DK158987B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner Download PDF

Info

Publication number
DK158987B
DK158987B DK297583A DK297583A DK158987B DK 158987 B DK158987 B DK 158987B DK 297583 A DK297583 A DK 297583A DK 297583 A DK297583 A DK 297583A DK 158987 B DK158987 B DK 158987B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
groups
compound
group
mixture
Prior art date
Application number
DK297583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158987C (da
DK297583D0 (da
DK297583A (da
Inventor
Isao Hayakawa
Yoshiaki Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57112040A external-priority patent/JPS591489A/ja
Priority claimed from JP57216545A external-priority patent/JPS59106488A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of DK297583D0 publication Critical patent/DK297583D0/da
Publication of DK297583A publication Critical patent/DK297583A/da
Publication of DK158987B publication Critical patent/DK158987B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158987C publication Critical patent/DK158987C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 158987 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1H,5H-benzo(i,j)quinoliziner med den i krav 1 angivne almene 5 formel I eller fysiologisk acceptable salte heraf, hvilke forbindelser er nyttige som antibakterielle midler.
I europæisk patentansøgning (OPI) nr. 47005 er der beskrevet 9-fluor-10-substitueret-3-methyl-7-oxo-10 2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-carb-oxylsyre, og i tysk patentansøgning (OPI) nr. 2914258 er der beskrevet 9-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benz(i,j)quinolizin-2-carboxylsyre (udtrykket "OPI" som anvendt heri refere-15 rer til en "offentliggjort ikke-forundersøgt ansøgning").
Ifølge opfindelsen har det nu vist sig, at indføring af en methylengruppe (=0^) i de tricycliske forbindelser medfører fortræffelig antibakteriel virkning.
20 De ifølge opfindelsen fremstillede tricycliske
forbindelser har den almene formel I
O
xYyyc°°H
25 . R^V^ 0¾¾ hvori betegner et hydrogen- eller halogenatom, Z betegner et oxygenatom eller en methylengruppe, 30 R.j betegner en pyrrolidinyl-, piperazinyl- eller pipe-ridinylgruppe, der kan være substitueret med én eller to substituenter valgt blandt aminogrupper, hydroxyl-grupper, alkylgrupper, mono- eller dialkylaminogrupper, hydroxyalkylgrupper og aminoalkylgrupper, hvorhos i 35 disse grupper hver alkyldel har 1 til 6 carbonatomer, eller er fysiologisk acceptable salte heraf.
Eksempler på de ovennævnte af repræsenterede grupper er 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl og 1-piperazinyl, og substituerede former heraf er f.eks.
DK 158987 B
2 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl, 3-alkylamino-1-pyrrolidinyl, 3-amino-1-pyrrolidinyl og 4-methyl-1-piperazinyl.
De omhandlede forbindelser kan danne syreadditionssalte med uorganiske syrer, såsom saltsyre og 5 svovlsyre, eller med organiske syrer, såsom sure aminosyrer, f.eks. asparaginsyre og glutaminsyre, uronsyrer, f.eks. glucuronsyre og galacturonsyre, sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, carboxylsyrer, f.eks. vinsyre, og lignende. Desuden kan de omhandlede forbindelser 10 danne det tilsvarende carboxylat med et alkalimetal eller et jordalkalimetal, såsom natrium, kalium, calcium og lignende.
De omhandlede forbindelser har fortræffelig an-tibakteriel virkning mod gram-positive og gram-negative 15 bakterier, navnlig mod Pseudomonas aeruginosa.
i strukturformlen I er fortrinsvis et halogenatom, navnlig et fluoratom, og er fortrinsvis en substitueret pyrrolidinylgruppe, navnlig en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe eller 3-hydroxy-l-pyrrolidinylgruppe.
20 En særlig fortrukken klasse af forbindelser er forbindelser med formlen I, hvori er et fluoratom, og er en 3-hydroxy-l-pyrrolidinylgruppe eller en 3-amino-1-pyrrolidinylgruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 25 ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.
Hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved der opnås foretrukne "forbindelser, er, angivet i krav 2-7.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser-30 ne med formlen I belyses ved hjælp af følgende reaktionsskema : o ff »JyU* “’-Η ·πι > «-γγ z^Åch2 z\^ch2 II . I.
DK 158987 B
3 hvori X1, Z og har de ovennævnte betydninger, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og X2 betegner et halogenatom
Omsætningen af forbindelsen med formlen II med 5 forbindelsen med formlen III udføres sædvanligvis i fraværelse af opløsningsmiddel eller i nærværelse af et polært opløsningsmiddel, såsom vand, alkoholer, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, pyridin og lignende, i 1 til 6 timer ved 50 til 200°C, 10 fortrinsvis ved 100 til 150°C. Alternativt kan den ovennævnte omsætning udføres i nærværelse af en syre-acceptor, såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin og dimethylanilin, en uorganisk base, f.eks. kalium-carbonat og lignende, ved et molært forhold på fra 15 1,0 til 1,2 mellem syreacceptoren og forbindelsen med formlen II. Når omsætningen udføres i nærværelse af en syreacceptor, kan forbindelsen med formlen III fortrinsvis anvendes i en mængde på 1,0 til 1,2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II, og når omsætningen 20 udføres i fraværelse af en syreacceptor, kan forbindelsen med formlen III fortrinsvis anvendes i en mængde på 2 til 5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II.
Når forbindelsen med formlen III er substitueret med en aminogruppe, en aminoalkyl-25 gruppe eller en monoalkylaminogruppe, beskyttes amino-delen med en beskyttelsesgruppe, og man lader den beskyttede forbindelse reagere med forbindelsen med formlen II. Derefter kan beskyttelsesgruppen fjernes fra den opnåede forbindelse til opnåelse af den ønskede 30 forbindelse med formlen I.
De reaktioner, der anvendes til fjernelse af beskyttelsesgruppen, indbefatter en sædvanlig hydrolyse med en syre eller en base og en sædvanlig katalytisk reduktion.
35 Hydrolyse er fordelagtig til fjernelse af sådan ne. beskyttelsesgrupper som en tert-butoxycarbonylgruppe, en ethoxycarbonylgruppe, en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe og trifluoracetylgruppe, en tosylgruppe
DK 158987 B
4 og lignende. Katalytisk reduktion er fordelagtig til fjernelse af sådanne beskyttelsesgrupper som en 4-me-thoxybenzylgruppe, en benzylgruppe, en benzhydrylgrup-pe og lignende.
5 Når en forbindelse med formlen II, hvori R2 er én alkylgruppe, omsættes med en forbindelse med formlen III, kan esterdelen i produktet dekomponeres ved hydrolyse med en syre eller en base.
Hydrolysen af esterdelen med en base udføres 10 sædvanligvis i et opløsningsmiddel, såsom en vandig alkohol eller en blanding af vand og et organisk polært opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid og dimethylformamid, i 15 minutter til 2 timer ved fra stuetemperatur til 100°C. Som eksempler på basen kan 15 der nævnes en uorganisk base, såsom et alkalimetal- eller joralkalimetalhydroxid eller -carbonat og lignende. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 5 mol pr. mol af esterforbindelsen.
Hydrolysen af esterdelen med en syre udføres 20 sædvanligvis ved opvarmning af esterforbindelsen i en uorganisk syre, såsom saltsyre, eller en blanding af en uorganisk syre og en alkohol, såsom methanol, under tilbagesvaling i 30 minutter til 5 timer, eller ved opvarmning af esterforbindelsen i en blanding af 25 en uorganisk syre og en organisk syre, såsom eddikesyre, i 30 minutter til 5 timer ved 100 til 130°C. Den uorganiske syre anvendes- sædvanligvis i en mængde på fra 2 til 10 mol pr. mol af esterforbindelsen. Når den uorganiske syre anvendes i overskud, kan den også virke 30 som opløsningsmiddel.
Ud fra beskrivelsen af fjernelsen af beskyttelsesgrupper og dekomponeringen af esterdelen ses det, at det er muligt at fuldføre de ovennævnte to reaktioner sammen ved hydrolyse.
35 Når Z i formel II betegner et oxygenatom, kan ud gangsmaterialet med formlen II fremstilles ved den nedenfor skitserede fremgangsmåde: 5
DK 158987 B
Π —> L II --> Cl —> χ2-^γ><θ2 s/γ; N°5 OH , OCH2CH-CH2 OCH2CH—CH2OCH3 (A) ' Nq/ (b) oh (c).
och2coch2och3 (e) °\Ach7OCH3
(D) - J
o Χγ^ Ί C(COOR3)2 XSY;::Xvr/S^COOR3 Λ-V ^ Λΐ^ (p) CH2OCH3 ^ °\^^ch2och3 O fj
Xlv^WCOOR3 x,yyVc°or3 xA^AnJ ^ i ^ °x^xCH2OH (h) " (J) p o
Xrs^^s^wCOORa Xiv^xA^/CCCH
°\X^CH2 . ^\^ch2 ' .
v ‘ (Ilb) 2 (Ila)
DK 158987 B
6 hvori X^ og X2 har de ovennævnte betydninger, betegner et halogenatom, og R3 betegner en alkylgruppe.
Det vil sige, at man lader forbindelsen med formlen (A) reagere med et epihalogenhydrin i nærværel-5 se af en syreacceptor til dannelse af forbindelsen med formlen (B), og produktet opvarmes med en katalytisk mængde tindichlorid i en alkohol til dannelse af forbindelsen med formlen (C). Forbindelsen med formlen (C) behandles med et oxidationsmiddel indeholdende vandfri 10 chromsyre, såsom Jones reagens, til dannelse af forbindelsen med formlen (D), og produktet reduceres i nærværelse af en katalysator, såsom Raney-nikkel, palladiumsort og lignende,til dannelse af forbindelsen med formlen (E). Forbindelsen med formlen (E) opvarmes 15 med et dialkyl-alkoxymethylenmalonat til dannelse af forbindelsen med formel (F), og produktet opvarmes i en polyphosphorsyre eller en ester heraf til dannelse af forbindelsen med formlen (G). Forbindelsen med formlen (G) hydrolyseres selektivt til dannelse af forbin-20 delsen med formlen (H) ved behandling med et aluminium-halogenid, og produktet behandles med et halogenerings-middel, såsom thionylchlorid, til dannelse af forbindelsen med formlen (J). Forbindelsen med formlen (J) behandles med en syreacceptor, såsom en tertiær amin, 25 specielt 1,8-diazabicyclo(5,4,0)-7-undecen, til dannelse af forbindelsen med formlen (Ilb), og derefter hydrolyseres produktet på lignende måde som beskrevet ovenfor til dannelse af forbindelsen med formlen (Ila).
Når Z i formel II betegner en methylengruppe, 30 kan udgangsmaterialet med formlen II fremstilles ved en noget anden fremgangsmåde, der er vist nedenfor: X2 ψ ?2 7
DK 158987 B
χι\^>γ<^ .Vy ^^Sj^55 5 ^^n^ch. ^f\n3 t=5>J^N'^CH20-acyl (K) _ O (1.) (M) χΚ^γ\ CfC°OR3}2_ 10_> ^^CH20-acyl (0) (u) — acyl o o
Xj^^^J^v/CooR3 ' *'\^>y^\s'COOR2 15 X j F —^ JLa 3 —> — x/y>r *2^py
(P) — acyl ^ 'Nv/Ss'CH2OH
20 O
. Xl'vti?>Y^/COOR3 Xr'T^VJ'''/COOH
. *W * «fj'N
25 \Z^CH3 (xxa) (Ilo) hvori X^, X2 og R3 har de ovennævnte betydninger.
Det vil sige, forbindelsen med formlen (K) behandles med et peroxyderende middel, såsom en organisk persyre, f.eks. 3-chlorperbenzoesyre, eller hydrogenperoxid 30 til dannelse af forbindelsen med formlen (L), og produktet opvarmes i et syreanhydrid, såsom acetanhydrid, til dannelse af forbindelsen med formlen (M), og derefter reduceres produktet i nærværelse af en katalysator, såsom platinoxid, palladiumsort og lignende, under normalt 35 atmosfærisk tryk eller under forhøjet tryk til dannelse af forbindelsen med formlen (N). Forbindelsen med formlen (N) opvarmes med et dialkyl-alkoxymethylenmalonat
DK 158987 B
8 til dannelse af forbindelsen med formlen (0), og produktet opvarmes i et polyphosphat til dannelse af forbindelsen med formlen (P), og derefter hydrolyseres produktet selektivt til dannelse af forbindelsen med form-5 len (Q). Forbindelsen med formlen (Q) behandles på samme måde som beskrevet ovenfor til dannelse af forbindelserne med formlerne (Ild) og (Ile).
Den antibakterielle virkning af de omhandlede forbindelser er anført i nedenstående tabeller 1 og 2 10 sammen med sammenlignende data for en repræsentativ forbindelse (DL-8280) blandt de fra beskrivelsen til europæisk ansøgning (OPI) nr. 47005 kendte, og en repræsentativ forbindelse (BQCA) blandt de fra beskrivelsen til DE-ansøgning (OPI) nr. 2914258 kendte.
15
Tabel 1 MIC (mcg/ml)*
Prøveoroanisme_la_Ib_ic_id dl-8280 20 E. coli, NIHJ_0 ,0125 0,025 0,0125 0,0125 0,10
Sh. flexneri, 2a, 5503_0,025 0,0125 Q.,0125 0,0125 <0,1
Pr. vulcparis, 08602_0,025 0,025 0,05 0,025 0,10
Pr. mirabilis, IFO-3849 0,05 0,025 0,10 0,025 0,20
Kleb. pneumoniae, type 1 0,19_0,05_0 ,10_0 T05_0,20
Ent. cloacae, 03400_0,05 0,025 0,05 0,0125 0,10
Ser, marcescens, 10104_0,10_0,05_0 ,10_0,05_0^20
Ps- aeruginosa, 32104_0,78_0,10_0,31_0,05_Q .78
Ps. aeruginosa, 32233_0,73 0,19 0,78_0,10_0^8 30 Ps. aeruginosa/ 32234_0,78_0 ?10_0 T39_0,05_Q.78
Ps. aeruginosa, 32121_0,19_0 ,05_0,10._0,025 0T39
Ps. aeruginosa, 32122_0,78_0,10_0 ,39_0,10_0,78 S. aureus, 209 P_0,05 0,10 0,05 0,10 0,39 S. ep'idermidis, 56500_0,19 0,39 0,10 0,19_1,56
Str. pvocrenes, C--3 6_0,78 0,78 0,39 0,39 3,13
Str. faecalis, ATCC-19433 0,39 0,78 0,39 0,39 3,13 S. subtilis, ATCC-6633 40,0063 0,05 ^0.0063 0,025 0f10 9
DK 158987B
* Bestemt ved standardmetoden, ifølge Japan Society of Chemotherapy : (Mueller-Hinton-broth-medium), 10^/ml af bakterier podedes og inkuberedes ved 37°C i 18 timer.
5 la: 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methylen- 7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxa-zin-6-carboxylsyre
Ib: 10-(3-amino-l-pyrrolidinyL) -9-fluor-3-methylen-7-10 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin- 6-carboxylsyre
Ic: 9-fluor-8-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-5-methylen-l-oxo-6,7-dihydro-lH, 5H-benzo(i, j)guinolizin-2-car boxyl-15 syre
Id: 8-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-5-methylen-l-oxo- 6,7-dihydro-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxyl-20 syre DL-8280: 9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylsyre
DK 158987B
10
Tabel 2
Antibakteriel virkning mod aerobes (MIC, pg/ml)
Prøveorganisme ja BQCA
5 Escherichia coli NIHJ å0,05 5=0,05
Shigella flexneri 2a 5505 - = 0,05 0,10
Proteus vulgaris 08601 =.0,05 =0,05
Proteus mirabilis IF0 3^94 0,10 0,78 10
Klebsiella pneumoniae 12001 0,10 0,39
Enterobacter cloacae 03400 ^0,05 0,10
Serratia marcescens 10100 0,10 ‘0,39 15 Pseudomonas aeruginosa 32122' 0,78 5/13
Pseudomonas cepacia HD 1340 3; 13 6,25 .
-Staphylococcus aureus 209 P 0,20 0,78
Streptococcus pyogenes G 36 3» 13 6,25 ^ Bacillus subtilis ATCC' 6633 0,10 0,10 ·· ·
Bestemt ved broth-fortyndingsmetoden (Muller - Hinton Bouillon). Inoculumstørrelsen var 10b kolonidannende enheder (cfu)/ml.
25 BQCA: 8-( 4-methyl-1-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo(i,j)quinolidin-2-carb-oxylsyre.
Som det kan ses af tabel 1 og 2, udviser de omhandlede forbindelser en meget fortræffelig antibakteriel 30 virkning, navnlig udviser 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl-forbindelser (la og Ic) en meget kraftig antibakteriel virkning mod gram-positive bakterier, og 3-amino-l-pyr-rolidinylforbindelser (Ib og Id) udviser en meget kraftig antibakteriel virkning mod Pseudomonas aeruginosa.
35 Fortræffeligheden er tydeligt forståelig, når man i tabel 1 og 2 sammenligner dataene for la til Id hhv. Ia med dataene for de kendte forbindelser DL-8280 og BQCA.
1 1
DK 158987 B
Med hensyn til toxiciteten af de omhandlede forbindelser er den akutte toxicitet (LD,-q) af forbindelsen (la, natriumsalt) 333 mg/kg, og for forbindelsen (Ib, methansulfonsyreadditionssalt) er den mere end 5 320 mg/kg, og for forbindelsen (Id, hydrochlorid-syre-addit ions salt) er den 252 mg/kg som bestemt på mus (i.v.).
______ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
DK 158987 B
12
Fremstilling af udgangsmateriale.
Referenceeksempel 1.
7,0 g 2,3-difluor-6-nitrophenol, 7,0 g epichlor-hydrin, 15 g kaliumcarbonat og 600 mg kaliumiodid sattes 5 til 150 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 20 timer ved 85-90°C (badtemperatur). Det uopløselige materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet koncen-treredes til tørhed i vakuum, og derefter fordeltes remanensen mellem chloroform og vand. Chloroformlaget 10 vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel til opnåelse af 6,1 g 2,3-difluor-6-nitrophenyloxyranylmethylether som en lysegul olie.
15 15,0 g af det ovennævnte produkt og 0,3 ml tin- dichlorid sattes til 60 ml vandfrit methanol, og den opnåede blanding tilbagesvaledes i 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen fordeltes mellem chloroform og vand. 16,1 g 1- (2,3-difluor-6-nitrophenoxy)-20 3-methoxy-2-propanol opnåedes som en olie fra chloro-formlaget.
15 g af det ovennævnte produkt opløstes i 150 ml. acetone, og 50 ml af Jones reagens, fremstillet ud fra 32 g vandfri chromsyre, 64 ml vand og 16 ml koncentreret 25 svovlsyre, sattes dråbevis til blandingen under omrøring og afkøling i et isbad. Den opnåede blanding omrørtes 1 30 minutter ved den samme temperatur og i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Det uopløselige materiale opsamledes ved filtrering og vaskedes med acetone og 30 chloroform. Vaskevæskerne hældtes sammen med filtratet, og blandingen koncentreredes til tørhed, og derefter fordeltes remanensen mellem chloroform og vand. Chloro-formlaget vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen 35 rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel med chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 10,6 g 1-(2,3-difluor-6-nitrophenoxy)-3-methoxy-2-propanon med smp. 39-42°C.
DK 158987 B
13
Analyse for C^øHgF2N0^
Beregnet C 45,99, H 3,47, N 5,36
Fundet C 45,79, H 3,26, N 5,29 9,5 g af det ovennævnte produkt opløstes i 5 100 ml ethanol. Efter tilsætning af 10 ml Raney-nikkel reduceredes det katalytisk under normalt atmosfærisk tryk, og katalysatoren fjernedes ved filtrering. Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel til 10 opnåelse af 3,9 g af et olieagtigt produkt. 3,5 g di-ethytethoxymethylenmalonat sattes til 3,0 g af det ovennævnte produkt, og blandingen opvarmedes i 2 timer til 105-115°C (badtemperatur). Reaktionsblandingen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel til opnåelse 15 af 4,1 g diethyl-(7,8-difluor-3-methoxymethyl-2,3-di-hydro-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylenmalonat med smp.
81°C.
Analyse for ci8H21F2N06 Beregnet C 56,10, H 5,49, N 3,64 20 Fundet C 56,25 5,47 N 3,74 3,0 g af det ovennævnte produkt sattes til 20 g polyphosphat (fremstillet ud fra phosphorsyreanhydrid og ethanol), og blandingen opvarmedes i 1,5 timer til 120-125°C (badtemperatur). Der sattes isafkølet vand 25 til reaktionsblandingen, og det dannede bundfald eks-traheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechroma-tografi på silicagel med chloroform som elueringsmiddel 30 og omkrystalliseredes derefter af en blanding af dichlor-methan og diisopropylether til opnåelse af 1,7 g ethyl-9,10-difluor-3-methoxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri-do(1,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-carboxylat med smp. 238°C som fine nåle.
35 Analyse for cpgHp5F2N®5
Beregnet C 56,64, H 4,46, N 4,13
Fundet C 56,51, H 4,44, N 4,02 1,7 g af det ovennævnte produkt sattes til 100 ml
DK 158987 B
14 dichlormethan, og en blanding af 6,0 g aluminiumbromid og 10 ml ethanthiol sattes dråbevis til blandingen under afkøling i et isbad. Temperaturen af den opnåede blanding hævedes til stuetemperatur, og blandingen 5 omrørtes i 3 timer ved den samme temperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og der sattes isafkølet vand til remanensen. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af en blanding af chloroform og ethanol til opnåelse af 1,1 g ethyl-9,10-10 difluor-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- (l,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-carboxylat med smp. 268-270°C som fine nåle.
Analyse for ci5Hi3F2N05 Beregnet C 55,39, H 4,03, N 4,31 15 Fundet C 55,66, H 4,23, N 4,29 400 mg af det ovennævnte produkt opløstes i 30 ml chloroform, og der sattes 30 ml thionylchlorid til blandingen. Den opnåede blanding tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed 20 i vakuum, og remanensen opløstes i chloroform. Blandingen vaskedes med vand, en vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat og vand og tørredes derpå over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes af en blanding af chloroform og etha-25 nol til opnåelse af 220 mg ethyl-3-chlormethyl-9,10-diflu6r-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benz-oxazin-6-carboxylat med smp. 250-251°C som fine nåle.
Analyse for C15H12C1F2N04 Beregnet C 52,42, H 3,52, N 4,08 30 Fundet C 52,26, H 3,45, N 4,10 200 mg af det ovennævnte produkt suspenderedes i 30 ml vandfrit benzen, og der sattes 230 mg 1,8-diaza-bicyclo(5,4,0)-7-undecen til blandingen, hvorefter den opnåede blanding tilbagesvaledes i 1 time. Der sat-35 tes chloroform til reaktionsblandingen, og blandingen vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel og omkrystalliseredes
DK 158987 B
15 af en blanding af dichlormethan og diisopropylether til opnåelse af 120 mg ethyl-9,10-difluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carboxylat med smp. 258-263°C.
5 NMR (DMSO-dg, δ ppm) 5,47, 5,89 (hver IH, d, J=2,5 Hz, C3=CH2)
Analyse for ci5HnF2N04
Beregnet C 58,64, H 3,61, N 4,56
Fundet C 58,22, H 3,33, N 4,47 10
Referenceeksempel 2.
I, 0 g 5,6-difluor-2-methylquinolin opløstes i 30 ml chloroform, og derefter sattes der dråbevis en blanding af 20 ml chloroform og 1,0 g 3-chlorperbenzoe- 15 syre dertil under afkøling i et isbad. Den opnåede blanding omrørtes i 2 timer ved 0°C og i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes to gange med en mættet vandig opløsning af natriumhydro-gencarbonat og vaskedes med en mættet vandig opløsning 20 af natriumchlorid. Efter tørring afdestilleredes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel til opnåelse af 830 mg 5,6-difluor-2-methylquinolin-l-oxid.
Produktet omkrystalliseredes af en blanding af 25 benzen og hexan til opnåelse af et hvidt pulver med smp. 125-127°C.
Analyse for C^qH^F^O
Beregnet C 61,54, H 3,62, N 7,18
Fundet C 61,60, H 3,70, N 7,12 30 550 mg af det ovennævnte produkt sattes til 20 ml acetanhydrid, og man lod blandingen reagere i 15 minutter ved 140°C. Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum, og remanensen rensedes ved kolonnechromato-grafi på silicagel til opnåelse af 430 mg 2-acetoxy-35 methyl-5,6-difluorquinolin.
II, 2 g af det ovennævnte produkt reduceredes i nærværelse af platinoxidkatalysator og methanol under 2 højt tryk (4,5 kg/cm ) til opnåelse af 4,45 g 2-acetoxy-
DK 158987 B
16 methyl-5,6-difluor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin.
Man lod 5,6 g af det ovennævnte produkt reagere _ med diethyl-ethoxymethylenmalonat i 8 timer ved 140°C.
Til 3,0 g af det opnåede produkt sattes der 7,5 g poly-5 phosphat (fremstillet ud fra phosphorsyreanhydrid og ethanol), og man lod blandingen reagere i 40 minutter ved 140°C til opnåelse af 610 mg af et produkt. Produktet omkrystalliseredes af en blanding af ethanol og chloroform til opnåelse af ethyl-5-acetoxymethyl-8,9-10 difluor-l-oxo-6,7-dihydro-ΙΗ,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylat med smp. 201-203°C som farveløse nåle.
Analyse for c^gH]_7F2^5 Beregnet C 59,18, H 4,69, N 3,83
Fundet C 58,93, H 4,73, N 3,91 15 580 mg af det ovennævnte produkt suspenderedes 1 20 ml ethanol, og derefter tilsattes der 1 ml af en 2 N vandig opløsning af natriumhydroxid og 30. ml chloroform. Den opnåedes blanding omrørtes i 20 minutter ved stuetemperatur. Rumfanget åf reaktionsblandingen redu- 20 ceredes til det halve ved koncentrering i vakuum, og der sattes 50 ml vand dertil. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering til opnåelse af 360 mg ethyl-8, 9-difluor-5-hydroxymethyl-l-oxo-6,7-dihydro-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylat med smp. 256-258°C.
25 Analyse for . 1/41^0
Beregnet C 58,63, H 4,77, N 4,27
Fundet C 58,59, H 4,57, N 4,38 352 mg af det ovennævnte produkt suspenderedes i 30 ml chloroform, og der sattes 3 ml thionylchlorid 30 dertil. Den opnåede blanding tilbagesvaledes i 30 minutter, og opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum. Remanensen opløstes i chloroform, og blandingen vaskedes med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og vand og tørredes derefter over natriumsulfat. Opløs-35 ningsmidlet afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af 342 mg ethyl-5-chlor-methyl-8,9-difluor-l-oxo-6,7-dihydro-lH,5H-benzo(i,j)-quinolizin-2-carboxylat med smp. 215-218°C som lysegule
DK 158987 B
17 nåle.
Analyse for C]_6H;]_4C1-F2N03 Beregnet C 56,23, H 4,13, N 4,10
Fundet C 56,06, H 4,14, N 4,04 5 350 mg af det ovennævnte produkt suspenderedes i 50 ml dehydratiseret benzen, og der tilsattes 350 mg l,8-diazabicyclo(5,4,0)-7-undecen (i det følgende forkortet til DBU). Den opnåede blanding tilbagesvaledes i 2 timer. Der sattes 300 mg DBU til reaktionsblandingen, 10 og den opnåede blanding tilbagesvaledes i 3 dage. Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel og omkrystalliseredes derefter af ethanol til opnåelse af 253 mg ethyl-8,9-difluor-5-methylen-l-oxo-6,7-dihydro-15 lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylat med smp. 272-274°C som farveløse nåle.
Analyse for cigHy3F2N03 Beregnet C 62,95, H 4,29, N 4,59
Fundet C 62,91, H 4,30, N 4,59 20 240 mg af det ovennævnte produkt sattes til en blanding af 1 ml af en 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid, 20 ml vand og 30 ml ethanol, og man lod derefter den opnåede blanding reagere i 30 minutter ved 40-50°C. Ethanolet afdestilleredes, og der tilsattes 25 40 ml af en 10% vandig opløsning af citronsyre. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af 180 mg 8,9-difluor- 5-methylen-l-oxo-6,7-dihydro-lH, 5H-benzo (i,'j) quinolizin-2-carboxylsyre med smp. 220-232OC.
30 NMR (DMSO-dg, δ ppm) 5,30, 5,61 (hver IH, J=3,0 Hz, C5=CH2)
Analyse for C14HgF2N03
Beregnet C 60,66, H 3,27, N 5,05
Fundet C 60,69, H 3,52, N 5,02
DK 158987 B
18
Eksempel 1 100 mg ethyl-9,10-difluor-3-methylen-7-oxo-2,3- _ dihydro-7H-pyrido (1,2,3-de) -l,4-benzoxazin-6-carboxy- lat opløstes i 3 ml dimethylsulfoxid, og der sattes 5 100 mg N-methylpiperazin til blandingen, hvorefter den opnåedes blanding omrørtes i 6 timer ved 120-130°C (badtemperatur). Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum, og remanensen rensedes ved kolonnechromatogra-fi på silicagel til opnåelse af 100 mg af et pulver.
10 Pulveret suspenderedes i 10 ml ethanol, og der sattes 1 ml 3% vandig opløsning af natriumhydroxid til blandingen. Den opnåede blanding omrørtes i 30 minutter ved 40-50°C. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed i vakuum, og der sattes vand til remanensen. Blandingen 15 syrnedes ved tilsætning af fortyndet saltsyre og blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstrahere-des derefter med chloroform. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på sili-20 cagel og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af 25 mg 9-fluor-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -3-methylenr- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin- 6-carboxylsyre med smp. 200-201°C som fine nåle.
NMR (CDC13, δ ppm) 25 4,83 (2H, S, C2-H2) 5,26, 5,61 (hver IH, d, J=3,0 Hz, C3=CH2) 8,83 (IH, s, C5-H) 7,63 (IH, d, J=12 Hz, Cg-H)
Analyse for C^gH^gFN30^.1/2H20 30 Beregnet C 58,69, H 5,20, N 11,41
Fundet C 58,98, H 4,97, N 11,35
Eksempel 2 900 mg ethyl-9,10-difluor-3-methylen-7-oxo-2,3-35 dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carboxylat suspenderedes i 20 ml ethanol, og der tilsattes 5 ml af en vandig opløsning indeholdende 500 mg kaliumhydroxid. Man lod den opnåede blanding reagere i 3 ti-
DK 158987 B
19 mer ved 50-60°C (badtemperatur). Opløsningsmidlet af-destilieredes, og der sattes 10 ml vand til remanensen, og blandingen neutraliseredes ved tilsætning af saltsyre. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering 5 og vaskedes med vand og tørredes derefter til opnåelse af 810 mg 9,10-difluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-carboxylsyre som et hvidt pulver. Pulveret omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af fine nåle med smp. 273-276°C (dekom-10 ponering).
NMR (DMSO-dg, δ ppm) 5,14 (2H, s, C2-H2) 5,66, 6,13 (hver IH, d, J= 2 Hz, C3=CH2)
Analyse for C^3H^F2N04 15 Beregnet C 55,92, H 2,53, N 5,02
Fundet C 55,69, H 2,70, N 4,93 100 mg af det ovennævnte produkt og 200 mg 3-hy-droxypyrrolidin sattes til 3 ml dimethylsulfoxid, og blandingen omrørtes i 6 timer ved 120-130°C (badtempe-20 ratur). Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum, og remanensen vaskedes to gange med vand og med en blanding af diethylether og ethanol (4:1 på volumenbasis) og tørredes derefter til opnåelse af et gult pulver. Pulveret omkrystalliseredes af ethanol til 25 opnåelse af 72 mg 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)~ 3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carboxylsyre som gule nåle med smp. 288-289°C (dekomponering).
Analyse for 30 Beregnet C 58,96, H 4,37, N 8,09
Fundet C 59,07, H 4,63, N 8,01
Eksempel 3 130 mg 9,10-difluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-35 7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-carboxylsyre og 300 mg 3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin sattes til 3 ml dimethylsulfoxid, og man lod blandingen reagere i 3 timer ved 100-110°C (badtemperatur). Opløsnings-
DK 158987B
20 midlet afdestilleredes i vakuum. Remanensen vaskedes to gange med diethylether og rensedes ved kolonne-__ chromatografi på silicagel og omkrystalliseredes derefter af benzen til opnåelse af 125 mg 10-(3-tert-5 butoxycarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methylen- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carboxylsyre med smp. 219-220°C som glinsende gule krystaller.
80 mg af det ovennævnte produkt opløstes i 2 ml 10 trifluoreddikesyre, og der sattes 1 ml anisol til blandingen, hvorefter man lod den opnåede blanding henstå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed i vakuum, og der sattes en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat til remanensen, indtil 15 blandingen blev svagt basisk. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand. Bundfaldet tørredes og omkrystalliseredes af en stor mængde af en blanding af' chloroform og ethanol til opnåelse af 45 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methy-20 len-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido (1,2,3-de) -1,4-benzoxa-zin-6-carboxylsyre som lysegule nåle med smp. 260-265°C (dekomponering).
NMR (DMSO-dg, δ ppm) 4,83 (2H, s, C2-H2) 25 5,16, 5, 55 (hver IH, C3=CH2)
Analyse for ci7Hi6FN304.1/2H20
Beregnet C 57,63, H 4,83, N 11,86
Fundet C 58,03, H 4,78, N 11,90
Eksempel 4 600 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carboxylsyre suspenderedes i en blanding af 20 ml vand og 20 ml methanol, hvorefter der til-35 sattes 2,2 ml 1 N saltsyre til opnåelse af en gul opløsning. Uopløseligt materiale fjernedes ved filtrering,
DK 158987 B
21 og filtratet koncentreredes til tørhed i vakuum. 30 ml ethanol og 20 ml diethylether sattes til remanensen i opslemningsform. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med diethylether og tørredes 5 derefter i 30 timer ved 70-80°C under formindsket tryk (1 mmHg) til opnåelse af 600 mg af det tilsvarende hydrochloridsalt som gule fine nåle. Saltet smeltede ved 270-285°C og dekomponeredes gradvis ved denne temperatur .
10 Analyse for .HCl.I/4H2O
Beregnet C 52,86, H, 4,50, N 10,88
Fundet C 52,75, H, 4,51, N 10,87
Eksempel 5 15 220 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3- methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carboxylsyre suspenderedes i 10 ml ethanol, og 10 ml af en ethanolopløsning indeholdende 100 mg methansulfonsyre sattes dråbevis dertil ved stuetempera-20 tur under omrøring. Den opnåede blanding omrørtes i 15 minutter ved 50-60°C, og derefter koncentreredes reaktionsblandingen til tørhed ved stuetemperatur. Den gule remanens vaskedes med vandfrit ethanol og tørredes derefter i 40 timer ved 60°C under formindsket tryk 25 (1 mmHg) til opnåelse af 250 mg af det tilsvarende . methansulfonsyresalt som et gult pulver med smp. 263-265°C (dekomponering).
Analyse for ci7Hi6FN3°4*CH3S03H Beregnet C 48,98, H 4,57, N 9,52 30 Fundet C 49,20, H 4,60, N 9,55
Eksempel 6 150 mg 8,9-difluor-5-methylen-l-oxo-6,7-dihydro-lH,5H~benzo(i,j)guinolizin-2-carboxylsyre suspenderedes 35 i 3 ml dimethylsulfoxid, og der tilsattes 150 mg 3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin. Man lod den opnåede blanding reagere i 3,5 timer ved 120°C. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved præparativ DK 158987 Β Λ 22 tyndtlagschromatografi på silicagel til opnåelse af et råt produkt.
_ 6 ml trifluoreddikesyre og 250 mg anisol sattes til det ovennævnte produkt, og den opnåede blanding 5 omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og derefter sattes der 4 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og 10 ml methanol til remanensen til opløsning af den. Opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen rensedes 10 ved kolonnechromatografi på HP 20 (Diaion HP-20, et produkt fra Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) og rensedes ved højtryksvæskechromatografi på y Bondapac C18 Produkt ^ra Waters Associates) under anvendelse af en blanding af vand og acetonitril (2:1 på volumen-15 basis) til eluering og omkrystalliseredes derefter af ethanol til opnåelse af 43 mg 8-(3-amino-l-pyrrolidi-nyl)-9-fluor-5-methylen-l-oxo-6,7-dihydro-lH,5H-benzo-(i,j)quinolizin-2-carboxylsyre som mikrokrystaller med sønderdelingspunkt 152-17 0°C.
20 NMR (DMSO-dg, δ ppm) 1,70, 2,10 (hver IH, m, C^-H af pyrrolidin) 2,77, 3,02 (hver 2H, t, Cg- og C?-H) 3,2 - 3,6 (5H, m, pyrrolidin) 5,26, 5,58 (hver IH, d, J=2Hz, C5=CH2) 25 7,84 (IH, d, J=14Hz, C^-H) 8,80 (IH, s, C3-H)
Analyse for ci8H18FN3°3. 3/4^0 Beregnet C 60,58, H 5,51, N 11,77
Fundet C 60,57, H 5,61, N 11,51 30
Eksempel 7 4 ml dimethylsulfoxid og 100 mg 3-hydroxypyrro-lidin sattes til 100 mg 8,9-difluor-5-methylen-l-oxo- 6,7-dihydro-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylsyre, 35 og man lod den opnåede blanding reagere i 2 timer ved 120°C. Opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel og rensedes ved præparativ tyndtlagschromatografi på silica-
DK 158987 B
23 gel og omkrystalliseredes derefter af en blanding af ethanol og chloroform til opnåelse af 28 mg 9-fluor-8-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-5-methylen-l-oxo-6,7-dihydro-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylsyre som mikro-5 krystaller med smp. 190-196°C.
NMR (CDCl^, δ ppm) 5,16, 5,41 (hver IH, d, J=2Hz, C5=CH2) 8.04 (IH, d, J=14Hz, ClQ-H) 8,97 (IH, s, C3“H) 10 Analyse for C^H^FN^ .1/4H20
Beregnet C 61,97, H 5,06, N 8,02
Fundet C 62,24, H 4,80, N 8,19
Eksempel 8 15 400 mg N-methylpiperazin og 6 ml dimethylsulfoxid sattes til 400 mg 8,9-difluor-5-methylen-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylsyre, og den opnåede blanding opvarmedes i 2,5 timer til 100-110°C (badtemperatur). Opløsningsmidlet afdestilleredes i 20 vakuum, og der sattes vand til remanensen. Blandingen ekstraheredes med chloroform, og ekstrakten tørredes. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel og omkrystalliseredes derefter af ethanol til opnåelse af 85 mg 25 8-(4-methyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methylen-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxylsyre som mikrokrystaller med smp. 282-285°C (dekomponering).
Analyse for ci9H20N3O3F'1//,4H2°
Beregnet C 63,06, H 5,71, N 11,61 30 Fundet C 63,16, H 5,64, N 11,50
Eksempel 9 1.5 ml 2 N saltsyre og 20 ml methanol sattes til 600 mg 8-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-5-methylen-35 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo(i,j)quinolizin-2-carboxyl-syre til opløsning af den. Opløsningsmidlet afdestilleredes ved en temperatur lidt lavere end stuetemperatur.
Der sattes ethanol til remanensen, og blandingen koncen-

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-15 1H,5H-benzo(i,j)quinoliziner med den almene formel I O XlVVr COOH 20 '1 z\X^ch2 1 hvori betegner et hydrogen- eller halogenatom, Z betegner et oxygenatom eller en methylengruppe, 25 r.j betegner en pyrrolidinyl-, piperazinyl- eller pipe-ridinylgruppe, der kan være substitueret med én eller to substituenter valgt blandt aminogrupper, hydroxyl-grupper, alkylgrupper, mono- eller dialkylaminogrupper, hydroxyalkylgrupper og aminoalkylgrupper, hvorhos i 30 .disse grupper hver alkyldel har 1 til 6 carbonatomer, 35 DK 158987 B eller fysiologisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II ' O Xl^1^KM^V^COOR2 L'V II - 10 hvori X^ og Z har de ovennævnte betydninger, X2 betegner et halogenatom, og 1*2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, med pyrrolidin, piperazin eller piperidin, der kan være substitueret med én eller 15 to substituenter valgt blandt alkylgrupper, hydroxy- alkylgrupper, dialkylaminogrupper, beskyttede aminogrup-per, beskyttede monoalkylaminogrupper og beskyttede aminoalkylgrupper, hvorhos i disse grupper hver alkyldel har 1 til 6 carbonatomer, og hydroxylgrupper, hvorefter 20 man eventuelt fjerner beskyttelsesgruppen og hydrolyserer esterdelen og om ønsket omdanner den fremstillede forbindelse til et fysiologisk acceptabelt salt heraf,
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen
25 I, hvori X^ er et fluoratom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori X^ er et fluoratom, og er en substitueret pyrrolidinylgruppe,
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvori Z er et oxygenatom, X^ er et fluoratom, og er en 3-hydroxy-1-pyrrolidinylgruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 35 net ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvori Z er et oxygenatom, er et fluoratom, og R1 er en 3-amino-1-pyrrolidinylgruppe. . i DK 158987 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvori Z er en methylengruppe, er et fluoratom, og R.| er en 3-hydroxy-1-pyrrolidinylgruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvori Z er en methylengruppe, er et fluoratom, og R^ er en 3-amino-1-pyrrolidinylgruppe. 10 15 20 25 · 30 35
DK297583A 1982-06-29 1983-06-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner DK158987C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11204082 1982-06-29
JP57112040A JPS591489A (ja) 1982-06-29 1982-06-29 ピリドベンゾオキサジン誘導体
JP21654582 1982-12-10
JP57216545A JPS59106488A (ja) 1982-12-10 1982-12-10 ベンゾキノリジン誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK297583D0 DK297583D0 (da) 1983-06-28
DK297583A DK297583A (da) 1983-12-30
DK158987B true DK158987B (da) 1990-08-13
DK158987C DK158987C (da) 1991-01-07

Family

ID=26451292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK297583A DK158987C (da) 1982-06-29 1983-06-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0101829B1 (da)
KR (1) KR900004145B1 (da)
AU (1) AU555103B2 (da)
CA (1) CA1203802A (da)
DE (1) DE3368637D1 (da)
DK (1) DK158987C (da)
ES (1) ES8504190A1 (da)
FI (1) FI74283C (da)
GR (1) GR77524B (da)
IE (1) IE55532B1 (da)
NO (1) NO166227C (da)
PH (1) PH22140A (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
ES2059335T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento.
IE75342B1 (en) * 1987-12-25 1997-08-27 Daiichi Seiyaku Co Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
KR20020045347A (ko) * 2000-12-08 2002-06-19 박영구 유리제품용 하부금형 냉각구조

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2953974C2 (da) 1978-04-12 1992-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.

Also Published As

Publication number Publication date
KR840005444A (ko) 1984-11-12
NO166227C (no) 1991-06-19
CA1203802A (en) 1986-04-29
NO166227B (no) 1991-03-11
IE55532B1 (en) 1990-10-24
ES523664A0 (es) 1985-04-16
EP0101829A2 (en) 1984-03-07
FI74283B (fi) 1987-09-30
NO832329L (no) 1983-12-30
DE3368637D1 (en) 1987-02-05
FI74283C (fi) 1988-01-11
FI832310L (fi) 1983-12-30
DK158987C (da) 1991-01-07
PH22140A (en) 1988-06-01
FI832310A0 (fi) 1983-06-23
EP0101829A3 (en) 1984-08-22
DK297583D0 (da) 1983-06-28
ES8504190A1 (es) 1985-04-16
DK297583A (da) 1983-12-30
GR77524B (da) 1984-09-24
IE831503L (en) 1983-12-29
AU555103B2 (en) 1986-09-11
EP0101829B1 (en) 1986-12-30
AU1636883A (en) 1984-01-05
KR900004145B1 (ko) 1990-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4382892A (en) Benzoxazine derivatives
US4777253A (en) Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
US4535161A (en) Benzoquinolizine derivatives
US4539401A (en) Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents
DK158987B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner
KR0125115B1 (ko) (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
NO169125B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido(3.2.1-ij)-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyrederivater
US4826985A (en) Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
EP0162333B1 (en) Quino-benzothiazine antibacterial compounds
Okada et al. Synthesis and antibacterial activities of novel dihydrooxazine and dihydrothiazine ring‐fused tricyclic quinolonecarboxylic acids: 9‐Fluoro‐3‐methylene‐10‐(4‐methylpiperazin‐1‐yl)‐7‐oxo‐2, 3‐dihydro‐7h‐pyrido [1, 2, 3‐de][1, 4] benzoxazine‐6‐carboxylic acid and its 1‐thia congener
US3313818A (en) 7, 10-dihydro-3, 10-dioxo-7-(lower-alkyl)-3h-pyrano[3, 2-f]quinoline-3-carboxylic acid derivatives
SU1318165A3 (ru) Способ получени @ -метилсульфонил-1,2,8,8 @ -циклопроп(с)-бензо-(1,2- @ :4,3- @ )-дипиррол-4(5 @ )-она
GB2059960A (en) Method for producing penicillanic acid derivatives
FI76345C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat.
Al-Jaber et al. Thienopyridone Antibacterials V [1]. Synthesis of Some N (7)-Azacyclohexyl-4-oxothieno [2, 3-b] pyridine-5-carboxylic Acids and Related Congeners
US3313817A (en) 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives
NO170153B (no) Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater
KR100440192B1 (ko) 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
KR100494882B1 (ko) (-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3(ｓ)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7ｈ-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조방법
KR940004811B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
FI80463B (fi) Pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxazin-6- karboxylsyra-bf2-kelatderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
JPH04364185A (ja) ピリドベンゾオキサジン誘導体
KR0128029B1 (ko) 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법