FI74283C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI74283C
FI74283C FI832310A FI832310A FI74283C FI 74283 C FI74283 C FI 74283C FI 832310 A FI832310 A FI 832310A FI 832310 A FI832310 A FI 832310A FI 74283 C FI74283 C FI 74283C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
pyrido
dihydro
Prior art date
Application number
FI832310A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI74283B (fi
FI832310L (fi
FI832310A0 (fi
Inventor
Isao Hayakawa
Yoshiaki Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57112040A external-priority patent/JPS591489A/ja
Priority claimed from JP57216545A external-priority patent/JPS59106488A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI832310A0 publication Critical patent/FI832310A0/fi
Publication of FI832310L publication Critical patent/FI832310L/fi
Publication of FI74283B publication Critical patent/FI74283B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74283C publication Critical patent/FI74283C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

74283
Menetelmä uusien, bakteerien vastaisten 9-fluori-10-substi-tuoitu-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)- 1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusia trisyklisiä yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 47 005 (= FI-patentti 71 155) on kuvattu 9-fluori-10-substituoi-tu-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-10 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, ja DE-hakemusjulkai sussa 2 505 474 on kuvattu tyypillisenä yhdisteenä 9-fluori- 3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H(pyrido)-(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo.
Tämän keksinnön keksijät havaitsivat, että metyleeni-15 ryhmän (=CH2) liittäminen trisyklisiin yhdisteisiin saa aikaan erinomaisen bakteerien vastaisen vaikutuksen ja toteuttivat tämän keksinnön.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten bakteerien vastaisten 9-fluori-10-substituoitu-3-20 metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bents- oksatsiini-6-karboksyylihappojen ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
O
25 T ji T
f , {I>
O
ch2 30 jossa merkitsee pyrrolidiini- tai piperatsiiniryhmää, jotka voivat olla substituoituja hydroksyyliryhmällä, amino-ryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happo-additiosuoloja epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon 35 ja rikkihapon, tai orgaanisen hapon, kuten happamien aminohappojen, esim. asparagiinihapon ja glutamiinihapon, uroni-happojen, esim. glukuronihapon ja galakturonihapon, sulfoni- 2 74283 happojen, esim. metaanisulfonihapon, karboksyylihappojen, esim. viinihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa.
Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa vastaavan karboksylaatin alkalimetallin tai maa-alkalimetallin, 5 kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erinomainen bakteerien vastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-nega-tiivisia bakteereita, erityisesti lajia Pseudomonas aerugi-10 nosa vastaan.
Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa on 3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli-ryhmä tai 3-amino-1-pyrrolidinyyliryhmä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, 15 että yhdisteen, jonka kaava (II) on
O
J i F coor2 XX Γ 20 χ2 (m o L.
\-^ch2 jossa X2 merkitsee halogeeniatomia ja R2 merkitsee vetyato-25 mia tai alkyyliryhmää, annetaan reagoida kaavan R^-H mukaisen syklisen amiinin kanssa, jossa merkitsee pyrrolidiini-tai piperatsiiniryhmää, joka voi olla substituoitu hydrok-syyliryhmällä, mahdollisesti suojatulla aminoryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, ja sen jälkeen, 30 valinnaisesti, poistetaan suojaryhmä ja hydrolysoidaan este-riosa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmää valaistaan seuraavan reaktiokaavion avulla: 3 74283 o g
COOR2 F'vy?i>NrJxX^'COCH
> «ν'·»·** R,~H 1,111 > ".-VV
O O x/N-fU
CH2 CH2 (II) (I) 10 jossa substituent.it merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta tai polaarisen liuottimen, kuten veden, alkoholien, 15 dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin, dimetyylisulfoksidin, pyridiinin ja näiden kaltaisten liuottimien läsnäollessa 1-6 tunnin kuluessa 50-200°C:ssa , ensisijaisesti 100-150°C:ssa. Vaihtoehtoisesti edellä mainittu reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen 20 amiinin, esim. trietyyliamiinin ja dimetyylianiliinin, epäorgaanisen emäksen, esim. kaliumkarbonaatin ja näiden kaltaisten emästen läsnäollessa, happoa sitovan aineen mooli-määrän ollessa 1,0 - 1,2 moolia moolia kohden kaavan (II) mukaista yhdistettä. Kun reaktio suoritetaan happoa sitovan 25 aineen läsnäollessa, kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan käyttää ensisijaisesti 1,0 - 1,2 moolia moolia kohden kaavan (II) mukaista yhdistettä ja kun reaktio suoritetaan happoa sitovaa ainetta käyttämättä, kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan käyttää ensisijaisesti 2-5 moolia moolia 30 kohden kaavan (II) mukaista yhdistettä.
Kun kaavan (III) mukainen yhdiste on syklinen amiini, jossa on substituenttina aminoryhmä, amino-osa suojataan suojaryhmällä ja suojatun yhdisteen annetaan reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa. Suojaryhmä voidaan sen 4 74283 jälkeen poistaa saadusta yhdisteestä, jolloin saadaan'kaavan (I) mukainen yhdiste.
Suojaryhmän poistamiseen käytettäviä reaktioita ovat tavallinen hydrolysointi hapolla tai emäksellä ja tavallinen 5 katalyyttinen pelkistys.
Hydrolyysi on suositeltava poistettaessa sellaisia suojaryhmiä, kuten tertiäärinen butoksikarbonyyliryhmä, etoksikarbonyyliryhmä, asyyliryhmä, esim. asetyyliryhmä ja trifluoriasetyyliryhmä, tosyyliryhmä ja näiden kaltaisia 10 ryhmiä. Ja katalyyttinen pelkistys on suositeltavaa poistettaessa sellaisia suojaryhmiä, kuten 4-metoksibentsyyli-ryhmä, bentsyyliryhmä, bentshydryyliryhmä ja näiden kaltaisia ryhmiä.
Kun kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa R2 on alkyy-15 liryhmä, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, tuotteen esteriryhmä voidaan hajottaa hydrolysoimalla hapolla tai emäksellä.
Esteriryhmän hydrolyysi emäksellä suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa tai ve-20 den ja orgaanisen polaarisen liuottimen, esim. dimetyyli-sulfoksidin ja dimetyyliformamidin seoksessa, 15 minuutin -2 tunnin kuluessa lämpötilan ollessa välillä huoneen lämpötila - 100°C. Esimerkkejä emäksistä ovat epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi tai 25 -karbonaatti ja näiden kaltaiset emäkset. Emästä käytetään tavallisesti määrin 1-5 moolia moolia kohden esteriyhdistet-tä.
Esteriosan hydrolyysi hapolla suoritetaan tavallisesti lämmittämällä esteriyhdistettä epäorgaanisessa hapossa, 30 kuten suolahapossa tai epäorgaanisen hapon ja alkoholin, kuten metanolin seoksessa kiehuttamalla 30 minuuttia - 5 tuntia tai lämmittämällä esteriyhdistettä epäorgaanisen hapon ja orgaanisen hapon, kuten etikkahapon seoksessa 30 minuuttia - 5 tuntia 100-130°C:ssa. Epäorgaanista happoa käytetään 35 tavallisesti 2-10 moolia moolia kohden esteriyhdistettä. Käytettäessä epäorgaanista happoa ylimäärin, se voi toimia yhtä hyvin liuottimenakin.
i 74283
Suojaryhmän poistamisen ja esteriosan hajottamisen osalta esitetyn selostuksen perusteella edellä mainitut kaksi reaktiota on ilmeisestikin mahdollista suorittaa yhtä aikaa hydrolysoimalla.
5 Kaavan (II) mukaista lähtöainetta voidaan valmis taa alla hahmotellun menetelmän mukaisesti: kH OCH3CH-CH2 OCH;C CH^CH, (A) '0' (B) OH (c).
'XX —> OCH2COCH2CCH3 (E) °v^^CH,OCHj 20 <D>
O
F C(CCOR3)2 F
as 'W ^ ^ O-v^CHaOCHj · O J.
(F) (U) CHjOCHj
O
“ , ^A-cc°,, f wv-
Xu —» Λ1!-" °\X^CH2OH (h) CH2X3 (J) 35 74283 O o
F C00R3 F v;:NfLvCCCH
^041 dl») °^CH2 (Hai 10 jossa X2 on edellä määritelty/ merkitsee halogeeniatomia ja merkitsee alkyyliryhmää.
Toisin sanoen, kaavan (A) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida epihalogeenihydriinin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (B) mukaista yh-15 distettä ja tuotetta lämmitetään katalyyttisen määrän kanssa tinadikloridia alkoholissa, jolloin saadaan kaavan (C) mukaista yhdistettä. Kaavan (C) mukaista yhdistettä käsitellään hapettavan aineen kanssa, joka sisältää vedetöntä kromihappoa, kuten Jones-reagenssin kanssa, jolloin saadaan 20 kaavan (D) mukaista yhdistettä ja tuote pelkistetään katalyytin, kuten Raney-nikkelin, palladiummustan ja näiden kaltaisen katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (E) mukaista yhdistettä. Kaavan (E) mukaista yhdistettä lämmitetään dialkyyli-alkoksimetyleenimalonaatin kanssa, jolloin 25 saadaan kaavan (F) mukaista yhdistettä ja tuotetta lämmitetään polyfosforihapossa tai sen esterissä, jolloin saadaan kaavan (G) mukaista yhdistettä. Kaavan (G) mukainen yhdiste hydrolysoidaan selektiivisesti kaavan (H) mukaisen yhdisteen saamiseksi käsittelemällä aluminiumhalogenidin kanssa ja 30 tuotetta käsitellään halogenointiaineen, kuten tionyyliklo-ridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (J) mukaista yhdistettä. Kaavan (J) mukaista yhdistettä käsitellään happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen amiinin, erityisesti 1,8-diatsa-bisyklo(5,4,0)-7-undekeenin kanssa, jolloin saadaan kaavan 35 (Hb) mukaista yhdistettä ja sitten tuote hydrolysoidaan i 7 74283 samalla tavalla kuin edellä on selostettu, jolloin saadaan kaavan (Ha) mukaista yhdistettä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden bakteerien vastainen vaikutus on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
5
Taulukko 1 MIC (mikrogrammaa/ml)*
Koeorgan i sm i_____Ia_Ib__ E. coli, NIHJ 0,0125 0,025 10 Sh. flexneri, 2a, 5503 0,025 0,0125
Pr. vulgaris, 08602 0,025 0,025
Pr. mirabilis, IFO-3849 0,05 0,025
Kleb. pneumoniae, type 1 0,19 0,05
Ent. cloacae, 03400 0,05 0,025 15 Ser. marcescens, 10104 0,10 0,05
Ps. aeruginosa, 32104 0,78 0,10
Ps. aeruginosa, 32233 0,78 0,19
Ps. aeruginosa, 32234 0,78 0,10
Ps. aeruginosa, 32121 0,19 0,05 20 Ps. aeruginosa, 32122 0,78 0,10 S. aureus, 209 P 0,05 0,10 S. epidermidis, 56500 0,19 0,39
Str. pyogenes, G-36 0,78 0,78
Str. faecalis, ATCC-19433 0,39 0,78 25 B. subtilis, ATCC-6633 =0,0063 0,05 * Määritetty Japan Society of Chemotherapy'n mentelmällä: (Mueller-Hinton-liemi viljelyväliaineena), bakteereita ympättiin 106/ml ja inkuboitiin 37°C:ssa 18 tuntia.
Ia: 9-fluori-10-(3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli)-3-me-30 tyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bents- oksatsiini-6-karboksyylihappo
Ib: 10-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metylee-ni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksat-siini-6-karboksyy1ihappo 8 74283
Kuten taulukosta 1 voidaan havaita, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erinomainen bakteerien vastainen vaikutus, erityisesti 3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli-yhdis-teellä (Ia) on hyvin voimakas vaikutus gram-positiivisia 5 bakteereita vastaan ja 3-amino-l-pyrrolidinyyli-yhdisteel-lä (Ib) on hyvin voimakas vaikutus lajia Pseudomonas aeruginosa vastaan.
Täten esim. DE-hakemusjulkaisun 2 505 474 mukaisel-la tyypillisellä yhdisteellä, so. yhdisteellä, jolla on 10 kaava:
O
F COOH
I I
15 0 vL
CH3 on alhainen antimikrobiaalinen aktiivisuus gram-positiivi-20 siä ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Tämä yhdisteen inhiboiva miminipitoisuus (MIC) Pseudomonas aerugi-nosaa vastaan on yli 100 ^ig/ml ja se on lähes inaktiivinen obligatorisesti anaerobeja bakteereja vastaan.
Tyypillinen FI-patentissa 71 155 (= EP-hakemus 47005) 25 kuvattu yhdiste on ofloksasiini, jolla on kaava:
O
F ^ ' C00H 30 ___ T | j CH — N N 35 9 74283 jota yhdistettä on kliinisesti käytetty erinomaisena anti-mikrobiaalisena aineena. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antimikrobiaalista aktiivisuutta verrattiin ofloksasiinin aktiivisuuteen eri mikro-organismeilla, tulokset on esi-5 tetty MIC-arvoina taulukossa II. Taulukon tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet Ia, Ib ja Ie (yhdisteet Ia ja Ib ovat samat kuin taulukossa I) ovat selvästi aktiivisempia kuin ofloksasiini.
10 Taulukko II
MIC (pg/ml)1
Koeorganismi Ia Ib Ie2 Oflok- ______sasiini 15 E. coli, NIHJ 0,0125 0,025 0,025 0,10
Sh. flexneri, 2a, 5503 0,025 0,0125 0,025 <0,1
Pr. vulgaris, 08602 0,025 0,025 0,05 0,10
Pr. mirabilis, IFO-3849 0,5 0,025 0,05 0,20
Kleb. pneumoniae, type 1 0,19 0,05 0,10 0,20 20 Ent. cloacae, 03400 0,5 0,025 0,025 0,10
Ser. marcescens, 10104 0,10 0,05 0,05 0,20
Ps. aeruginosa, 32104 0,78 0,10 0,39 0,78
Ps. aeruginosa, 32233 0,78 0,19 0,78 0,78
Ps. aeruginosa, 32234 0,78 0,10 0,39 0,78 25 Ps. aeruginosa, 32121 0,19 0,05 0,10 0,39
Ps. aeruginosa, 32122 0,78 0,10 0,39 0,78 S. aureus, 209 P 0,05 0,10 0,78 0,39 S. epidermidis, 56500 0,19 0,39 1,56 1,56
Str. pyogenes, G-36 0,78 0,78 3,13 3,13 30 Str. faecalis, ATCC-19433 0,39 0,78 3,13 3,13 B. subtilis, ATCC-6633 =0,0063 0,05 0,05 0,10 Määritetty Japan Society of Chemotherapy'n standardimene 2 telmällä: Mviller-Hinton-liemi viljelyväliaineena, 106/ml 35 bakteeria ympättiin ja inkuboitiin 37°C:ssa 18 tuntia.
10 74283 ** Yhdiste Ie: 9-fluori-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karb-oksyylihappo 5
O
/~λ il j) CH— N N' CH2
Mitä tulee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toksi-15 suuteen, yhdisteen Ia (natriumsuolan) akuuttinen toksisuus (LD^q) on 333 mg/kg ja yhdisteen Ib (metaanisulfonihappo-additiosuolan) akuuttinen toksuus on suurempi kuin 320 mg/kg.
20 Lähtöaineen valmistus
Viite-esimerkki 1 7,0 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia, 7,0 g epikloo-rihydriiniä, 15 g kalumkarbonaattia ja 600 mg kaliumjo-didia lisättiin 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta 25 sekoitettiin 20 tuntia 85-90°C:ssa (hauteen lämpötila). Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja sitten jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin 30 kromatografoimalla silikageelikölonnissa, jolloin saatiin 6,1 g 2,3-difluori-6-nitrofenyylioksiranyylimetyylieetteriä vaaleankeltaisena öljynä.
I: 11 74283 15,0 g edellä mainittua tuotetta ja 0,3 ml tinadi-kloridia lisättiin 60 mlraan vedetöntä metanolia ja saatua seosta kiehutettiin kaksi tuntia. Liuotin tislattiin pois ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin.
5 Kloroformikerroksesta saatiin 16,1 g 1 -(2,3-difluori-6-nit-rofenoksi)-3-metoksi-2-propanolia öljynä.
15 g edellä mainittua tuotetta liuotettiin 150 ml:aan asetonia ja seokseen lisättiin tiputtamalla jäähauteessa sekoittaen ja jäähdyttäen 50 ml Jones-reagenssia, joka oli 10 valmistettu 32 g:sta vedetöntä kromihappoa, 64 mlrsta vettä ja 16 ml:sta väkevää rikkihappoa. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja lisäksi kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liukenematon aines koottiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla ja kloroformilla. Pesu-15 nesteet yhdistettiin suodoksen kanssa ja seos haihdutettiin kuiviin ja sitten jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kro-20 matografoimalla silikageelikolonnissa kloroformilla eluoi-den, jolloin saatiin 10,6 g 1-(2,3-difluori-6-nitrofenoksi)- 3-metoksi-2-propanonia, jonka sp. oli 39-42°C.
Analyysi yhdisteelle C^QHgF2NO^: laskettu: C 45,99 H 3,47 N 5,36 25 saatu: C 45,79 H 3,26 N 5,29.
9,5 g edellä mainittua tuotetta liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Kun oli lisätty 10 ml Raney-nikkeliä, se pelkistettiin katalyyttisesti normaalissa ilmakehän paineessa ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Liuotin tislattiin 30 pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 3,9 g öljymäistä tuotetta. 3,0 g:aan edellä mainittua tuotetta lisättiin 3,5 g dietyyli-etoksimetyleenimalonaattia ja seosta lämmitettiin kaksi tuntia 105-115°C:ssa (hauteen lämpötila). Reaktio-35 seos puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla, jolloin saatiin 4,1 g dietyyli-(7,8-difluori-3-metoksi- 12 74283 metyyli-2,3-dihydro-4H-1,4-bentsoksatsin-4-yyli)metyleeni-malonaattia, jonka sp. oli 81°C.
Analyysi yhdisteelle C18H21F2NOg: laskettu: C 56,10 H 5,49 N 3,64 5 saatu: C 56,25 H 5,47 N 3,74.
3,0 g edellä mainittua tuotetta lisättiin 20 g:aan polyfosfaattia (valmistettu fosforihappoanhydridistä ja etanolista) ja seosta lämmitettiin 1,5 tuntia 120-125°C:ssa (hauteen lämpötila). Reaktioseokseen lisättiin jääkylmää 10 vettä ja muodostunut sakka uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa kloroformin ollessa eluenttina ja sitten kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja di-isopro-15 pyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,7 g etyyli-9,10-difluori-3-metoksimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksylaattia, jonka sp. oli 238°C, hienoina neulasina.
Analyysi yhdisteelle C^gH^5F2NOg 20 laskettu: C 56,64 H 4,46 N 4,13 saatu: C 56,51 H 4,44 N 4,02.
1,7 g edellä mainittua tuotetta lisättiin 100 ml:aan dikloorimetaania ja seokseen lisättiin tiputtamalla jäähau-teessa jäähdyttäen 6,0 g aluminiumbromidia ja 10 ml etaani-25 tiolia sisältävä seos. Saadun seoksen lämpötila kohotettiin huoneen lämpötilaa vastaavaksi ja seosta sekoitettiin kolme tuntia samassa lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin jääkylmää vettä. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 30 kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,1 g etyyli-9,10-difluori-3-hydroksimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksylaattia, jonka sp. oli 268-270°C, hienoina neulasina.
Analyysi yhdisteelle C.j ^F^O,.
35 laskettu: C 55,39 H 4,03 N 4,31 saatu: C 55,66 H 4,23 N 4,29.
13 74283 400 mg edellä mainittua tuotetta liuotettiin 30 ml:aan kloroformia ja seokseen lisättiin 3 ml tionyylikloridia. Saatua seosta kiehutettiin neljä tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin klorofor-5 miin. Seos pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatin vesi- liuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaatil-la. Liuotin tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 220 mg etyyli-3-kloorimetyyli-9,10-difluori-7-okso-2,3-di-10 hydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksy-laattia, jonka sp. oli 250-251°C, hienoina neulasina.
Analyysi yhdisteelle c-j 5Hi 2^F2N04 laskettu: C 52,42 H 3,52 N 4,08 saatu: C 52,26 H 3,45 N 4,10.
15 200 mg edellä mainittua tuotetta suspendoitiin 30 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja seokseen lisättiin 230 mg 1,8-diatsabisyklo(5,4,0)-7-undekeeniä ja sitten saatua seosta kiehutettiin tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin kloroformia ja seos pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsul-20 faatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli dikloorimetaania ja di-iso-propyylieetteriä, jolloin saatiin 120 mg etyyli-9,10-di-fluori-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-25 1,4-bentsoksatsiini-6-karboksylaattia, jonka sp. oli 258- 263°C.
NMR (DMSO-d6, & ppm) 5,47, 5,89 (kumpikin 1H, d,J = 2,5 Hz, = CH2) Analyysi yhdisteelle Cl5H11F2N04 30 laskettu: C 58,64 H 3,61 N 4,56 saatu: C 58,22 H 3,33 N 4,47.
Esimerkki 1 100 mg etyyli-9,10-difluori-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksy-35 laattia liuotettiin 3 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja seokseen lisättiin 100 mg N-metyylipiperatsiinia ja sitten saatua 14 74283 seosta sekoitettiin kuusi tuntia 120-130°C:ssa (hauteen lämpötila) . Liuotin tislattiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 100 mg jauhetta. Jauhe suspendoitiin 10 ml:aan eta-5 nolia ja seokseen lisättiin 1 ml 3-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 40-50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos tehtiin happaneksi lisäämällä laimeaa suolahappoa ja tehtiin emäksiseksi' natriumvetykarbonaatilla ja sitten 10 uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin krcrrategrafoimalla silikageelikolonnissa ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 25 mg 9-fluori-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrldo(1,2,3-de)-1,4-bentsoksat-15 siini-6-karbcksyylihappoa, jonka sp. oli 200-201°C, hienoina neulasina.
N MR (CDC13,4'ppm) 4.83 (2H, C2-H2) 5,26, 5,61 (kumpikin 1H, d, J = 3,0 Hz, C3 = CH2) 8.83 (1H, s, C5-H) 20 7,63 (1H, d, J = 12 Hz, Cg-H)
Analyysi yhdisteelle ci8H18FN3°4.1/2 H20 laskettu: C 58,69 H 5,20 N 11,41 saatu: C 58,98 H 4,97 N 11,35.
Esimerkki 2 25 900 mg etyyli-9,10-difluori-3-metyleeni-7-okso-2,3- dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksy-laatia suspendoitiin 20 ml:aan etanolia ja siihen lisättiin 5 ml vesiliuosta, jossa oli 500 mg kaliumhydroksidia. Saadun seoksen annettiin reagoida kolme tuntia 50-60°C:ssa (hauteen 30 lämpötila). Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja seos neutraloitiin lisäämällä kloorivetyhappoa.
Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 810 mg 9,10-difluori-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-35 (l,2,3-de)-l,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa valkeana jauheena. Jauhe kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin hienoja neulasia, joiden sp. oli 273-276°C (hajoten).
15 742 8 3 NMR (DMSO-dg , jippm) 5,14 (2H, s, C2H2) 5,66, 6,13 (kumpikin 1H, d, J = 2 Hz, = CH2)
Analyysi yhdisteelle C^3H7F2NO^ 5 laskettu: C 55,92 H 2,53 N 5,02 saatu: C 55,69 H 2,70 N 4,93.
100 mg edellä mainittua tuotetta ja 200 mg 3-hydroksi-pyrrolidiinia lisättiin 3 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia 120-130°C:ssa (hauteen lämpötila). 10 Liuotin tislattiin pois vakuumissa ja jäännös pestiin kaksi kertaa vedellä ja seoksella, jolla oli dietyylieetteriä ja etanolia (tilavuussuhde 4:1) ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta. Jauhe kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 72 mg 9-fluori-10-(3-hydroksi-l-pyrro-15 lidinyyli)-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)- 1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa keltaisina neulasina, joiden sp. oli 288-289°C (hajoten).
Analyysi yhdisteelle ci7Hi5FN2°5 laskettu: C 58,96 H 4,37 N 8,09 20 saatu: C 59,07 H 4,63 N 8,01
Esimerkki 3 130 mg 9,10-difluori-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 300 mg 3-tert.-butoksikarbonyyliaminopyrrolidiinia lisät-25 tiin 3 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja seoksen annettiin reagoida kolme tuntia 100-110°C:ssa (hauteen lämpötila). Liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös pestiin dietyylieette-rillä ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa ja sitten kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin 30 saatiin 125 mg 10-(3-tert.-butoksikarbonyyliamino-l-pyrro-lidinyyli)-9-fluori-3-metyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyri-do(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 219-220°C, loistavankeltaisina kiteinä.
80 mg edellä mainittua tuotetta liuotettiin 2 ml:aan 35 trifluorietikkahappoa ja seokseen lisättiin 1 ml anisolia ja sitten saadun seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuu- 16 74283 missä ja jäännökseen lisättiin natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, kunnes seos tuli heikosti emäksiseksi. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Sakka kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen suuresta määräs-5 tä kloroformin ja etanolin seosta, jolloin saatiin 45 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyleeni-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karb-oksyylihappoa vaaleankeltaisina neulasina, joiden sp. oli 260-265°C (hajoten).
10 NMR (DMSO-dg,A ppm) 4,83 (2H, s, C2-H2) 5,16, 5,55 (kumpikin 1H, = CH2)
Analyysi yhdisteelle .1/2 H20 laskettu: C 57,63 H 4,84 N 11,86 15 saatu: C 58,03 H 4,78 N 11,90.
Esimerkki 4 600 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-me-tyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsok-satsiini-6-karboksyylihappoa suspendoitiin seokseen, jossa 20 oli 20 ml vettä ja 20 ml metanolia ja sitten siihen lisättiin 2,2 ml 1-norm. kloorivetyhappoa, jolloin muodostui keltainen liuos. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Lietteen muodossa olevaan jäännökseen lisättiin 30 ml etanolia ja 20 ml 25 dietyylieetteriä. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä ja sitten kuivattiin 30 tuntia 70-80°C:ssa vakuumissa (1 mmHg), jolloin saatiin 600 mg vastaavaa hydrokloridisuolaa keltaisina hienoina neulasina. Suola suli 270-285°C:ssa hajoten tuossa lämpö-30 tilassa asteittain.
Analyysi yhdisteelle ci7Hi6FN3°4 . 1/4 H20 laskettu: C 52,86 H 4,50 N 10,88 saatu: C 52,75 H 4,51 N 10,87.
Esimerkki 5 35 200 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-me- tyleeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsok-satsiini-6-karboksyylihappoa suspendoitiin 10 ml:aan etano- 17 74283 lia ja siihen lisättiin huoneen lämpötilassa tiputtaen ja sekoittaen 10 ml etanoliliuosta, jossa oli 100 mg metaani-sulfonihappoa. Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia 50-50°C:ssa ja sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin huo-5 neen lämpötilassa. Keltainen jäännös pestiin kuivalla etanolilla ja sitten kuivattiin 40 tuntia 60°C:ssa vakuumissa (1 mmHg), jolloin saatiin 250 mg vastaavaa metaanisulfoni-happosuolaa keltaisena jauheena, jonka sp. oli 263-265°C (hajoten).
10 Analyysi yhdisteelle .CH^SO^H
laskettu: C 48,98 H 4,57 N 9,52 saatu: C 49,20 H 4,60 N 9,55.

Claims (4)

18 74283 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten bakteerien vastaisten 9-fluori-10-substituoitu-3-metyleeni-7-okso-2,3-5 dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappojen ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 XXjr
1. L (i) °^^ch2 15 jossa R* merkitsee pyrrolidiini- tai piperatsiiniryhmää, jotka voivat olla substituoituja hydroksyyliryhmällä, aminoryh-mällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava (II) on 0
20 F \v^T\¥X^v-'C00Ro , Xu u», 25 jossa X2 merkitsee halogeeniatomia ja R2 merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, annetaan reagoida kaavan R^-H mukaisen syklisen amiinin kanssa, jossa R^ merkitsee pyrrolidiini- tai piperatsiiniryhmää, joka voi olla substituoitu hyd- 30 roksyyliryhmällä, mahdollisesti suojatulla aminoryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, ja sen jälkeen valinnaisesti, poistetaan suojaryhmä ja hydrolysoidaan esteriosa.
FI832310A 1982-06-29 1983-06-23 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror. FI74283C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11204082 1982-06-29
JP57112040A JPS591489A (ja) 1982-06-29 1982-06-29 ピリドベンゾオキサジン誘導体
JP21654582 1982-12-10
JP57216545A JPS59106488A (ja) 1982-12-10 1982-12-10 ベンゾキノリジン誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832310A0 FI832310A0 (fi) 1983-06-23
FI832310L FI832310L (fi) 1983-12-30
FI74283B FI74283B (fi) 1987-09-30
FI74283C true FI74283C (fi) 1988-01-11

Family

ID=26451292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832310A FI74283C (fi) 1982-06-29 1983-06-23 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0101829B1 (fi)
KR (1) KR900004145B1 (fi)
AU (1) AU555103B2 (fi)
CA (1) CA1203802A (fi)
DE (1) DE3368637D1 (fi)
DK (1) DK158987C (fi)
ES (1) ES8504190A1 (fi)
FI (1) FI74283C (fi)
GR (1) GR77524B (fi)
IE (1) IE55532B1 (fi)
NO (1) NO166227C (fi)
PH (1) PH22140A (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
ES2059335T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento.
IE75342B1 (en) * 1987-12-25 1997-08-27 Daiichi Seiyaku Co Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
KR20020045347A (ko) * 2000-12-08 2002-06-19 박영구 유리제품용 하부금형 냉각구조

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2953974C2 (fi) 1978-04-12 1992-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.

Also Published As

Publication number Publication date
KR840005444A (ko) 1984-11-12
NO166227C (no) 1991-06-19
CA1203802A (en) 1986-04-29
NO166227B (no) 1991-03-11
IE55532B1 (en) 1990-10-24
ES523664A0 (es) 1985-04-16
EP0101829A2 (en) 1984-03-07
FI74283B (fi) 1987-09-30
NO832329L (no) 1983-12-30
DK158987B (da) 1990-08-13
DE3368637D1 (en) 1987-02-05
FI832310L (fi) 1983-12-30
DK158987C (da) 1991-01-07
PH22140A (en) 1988-06-01
FI832310A0 (fi) 1983-06-23
EP0101829A3 (en) 1984-08-22
DK297583D0 (da) 1983-06-28
ES8504190A1 (es) 1985-04-16
DK297583A (da) 1983-12-30
GR77524B (fi) 1984-09-24
IE831503L (en) 1983-12-29
AU555103B2 (en) 1986-09-11
EP0101829B1 (en) 1986-12-30
AU1636883A (en) 1984-01-05
KR900004145B1 (ko) 1990-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4382892A (en) Benzoxazine derivatives
US4528287A (en) 6-Fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinylquinoline-3-carboxylic acids and the method for preparing the same
EP0107201A2 (en) Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
FI74283C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror.
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4539401A (en) Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents
US4535161A (en) Benzoquinolizine derivatives
FI77854C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror.
US4472406A (en) Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
US4472407A (en) Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US3883522A (en) Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US4607032A (en) Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4774246A (en) Quinoline antibacterial compounds
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
NZ204900A (en) 1,3-dioxolo(4,5-g)quinolines and pharmaceutical compositions containing such
US3984548A (en) Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4060527A (en) Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
US4923859A (en) Pyrido-benzothiazine derivatives having high antibacterial activity and high bioavailability to tissues
SU1110140A1 (ru) Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)]-2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3Н)-хиназолинони , про вл ющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: DAIICHI SEIYAKI CO. LTD.