FI80463C - Pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxazin-6- karboxylsyra-bf2-kelatderivat och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

1 80463

PyridoZ!!, 2,3-delO-, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2~kelaattijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 823024

Keksintö koskee uusia pyridoZT,2,3-de7Z.T-,47bentsok-satsiini-6-karboksyylihappo-BF2~kelaattijohdannaisia, joiden kaava on BF0 10 O"' '2

Il I

xi'-v^v\^^v^C0 (II) VT| 15 CK^Rl jossa ja X2 tarkoittavat halogeenia ja R^ on C^_g-al- 20 kyyli, ja menetelmää niiden valmistamiseksi. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa FI-patentithakemuksessa 823024 kuvattuja bakteerinvastaisia yhdisteitä, joiden kaava on

O

25 v ^ Ia R1 30 jossa X1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on C^_g-alkyyli.

2 80463

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 1,4-bentsoksatsiinijohdannainen, jonka kaava on 5 xrVr <vii) 10 jossa X^, X£ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dietyylietoksimetyleenimalonaatin kanssa ja saatua yhdistettä käsitellään booritrifluoridilla tai sen kompleksilla.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seu-15 raavalla reaktiokaaviolla:

BF

O' *0

x ^ II I

xi1 c(cooEt)yyYco

20 X2-WAnH X2 j'''' X

U-R °^RlBF3 Oxr 1 1 1 (VII) (VIII) (II) 25

Reaktiokaavion mukaisesti kaavan (VII) mukainen 7,7-dihalogeeni-l,4-bentsoksatsiiniyhdiste konjugoidaan dietyylietoksimetyleenimalonaatin (EMME) kanssa. Kuumentamalla muodostunutta, kaavan (VIII) mukaista yhdistettä 30 booritrifluoridin tai sen kompleksin kanssa saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Il 3 80463

Esimerkki I

A. 20 g 2,3,4-trifluorinitrobentseeniä liuotettiin 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja tähän seokseen lisättiin tipoittain 10 %: ista kaliumhydroksidin vesiliuosta, 5 samalla kun lämpötila pidettiin 18-20°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja reak-tioseokseen lisättiin yksi litra vettä ja ravistettiin sitten kloroformin kanssa. Vesikerros tehtiin happamek-si suolahapon avulla, ja sitä uutettiin kloroformilla.

10 Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformikerros vä-kevöitiin, ja syntyvää jäännöstä puhdistettiin silika-geelipylväskromatografian avulla, jotta saatiin 5,8 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia prismoina, joiden sulamispiste oli 62°C.

15 B. 5,8 g yllä esitettyä tuotetta, 5,0 g monokloo- riasetonia, 8,0 g kaliumkarbonaattia sekä 0,8 g kalium-jodidia lisättiin 100 ml:aan asetonia, ja seosta refluk-soitiin 4 tunnin ajan. Suodattamalla suoritetun liukenemattoman aineen poistamisen jälkeen liuotin haihdutet-20 tiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden välillä. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin, ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin n-hek-saanilla, jolloin saatiin 5,0 g 2-asetonyylioksi-3,4-difluorinitrobentseeniä neulasina, joiden sulamispiste 25 oli 45°C.

C. 7,1 g yllä esitettyä tuotetta liuotettiin 200 mitään etanolia, ja liuokseen lisättiin 14 ml Raney-nikkeliä. Muodostunutta seosta pelkistettiin katalyyt-tisesti alennetussa paineessa. Suodattamalla suoritetun 30 katalysaattorin poistamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin ja siitä poistettiin väri laskemalla se silikageelipylvään läpi, jolloin 4 80463 saatiin 5,1 g 7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-l,4-bentsoksatsiinia prismoina, joiden sulamispiste oli 52°C. H-NMR (CDU3, IS: TMS) 6 (ppm): 1,16 (3H, d, -CH3) 5 3,4-3,9 (3H, m, >CH-CH2~) 4,24 (1H, q, -NH-) 6,1-6,7 (2H, m, C5- ja C6- =CH-) D. Seosta, jossa oli 2,00 g yllä esitettyä tuotetta ja 2,57 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia, kuuraen-10 nettiin 120-130°C:ssa 5 tunnin ajan. Muodostuneen etanolin haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen jäännös. Saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan Dowtherm A: (Dow Chemical

Co:n tuote), ja sitten siihen lisättiin 2,0 g booritri-fluoriditetrahydrofuraani-kompleksia. Lämpötilaan 250°C 15 esikuumennettuun Dowtherm A:hän, jota oli 10 ml, lisättiin tipoittain seos, joka oli saatu edellä, 30 minuutin kuluessa, samalla kun lämpötila pidettiin 220-240°C:ssa. Saadun seoksen annettiin reagoida 220-240°C:ssa yhden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen li-20 sättiin 5 ml dikloorietaania. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin dikloorietaanilla ja metano-lilla, jolloin saatiin 3,38 g 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihdyro-7H-pyrido,/l, 2,3-de7[\, £7bentsoksatsiini- 6-karboksyylihappo-BF2-kelaattiyhdistettä (94,2 %:n saan-25 to), jonka sulamispiste oli yli 300°C.

HNMR (SMSO-d6, IS:TMS) 6 (miljoonasosaa): 1,59 (3H, d, -CH3) 4,73 (2H, q, -CH3) 5,35 (1H, m >CH-CH3) 30 8,18 (1H, m, C8- =CH-) 9,68 (1H, s, C5- -CH-) Massaspektri: M+ 329 Alkuaineanalyysi C^HgBF^NO^: lie Laskettu: C 47,45, H 2,45, N 4,26 35 Määritetty: C 47,69, H 2,46, N 4,21

II

5 80463

Esimerkki II

A. 10,5 g 2,4-dikloori-3-fluorinitrobentseeniä liuotettiin 30 mlraan dimetyylisulfoksidia ja liuokseen lisättiin 8 ml 40-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta.

5 Saatua seosta sekoitettiin 60 - 70°C:ssa 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 200 ml vettä ja reagoimaton lähtöaine poistettiin uuttamalla dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happameksi etikka-hapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin ve-10 dellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikagee-li-pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina kloroformia, jotta saatiin 3,4 g 3-kloori-2-fluori-6-nitrofeno-lia, jonka sulamispiste oli 73°C.

15 Yllä saatua tuotetta käsiteltiin edellä esimerkin I vaiheissa B, C ja D kuvatulla tavalla, jolloin saatiin vastaavasti öljymäinen 2-asetonyylioksi-4-kloori-3-fluori-nitrobentseeni, 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-2,3-dihydro-4H-1,4-bentsoksatsiinia, jonka sulamispiste on 68°C sekä 20 9-kloori-10-fluori-3-metyyli-7-okso-dihydro-7H-pyrido-/'1,2,3-de7 / 1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaattiyhdistettä (II), jonka sulamispiste on 300°C:n yläpuolella. Esimerkistä I poiketen 3-kloori-2-fluori-6-nitrofenolin ja monoklooriasetonin välinen reaktio vai-25 heessa B suoritettiin refluksoimalla kuuden tunnin ajan ja 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,4-bent-soksatsiinin ja dietyylietoksiemtyleenimalonaatin välinen reaktio vaiheessa D suoritettiin kuumentamalla 140 - 150° C:ssa 4,5 tunnin ajan.

30 Täten saadulla kelaattiyhdisteellä (II) oli seu- raavat analyyttiset arvot.

Alkuaineanalyysi Cj^HgBF^NO^:lie

Laskettu: C 45,20, H 2,33, N 4,05 Määritetty: C 44,98, H 2,29, N 4,03 6 80463

Keksinnönmukaisesti valmistettujen yhdisteiden käyttö välituotteina_

Esimerkki 1

Seoksen, jossa oli 1,00 g 9,10-difluori-3-metyyli-5 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoA,2,3-de7/1r 47bentsoksatsii-ni-6-karboksyylihappo-BF2~kelaattiyhdistettä (kaavan II mukainen yhdiste, jossa on metyyli, yhdiste Ha) , 0,46 g N-metyylipiperatsiinia, 0,62 g trietyyliamiinia ja 5 ml dimetyylisulfoksidia, annettiin reagoida huoneen 10 lämpötilassa kolmen tunnin ajan. Reaktorin jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 5 ml vettä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja se pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,23 g (98,9 %:n saanto) 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyy-li-l-piperatsinyyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1, 2,3-de.7~ 15 1.1,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaattiyh- distettä (yhdiste IVa), jonka sulamispiste on 252 -255°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi cigH19BF4N204:He Laskettu: C 52,84, H 4,68, N 10,27 20 Määritetty: C 52,94, H 4,67, N 10,01 H-NMR (DMSO-dg, IS: TMS) 6 (miljoonasosaa): 1,54 (3H, d, C-CH^) 2,24 (3H, s, N-CH3) or / \ 25 3,4 (8H, br, -N^_^N-) 4,58 (2H, q, -CH2~) 5,21 (1H, m, >CH-CH3) 7,83 (1H, d, C8- =CH-) 30 9,46 (1H, d, C5- =CH-)

Massaspektri: M+ 409 Esimerkki 2

Seoksen, jossa oli 5,00 g yhdistettä Ha, 4,75 g N-metyylipiperatsiinia sekä 25 ml dimetyyliasetamidia, 35 annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.

Reaktio päättymisen jälkeen seokseen lisättiin 25 ml vet-

II

7 80463 tä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6,04 g (97,1 %:n saanto) yhdistettä IVa, jonka sulamispiste oli 250 - 254°C (hajoten) .

5 Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 0,61 g yhdistettä Ha, 0,58 g N-metyylipiperatsiinia ja 12 ml asetonia, refluksoitiin 3,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jol-10 loin saatiin 0,43 g (57,1 %:n saanto) yhdistettä IVa, jonka sulamispiste oli 250-255°C (hajoten).

Esimerkki 4

Seoksen, jossa oli 3,00 g yhdistettä Ha, 2,44 g vedetöntä piperatsiinia ja 15 ml dimetyyliasetamidia, 15 annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.

Reaktion päättymisen jälkeen lisättiin reaktioseokseen 30 ml asetonia. Muodostunut seos jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 2,97 g 9-fluori-3-20 metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-py-rido/T", 2,3-d_e7 /J~, 47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2~kelaatti-yhdistettä (82,4 %:n saanto), jonka sulamispiste oli 235°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi C^H^BF^N^O^: lie 25 Laskettu: C 51,67, H 4,34, N 10,63 Määritetty: C 51,15, H 4,44, N 10,32 H-NMR (CF3COOH, IS: TMS) (f (miljoonasosaa): 1,73 (3H, d, -CH^) 30 3,7 (8H, br, -N/ V-) v_y 4,63 (2H, br, -CH2-) 5,1 (1H, m, >CH-CH3) 7,90 (1H, d, C8- =CH-) 35 9,20 (1H, s, C5- =CH-) e 80463

Esimerkki 5

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä liuottimena dimetyyliasetamidin asemesta dimetyyliform-amidia, saatiin sama yhdiste, jonka saanto oli 96,6 %.

5 Sulamispiste: 230°C (hajoten).

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia ja 20 ml 95 %:ista etanolia vesiliuosta, refluksoitiin 6 tunnin ajan. Reaktion päättymisen 10 jälkeen reaktioseosta jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla, ja sitä pestiin kylmällä metanolin vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,76 g (86 %:n saanto) 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZX) 2,3-de7-15 U-1 A7bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (kaavan I mukai nen yhdiste, jossa ja R2 tarkoittavat metyyliä, yhdiste Ia). Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta (10:1 tilavuutta) ja kuivattiin tyhjössä 100-110°C:ssa tunnin ajan. Sulamispiste: 254-20 256°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi C, _H_ _FN-,0 „ : lie 21 18 20 34

Laskettu: C 59,82, H 5,58, N 11,63 Määritetty: C 59,61, H 5,63, N 11,51 H-NMR (DMSO-d6, IS: TMS) 25 S (miljoonasosaa): 1,45 (3H, d, CH-CH^) 2,22 (3H, s, N-CH3) f \ 3,4 ( 8H, br, -N^_^J-) 30 4,49 (2H, q, -CH2~) 4,93 (1H, m, >CH-CH3) 7,59 (1H, d, C8- =CH-) 8,98 (1H, d, C5- =CH-)

Esimerkki 7 35 Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia sekä 20 ml metanolia, refluksoitiin 9 80463 4 tunnin ajan. Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, jolloin saatiin saostuma. Saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,69 g (78 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote uudel-5 leenkiteytettiin dimetyyliformamidista. Sulamispiste: 253-255°C (hajoten).

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa, 0,50 g trietyyliamiinia sekä 20 ml vettä, refluksoitiin 2 tun-10 nin ajan. Vesi poistettiin tislaamalla tyhjössä, ja jäännökseen lisättiin 20 ml metanolia. Liukenematon aine koottiin suodattamalla ja sitä pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,66 g (75 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote liuotettiin seokseen, jossa oli 2 ml väkevöityä ammoniakin 15 vesiliuosta sekä 20 ml etanolia, huoneenlämpötilassa, ja saatua liuosta käsiceltiin aktiivihiilellä. Ammoniakki-ja etanoliylimäärä poistettiin tislaamalla kuumentaen, jolloin saatiin 0,62 g puhdasta kiteistä tuotetta, jonka sulamispiste oli 254-255°C (hajoten).

20 Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 1,00 g yhdistettä IVa sekä 20 ml etanolia, refluksoitiin 4 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,88 g(84 %:n saanto) 25 yhdistettä Ia, jonka sulamispiste oli 253-255°C (hajoten)

Alkuaineanalyysi cigH20FN3^4 *HF’B0F:

Laskettu: C 50,61, H 4,95, N 9,84 Määritetty: C 50,52, H 5,05, N 9,79

Esimerkki 10 30 Seosta,jossa oli 1,00 g 9-fluori-3-metyyli-10- (1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZJ, 2,3-de7-[1,47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo-BF2-kelaatti-yhdistettä, 0,62 g trietyyliamiinia ja 5 ml dimetyyli-sulfoksidia, kuumennettiin 120-130°C:ssa 3 tunnin ajan.

35 Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Tuote uudelleen- ίο 80463 kiteytettiin kloroformin, metanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 0,67 g 9-fluori-3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihdyro-7H-pyrido£L,2,3-de7~ £1,47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (72 %:n saan-5 to), jonka sulamispiste oli 258-260°C (hajoten).

3

Alkuaineanalyysi C]_7H]_8FN3°4' H^Oslle Laskettu: C 54,69, H 5,40, N 11,25 Määritetty: C 54,82, H 5,06, N 11,13

Esimerkki 11 10 Seosta, jossa oli 5,21 g yhdistettä Ha, 4,76 g N-metyylipiperatsiinia sekä 26 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 110-120°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen, muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla, jolloin saatiin 15 4,25 g (74,3 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote liuotet tiin seokseen, jossa oli ammoniakin vesiliuosta ja meta-nolia (1:20 tilavuutta), huoneenlämpötilassa. Ammoniak-kiylimäärä tislattiin pois kuumentamalla, jolloin saatiin puhdas kiteinen tuote, jonka sulamispiste oli 254-20 255°C (hajoten).

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 2,00 g yhdistettä Ha, 0,73 g N-metyylipiperatsiinia, 1,23 g trietyyliamiinia sekä 10 ml dimetyylisulfoksidai, kuumennettiin 120-130°C:ssa 5 tun-25 nin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,69 g (76,9 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tuote uudelleenkiteytettiin väkevöidyn ammoniakin vesiliuoksen ja etanolin seoksesta (1:20 tilavuutta). Sulamispiste: 254-256°C (hajoten).

30 Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 0,70 g yhdistetä Ha, 0,66 g N-metylipiperatsiinia skeä 7 ml pyridiiniä, refluksoitiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, ja meta-nolia lisättiin seokseen. Muodostunut saostuma koottiin 35 suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 11 11 80463 0,60 g (78 %:n saanto yhdistettä Ia, jonka sulamispiste oli 253-256°C (hajoten).

Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 0,77 g yhdistettä Ha, 0,73 g 5 N-metyylipiperatsiinia ja 4 ml dimetyyliasetamidia, kuumennettiin 5 tunnin ajan 110-120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut saostuma koottiin suodattamalla. Saostuma pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,65 g (77 %:n saanto) yhdistettä Ia. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin 10 dimetyyliformamidista. Sulamispiste: 254-256°C (hajoten).

Esimerkki 15

Esimerkissä 14 kuvatulla tavalla saatiin 9-fluori- 3-metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZX, 2,3-de7/l,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, 15 jonka saanto oli 73,4 %. Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin, metanolin ja veden seoksesta. Sulamispiste: 260°C (hajoten).

Alkuaineanalyysi ·3/2 IVOille

Laskettu: C 54,69, H 5,40, N 11,25 20 Määritetty: C 54,75, H 5,19, N 11,33

Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 0,50 g 9-kloori-10-fluori-3-me-tyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/T,2,3-de7 /T,47bentsok- satsiini-6-karboksyylihappo-BF2~kelaatti-yhdistettä, 25 0,44 g N-metyylipiperatsiinia sekä 2,5 ml dimetyylisul- foksidia, kuumennettiin 110-130°C:ssa 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin meta-nolia. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,43 g 9-kloori-3-30 metyyli-10-(1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H- pyrido/T, 2,3-de7ZI# 47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihap-poa (78 %:n saanto). Tuote uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta. Sulamispiste 280°C (hajoten) .

35 Alkuaineanalyysi C-^gi^QClNgO^ : lie

Laskettu: C 57,22, H 5,34, N 11,12 Määritetty: C 56,78, H 5,34, N 11,07.

Claims (4)

12 80463

1. Pyrido[l,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karbok-syylihappo-BF2-kelaattijohdannainen, tunnettu sii- 5 tä, että sen kaava on J3F o r 1 I I 1111 10 „ , 2 ' ! 15 jossa X1 ja X2 tarkoittavat halogeenia ja RL on Cx. 6-al-kyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kelaattijohdannainen, tunnettu siitä, että Χχ ja X2 tarkoittavat fluoria ja Rj on metyyli.

3. Menetelmä pyrido[l,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini- 6-karboksyylihappo-BF2 -kelaattijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on β?2 O' X)

25. JL yCO (II) T YT > IA

30 R1 jossa Xx ja X2 tarkoittavat halogeenia ja Rx on Cx_6-alk-yyli, tunnettu siitä, että 1,4-bentsoksatsiinijohdannainen, jonka kaava on 35 ΧιΥΊ X2^ ||H (VH) O^TRl tl 13 8C463 jossa Xx, X2 ja Rx tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dietyylietoksimetyleenimalonaatin kanssa ja saatua yhdistettä käsitellään booritrifluoridilla tai sen kompleksilla.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Xx ja X2 tarkoittavat fluoria ja Rj on metyyli. 14 80463