KR100230131B1 - 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 저급알킬기가 치환된 피페라진기를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 수소 또는 카르복실 보호그룹, R2는 저급알킬기이다.)
Description
본 발명은 항균제로 유용한 하기 화학식 1의 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 하기 화학식 2의 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호그룹, R2는 탄소수 1~5개의 저급알킬기 그리고 X는 할로겐 원소를 나타낸다.)
상기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 3의 중간체는 한국공고 특허공보 제95-11743호, 일본공개 특허공보 소63-119487(1988. 5.24), 미국특허 제4,382,892호(1983.510), 유럽공개 특허공보 제0206283호(1986.6.20), 미국특허 제4.826,985호(1989.5.2), 일본공개 특허공보 소63-264440호(1988.11.1), 미국특허 제5,539,110호(1996.7.23), 일본공개 특허공보 평7-258265(1995.10.9) 등에 공지되어 있는 화합물로서 이들 화합물들은 그램양성균 뿐만 아니라 녹농균을 포함한 그램음성균에 대해서도 강력한 항균활성을 갖는 우수한 항균제이며, 경구 또는 비경구적으로 투여했을 때 높은 혈중 농도를 갖는 안정성이 우수한 화합물로 알려져 있다.
이와 같은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 상기 언급한 선행 특허문헌에 상세하게 기술되어 있며, 이들 공지된 종래의 제조방법들을 각각 정리하여 기재하면 하기 반응식 1로 간략화시켜 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1에서 보는 바와 같이 출발물질에서 중간체 3를 거쳐 화학식 1의 화합물을 제조하는 선행기술의 방법은 여러개의 복잡한 공정으로 이루어져 있기 때문에 공정을 수행하는데 시간이나 제조경비가 많이 들고, 게다가 선행기술의 방법에서 출발물질로 사용하는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 화합물도 2단계의 공정에 의해 제조되기 때문에 그의 산업적 이용은 바람직하지 못하였다.
이에 본 발명자들은 종래기술의 복잡한 공정을 거치지 않고도 간단하고 경제적인 방법으로 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 집중적이고 광범위한 연구를 수행한 결과, 신규하며 간단한 제조방법을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 2의 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 항균제로 유용한 상기 화학식 1의 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체를 상기 화학식 2의 신규 중간체를 이용하여 제조하는 방법에 관한 것으로, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2의 반응을 개략적으로 설명하면 다음과 같다.
출발물질인 화학식 4의 화합물을 메틸기를 도입하여 화학식 5의 화합물을 얻고 이를 N-아세틸-2-피롤리돈과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는다. 얻어진 화학식 6의 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산 존재하에서 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻고 엘-알라닌올을 부가시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다. 이와 같이 얻어진 화학식 8의 화합물에 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기를 작용시켜 환상화반응을 시킴으로써 화학식 2의 화합물을 얻는다. 얻어진 화학식 2의 화합물은 신규 물질로서 화학식 1의 화합물을 제조하는 주요 중간체이다. 이 화학식 2의 화합물에 피리디늄염을 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻고, 여기에 N-알킬 피페라진을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻은 후, 피리도벤조옥사진 핵의 6위치에 있는 4차 암모늄염을 산화시키거나 가수분해시켜 목적하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조할 수 있다.
또한 상기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 공지 물질인 상기 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 공지방법을 사용하여 N-알킬 피페라진을 치환시킴으로써 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
상기 반응식 2를 각 공정별로 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
반응식 2의 A공정에서는 출발물질인 화학식 4의 화합물에 메틸기를 도입하여 할로겐화케톤화합물(5)을 제조한다. 이때, 메틸기 도입제로는 메틸유기금속화합물이 바람직하고 무수빙초산이 쓰이기도 하며 용매를 사용하거나 용매없이 반응을 진행시킬 수 있다. 사용될 수 있는 용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등이 바람직하며 무수상태에서 특히 수율이 좋다. 출발물질로 사용되는 화학식 4의 화합물(X=F)인 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조익산은 이미 공지된 화합물로서 염가로 손쉽게 구입이 가능하다.
B공정에서는 얻어진 화학식 5의 화합물과 N-아세틸-2-피롤리딘온을 축합시켜 화학식 6의 화합물을 얻는다. 이 경우 할로겐화아세토페논 아니온염의 형성은 유기염과 무기금속염을 사용할 수 있는데, 유기염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 퀴놀린 등이 바람직하며, 무기금속염으로는 금속소디움,소디움메톡시드, 소디움하이드라이드 등이 바람직하다. 사용되는 할로겐화아세토페논 아니온염의 양은 화학식 9의 화합물의 1몰당 1~4몰의 양이 바람직하다. 이 공정은 일반적으로 -20~100℃에서 30분 내지 48 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
C공정에서는 상기 A, B공정에서 수득된 화학식 6의 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산을 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻고, 여기에 엘-알라닌올을 부가하여 화학식 8의 화합물을 얻은 후 E공정에서 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기를 이용하여 환상화시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조한다. 이때 사용하는 알카리금속 하이드라이드는 소듐하이드라이드, 칼륨하이드라이드 또는 칼슘하이드라이드가 바람직하며, 알콕시드는 소듐 알콕시드 또는 칼륨 알콕시드가 바람직하고, 알카리금속 염기는 소듐카보네이트 또는 포타슘카보네이트가 바람직하다. 본 환상화반응에서 화학식 6의 화합물과 알카리금속염, 알콕시드 또는 알카리 금속 염기를 1~5몰, 바람직하게는 1~3몰의 비로 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 0~150℃, 바람직하게는 실온~100℃에서 1~24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
I공정에서는 얻어진 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 공지의 화합물인 화학식 3의 화합물을 생성시킨다. 이때 사용되는 산으로는 황산, 염산, p-토식산 등이 바람직하며, 사용량은 1-5당량, 바람직하게는 1~3배 몰을 사용한다.
F공정에서는 화학식 2의 화합물에 피리디늄과 요오드를 사용하여 화학식 9의 피리디늄 요오드 4차염을 생성시킨다.
G공정에서는 얻어진 화학식 9의 화합물에 N-알킬 피페라진을 축합시켜 화학식 10의 화합물을 얻는다. 이때 사용하는 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 다이옥산, 톨루엔, 키실렌, 디에틸아세트아미드, 이소푸로필알콜등의 용매가 사용되며, 반응온도는 일반적으로 실온~200℃, 바람직하게는 70~150℃에서 1~24시간, 바람직하게는 1~12시간 동안 수행하는 것이 좋다.
H공정에서는 얻어진 화학식 10의 화합물을 무기산을 사용하는 산화반응 또는 알카리 가수분해하여 목적하는 화합물인 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 산은 화학식 3의 화합물을 제조할 때와 마찬가지로 황산 또는 염산 등이 바람직하고, 알카리 가수분해는 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NaHCO3,K2CO3등과 같은 알카리 금속 또는 알카리토금속염의 수용액이 바람직하다.
상기 제조공정에서 수득되는 화학식 10, 9, 8, 6, 2의 화합물들은 신규의 화합물이다.
본 발명의 화학식 1로 나타낸 화합물에서 R1은 카르복시보호그룹으로서, 예를들면 촉매적 환원, 화학적환원 또는 기타 온화한 조건하에서의 알카리처리에 의해 제거될 수 있는 에스테르 형성그룹; 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 형성그룹; 물 또는 알코올로 처리하여 쉽게 제거할 수 있는 유기 실릴 함유그룹, 에스테르형성그룹을 포함한다.
화학식 1의 화합물로 나타낸 염은 아민 그룹 등과 같은 염기성 그룹 및 하이드록실그룹, 카르복실그룹 등과 같은 산성그룹부위에서 형성될 수 있는 통상적인 염을 포함한다. 이 경우, 염기성 그룹부위에서 형성되는 염은 통상적인 산부가염으로서, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산 부가염; 타타르산, 포름산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산 등과 같은 유기카르복실산부가염; 메탄설폰산, 벤젠셀폰산, p-톨루엔 설폰산, 메시틸렌설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산부가염을 포함한다. 또한 산성그룹 부위에서 형성되는 염은 통상적인 염기부가염으로서, 예를들면 나트륨, 칼륨 등과 같은 알카리 금속염; 마그네슘과 같은 알카리토금속염; 암모늄염 및 트리메틸 아민, 트리에틸아민 등과 같은 질소함유 유기 염기 부가염을 포함할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 그리고 중간체 2는 이성체, 예를들면, 광학이성체, 기하이성체, 토오토머 등의 형태로 존재할 수도 있다.
따라서 본 발명에 따라 제조되는 목적 화합물은 화학식 1의 화합물 및 수화물 모두를 포함하는 것으로 이해되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 필요에 따라 통상적인 정제방법, 예를 들면 재결정화법, 분별결정화법, 크로마토그라피 등의 방법을 이용하여 추가로 정제할 수도 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나 본 발명이 이들에 의해 어떤식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2,3,4,5-테트라플루오로 아세토페논(5)의 제조방법
2,3,4,5,-테트라플루오로 벤조산 10g을 무수 디에틸에테르100㎖에 녹이고 0℃로 온도를 낮추어 1.5몰 메틸리튬 100㎖을 천천히 적가하였다. 0℃에서 30분 교반한 다음 1몰 염산용액으로 pH 6∼7로 조절 후, 물 100㎖를 넣어 유기층을 분리하고 물 100㎖로 씻어 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피법(전개용매 노르말헥산:에틸아세테이트=20:1)으로 분리하여 순수한 오일상의 표제화합물 7.1g(수율 71%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 7.6(m, 1H), 2.7(s, 3H).
실시예 2 : 2,3,4,5-테트라 플루오로 벤조일 아세톤(6)의 제조 방법
무수디에틸에테르 35㎖에 60% NaH를 2.1g 실온에서 가하고 2,3,4,5,-테트라 플루오로 아세토페논 3.5g과 N-아세틸-2-피롤리돈 2.6g을 무수디에틸에테르 35㎖에 녹여 적가한 다음 2일동안 환류하면서 교반하였다. 실온으로 온도를 내리고 초산으로 pH 5로 조절한 다음, 포화중조수 용액 50㎖로 2번 세척하고 실리카겔컬럼크로마토그래피법(전개 용매 노르말헥산 : 에틸아세테이트= 9:1)으로 분리하여 순수한 백색 고체상의 표제화합물 2.7g(수율 81%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 15.9(s, 1H), 7.6(m, 1H), 6.2(d, 1H), 2.2(s, 3H).
MS m/z 235(M+1), 257(M+Na).
IR 1600(CO)
MP 82-83.5℃
실시예 3 : 3-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-4-[[(2s)-1-히드록시-2-프로필]아미노]-3-부텐-2-온(8)의 제조방법
2,3,4,5-테트라플루오로 벤조일 아세톤 1g을 무수 초산 2.5㎖에 녹이고 트리에틸오르토포름메이트 1.42㎖를 가한 후, 2시간 동안 환류하면서 교반하고 감압농축하였다. 잔사에 톨루엔 2.5㎖를 넣고 감압농축하는 것을 세 번 반복하고 디클로로메탄 10㎖를 넣은 후, 엘-알란닌올 0.4㎖를 가하고 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 감압농축하고 실리카겔컬럼크로마토그래피법(전개용매 노르말헥산 : 에틸아세테이트=1:1)으로 분리하여 순수한 오일상의 표제화합물 1.22g(수율 89%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 11.1(brs, 1H), 7.4(q, 1H), 7.1(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.4(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.3(m, 1H), 1.3(d, 3H).
실시예 4 : 6-아세틸-9,10-디플루오로-3(s)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진(2)의 제조 방법
3-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-4-[[(2s)-1-히드록시-2-프로필]아미노]-3-부텐-2-온 1.22g을 15㎖의 무수 N,N-디메틸포름아마이드에 녹이고 무수 탄산칼륨 1.22g을 넣은후 70∼80℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0℃로 내리고 물50㎖를 가하고 1.5시간 동안 교반한 다음 여과하고 물 50㎖로 세척하였다. 여과한 고체를 60℃에서 진공건조하여 백색 고체상의 표제화합물 0.93g(수율 81.2%)을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) ppm : 8.7(s, 1H), 7.7(q, 1H), 4.9(d, 1H), 4.7(d, 1H), 4.5(d, 1H), 2.6(s, 3H), 1.4(d, 3H).
MS m/z 280(M+1), 302(M+Na).
IR 1670(CO)
MP 268-270℃
실시예 5 : 9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-(-2-피리딘늄요도)아세틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진(9)의제조방법
6-아세틸-9,10-디플루오로-3(s)-메틸-7옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진 300mg에 피리딘 3㎖와 요오드 254mg을 넣고 100℃에서 4시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압농축하였다. 잔사에 아세톤 9㎖를 넣고 0℃로 냉각한 후 여과하고 60℃에서 진공건조하여 황색 고체상의 표제화합물 0.36g(수율 74.3%)을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) ppm : 9.0(d, 2H), 8.9(s, 1H), 8.7(t, 1H), 8.2(t, 2H), 7.8(q, 1H), 6.3(d, 2H), 5.0(d, 1H), 4.7(d, 1H), 4.5(d, 1H), 1.5(d, 3H).
MS m/z 357(M-I).
IR 1610(CO)
MP 151-152℃
실시예 6 : 9,10-디플루오로-3(s)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산(3)의 제조 방법
9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-(2-피리딘늄요오도)아세틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진 52mg을 물 0.5㎖에 녹이고 NaOH 17mg을 넣은 후 90℃에서 1.5시간 교반하였다.
온도를 0℃로 내리고 물 2㎖를 넣고 초산으로 pH 4로 조절하여 생성된 고체를 여과한 후 물로 잘 씻어주고 60℃에서 진공건조하여 황색 고체상의 표제화합물 180mg(수율 60%)을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) ppm : 14.8(s, 1H), 9.1(s, 1H), 7.8(q, 1H), 5.0(t, 1H), 4.7(q, 1H), 4.5(q, 1H), 1.5(d, 3H).
MS m/z 281(M+1), 304(M+Na).
IR 1730(CO)
MP 277-282℃
실시예 7 : 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산(1)의 제조 방법
9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-(2-피리딘늄요오도)아세틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진 200mg을 피리딘 1.5㎖에 녹이고 1-메틸피페라진 0.12㎖ 넣은후 100∼120℃에서 하룻밤동안 교반하고 감압농축하였다. 잔사에 물 2㎖와 수산화나트륨 0.1g을 넣고 2시간 동안 환류하면서 교반한 후 초산으로 pH를 5로 조절하고 클로로포름 50㎖씩 3번 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 고체상의 표제화합물 137mg(수율 93.2%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 14.9(brs, 1H), 8.6(s, 1H), 7.8(d, 1H), 4.5-4.3(m, 3H), 3.4(m, 4H), 2.6(m, 4H), 2.4(s, 3H), 1.6(d, 3H).
MS m/z 362(M+1)
IR 1730(CO)
MP 219-220℃
본 발명의 방법에 따르면 목적하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 중간체인 화학식 2의 화합물을 거쳐 제조될 수 있는데, 선행기술의 복잡한 다단계 방법에 비하여 훨씬 간단하고 편리하며, 그에 따라 경제적인 면에서도 명백한 장점을 제공하는 진보된 방법이다.
Claims (10)
- 하기 화학식 10의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 산화시키거나 가수분해시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
(식중, R1은 수소 또는 카르복실 보호기, R2는 탄소수 1~5개의 저급알킬기이다.) - 제1항에 있어서, 산화반응은 무기산을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 무기산으로는 황산 또는 염산을 사용함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 알카리 가수분해는 알카리금속 또는 알카리 토금속염의 수용액을 사용함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 10의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 피리디늄 염으로 반응시킨 후, N-알킬 피페라진을 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
(식중, X는 할로겐원소이다.) - 상기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 공지방법을 사용하여 상기 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 하기 화학식 2의 화합물.
(식중, X는 할로겐원소이다.) - 제7항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물에 L-알라닌올을 부가하여 하기 화학식 8의 화합물을 얻고, 이를 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기를 이용, 환상화하여 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
(식중, X는 할로겐원소이다.) - 제8항에 있어서, 알카리금속 하이드라이드는 소디움하이드라이드, 칼륨하이드라이드 또는 칼슘 하이드라이드이고, 알콕시드는 소디움알콕시드 또는 칼륨 알콕시드이며, 알카리금속 염기는 소디움카보네이트 또는 포타시움 카보네이트인 것을특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 화학식 7의 화합물은 공지물질인 하기 화학식 4의 화합물에 메틸기를 도입하여 하기 화학식 5의 화합물을 얻은 후, 이를 N-아세틸-2-피롤리딘온과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻고, 여기에 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산을 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970050893A KR100230131B1 (ko) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970050893A KR100230131B1 (ko) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 |
Publications (2)
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| KR19990030612A KR19990030612A (ko) | 1999-05-06 |
| KR100230131B1 true KR100230131B1 (ko) | 1999-11-15 |
Family
ID=19522172
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019970050893A KR100230131B1 (ko) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR100230131B1 (ko) |
-
1997
- 1997-10-02 KR KR1019970050893A patent/KR100230131B1/ko not_active IP Right Cessation
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|---|---|
| KR19990030612A (ko) | 1999-05-06 |
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