FI76345C

FI76345C - Foerfarande foer framstaellning av pyridobensoxazinderivat.

Info

Publication number: FI76345C
Application number: FI823024A
Authority: FI
Inventors: Shiro Joho; Hideaki Tsurumi
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1981-09-09
Filing date: 1982-09-01
Publication date: 1988-10-10
Also published as: PT75523A; PL130881B1; PT75523B; ES8400432A1; ES515608A0; DK173588D0; FI76345B; FI823024L; DD203719A5; DK173588A; JPH0148910B2; DK158268C; YU74688A; DK399782A; JPS5843977A; FI823024A0; DK158268B; YU43922B; AR230451A1; PL238177A1

Description

7 6 3 4 5

Menetelmä pyridobentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisten 5 pyrido/T, 2,3-de7 LX £.47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,

O

XK9 8 il/7 COOH

10 ,,-ΓνΥι' 2 \_y ο^λβ 1 2 3 1 15 jossa kaavassa on suoraketjuinen tai haarautunut alkyy-liryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R2 on vety tai suora-ketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja on halogeeni. Näillä yhdisteillä on erin- 20 omainen bakteerinvastainen aktiivisuus gram-negatiivisten ja gram-positiivisten bakteerien suhteen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai tällaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä on kuvattu FI-kuulutus-julkaisuissa 71155 ja 66612 sekä DE-hakemusjulkaisussa 25 2804097.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pyrido^l, 2,3-de7Z.1» 4£/bentsoksatsiini-6-karboksyyli-happo-BF2~kelaatti-johdannainen, jonka kaava on

30 ^F2O

X1 3 I11» 35 Ta R1 2 76345 jossa X^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 / \ R2-N_^NH (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, happoakseptorin 10 läsnäollessa, jolloin haluttaessa reaktiossa muodostuva välituote, jonka kaava on

_ «BF

°- f x, JL co (iv)

15 T

R~-N

2 w li 20 jossa R^, R2 ja X^ tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään, minkä jälkeen sitä käsitellään protonidonorilla, tai reaktion annetaan kulkea suoraan ilman välivaiheita kaavan I mukaiseen lopputuotteeseen asti.

Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että 25 kaavan II mukainen karboksyylihappo-BF2-kelaatti on erittäin käyttökelpoinen haluttaessa parantaa kaavan I mukaisten yhdisteiden saantoa. Jos reaktio suoritetaan käyttäen karboksyylihappoyhdistettä tai sen esteriä ilman BF2~kelaattia (vrt. FI-kuulutusjulkaisu 71155) saadaan 30 dihalogeeniyhdisteen korvausreaktiossa kaksi erityyppistä yhdistettä, jolloin halutun yhdisteen saanto huomattavasti pienenee, 3 76345 o

X-, COOH

XitJ ^ _ » li * vvJ'—' R1 0 ?|

x, Il C0QH >/ \ JL rnnH

yyy vwN_rnrir

u, xX

(i) 1 15

Keksinnön mukaisessa menetelmässä esiintyy kaksi erityyppiä olevaa reaktiota, so. 10-asemassa olevan ha-logeeniatomin korvausreaktio kaavan (III) mukaisen pipe-ratsiini-yhdisteen kanssa sekä BF2~kelaattiryhmän hajoa-20 misreaktio, ja nämä kaksi reaktiota voidaan saada aikaan samanaikaisesti (peräkkäin) tai erikseen. Kun nämä reaktiot suoritetaan erikseen voidaan haluttaessa eristää kaavaan (IV) mukainen välituote.

Korvausreaktiossa happo-akseptorin läsnäolo on 25 välttämätön syntyvän halogenidivedyn (HX2) poistamiseksi, ja tällaisia happoakseptoreita ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidit, karbonaatit ja bikarbonaatit sekä orgaaniset emäkset, kuten tertiääriset amiinit, esim. trietyyliamii-30 ni, tributyyliamiini, pyridiini jne. Myös reagoivana aineena käytetty, kaavan (III) mukainen piperatsiiniyhdis-te voi toimia happoakseptorina, erityisesti, kun sitä käytetään ylimäärin. Reaktiossa tarvitaan reagoivaan aineeseen (II) nähden suurin piirtein ekvimolaarista mää-35 rää happoakseptoria, mutta edullisesti käytetään mooli-ylimäärää happoakseptoria.

4 76345

Kelaatin hajoamisreaktiossa tarvitaan protonidono-ria karboksyyliryhmän (COOH) muodostamiseksi. Protonido-norina voidaan käyttää yhdisteitä, jossa on aktiivinen protoni sidottuna heteroatomiin, kuten typpeen, happeen 5 tai rikkiin, ja sellaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi vesi, alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, tiolit ja skundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini. Koska pipe-ratsiiniyhdiste (III) itse on sekundäärinen amiini, se voi myös toimia protonidonorina. Koska normaalisti on 10 pieniä määriä vettä reaktiossa käytettävissä, kaupallisesti saatavissa liuottimessa ja koska vettä yleensä absorboituu ilmasta reaktion kuluessa kelaatin hajoa-misrekatio voi tapahtua ilman protonidonorin lisäystä.

BF2-kelaatin hajottaminen suoritetaan edullisesti 15 happoakseptorin läsnäollessa BF^-fragmentin poistamiseksi. Jos happoakseptoria ei ole läsnä, kaavan (I) mukainen tuote saadaan mahdollisesti boori- tai fluoriad-duktin muodossa, mutta addukti on helposti muutettavissa vapaaseen muotoon tavanomaisella tavalla, esim. kä-20 sittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä. Happoakseptoreina voidaan käyttää edellä korvausreaktion yhteydessä mainittuja yhdisteitä, ja niitä käytetään reaktiossa ekvimolaarisin määrin tai enemmän.

Keksinnön mukaisen menetelmän reaktiot voidaan 25 suorittaa ilman liuotinta, mutta on sopivaa suorittaa reaktiot, siten että liuotinta on läsnä 2-30 -kertainen määrä reagoiviin aineisiin (II ja III tai IV) nähden. Esimerkkejä liuottimista ovat ei-protoniset, polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, 30 dimetyylisulfoksidi ja muut samankaltaiset yhdisteet; ketonit, kuten asetoni, etyylimetyyliketoni, esterit, kuten etyyliasetaatti; alkoholit, kuten etanoli, metanoli, propanoli, jne., eetterit, kuten dietyylieetteri tai dioksaani; tertiääriset amiinit, kuten trietyyli-35 amiini, sekä vesi. Kun reagoiva aine tai happoakseptori on neste, sitä voidaan käyttää myös liuottimena.

5 7634b Lähtöaineet (II) ja (III) voidaan saattaa reagoimaan moolisuhteessa noin 1:1, mutta on edullista käyttää pientä mooliylimäärää piperatsiiniyhdistettä (III), esim.

1,2 moolia yhdisteen (II) moolia kohti.

5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoraan yhdisteestä (II) ja piperatsiiniyhdisteestä (III), lähtöaineita kuumennetaan lämpötilassa noin 50-180°C happo-akseptorin läsnäollessa, ei-protonissa polaarisessa liuot-timessa, tai niitä kuumennetaan lämpötilassa noin 80-10 200°C happoakseptorin läsnäollessa ketonissa, esterissä, alkoholissa, eetterissä, nitriilissä, tertiäärisessä amiinissa tai vedessä.

Välituotteen (IV) saamiseksi, yhdisteen (II) ja pi-peratsiiniyhdisteen (III) välinen reaktio suoritetaan 15 suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, so. joko ei-polaa-risessa liuottimessa huoneenlämpötilassa (15-35°C) tai sen alapuolella tai ketonissa, kuten asetonissa, suunnilleen sen kiehumapisteessä. Täten, valmistettu yhdiste (IV) voidaan tarvittaessa saostaa lisäämällä sopivaa 20 liuotinta, kuten vettä metanolia tai asetonia, ja ottaa talteen suodattamalla.

Välituotetta (IV) käsitellään sitten protonidono-rilla, edullisesti happoakseptorin läsnäollessa. Vaikka reaktio tapahtuu huoneenlämpötilassa, sitä voidaan kiih-25 dyttää korotetussa lämpötilassa, esim. käytetyn liuottimen kiehumapisteessä, ja reaktio voidaan saattaa päätökseen 0,5-10 tunnin kuluessa. Tuote otetaan helposti talteen suodattamalla, jolloin saadaan suuri saanto.

Keksinnön mukaisen menetelmän edullisen suoritus-30 muodon mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan kahdessa vaiheessa siten, että valmistetaan ja eristetään kaavan IV mukainen välituote, jota sitten käsitellään protonidonorilla, jolloin tuote voidaan saada puhtaampana ja suuremmin saannoin kun mitä saadaan yksivai-35 heisella reaktiolla.

6 76345

Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, BE, °--s 0^Bk 0-R1 10 (VII) (VIII) (II)

Kuten reaktiokaaviosta ilmenee voidaan lähtöaineena käytettyä kaavan (II) mukaista kelaattiyhdistettä saada konjugoimalla kaavan (VII) mukainen 7,7-dihalogeeni-15 1,4-bentsoksatsiini-yhdiste dietyylietoksimetyleenimalo- naatin (EMME) kanssa ja kuumentamalla muodostunutta, kaavan (Vili) mukaista yhdistettä booritrifluoridilla tai sen kompleksilla.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka on valmistettu epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, kuten esim. suolahapon, rikkihapon, metaanisulfoni-hapon ja vastaavien kanssa, sekä karboksyylihapon suolat natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa.

25 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä (I) on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan, ja ne ovat käyttökelpoisia erilaisten infektioiden, kuten virtsatieinfektioiden ja vastaavien 30 sairauksien hoidossa. Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerinvastainen aktiivisuus in vitro (minimiestokonsentraatio, yig/ml) , joka on määritetty laimennusmenetelmän avulla levyviljelmil- lä (Mueller-Hinton Bouillon). Tässä kokeessa on siirros- 6 o 35 tettu 10 /ml bakteeria ja inkuboitu 37uC:ssa 18 tunnin ajan.

7 76345

Taulukko

Yhdiste (I) ja MEK (^tq/rnl R1=CH3 R1=CH3 5 R2=CH3 R2=CH3 ν χη =f χΊ=α

Koeorganismi 1_ _1_ E. coli NIHJ = 0,05 = 0,05

Shigella Flexneri 2, 5503 = 0,05 = 0,05

Proteus vulgaris, 3167 = 0,05 = 0,05 ^ Proteus mirabilis, 1287 0,1 0,1

Klebsiella pneumoniae, 501 0,39 0,2

Enterobacter cloacae, 12001 0,1 0,05

Serratia marcescens, 13001 0,1 0,1

Pseudomonas aeruginosa, 2061 0,78 0,78 15

Pseudomonas sepacia, IID 5132 12,5 6,25

Staphylococcus aureus, 209 P 0,39 0,2

Streptococcus pyogenes, G-36 1,56 12,5

Bacillus subtilis, ÄTCC 6633 0,1 0,1 20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki I Lähtöaineen valmistus A. 20 g 2,3,4-trifluorinitrobentseeniä liuotettiin 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja tähän seokseen lisät-25 tiin tipoittain 10 %:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta, samalla kun lämpötila pidettiin 18-20°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja reak-tioseokseen lisättiin yksi litra vettä ja ravistettiin sitten kloroformin kanssa. Vesikerros tehtiin happameksi 30 suolahapon avulla, ja sitä uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformikerros väke-vöitiin, ja syntyvää jäännöstä puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiän avulla, jotta saatiin 5,8 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia prismoina, joiden sulamispiste 35 oli 62°C.

8 7 6 3 4 5 B. 5,8 g yllä esitettyä tuotetta, 5,0 g monokloo-riasetonia, 8,0 g kaliumkarbonaattia sekä 0,8 g kalium-jodidia lisättiin 100 ml:aan asetonia, ja seosta refluk-soitiin 4 tunnin ajan. Suodattamalla suoritetun liukene- 5 mattoman aineen poistamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden välillä. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin, ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin n-hek-saanilla, jolloin saatiin 5,0 g 2-asetonyylioksi-3,4-10 difluorinitrobentseeniä neulasina, joiden sulamispiste oli 45°C.

C. 7,1 g yllä esitettyä tuotetta liuotettiin 200 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 14 ml Raney-nikkeliä. Muodostunutta seosta pelkistettiin katalyyt-15 tisesti alennetussa paineessa. Suodattamalla suoritetun katalysaattorin poistamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin ja siitä poistettiin väri laskemalla se silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 5,1 g 7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-l,4-20 bentsoksatsiinia prismoina, joiden sulamispiste oli 52°C.

H-NMR (CDU3, IS: TMS) 6 (ppm): 1,16 (3H, d, -CH^) 3,4-3,9 (3H, m, >CH-CH2-) 4,24 (1H, q, -NH-) 25 6,1-6,7 (2H, m, C5- ja C6- =CH-) D. Seosta, jossa oli 2,00 g yllä esitettyä tuotetta ja 2,57 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia, kuumennettiin 120-130°C:ssa 5 tunnin ajan. Muodostuneen etanolin haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen jäännös. Saatu 30 jäännös liuotettiin 10 ml:aan Dowtherm A: (Dow Chemical

Co:n tuote), ja sitten siihen lisättiin 2,0 g booritri-fluoriditetrahydrofuraani-kompleksia. Lämpötilaan 250°C esikuumennettuun Dowtherm A:hän, jota oli 10 ml, lisättiin tipoittain seos, joka oli saatu edellä, 30 minuutin 35 kuluessa, samalla kun lämpötila pidettiin 220-240°C:ssa.

76345 9

Saadun seoksen annettiin reagoida 220-240°C:ssa yhden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 5 ml dikloorietaania. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin dikloorietaanilla ja metano-5 lilla, jolloin saatiin 3,38 g 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihdyro-7H-pyrido/T,2,3-deJ fl, 47bentsoksatsiini- 6-karboksyylihappo-BF2~kelaattiyhdistettä (94,2 %:n saanto), jonka sulamispiste oli yli 300°C.

HNMR (SMS0-d6, IS:TMS) 10 6 (miljoonasosaa): 1,59 (3H, d, -CH^) 4,73 (2H, q, -CH3) 5,35 (1H, m >CH-CH3) 8,18 (1H, m, C8- =CH-) 9,68 (1H, s, C5- -CH-) 15 Massaspektri: M+ 329

Alkuaineanalyysi C^HgBF^NO^: lie Laskettu: C 47,45, H 2,45, N 4,26 Määritetty: C 47,69, H 2,46, N 4,21

Esimerkki II

20 A. 10,5 g 2,4-dikloori-3-fluorinitrobentseeniä liuotettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja liuokseen lisättiin 8 ml 40 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 200 ml 25 vettä, ja reagoimaton lähtöaine poistettiin uuttamalla dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happameksi etikka-hapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin sili-30 kageeli-pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina kloroformia, jotta saatiin 3,4 g 3-kloori-2-fluori-6-nitro-fenolia, jonka sulamispiste oli 73°C.

Yllä saatua tuotetta käsiteltiin edellä esimerkin I vaiheissa B, C ja D kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 35 vastaavasti öljymäinen 2-asetonyylioksi-4-kloori-3-fluori- 76345 10 nitrobentseeni (VII), 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-2,3-di-hydro-4H-l,4-bentsoksatsiinia (Vili), jonka sulamispiste on 68°C, sekä 9-kloori-10-fluori-3-metyyli-7-okso-dihyd-ro-7H-pyrido/JL,2,3-de.7/if 47bentsoksatsiini-6-karboksyyli-5 happo~BF2-kelaattiyhdistettä (1), jonka sulamispiste on 300°C:n yläpuolella. Esimerkistä I poiketen 3-kloori-2-fluori-6-nitrofenolin ja monoklooriasetonin välinen reaktio vaiheessa B suoritettiin refluksoimalla 6 tunnin ajan ja 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,4-bentsok-10 satsiinin ja dietyylietoksimetyleenimalonaatin välinen reaktio vaiheessa D suoritettiin kuumentamalla 140-150°C:ssa 4,5 tunnin ajan.

Täten saadulla kelaattiyhdisteellä (II) oli seu-raavat analyyttiset arvot.

15 Alkuaineanalyysi C-^^HgBF^NO^ : lie

Laskettu: C 45,20, H 2,33 N 4,05 Määritetty: C 44,98, H 2,29, N 4,03

Esimerkki 1

Seoksen, jossa oli 1,00 g 9,10-difluori-3-metyyli-20 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-£T^ 2,3-de7/I,_i7bentsoksat- siini-6-karboksyylihappo-BF2~kelaatti-yhdistettä (kaavan II mukainen yhdiste, jossa on metyyli, yhdiste Ha) , 0,46 g N-metyylipiperatsiinia, 0,62 g trietyyliamiinia ja 5 ml dimetyylisulfoksidia, annettiin reagoida huoneen-25 lämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktorin jälkeen reaktioseok-seen lisättiin 5 ml vettä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla, ja se pestiin vedellä, jolloin safitiin 1,23 g (98,9 %:n saanto) 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli- 1- piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido£l,2,3-30 de7/T.,_4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaatti-yhdistettä (kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat metyyliä, yhdiste IVa), jonka sulamispiste on 252-255°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi : ^-*-e 35 Laskettu: C 52,84, H 4,68, N 10,27 Määritetty: C 52,94, H 4,67, N 10,01 76345 11 H-NMR (DMSO-dg, IS: TMS) 6 (miljoonasosaa): 1,54 (3H, d, C-CH^) 2,24 (3H, s, N-CH3) 5 3,4 (8H, br, -l·/ ^N-) \_/ 4,58 (2H, q, -C H^) 5,21 (1H, m, >CH-CH3) 7,83 (1H, d, C8- =CH-) 10 9,46 (1H, d, C5- =CH-)

Massaspektri: M+ 409

Esimerkki 2

Seoksen, jossa oli 5,00 g yhdistettä Ha, 4,75 g N-metyylipiperatsiinia sekä 25 ml dimetyyliasetamidia, 15 annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.

Reaktio päättymisen jälkeen seokseen lisättiin 25 ml vettä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6,04 g (97,1 %:n saanto) yhdistettä IV, jonka sulamispisteoli 250-254°C (hajoten). 20 Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 0,61 g yhdistettä Ha, 0,58 g N-metyylipiperatsiinia ja 12 ml asetonia, refluksoitiin 3,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jol-25 loin saatiin 0,43 g (57,1 %:n saanto) yhdistettä IVa, jonka sulamispiste oli 250-255°C (hajoten).

Esimerkki 4

Seoksen, jossa oli 3,00 g yhdistettä Ha, 2,44 g vedetöntä piperatsiinia ja 15 ml dimetyyliasetamidia, 30 annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.

Reaktion päättymisen jälkeen lisättiin reaktioseokseen 30 ml asetonia. Muodostunut seos jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 2,97 g 9-fluori-3-35 metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-py- 76345 12 rido/T~. 2,3-de7 /JT, 47-bentsoksatsiini-6-karboksyy lihappo-BF2~kelaatti-yhdistettä (82,4 %:n saanto), jonka sulamispiste oli 235°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi ci7H]_7BF4N3°4 : He 5 Laskettu: C 51,67, H 4,34, N 10,63 Määritetty: C 51,15, H 4,44, N 10,32 H-NMR (CF3COOH, IS: TMS) cf (miljoonasosaa): 1,73 (3H, d, -CH^) 10 3,7 (8H, br, -t/ \j~) 4,63 (2H, br, -CH2-) 5,1 (1H, m, >CH-CH3) 7,90 (1H, d, C8- =CH-) 15 9,20 (1H, s, C5- =CH-)

Esimerkki 5

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä liuottimena dimetyyliasetamidin asemesta dimetyyliform-amidia, saatiin sama yhdiste, jonka saanto oli 96,6 %.

20 Sulamispiste: 230°C (hajoten).

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia ja 20 ml 95 %:ista etanolia vesiliuosta, refluksoitiin 6 tunnin ajan. Reaktion päättymisen 25 jälkeen reaktioseosta jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla, ja sitä pestiin kylmällä metanolin vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,76 g (86 %:n saanto) 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/X) 2,3-de7-30 (1,4.7bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (kaavan I mukai nen yhdiste, jossa R^ ja R2 tarkoittavat metyyliä, yhdiste Ia). Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta (10:1 tilavuutta) ja kuivattiin tyhjössä 100-110°C:ssa tunnin ajan. Sulamispiste: 254-35 256°C (hajoten) .

13 7 6345

Alkuaineanalyysi C-^gf^QFN^O^: lie

Laskettu: C 59,82, H 5,58, N 11,63 Määritetty: C 59,61, H 5,63, N 11,51 H-NMR (DMSO-d6, IS: TMS) 5 & (miljoonasosaa): 1,45 (3H, d, CH-CHg) 2,22 (3H, s, N-CH3) 3,4 (8H, br, -is/ ^J-) 10 4,49 (2H, q, -CH2~) 4,93 (1H, m, >CH-CH3> 7,59 (1H, d, C8- =CH—) 8,98 (1H, d, C5- =CH—)

Esimerkki 7 15 Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia sekä 20 ml metanolia, refluksoitiin 4 tunnin ajan. Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saa-20 tiin 0,69 g (78 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote uudel-leenkiteytettiin dimetyyliformamidista. Sulamispiste: 253-255°C (hajoten).

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g 25 trietyyliamiinia sekä 20 ml vettä, refluksoitiin 2 tunnin ajan. Vesi poistettiin tislaamalla tyhjössä, ja jäännökseen lisättiin 20 ml metanolia. Liukenematon aine koottiin suodattamalla ja sitä pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,66 g (75 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote liuo-30 tettiin seokseen, jossa oli 2 ml väkevöityä ammoniakin vesiliuosta sekä 20 ml etanolia, huoneenlämpötilassa, ja saatua liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä. Ammoniakki-ja etanoliylimäärä poistettiin tislaamalla kuumentaen, jolloin saatiin 0,62 g puhdasta kiteistä tuotetta, jon-35 ka sulamispiste oli 254-255°C (hajoten).

14 7 6 3 4 5

Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa sekä 20 ml etanolia, refluksoitiin 4 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja 5 pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,88 g(84 %:n saanto) yhdistettä Ia, jonka sulamispiste oli 253-255°C (hajoten) Alkuaineanalyysi cigH20FN3O4. HF. BOF: lie Laskettu: C 50,61, H 4,95, N 9,84 Määritetty: C 50,52, H 5,05, N 9,79 10 Esimerkki 10

Seosta, jossa oli 1,00 g 9-fluori-3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/l.,2,3-de7-a,47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaatti-yhdistettä, 0,62 g trietyyliamiinia ja 5 ml dimetyyli-15 sulfoksidia, kuumennettiin 120-130°C:ssa 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Tuote uudelleen-kiteytettiin kloroformin, metanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 0,67 g 9-fluori-3-metyyli-10-(1-20 piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihdyro-7H-pyridoZT,2,3-de7-ΖΊ, 4.7-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (72 %:n saanto) , jonka sulamispiste oli 258-260°C (hajoten).

3

Alkuaineanalyysi C^H^gFNgO^. H20:lle Laskettu: C 54,69, H 5,40, N 11,25 25 Määritetty: C 54,82, H 5,06, N 11,13

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 5,21 g yhdistettä Ha, 4,76 g iM-metyylipiperatsiinia sekä 26 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 110-120°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdyttämi-30 sen jälkeen, muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla, jolloin saatiin 4,25 g (74,3 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote liuotettiin seokseen, jossa oli ammoniakin vesiliuosta ja meta-nolia (1:20 tilavuutta), huoneenlämpötilassa. Ammoniak-35 kiylimäärä tislattiin pois kuumentamalla, jolloin saa- is 7 6345 tiin puhdas kiteinen tuote, jonka sulamispiste oli 254-255°C (hajoten).

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 2,00 g yhdistettä Ha, 0,73 g 5 N-metyylipiperatsiinia, 1,23 g trietyyliamiinia sekä 10 ml dimetyylisulfoksidai, kuumennettiin 120-130°C:ssa 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,69 g (76,9 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote uudelleenkiteytettiin väke-10 vöidyn ammoniakin vesiliuoksen ja etanolin seoksesta (1:20 tilavuutta). Sulamispiste: 254-256°C (hajoten).

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 0,70 g yhdistetä Ha, 0,66 g N-metylipiperatsiinia skeä 7 ml pyridiiniä, refluksoitiin 15 2 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, ja meta- nolia lisättiin seokseen. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,60 g (78 %:n saanto yhdistettä Ia, jonka sulamispiste oli 253-256°C (hajoten).

20 Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 0,77 g yhdistettä Ha, 0,73 g N-metyylipiperatsiinia ja 4 ml dimetyyliasetamidia, kuumennettiin 5 tunnin ajan 110-120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla. Saos-25 tuma pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,65 g (77 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista. Sulamispiste: 254-256°C (hajoten).

Esimerkki 15

Esimerkissä 14 kuvatulla tavalla saatiin 9-fluori-30 3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H- pyrido/X, 2,3-de//_l, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka saanto oli 73,4 %. Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin, metanolin ja veden seoksesta. Sulamispiste: 260°C (hajoten).

ie 7 6 3 4 5

Alkuaineanalyysi C^^H^gFN^O^.3/2 f^Orlle Laskettu: C 54,69, H 5,40, N 11,25 Määritetty: C 54,75, H 5,19, N 11,33

Esimerkki 16 5 Seosta, jossa oli 0,50 g 9-kloori-10-fluori-3-me- tyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/T, 2,3-de/ /_1,4,/bentsok- satsiini-6-karboksyylihappo-BF2_kelaatti-yhdistettä, 0,44 g N-metyylipiperatsiinia sekä 2,5 ml dimetyylisul-foksidia, kuumennettiin 110-130°C:ssa 5 tunnin ajan.

10 Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin meta-nolia. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,43 g 9-kloori-3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/T, 2,3-de7ZI, C7-bentsoksatsiini-6-karboksyylihap-15 poa (78 %:n saanto). Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta. Sulamispiste 280°C (hajoten) .

Alkuaineanalyysi C18H20C1N3°4:lle Laskettu: C 57,22, H 5,34, N 11,12 20 Määritetty: C 56,78, H 5,34, N 11,07.

Claims

17 7 634 5 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten pyridoZT,2,3-de7-/1,47bentsoksatsiihi-6-karboksyylihappojohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , 0

10 R -N V 15 jossa kaavassa on suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja on halogeeni, tunnettu 20 siitä, että pyrido/J» 2,3-de7/I, 4”7bentsoksatsiini-6-kar-boksyylihappo-BF^-kelaatti-johdannainen, jonka kaava on J3F O 20 25 (II) '' U,,, 30 jossa ja R^ tarkoittavat Samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 is 7 6345 / \ Rp-N NH (III) \_/ jossa 1*2 tarkoittaa samaa kuin edellä, happoakseptorin läsnäollessa, jolloin haluttaessa reaktiossa muodostuva välituote, jonka kaava on

10 BF 0'' ^Cj X1X^A/C0 (IV, R--N N ^ N ” w IA,, 20 jossa R^, R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään, minkä jälkeen sitä käsitellään protonidonorilla, tai reaktion annetaan kulkea suoraan ilman välivaiheita kaavan I mukaiseen lopputuotteeseen asti. 19 76345 Förfarande för framställning av pyrido/Ί.,2,3-de7- Q.,47bensoxazin-6-karboxylsyraderivat med formeln I och 5 farraaceutiskt godtagbara salter därav, 0 y Λ il COOH R0-l/ ^' (I* 10 2 \_J T I 15. vilken formel är en rakkedjad eller förgrenad alkyl-grupp med 1-6 kolatomer, R2 är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X^ är halogen, kännetecknat därav, att man omsätter ett pyrido/_l, 2,3-d.e7 /1, 4/bensoxazin-6-karboxylsyra-BF2- 20 kelat-derivat med formeln vrr 25 x2-'''k/v (in 30 där och R^ betecknar samma som ovan och X2 är halogen, med ett piperazinderivat med formeln r2-nOh (III)