FI76345C - Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76345C FI76345C FI823024A FI823024A FI76345C FI 76345 C FI76345 C FI 76345C FI 823024 A FI823024 A FI 823024A FI 823024 A FI823024 A FI 823024A FI 76345 C FI76345 C FI 76345C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- benzoxazine
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 III Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHXNXZWZWUJJEE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O QHXNXZWZWUJJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIJRPBFPLESEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1F IXIJRPBFPLESEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEVUBOYVADSHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1Cl JSEVUBOYVADSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJNFTPNBSNXQD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)COC2=C1F OYJNFTPNBSNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical class [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
7 6 3 4 5
Menetelmä pyridobentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisten 5 pyrido/T, 2,3-de7 LX £.47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
O
XK9 8 il/7 COOH
10 ,,-ΓνΥι' 2 \_y ο^λβ 1 2 3 1 15 jossa kaavassa on suoraketjuinen tai haarautunut alkyy-liryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R2 on vety tai suora-ketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja on halogeeni. Näillä yhdisteillä on erin- 20 omainen bakteerinvastainen aktiivisuus gram-negatiivisten ja gram-positiivisten bakteerien suhteen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai tällaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä on kuvattu FI-kuulutus-julkaisuissa 71155 ja 66612 sekä DE-hakemusjulkaisussa 25 2804097.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pyrido^l, 2,3-de7Z.1» 4£/bentsoksatsiini-6-karboksyyli-happo-BF2~kelaatti-johdannainen, jonka kaava on
30 ^F2O
X1 3 I11» 35 Ta R1 2 76345 jossa X^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 / \ R2-N_^NH (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, happoakseptorin 10 läsnäollessa, jolloin haluttaessa reaktiossa muodostuva välituote, jonka kaava on
_ «BF
°- f x, JL co (iv)
15 T
R~-N
2 w li 20 jossa R^, R2 ja X^ tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään, minkä jälkeen sitä käsitellään protonidonorilla, tai reaktion annetaan kulkea suoraan ilman välivaiheita kaavan I mukaiseen lopputuotteeseen asti.
Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että 25 kaavan II mukainen karboksyylihappo-BF2-kelaatti on erittäin käyttökelpoinen haluttaessa parantaa kaavan I mukaisten yhdisteiden saantoa. Jos reaktio suoritetaan käyttäen karboksyylihappoyhdistettä tai sen esteriä ilman BF2~kelaattia (vrt. FI-kuulutusjulkaisu 71155) saadaan 30 dihalogeeniyhdisteen korvausreaktiossa kaksi erityyppistä yhdistettä, jolloin halutun yhdisteen saanto huomattavasti pienenee, 3 76345 o
X-, COOH
XitJ ^ _ » li * vvJ'—' R1 0 ?|
x, Il C0QH >/ \ JL rnnH
yyy vwN_rnrir
u, xX
(i) 1 15
Keksinnön mukaisessa menetelmässä esiintyy kaksi erityyppiä olevaa reaktiota, so. 10-asemassa olevan ha-logeeniatomin korvausreaktio kaavan (III) mukaisen pipe-ratsiini-yhdisteen kanssa sekä BF2~kelaattiryhmän hajoa-20 misreaktio, ja nämä kaksi reaktiota voidaan saada aikaan samanaikaisesti (peräkkäin) tai erikseen. Kun nämä reaktiot suoritetaan erikseen voidaan haluttaessa eristää kaavaan (IV) mukainen välituote.
Korvausreaktiossa happo-akseptorin läsnäolo on 25 välttämätön syntyvän halogenidivedyn (HX2) poistamiseksi, ja tällaisia happoakseptoreita ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidit, karbonaatit ja bikarbonaatit sekä orgaaniset emäkset, kuten tertiääriset amiinit, esim. trietyyliamii-30 ni, tributyyliamiini, pyridiini jne. Myös reagoivana aineena käytetty, kaavan (III) mukainen piperatsiiniyhdis-te voi toimia happoakseptorina, erityisesti, kun sitä käytetään ylimäärin. Reaktiossa tarvitaan reagoivaan aineeseen (II) nähden suurin piirtein ekvimolaarista mää-35 rää happoakseptoria, mutta edullisesti käytetään mooli-ylimäärää happoakseptoria.
4 76345
Kelaatin hajoamisreaktiossa tarvitaan protonidono-ria karboksyyliryhmän (COOH) muodostamiseksi. Protonido-norina voidaan käyttää yhdisteitä, jossa on aktiivinen protoni sidottuna heteroatomiin, kuten typpeen, happeen 5 tai rikkiin, ja sellaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi vesi, alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, tiolit ja skundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini. Koska pipe-ratsiiniyhdiste (III) itse on sekundäärinen amiini, se voi myös toimia protonidonorina. Koska normaalisti on 10 pieniä määriä vettä reaktiossa käytettävissä, kaupallisesti saatavissa liuottimessa ja koska vettä yleensä absorboituu ilmasta reaktion kuluessa kelaatin hajoa-misrekatio voi tapahtua ilman protonidonorin lisäystä.
BF2-kelaatin hajottaminen suoritetaan edullisesti 15 happoakseptorin läsnäollessa BF^-fragmentin poistamiseksi. Jos happoakseptoria ei ole läsnä, kaavan (I) mukainen tuote saadaan mahdollisesti boori- tai fluoriad-duktin muodossa, mutta addukti on helposti muutettavissa vapaaseen muotoon tavanomaisella tavalla, esim. kä-20 sittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä. Happoakseptoreina voidaan käyttää edellä korvausreaktion yhteydessä mainittuja yhdisteitä, ja niitä käytetään reaktiossa ekvimolaarisin määrin tai enemmän.
Keksinnön mukaisen menetelmän reaktiot voidaan 25 suorittaa ilman liuotinta, mutta on sopivaa suorittaa reaktiot, siten että liuotinta on läsnä 2-30 -kertainen määrä reagoiviin aineisiin (II ja III tai IV) nähden. Esimerkkejä liuottimista ovat ei-protoniset, polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, 30 dimetyylisulfoksidi ja muut samankaltaiset yhdisteet; ketonit, kuten asetoni, etyylimetyyliketoni, esterit, kuten etyyliasetaatti; alkoholit, kuten etanoli, metanoli, propanoli, jne., eetterit, kuten dietyylieetteri tai dioksaani; tertiääriset amiinit, kuten trietyyli-35 amiini, sekä vesi. Kun reagoiva aine tai happoakseptori on neste, sitä voidaan käyttää myös liuottimena.
5 7634b Lähtöaineet (II) ja (III) voidaan saattaa reagoimaan moolisuhteessa noin 1:1, mutta on edullista käyttää pientä mooliylimäärää piperatsiiniyhdistettä (III), esim.
1,2 moolia yhdisteen (II) moolia kohti.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoraan yhdisteestä (II) ja piperatsiiniyhdisteestä (III), lähtöaineita kuumennetaan lämpötilassa noin 50-180°C happo-akseptorin läsnäollessa, ei-protonissa polaarisessa liuot-timessa, tai niitä kuumennetaan lämpötilassa noin 80-10 200°C happoakseptorin läsnäollessa ketonissa, esterissä, alkoholissa, eetterissä, nitriilissä, tertiäärisessä amiinissa tai vedessä.
Välituotteen (IV) saamiseksi, yhdisteen (II) ja pi-peratsiiniyhdisteen (III) välinen reaktio suoritetaan 15 suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, so. joko ei-polaa-risessa liuottimessa huoneenlämpötilassa (15-35°C) tai sen alapuolella tai ketonissa, kuten asetonissa, suunnilleen sen kiehumapisteessä. Täten, valmistettu yhdiste (IV) voidaan tarvittaessa saostaa lisäämällä sopivaa 20 liuotinta, kuten vettä metanolia tai asetonia, ja ottaa talteen suodattamalla.
Välituotetta (IV) käsitellään sitten protonidono-rilla, edullisesti happoakseptorin läsnäollessa. Vaikka reaktio tapahtuu huoneenlämpötilassa, sitä voidaan kiih-25 dyttää korotetussa lämpötilassa, esim. käytetyn liuottimen kiehumapisteessä, ja reaktio voidaan saattaa päätökseen 0,5-10 tunnin kuluessa. Tuote otetaan helposti talteen suodattamalla, jolloin saadaan suuri saanto.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisen suoritus-30 muodon mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan kahdessa vaiheessa siten, että valmistetaan ja eristetään kaavan IV mukainen välituote, jota sitten käsitellään protonidonorilla, jolloin tuote voidaan saada puhtaampana ja suuremmin saannoin kun mitä saadaan yksivai-35 heisella reaktiolla.
6 76345
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, BE, °--s 0^Bk 0-R1 10 (VII) (VIII) (II)
Kuten reaktiokaaviosta ilmenee voidaan lähtöaineena käytettyä kaavan (II) mukaista kelaattiyhdistettä saada konjugoimalla kaavan (VII) mukainen 7,7-dihalogeeni-15 1,4-bentsoksatsiini-yhdiste dietyylietoksimetyleenimalo- naatin (EMME) kanssa ja kuumentamalla muodostunutta, kaavan (Vili) mukaista yhdistettä booritrifluoridilla tai sen kompleksilla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka on valmistettu epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, kuten esim. suolahapon, rikkihapon, metaanisulfoni-hapon ja vastaavien kanssa, sekä karboksyylihapon suolat natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa.
25 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä (I) on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan, ja ne ovat käyttökelpoisia erilaisten infektioiden, kuten virtsatieinfektioiden ja vastaavien 30 sairauksien hoidossa. Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerinvastainen aktiivisuus in vitro (minimiestokonsentraatio, yig/ml) , joka on määritetty laimennusmenetelmän avulla levyviljelmil- lä (Mueller-Hinton Bouillon). Tässä kokeessa on siirros- 6 o 35 tettu 10 /ml bakteeria ja inkuboitu 37uC:ssa 18 tunnin ajan.
7 76345
Taulukko
Yhdiste (I) ja MEK (^tq/rnl R1=CH3 R1=CH3 5 R2=CH3 R2=CH3 ν χη =f χΊ=α
Koeorganismi 1_ _1_ E. coli NIHJ = 0,05 = 0,05
Shigella Flexneri 2, 5503 = 0,05 = 0,05
Proteus vulgaris, 3167 = 0,05 = 0,05 ^ Proteus mirabilis, 1287 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae, 501 0,39 0,2
Enterobacter cloacae, 12001 0,1 0,05
Serratia marcescens, 13001 0,1 0,1
Pseudomonas aeruginosa, 2061 0,78 0,78 15
Pseudomonas sepacia, IID 5132 12,5 6,25
Staphylococcus aureus, 209 P 0,39 0,2
Streptococcus pyogenes, G-36 1,56 12,5
Bacillus subtilis, ÄTCC 6633 0,1 0,1 20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki I Lähtöaineen valmistus A. 20 g 2,3,4-trifluorinitrobentseeniä liuotettiin 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja tähän seokseen lisät-25 tiin tipoittain 10 %:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta, samalla kun lämpötila pidettiin 18-20°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja reak-tioseokseen lisättiin yksi litra vettä ja ravistettiin sitten kloroformin kanssa. Vesikerros tehtiin happameksi 30 suolahapon avulla, ja sitä uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformikerros väke-vöitiin, ja syntyvää jäännöstä puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiän avulla, jotta saatiin 5,8 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia prismoina, joiden sulamispiste 35 oli 62°C.
8 7 6 3 4 5 B. 5,8 g yllä esitettyä tuotetta, 5,0 g monokloo-riasetonia, 8,0 g kaliumkarbonaattia sekä 0,8 g kalium-jodidia lisättiin 100 ml:aan asetonia, ja seosta refluk-soitiin 4 tunnin ajan. Suodattamalla suoritetun liukene- 5 mattoman aineen poistamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden välillä. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin, ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin n-hek-saanilla, jolloin saatiin 5,0 g 2-asetonyylioksi-3,4-10 difluorinitrobentseeniä neulasina, joiden sulamispiste oli 45°C.
C. 7,1 g yllä esitettyä tuotetta liuotettiin 200 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 14 ml Raney-nikkeliä. Muodostunutta seosta pelkistettiin katalyyt-15 tisesti alennetussa paineessa. Suodattamalla suoritetun katalysaattorin poistamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin ja siitä poistettiin väri laskemalla se silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 5,1 g 7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-l,4-20 bentsoksatsiinia prismoina, joiden sulamispiste oli 52°C.
H-NMR (CDU3, IS: TMS) 6 (ppm): 1,16 (3H, d, -CH^) 3,4-3,9 (3H, m, >CH-CH2-) 4,24 (1H, q, -NH-) 25 6,1-6,7 (2H, m, C5- ja C6- =CH-) D. Seosta, jossa oli 2,00 g yllä esitettyä tuotetta ja 2,57 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia, kuumennettiin 120-130°C:ssa 5 tunnin ajan. Muodostuneen etanolin haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen jäännös. Saatu 30 jäännös liuotettiin 10 ml:aan Dowtherm A: (Dow Chemical
Co:n tuote), ja sitten siihen lisättiin 2,0 g booritri-fluoriditetrahydrofuraani-kompleksia. Lämpötilaan 250°C esikuumennettuun Dowtherm A:hän, jota oli 10 ml, lisättiin tipoittain seos, joka oli saatu edellä, 30 minuutin 35 kuluessa, samalla kun lämpötila pidettiin 220-240°C:ssa.
76345 9
Saadun seoksen annettiin reagoida 220-240°C:ssa yhden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 5 ml dikloorietaania. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin dikloorietaanilla ja metano-5 lilla, jolloin saatiin 3,38 g 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihdyro-7H-pyrido/T,2,3-deJ fl, 47bentsoksatsiini- 6-karboksyylihappo-BF2~kelaattiyhdistettä (94,2 %:n saanto), jonka sulamispiste oli yli 300°C.
HNMR (SMS0-d6, IS:TMS) 10 6 (miljoonasosaa): 1,59 (3H, d, -CH^) 4,73 (2H, q, -CH3) 5,35 (1H, m >CH-CH3) 8,18 (1H, m, C8- =CH-) 9,68 (1H, s, C5- -CH-) 15 Massaspektri: M+ 329
Alkuaineanalyysi C^HgBF^NO^: lie Laskettu: C 47,45, H 2,45, N 4,26 Määritetty: C 47,69, H 2,46, N 4,21
Esimerkki II
20 A. 10,5 g 2,4-dikloori-3-fluorinitrobentseeniä liuotettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja liuokseen lisättiin 8 ml 40 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 200 ml 25 vettä, ja reagoimaton lähtöaine poistettiin uuttamalla dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happameksi etikka-hapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin sili-30 kageeli-pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina kloroformia, jotta saatiin 3,4 g 3-kloori-2-fluori-6-nitro-fenolia, jonka sulamispiste oli 73°C.
Yllä saatua tuotetta käsiteltiin edellä esimerkin I vaiheissa B, C ja D kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 35 vastaavasti öljymäinen 2-asetonyylioksi-4-kloori-3-fluori- 76345 10 nitrobentseeni (VII), 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-2,3-di-hydro-4H-l,4-bentsoksatsiinia (Vili), jonka sulamispiste on 68°C, sekä 9-kloori-10-fluori-3-metyyli-7-okso-dihyd-ro-7H-pyrido/JL,2,3-de.7/if 47bentsoksatsiini-6-karboksyyli-5 happo~BF2-kelaattiyhdistettä (1), jonka sulamispiste on 300°C:n yläpuolella. Esimerkistä I poiketen 3-kloori-2-fluori-6-nitrofenolin ja monoklooriasetonin välinen reaktio vaiheessa B suoritettiin refluksoimalla 6 tunnin ajan ja 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,4-bentsok-10 satsiinin ja dietyylietoksimetyleenimalonaatin välinen reaktio vaiheessa D suoritettiin kuumentamalla 140-150°C:ssa 4,5 tunnin ajan.
Täten saadulla kelaattiyhdisteellä (II) oli seu-raavat analyyttiset arvot.
15 Alkuaineanalyysi C-^^HgBF^NO^ : lie
Laskettu: C 45,20, H 2,33 N 4,05 Määritetty: C 44,98, H 2,29, N 4,03
Esimerkki 1
Seoksen, jossa oli 1,00 g 9,10-difluori-3-metyyli-20 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-£T^ 2,3-de7/I,_i7bentsoksat- siini-6-karboksyylihappo-BF2~kelaatti-yhdistettä (kaavan II mukainen yhdiste, jossa on metyyli, yhdiste Ha) , 0,46 g N-metyylipiperatsiinia, 0,62 g trietyyliamiinia ja 5 ml dimetyylisulfoksidia, annettiin reagoida huoneen-25 lämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktorin jälkeen reaktioseok-seen lisättiin 5 ml vettä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla, ja se pestiin vedellä, jolloin safitiin 1,23 g (98,9 %:n saanto) 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli- 1- piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido£l,2,3-30 de7/T.,_4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaatti-yhdistettä (kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat metyyliä, yhdiste IVa), jonka sulamispiste on 252-255°C (hajoten).
Alkuaineanalyysi : ^-*-e 35 Laskettu: C 52,84, H 4,68, N 10,27 Määritetty: C 52,94, H 4,67, N 10,01 76345 11 H-NMR (DMSO-dg, IS: TMS) 6 (miljoonasosaa): 1,54 (3H, d, C-CH^) 2,24 (3H, s, N-CH3) 5 3,4 (8H, br, -l·/ ^N-) \_/ 4,58 (2H, q, -C H^) 5,21 (1H, m, >CH-CH3) 7,83 (1H, d, C8- =CH-) 10 9,46 (1H, d, C5- =CH-)
Massaspektri: M+ 409
Esimerkki 2
Seoksen, jossa oli 5,00 g yhdistettä Ha, 4,75 g N-metyylipiperatsiinia sekä 25 ml dimetyyliasetamidia, 15 annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.
Reaktio päättymisen jälkeen seokseen lisättiin 25 ml vettä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6,04 g (97,1 %:n saanto) yhdistettä IV, jonka sulamispisteoli 250-254°C (hajoten). 20 Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 0,61 g yhdistettä Ha, 0,58 g N-metyylipiperatsiinia ja 12 ml asetonia, refluksoitiin 3,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jol-25 loin saatiin 0,43 g (57,1 %:n saanto) yhdistettä IVa, jonka sulamispiste oli 250-255°C (hajoten).
Esimerkki 4
Seoksen, jossa oli 3,00 g yhdistettä Ha, 2,44 g vedetöntä piperatsiinia ja 15 ml dimetyyliasetamidia, 30 annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.
Reaktion päättymisen jälkeen lisättiin reaktioseokseen 30 ml asetonia. Muodostunut seos jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 2,97 g 9-fluori-3-35 metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-py- 76345 12 rido/T~. 2,3-de7 /JT, 47-bentsoksatsiini-6-karboksyy lihappo-BF2~kelaatti-yhdistettä (82,4 %:n saanto), jonka sulamispiste oli 235°C (hajoten).
Alkuaineanalyysi ci7H]_7BF4N3°4 : He 5 Laskettu: C 51,67, H 4,34, N 10,63 Määritetty: C 51,15, H 4,44, N 10,32 H-NMR (CF3COOH, IS: TMS) cf (miljoonasosaa): 1,73 (3H, d, -CH^) 10 3,7 (8H, br, -t/ \j~) 4,63 (2H, br, -CH2-) 5,1 (1H, m, >CH-CH3) 7,90 (1H, d, C8- =CH-) 15 9,20 (1H, s, C5- =CH-)
Esimerkki 5
Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä liuottimena dimetyyliasetamidin asemesta dimetyyliform-amidia, saatiin sama yhdiste, jonka saanto oli 96,6 %.
20 Sulamispiste: 230°C (hajoten).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia ja 20 ml 95 %:ista etanolia vesiliuosta, refluksoitiin 6 tunnin ajan. Reaktion päättymisen 25 jälkeen reaktioseosta jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla, ja sitä pestiin kylmällä metanolin vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,76 g (86 %:n saanto) 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/X) 2,3-de7-30 (1,4.7bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (kaavan I mukai nen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat metyyliä, yhdiste Ia). Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta (10:1 tilavuutta) ja kuivattiin tyhjössä 100-110°C:ssa tunnin ajan. Sulamispiste: 254-35 256°C (hajoten) .
13 7 6345
Alkuaineanalyysi C-^gf^QFN^O^: lie
Laskettu: C 59,82, H 5,58, N 11,63 Määritetty: C 59,61, H 5,63, N 11,51 H-NMR (DMSO-d6, IS: TMS) 5 & (miljoonasosaa): 1,45 (3H, d, CH-CHg) 2,22 (3H, s, N-CH3) 3,4 (8H, br, -is/ ^J-) 10 4,49 (2H, q, -CH2~) 4,93 (1H, m, >CH-CH3> 7,59 (1H, d, C8- =CH—) 8,98 (1H, d, C5- =CH—)
Esimerkki 7 15 Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia sekä 20 ml metanolia, refluksoitiin 4 tunnin ajan. Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saa-20 tiin 0,69 g (78 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote uudel-leenkiteytettiin dimetyyliformamidista. Sulamispiste: 253-255°C (hajoten).
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g 25 trietyyliamiinia sekä 20 ml vettä, refluksoitiin 2 tunnin ajan. Vesi poistettiin tislaamalla tyhjössä, ja jäännökseen lisättiin 20 ml metanolia. Liukenematon aine koottiin suodattamalla ja sitä pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,66 g (75 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote liuo-30 tettiin seokseen, jossa oli 2 ml väkevöityä ammoniakin vesiliuosta sekä 20 ml etanolia, huoneenlämpötilassa, ja saatua liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä. Ammoniakki-ja etanoliylimäärä poistettiin tislaamalla kuumentaen, jolloin saatiin 0,62 g puhdasta kiteistä tuotetta, jon-35 ka sulamispiste oli 254-255°C (hajoten).
14 7 6 3 4 5
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa sekä 20 ml etanolia, refluksoitiin 4 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja 5 pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,88 g(84 %:n saanto) yhdistettä Ia, jonka sulamispiste oli 253-255°C (hajoten) Alkuaineanalyysi cigH20FN3O4. HF. BOF: lie Laskettu: C 50,61, H 4,95, N 9,84 Määritetty: C 50,52, H 5,05, N 9,79 10 Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 1,00 g 9-fluori-3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/l.,2,3-de7-a,47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaatti-yhdistettä, 0,62 g trietyyliamiinia ja 5 ml dimetyyli-15 sulfoksidia, kuumennettiin 120-130°C:ssa 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Tuote uudelleen-kiteytettiin kloroformin, metanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 0,67 g 9-fluori-3-metyyli-10-(1-20 piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihdyro-7H-pyridoZT,2,3-de7-ΖΊ, 4.7-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (72 %:n saanto) , jonka sulamispiste oli 258-260°C (hajoten).
3
Alkuaineanalyysi C^H^gFNgO^. H20:lle Laskettu: C 54,69, H 5,40, N 11,25 25 Määritetty: C 54,82, H 5,06, N 11,13
Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 5,21 g yhdistettä Ha, 4,76 g iM-metyylipiperatsiinia sekä 26 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 110-120°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdyttämi-30 sen jälkeen, muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla, jolloin saatiin 4,25 g (74,3 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote liuotettiin seokseen, jossa oli ammoniakin vesiliuosta ja meta-nolia (1:20 tilavuutta), huoneenlämpötilassa. Ammoniak-35 kiylimäärä tislattiin pois kuumentamalla, jolloin saa- is 7 6345 tiin puhdas kiteinen tuote, jonka sulamispiste oli 254-255°C (hajoten).
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 2,00 g yhdistettä Ha, 0,73 g 5 N-metyylipiperatsiinia, 1,23 g trietyyliamiinia sekä 10 ml dimetyylisulfoksidai, kuumennettiin 120-130°C:ssa 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,69 g (76,9 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote uudelleenkiteytettiin väke-10 vöidyn ammoniakin vesiliuoksen ja etanolin seoksesta (1:20 tilavuutta). Sulamispiste: 254-256°C (hajoten).
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 0,70 g yhdistetä Ha, 0,66 g N-metylipiperatsiinia skeä 7 ml pyridiiniä, refluksoitiin 15 2 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, ja meta- nolia lisättiin seokseen. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,60 g (78 %:n saanto yhdistettä Ia, jonka sulamispiste oli 253-256°C (hajoten).
20 Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 0,77 g yhdistettä Ha, 0,73 g N-metyylipiperatsiinia ja 4 ml dimetyyliasetamidia, kuumennettiin 5 tunnin ajan 110-120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla. Saos-25 tuma pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,65 g (77 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista. Sulamispiste: 254-256°C (hajoten).
Esimerkki 15
Esimerkissä 14 kuvatulla tavalla saatiin 9-fluori-30 3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H- pyrido/X, 2,3-de//_l, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka saanto oli 73,4 %. Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin, metanolin ja veden seoksesta. Sulamispiste: 260°C (hajoten).
ie 7 6 3 4 5
Alkuaineanalyysi C^^H^gFN^O^.3/2 f^Orlle Laskettu: C 54,69, H 5,40, N 11,25 Määritetty: C 54,75, H 5,19, N 11,33
Esimerkki 16 5 Seosta, jossa oli 0,50 g 9-kloori-10-fluori-3-me- tyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/T, 2,3-de/ /_1,4,/bentsok- satsiini-6-karboksyylihappo-BF2_kelaatti-yhdistettä, 0,44 g N-metyylipiperatsiinia sekä 2,5 ml dimetyylisul-foksidia, kuumennettiin 110-130°C:ssa 5 tunnin ajan.
10 Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin meta-nolia. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,43 g 9-kloori-3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/T, 2,3-de7ZI, C7-bentsoksatsiini-6-karboksyylihap-15 poa (78 %:n saanto). Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta. Sulamispiste 280°C (hajoten) .
Alkuaineanalyysi C18H20C1N3°4:lle Laskettu: C 57,22, H 5,34, N 11,12 20 Määritetty: C 56,78, H 5,34, N 11,07.
Claims (3)
17 7 634 5 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten pyridoZT,2,3-de7-/1,47bentsoksatsiihi-6-karboksyylihappojohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , 0
10 R -N V 15 jossa kaavassa on suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja on halogeeni, tunnettu 20 siitä, että pyrido/J» 2,3-de7/I, 4”7bentsoksatsiini-6-kar-boksyylihappo-BF^-kelaatti-johdannainen, jonka kaava on J3F O 20 25 (II) '' U,,, 30 jossa ja R^ tarkoittavat Samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 is 7 6345 / \ Rp-N NH (III) \_/ jossa 1*2 tarkoittaa samaa kuin edellä, happoakseptorin läsnäollessa, jolloin haluttaessa reaktiossa muodostuva välituote, jonka kaava on
10 BF 0'' ^Cj X1X^A/C0 (IV, R--N N ^ N ” w IA,, 20 jossa R^, R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään, minkä jälkeen sitä käsitellään protonidonorilla, tai reaktion annetaan kulkea suoraan ilman välivaiheita kaavan I mukaiseen lopputuotteeseen asti. 19 76345 Förfarande för framställning av pyrido/Ί.,2,3-de7- Q.,47bensoxazin-6-karboxylsyraderivat med formeln I och 5 farraaceutiskt godtagbara salter därav, 0 y Λ il COOH R0-l/ ^' (I* 10 2 \_J T I 15. vilken formel är en rakkedjad eller förgrenad alkyl-grupp med 1-6 kolatomer, R2 är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X^ är halogen, kännetecknat därav, att man omsätter ett pyrido/_l, 2,3-d.e7 /1, 4/bensoxazin-6-karboxylsyra-BF2- 20 kelat-derivat med formeln vrr 25 x2-'''k/v (in 30 där och R^ betecknar samma som ovan och X2 är halogen, med ett piperazinderivat med formeln r2-nOh (III)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI881403A FI80463C (fi) | 1981-09-09 | 1988-03-24 | Pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxazin-6- karboxylsyra-bf2-kelatderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14191981A JPS5843977A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
| JP14191981 | 1981-09-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823024A0 FI823024A0 (fi) | 1982-09-01 |
| FI823024L FI823024L (fi) | 1983-03-10 |
| FI76345B FI76345B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76345C true FI76345C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=15303207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823024A FI76345C (fi) | 1981-09-09 | 1982-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5843977A (fi) |
| AR (1) | AR230451A1 (fi) |
| DD (1) | DD203719A5 (fi) |
| DK (2) | DK158268C (fi) |
| ES (1) | ES8400432A1 (fi) |
| FI (1) | FI76345C (fi) |
| PL (1) | PL130881B1 (fi) |
| PT (1) | PT75523B (fi) |
| YU (2) | YU43922B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3580183D1 (de) * | 1984-04-26 | 1990-11-29 | Abbott Lab | Antibakterielle chinobenzoxazin-verbindungen. |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| TW208013B (fi) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd |
-
1981
- 1981-09-09 JP JP14191981A patent/JPS5843977A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-01 AR AR29051082A patent/AR230451A1/es active
- 1982-09-01 FI FI823024A patent/FI76345C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 PT PT7552382A patent/PT75523B/pt unknown
- 1982-09-07 DK DK399782A patent/DK158268C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 YU YU202182A patent/YU43922B/xx unknown
- 1982-09-08 PL PL23817782A patent/PL130881B1/pl unknown
- 1982-09-08 DD DD24311682A patent/DD203719A5/de unknown
- 1982-09-09 ES ES515608A patent/ES8400432A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-29 DK DK173588A patent/DK173588A/da active IP Right Grant
- 1988-04-14 YU YU74688A patent/YU46542B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU74688A (en) | 1989-12-31 |
| DK158268C (da) | 1990-10-15 |
| PT75523A (en) | 1982-10-01 |
| FI76345B (fi) | 1988-06-30 |
| JPS5843977A (ja) | 1983-03-14 |
| YU46542B (sh) | 1993-11-16 |
| DK173588D0 (da) | 1988-03-29 |
| FI823024A0 (fi) | 1982-09-01 |
| DK399782A (da) | 1983-03-10 |
| DD203719A5 (de) | 1983-11-02 |
| YU202182A (en) | 1984-12-31 |
| PL238177A1 (en) | 1983-05-09 |
| ES515608A0 (es) | 1983-11-01 |
| JPH0148910B2 (fi) | 1989-10-20 |
| DK173588A (da) | 1988-03-29 |
| ES8400432A1 (es) | 1983-11-01 |
| PT75523B (en) | 1984-12-12 |
| FI823024L (fi) | 1983-03-10 |
| DK158268B (da) | 1990-04-23 |
| PL130881B1 (en) | 1984-09-29 |
| AR230451A1 (es) | 1984-04-30 |
| YU43922B (en) | 1989-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158267B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater | |
| FI77854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror. | |
| KR0176010B1 (ko) | 1-아미노-1,2,3-트리아졸의 제법 | |
| JPH0240066B2 (fi) | ||
| FI76345C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat. | |
| US4535161A (en) | Benzoquinolizine derivatives | |
| US4539401A (en) | Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents | |
| IL182439A (en) | Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole | |
| EP0101829B1 (en) | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| DK154295B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazol-derivater | |
| JPH0116837B2 (fi) | ||
| CA2199645C (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| FI80463B (fi) | Pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxazin-6- karboxylsyra-bf2-kelatderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| FI89710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyror | |
| KR940009792B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| SI8810746A8 (sl) | Postopek za pripravo bf2-kelatne spojine pirido/1,2,3-de//1,4/ benzoksazin-6-karboksilne kisline | |
| Arora et al. | Antibacterial properties of new 5-substituted derivatives of rhodanine-3-propanoic acid | |
| JPS61204188A (ja) | ピリドベンゾオキサジン誘導体 | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| KR960015032B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| JPS6360990A (ja) | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 | |
| KR100230131B1 (ko) | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 | |
| KR0128029B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR970005310B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| SI8212021A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov pirido/1,2,3-de//1,4/-benzoksazin-6-karboksilne kisline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |