2005023805A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4301289A (en) * | 1980-02-19 | 1981-11-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid |
-
1982
- 1982-12-10 JP JP57216545A patent/JPS59106488A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-27 US US06/507,635 patent/US4535161A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61126082A (ja) * | 1984-11-22 | 1986-06-13 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPH045479U (ja) * | 1990-04-24 | 1992-01-20 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4535161A (en) | 1985-08-13 |
| JPH0256358B2 (ja) | 1990-11-29 |
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