KR100283539B1 - 항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100283539B1
KR100283539B1 KR1019930021316A KR930021316A KR100283539B1 KR 100283539 B1 KR100283539 B1 KR 100283539B1 KR 1019930021316 A KR1019930021316 A KR 1019930021316A KR 930021316 A KR930021316 A KR 930021316A KR 100283539 B1 KR100283539 B1 KR 100283539B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
formula
acid
compound
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019930021316A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940009153A (ko
Inventor
찰스잭슨바네트
토마스마이클윌슨
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피터 지. 스트링거, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 피터 지. 스트링거
Publication of KR940009153A publication Critical patent/KR940009153A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100283539B1 publication Critical patent/KR100283539B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Radar Systems Or Details Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 민감한 종양의 치료에 유용한 테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘의 제조를 위한 중간화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 약학 및 유기 화학 분야에 속한 것으로, 항엽산제 유형의 테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘 (테트라하이드로엽산) 항대사물질의 합성에 유용한 신규 중간화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 중간화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 피리도[2,3-d]피리미딘-기재 항엽산제는 암치료에서 화학요법제로서 수년간 사용되어 왔다. 그러한 약물의 하나인 메토트렉세이트는 현재 가장 널리 사용되는 항암제 중의 하나이며, 엽산 화합물 군의 다른 많은 화합물도 화학 및 의학 문헌에서 합성되고, 시험되고 논의되고 있다. 이들 화합물은 효소 수준에서 다양한 활성을 나타내며; 디하이드로폴레이트 환원효소, 폴레이트 폴리글루타메이트 합성효소, 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전이효소 및 티미딜레이트 합성효소와 같은 효소를 억제한다.
더 구체적으로, 테트라하이드로엽산 항종양제인 5,10-디데아자-5,6,7,8-테트라하이드로엽산 (DDATHF/로메트렉솔)은 드 노보(de novo) 퓨린 생합성의 초기 단계에 필요한 효소인 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전이효소(GARFT)를 억제한다 [미합중국 특허 제4,685,653호, J. Med. Chem., 28: 914(1985)]. 그러나, 로메트렉솔 및 그 유사체의 제조 방법은 최적화되지 않았다.
본 발명은 테트라하이드로엽산 유도체의 제조 방법을 최적화하는 것을 돕는 신규 중간화합물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
R1은 브로모, 요오도 또는 COOR2이며;
R2는 H, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질이며;
는 치환될 수 있는 아릴기이다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 황화제와 반응시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 반응 생성물을 구아니딘을 사용하여 환화시키는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)의 반응 생성물을 임의로 염화시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식 (Ⅲ)의 테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
R1은 브로모, 요오도 또는 COOR2이며;
R2는 H, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질이며;
는 치환될 수 있는 아릴기이다.
본 발명의 다른 태양은 상기 제조 방법의 (b) 및 (c) 단계 만을 포함한다.
본 발명은 또한,
(a) R1이 COOR2이고, R2가 t-부틸인 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 황화제와 반응시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 반응 생성물을 강염기로 처리하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 반응 생성물을 구아니딘을 사용하여 환화시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 반응 생성물을 임의로 염화시키는 단계를 포함하는, R1이 COOR2이고, R2가 H인 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 또 다른 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
는 치환될 수 있는 아릴기이다.
본 발명의 다른 태양은 상기 제조 방법의 (c) 및 (d) 단계 만을 포함한다.
본 발명은 테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조에 유용한 신규 중간화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
테르라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 특히 DDATHF(로메트렉솔, 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물)와 같은 5,10-디데아자-5,6,7,8-테트라하이드로엽산 유도체는 기질로서 엽산, 특히 엽산의 대사 유도체를 이용하는 하나 이상의 효소에 억제 효과를 나타낸다. 그러한 효소에 의해 성장이 좌우되는 동물의 종양은 상기한 유형의 활성화합물 유효량을 상기 동물에 투여할 경우의 치료에 민감하게 반응한다. 따라서, 본 발명의 중간화합물 및 그의 제조 방법은 동물, 특히 사람의 감수성있는 종양의 치료에 이용할 수 있는 테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘의 제조에 유용하다.
하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 피리도피리미딘 부분의 일련 번호는 하기와 같다. 일반식 (Ⅲ)의 화합물에 대해서도 동일하게 번호를 붙인다.
상기 일반식 (Ⅳ)에 나타난 바와 같이, L-글루탐산 잔기의 배위는 명백하게 나타난다. 본 명세서에 기재된 모든 화합물의 글루탐산 잔기는 L-배위이다. 또한, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 5-위치와 일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 6-위치에 비대칭 중심이 존재한다. 필요하다면, 각각의 거울상 이성질체(enantiomer) (일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물) 또는 부분입체이성질체(diastereomer) (일반식 (Ⅳ)의 화합물)는 표준 분할 방법으로 분리할 수 있다. 그러한 방법으로 분리할 수 있는 각각의 거울상 이성질체/부분입체이성질체도 본 발명에 포함된다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 3-위치에도 비대칭 중심이 존재한다. 그러나, 이 중심은 구아니딘과의 환화 반응에 의해 제거되며, 그 배위는 제법의 효율 및 방향성에는 영향을 미치지 않는다.
일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 대응하는 4(3H)-옥소 화합물과 호변이성(tautomeric) 평형 상태로 존재한다. 예시의 목적으로, 피리도피리미딘 시스템의 평형을 하기에 나타냈다.
편의상, 일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)를 4-하이드록시 형태로 나타냈으며, 본 명세서 전체에서 이 명칭을 사용한다. 그러나, 이러한 서술에는 대응하는 호변이성 4(3H)-옥소 형태도 포함되는 것으로 이해된다.
또한, 일반식 (Ⅱ)의 화합물 (일반식 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 화합물을 포함, 하기 반응식 2 참조)은 2-머캅토 화합물과 호변이성 평형 상태로 존재한다. 편의상, 일반식 (Ⅱ)를 2-티오카르보닐 형태로 나타내며, 본 명세서 전체에서 이 명칭을 사용한다. 그러나, 이러한 서술에는 대응하는 호변이성 2-머캅토 형태도 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "C1-C4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸(t-부틸)과 같은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 의미한다.
용어 "치환될 수 있는 페닐"은 임의로 할로, 니트로, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 잔기를 의미한다.
용어 "C1-C4알콕시"는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시 등과 같은, 산소 브릿지를 통하여 연결된 C1-C4알킬기를 의미한다.
일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서로 표시되는 고리 구조를 기술하는데 사용되는 용어 "치환될 수 있는 아릴기"는 예를 들면, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴 등과 같은,3개 이하의 헤테로 원자(예를 들면, N,0 및 S)를 포함하는 헤테로시클릭 기를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 잔기를 의미한다. 이들 방향족 잔기 중에서, 1,4-페닐렌, 2,5-티오펜 및 2,5-푸란이 바람직하다. 이와 같은 아릴기는 R1기 이외에 할로, 하이드록시, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
R2가 H가 아닌 경우 R 및 R2의 카르복실 보호기는, 최종 치료 화합물에서 일반적으로 발견되지는 않지만, 합성 과정 중 일부 과정 동안 의도적으로 도입되어 화학 조작 중에 반응할 수도 있는 기를 보호하고, 그 후 합성의 후반 단계에서 제거되는 기를 의미한다. 상기한 보호기를 갖는 화합물은 주로 화학 중간화합물로서 중요하므로(일부 유도체는 또한 생물학적 활성을 나타낼 수도 있지만), 이들의 정확한 구조는 중요하지 않다. 보호기의 형성 및 제거를 위한 많은 반응이 많은 표준 문헌에 기술되어 있다 [예를 들면, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London 및 New York, 1973); 그린(Greene, Th.W.), Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981); The Peptides, 1권, 쉬로외더() 및 루브케(Lubke), Academic Press (London 및 New York, 1965)].
대표적인 R 카르복실 보호기는 C1-C4알킬 및 치환될 수 있는 페닐을 포함한다. R2가 H가 아닌 경우, 대표적인 R2기는 C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질을 포함한다. 이들 기들은 분자의 원하는 구조를 방해하지 않도록 충분히 온화한 조건하에 선택적으로 제거할 수 있다.
R2가 H가 아닌 경우, 카르복실 보호기 R 및 R2가 동일한 기가 아닌 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 R기는 C1-C4알킬, 특히 에틸이고; R이 에틸인 경우, 바람직한 R2기는 t-부틸이다.
본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법은 상기 일반식들로 정의되는 화합물의 염을 또한 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 충분한 산성기, 충분한 염기성기 또는 양쪽 관능기를 모두 포함할 수 있으며, 따라서, 많은 무기 염기, 무기산 및 유기산 중 어느 하나와 반응하여 염을 형성한다. 산 부가염을 형성하는데 흔히 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산과 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모-페닐-설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 그러한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티로산염, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바식산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디산염, 헥신-1,6-디산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, 감마-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염 및 만델산염 등이다. 바람직한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성된 염과 말산 및 메탄술폰산과 같은 유기산으로 형성된 염이다.
염기 부가염은 암모늄, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 등과 같은, 무기 염기로부터 유도된 염이다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 그러한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 탄산칼륨을 포함한다. 칼륨염 및 나트륨염 형태가 특히 바람직하다.
물론, 본 발명의 중간화합물을 최종 약리 활성 화합물로 전환시키는 경우, 상기 화합물도 또한 염 형태로 존재할 수 있지만, 상기 염은 약학적으로 허용되는 특성을 가져야 한다.
산 부가염, 염기 부가염 및 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 (염화 반응(salification))은 기술 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 출발 물질은 원하는 R1치환체에 따라, 2-옥소-3-(C1-C4알킬)카르복시-5-[(4-브로모- 또는 4-요오도-페닐)에틸]피페리딘 또는 2-옥소-3-(C1-C4알킬)카르복시-5-[(4-보호된 카르복시페닐)에틸]피페리딘 (둘 모두 일반식 (Ⅰ)의 화합물임)을 포함한다. 다른 바람직한 출발 물질은 2-옥소-3-(C1-C4알킬)카르복시-5-[(5-브로모- 또는 5-요오도-티에닐 또는 -푸라닐)에틸]피페리딘 또는 2-옥소-3-(C1-C4알킬)카르복시-5-[(5-보호된 카르복시티에닐 또는 카르복시푸라닐)에틸]피페리딘 (이들 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물임)을 포함한다. 상이한 R1치환체, 브로모, 요오도, 카르복실 또는 보호된 카르복실의 이용과 바람직함은 하기 반응식 2에서 더욱 기술한다.
이들 출발 물질의 제조는 유기 화학 기술 분야에 일반적으로 알려져 있다[예를 들면, 바네트(Barnett) 등, Tetrahedron Letters, 30: 6291-6294 (1989) 및 바네트 등, 미합중국 특허 제5,008,391호].
R1이 브로모 또는 요오도인 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 있어서, 바람직한 할로겐은 일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 제조 방법의 첫 단계 이전에 이 출발 물질 상에 존재하며, 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 L-글루탐산을 커플링시켜 치료 활성 테트라하이드로엽산 유도체를 생성하기 전에 그 자체로 남아있을 수 있음을 알 것이다.
이와 유사하게, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 보호된 아릴 카르복실기도 또한 본 발명의 첫 단계 이전에 이 위치에 존재한다. 바람직한 R2카르복실 보호기는 C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질을 포함한다. 물론, t-부틸이 특히 바람직하다. 상기한 바와 같이, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 피페리딘 고리의 5-위치에 비대칭 중심을 갖고, 그의 부분입체 이성질체는 분리하고 정제할 수 있다. 본 발명 방법의 반응 조건하에, 선택된 부분입체 이성질체는 각 단계를 걸쳐서 그 자체로 남아있을 것이다. 따라서, 일반식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 6R 이성질체가 필요하다면, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 5R 이성질체를 출발 물질로서 선택해야 한다.
한 방법에서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 황화시켜 티오피페리돈(일반식 (Ⅱ)의 화합물)을 형성하고, 이어서 이를 환화시켜 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 형성한다. 이 방법은 신규하며, 하기 반응식 1에 도시하였다.
상기 식에서, R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고; R1은 브로모, 요오도 또는 COOR2이며; R2는 H, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 펜질이며;는 치환될 수 있는 아릴기이다. 상기한 바와 같이, 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 공지절차에 따라 염화시킬 수 있다.
반응식 1의 제1 단계는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 황화 반응을 포함한다. 로우슨(Lawesson's) 시약 [예를 들면, Organic Synthesis Highlights, 뮬저(Mulzer) 등, (Weinhein 및 New York, 1991) 참조]와 같은 많은 황화제를 이 단계에서 사용할 수 있지만, 오황화인을 사용하여 황화 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
사용된 황화제의 양은 적합하게는 피페리디논 고리 상의 2-카르보닐 부분을 티오카르보닐로 대체하기에 충분한 양이다. 일반적으로, 피페리돈 1당량당 약 1당량의 황화제를 사용한다. 과량의 황화제를 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 1에 도시된 제1 단계는 적당하게 불활성이거나 실질적으로 불활성인 용매, 또는 용매 혼합물의 존재하에 이루어진다. 테트라하이드로푸란과 같은 용매가 바람직하다.
이 단계에서 사용되는 온도는 황화 반응을 완결시키기에 충분해야 한다. 전형적으로, 약 50℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도가 충분하며, 약 60℃의 온도가 바람직하다.
상기 황화 반응 단계가 일어나는 반응 시간은 다양할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 수분 내지 약 수 시간을 필요로한다. 최적 반응 시간은 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 종래의 크로마토그래피 기술로 반응의 진행을 모니터함으로써 결정할 수 있다.
반응식 1의 제2 단계에서, 일반식 (Ⅱ)의 티오피페리돈을 적당한 용매 중에서 구아니딘과 반응시켜, 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 형성한다. 이 환화 반응이 일으키기 위해, 구아니딘을 염으로서 공급하지만, 먼저 염기와의 중화 반응에 의하여 유리 염기로 전환되어야 한다. 따라서, 반응의 이 단계에서 구아니딘 유리 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
적당한 용매는 반응 조건하에 불활성이거나 실질적인 불활성으로 유지될 임의의 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 C1-C4지방족 알코올을 포함한다. 이들 중에서, 에탄올이 바람직하다.
구아니딘의 적당한 양은 반응식 1에 도시된 반응의 단계 (a)로부터의 일반식 (Ⅱ)의 화합물 모두와 반응하기에 충분한 양이다. 일반적으로, 일반식 (Ⅱ)의 화합물 1당량당 약 1당량 내지 과량의 구아니딘을 사용한다. 과량의 구아니딘을 사용하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 이 단계는 승온에서 단시간 진행하지만, 사용된 반응 조건에 따라 시간 길이는 변할 것이다. 이 환화 반응은 약 90℃의 바람직한 온도에서 수행될 경우 반응이 진행하는데 약 10분 내지 약 30분이 소요된다. 그러나, 이 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에 수행될 수 있다.
반응식 1에 도시된 신규 방법의 각 단계는 개별적으론 수행되어, 각 반응 생성물을 단리하고 정제할 수 있다. 반응식 1에 도시된 전체 반응은 신규할 뿐만 아니라, 제 2 단계인 일반식 (Ⅱ)의 티오피페리돈과 구아니딘과의 환화 반응[단계 (b)]도 독립적으로 신규한 방법이다. 반응식 1에 도시된 단계는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 황화제와 반응시키고, 이 반응 생성물을 구아니딘과 반응시킴으로써 바로 이전 단계의 반응 생성물 (일반식 (Ⅱ)의 화합물)을 환화시키는 것을 포함하는 단일-용기 반응으로 합할 수 있다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 또한 신규하며, 테트라하이드로엽산 유도체의 제조를 위한 중간화합물로서 유용하다.
별법으로, 본 발명의 방법을 이용하여 R1이 COOR2이고, R2가 H인 일반식 (Ⅲ)의 중간화합물을 제조하는 경우, 반응식 2에 나타낸 신규한 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 바람직한 출발 물질은 R1이 COOR2이고, R2가 t-부틸인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이다. 그러나, 반응식 1에 나타낸 방법에 비해 추가의 단계가 바람직하다.
상기 식에서, R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고, R1은 COOR2이며, R2는 t-부틸이며,는 치환될 수 있는 아릴기이다. 또한, 단계 (c)의 반응 생성물을 상기한 바와 같이 염화시킬 수 있다.
일반적이고 바람직한 모든 시약과 반응 조건을 포함하여, 반응식 2에 도시된 방법의 단계 (a), (c) 및 (d)는 각각 상기 반응식 1의 단계 (a), (b) 및 (c)와 동일하다. 그러나, 반응식 2에서는 일반식 (Ⅱa)의 티오피페리돈을 그의 산 형태로 전환시켜 일반식 (Ⅱb)의 화합물을 제공하는 바람직한 추가 단계[단계 (b)]가 존재한다.
본질적으로, 구아니딘과의 환화 반응 이전에 일반식 (Ⅱa)의 보호된 티오피페리돈을 산 형태로 전환시킬 필요는 없다. 그러나, R2보호된 카르복실기가 구아니딘과 반응하여 바람직하지 않은 결과를 나타낼 수 있기 때문에 환화 반응 전에 카르복실기를 탈보호시키는 것이 가장 바람직하다.
따라서, 반응식 2에서 도시된 바와 같이 R2치환체로서 t-부틸을 선택하면 산 촉매를 통하여 이 보호기를 산 형태로 전환시킬 수 있게 한다[단계 (b)]. 바람직한 산 촉매는 일반식 (Ⅱa)의 화합물의 벤조산 부분으로부터 t-부틸 보호기의 제거를 용이하게 하는 임의의 유기 화합물 또는 무기 화합물일 수 있다. 그러한 산 촉매는 기술 문헌에 잘 나타나 있다 [예를 들면, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. Mc0mie, Ed., Plenum Press (New York, 1973); 그린(T.W. Greene), Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, (New York, 1981)]. 그러나, 바람직한 산 촉매는 트리플루오로아세트산이고, 특히, 존재하는 기질 1당량당 실질적으로 과량으로 사용되는 경우 바람직하다.
일반적으로, 반응의 이 단계는 거의 즉시 일어나지만, 요구되는 반응 시간의 길이는 산 촉매의 선택과 반응에서의 그의 유효성에 좌우된다.
다른 C1-C4알킬 치환체는 전환되어 산을 형성할 수 있지만, R2치환체로서 t-부틸이 존재하면 가수분해나 치환 없이 상기 전환이 일어나게 되어, R 치환체가 방해받지 않게 된다. R 치환체를 처음 선택된 대로 유지하면서 R2치환체를 전환시킴으로써, 원하는 위치에서의 환화 반응에 유리하고 구아니딘이 R2보호된 카르복실기와 반응할 가능성이 제거된다.
반응식 2에 도시된 신규 방법의 각 단계를 개별적으로 수행하여, 각 반응 생성물을 단리하고 정제할 수 있다. 그러나, 반응식 2에 도시된 단계는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 황화제와 반응시키고, 이 단계의 반응 생성물을 강산으로 처리하고, 단계(b)의 반응 생성물을 구아니딘을 사용하여 환화시키는 것을 포함하는, 단일 용기 반응으로 합하는 것이 바람직하다. 일반식 (Ⅱb)의 화합물과 구아니딘과의 환화 반응도 또한 독립적으로 신규한 방법이다.
반응식 1과 반응식 2 둘 모두의 최종 반응 생성물인 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 종래 방법에 의해 치료 활성 테트라하이드로엽산 유도체로 쉽게 전환된다.
일반적으로, R1이 브로모 또는 요오도인 경우, 일반식 (Ⅲ)의 화합물 상의 R1치환체는 N-메틸피롤리딘의 존재하에 시안화구리와 같은 시아노염과의 반응에 의해 시아노로 치환된다. 이어서, 니트릴기를 가수분해시켜 카르복실기 또는 보호된 카르복실기를 갖는 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 수득한다 [예를 들면, 미합중국 특허 제 5,008,391호 참조].
이어서, 일반식 (Ⅲ)의 화합물은 펩티드 결합을 형성하는 종래의 축합 기술을 이용하여 미합중국 특허 제4,684,653호에 기술된 방법으로 보호된 L-글루탐산 유도체와 커플링시킨다. 이어서, 보호된 L-글루탐산 유도체를 가수분해시켜 남아있는 카르복실 보호기를 제거한다.
하기 실시예를 통하여 본 발명에 따른 신규 중간화합물, 및 그의 제조 방법을 더욱 예시하고자 한다. 이들 실시예는 어떠한 의미에서도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니며 한정하는 것으로 해석되어서도 안된다.
하기 실시예에서, 융점, 핵자기 공명 스펙트럼, 전자 충격 질량 스펙트럼, 전장 탈착 질량 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 자외선 스펙트럼 및 원소 분석은 mp, NMR, MS(EI), MS(FD), IR, UV 및 Anal.로 각각 나타낸다. 일반적으로, 나열된 최대 흡수도는 관심있는 것 만이고, 반응시 관찰된 모든 최대값은 아니다.
NMR 스펙트럼은 제네랄 일렉트릭(General Electric) QE-300 300MHz 장치에서 얻었다. 화학적 이동치는 δ치(테트라메틸실란으로부터 하방 ppm)로 표시하였다. 전장 탈착 질량 스펙트럼은 탄소 덴드라이트 방출기(dendrite emitter)를 이용한 베리안(Varian)-MAT 731 분광계 상에서 얻었다. 전자 충격 질량 스펙트럼은 CEC 21-110 장치(Consolidated Electrodynamics Corporation) 상에서 얻었다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 281 장치 상에서 얻었다. 자외선 스펙트럼은 카리(Cary) 118 장치 상에서 얻었다. 융점은 교정하지 않았다.
[실시예 1]
(3RS,5R)-2-티옥소-3-(에틸카르복시-5-[2-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘
테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 (3RS,5R)-2-옥소-3-에틸 카르복시-5-[2-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘 1.12g(3.16 mmol) 및 오황화인 0.77g(1.74 mmol)의 혼합물을 완전히 전환될 때까지(약 3시간) 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 잔사를 얻고 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트: 헥산(1:1)으로 용출시켜 (3RS,5R)-2-티옥소-3-(에틸카르복시-5-[2-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘 (C-3 에피머의 혼합물) 0.729g(61%)를 얻었다.
융점 : 105-115℃.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.47(s, 1H), 7.41(d, J=8.7Hz); 7.39(d, J=8.2Hz) 총 2H, 7.02(d, J=8.7Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 3.94(m); 3.69(m) 총 1H, 3.45(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.5-1.87(m, 3H), 1.31(t, J=7.1Hz); 1.26(t, J=7.1Hz) 총 3H.
IR(CHCl3) 2983, 1731, 1540, 1489, 1373, 1073, 1012 cm-1.
MS(FD) m/z 371(100), 369(75).
UV(EtOH) 219.8nm (ε13 174), 281.4(13 557).
C16H20BrN02S에 대한 원소분석:
계산치 : C, 51.90; H, 5.44; N, 3.78.
실측치: C, 51.61; H, 5.38; N, 3.88.
[실시예 2]
R-(-)-2-아미노-4-하이드록시-6-[(4-브로모페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘
에탄올 5㎖ 중의 구아니딘 염산염 740mg(7.77 mmol)의 현탁액을 칼륨 3급-부톡시드 950mg(7.77 mmol)을 첨가하여 중화시켰다. 침전된 염화칼륨을 필터 에이드로 여과하고, 추가의 에탄올 5㎖로 세척하였다. 에탄올 5㎖ 중의 (3RS,5R)-2-티옥소-3-에틸카르복시-5-[2-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘 720mg(1.94 mmol)의 용액을 여액에 첨가하고, 이 용액을 진공 하에 2 내지 3㎖ 부피로 감소시켰다. 이 용액을 질소 기류하에 오일 욕(T=90℃)에서 2시간 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 더욱 진공 증발시켰다. 생성된 고체를 물에 현탁시키고, 초음파처리하여 균일한 현탁액을 형성하고, 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 15분간 약 90℃로 가열한 다음, 주변 온도까지 냉각한 후 여과하였다. 생성물을 진공(10 토르)에서 건조시켜 (R)-(-)-2-아미노-4-하이드록시-6-[2-(4-브로모페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘 544mg(80%)를 얻었다.
융점: 275-283℃.
[α]589-30.9°(Cl, DMF).
1H NMR(DMSO-d6) δ9.70(bs, 1H), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H), 7.12(d, J=8.3Hz, 2H), 6.23(d, J=8.3Hz, 2H), 5.96(s, 2H), 3.15(bd, J=11Hz, 1H), 2.45(m, 2H), 1.78(dd, J=8.6, 15.1, 1H), 1.50(m, 3H).
IR(KBr) 3400, 3343, 1678, 1642 cm-1.
MS(EI), m/z 350(78), 348(72), 166(100), 165(95), 164(31), 151(68), 139(19).
NMR 스펙트럼은 미합중국 특허 제5,008,391호에 기재된 바와 같은 수득한 (S)-(+)-3의 샘플의 스펙트럼과 동일하였다.
[실시예 3]
4-(2-[2-티옥소-3-에틸카르복시피페리딘-5-일]에틸)벤조산, 2,2-디메틸에틸에스테르
테트라하이드로푸란 70㎖ 중의 4-(2-[2-옥소-3-에틸카르복시피페리딘-5-일]에틸)벤조산, 2,2-디메틸에틸 에스테르, 3.75g(10 mmol) 및 오황화인 2.44g(5.5mmol)의 혼합물을 완전히 전환될 때까지 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 잔사를 얻고, 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-[2-티옥소-3-에틸카르복시피페리딘-5-일]에틸)벤조산, 2,2-디메틸에틸 에스테르를 얻었다.
[실시예 4]
4-(2-[2-아미노-4(1H)-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]에틸)벤조산, 2,2-디메틸에틸 에스테르
에탄올 5㎖ 중의 구아니딘 염산염 764mg(8.0 mmol)의 현탁액을 칼륨 3급-부톡시드 976mg(8.7 mmol)을 첨가하여 중화시켰다. 침전된 염화칼륨을 필터 에이드로 여과하고, 추가의 에탄올 5㎖로 세척하였다. 에탄올 5㎖ 중의 4-(2-[2-티옥소-3-에틸카르복시피페리딘-5-일]에틸)벤조산, 2,2-디메틸에틸 에스테르 783mg(2.0 mmol)을 여액에 첨가하고, 이 용액을 진공하에 2 내지 3㎖ 부피로 감소시켰다. 이 용액을 질소 기류하에 오일 욕에서 90℃로 약 2시간 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 더욱 진공 증발시켰다. 생성된 고체를 물에 현탁시키고, 필요하다면 초음파처리하여 균일한 현탁액을 형성하고, 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 생성 현탁액을 여과하고 건조시켜, 4-(2-[2-아미노-4(1H)-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]에틸)벤조산, 2,2-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염.
    상기 식에서,
    R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
    R1은 브로모, 요오도 또는 COOR2이며;
    R2는 H, Cl-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질이며;
    는 치환될 수 있는 아릴기이다.
  2. (a) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 황화제와 반응시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 반응 생성물을 구아니딘으로 환화시키는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)의 반응 생성물을 임의로 염화시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
    R1은 브로모, 요오도 또는 COOR2이며;
    R2는 H, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질이며;
    는 치환될 수 있는 아릴기이다.
  3. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 구아니딘으로 환화시키고, 상기 환화 반응의 반응 생성물을 임의로 염화시키는 것을 포함하는, 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
    R1은 브로모, 요오도 또는 COOR2이며;
    R2는 H, C1-C4알킬, 치환될 수 있는 페닐, 또는 벤질이며;
    는 치환될 수 있는 아릴기이다.
  4. (a) R1이 CO0R2이고, R2가 t-부틸인 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 황화제와 반응시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 반응 생성물을 강산으로 처리하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 반응 생성물을 구아니딘으로 환화시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 반응 생성물을 임의로 염화시키는 단계를 포함하는, R1이 COOR2이고, R2가 H인 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
    는 치환될 수 있는 아릴기이다.
  5. 하기 일반식 (Ⅱb)의 화합물 또는 그의 염을 구아니딘으로 환화시키고, 상기 환화 반응의 반응 생성물을 임의로 염화시키로 것을 포함하는, R1이 COOR2이고, R2가 H인 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R은 C1-C4알킬 또는 치환될 수 있는 페닐이고;
    는 치환될 수 있는 아릴기이다.
KR1019930021316A 1992-10-15 1993-10-14 항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법 KR100283539B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96157292A 1992-10-15 1992-10-15
US961,572 1992-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940009153A KR940009153A (ko) 1994-05-20
KR100283539B1 true KR100283539B1 (ko) 2001-03-02

Family

ID=25504654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930021316A KR100283539B1 (ko) 1992-10-15 1993-10-14 항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5969136A (ko)
EP (1) EP0593286B1 (ko)
JP (1) JPH06211854A (ko)
KR (1) KR100283539B1 (ko)
AT (1) ATE187725T1 (ko)
CA (1) CA2108204A1 (ko)
DE (1) DE69327293T2 (ko)
DK (1) DK0593286T3 (ko)
ES (1) ES2140446T3 (ko)
GR (1) GR3032887T3 (ko)
HU (1) HU220619B1 (ko)
IL (1) IL107229A (ko)
MX (1) MX9306396A (ko)
PT (1) PT593286E (ko)
TW (1) TW274543B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594139A (en) * 1993-01-29 1997-01-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds
US5608082A (en) * 1994-07-28 1997-03-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors
US5831100A (en) * 1995-06-07 1998-11-03 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates
RU2445434C1 (ru) * 2010-11-29 2012-03-20 Николай Митрофанович Панин Шарошка бурового долота

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
US4501890A (en) * 1983-09-26 1985-02-26 Eli Lilly And Company Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
US5008391A (en) * 1989-07-07 1991-04-16 Eli Lilly And Company Enantioselective synthesis of antifolates

Also Published As

Publication number Publication date
EP0593286B1 (en) 1999-12-15
US5969136A (en) 1999-10-19
DK0593286T3 (da) 2000-03-27
EP0593286A3 (en) 1994-07-06
ES2140446T3 (es) 2000-03-01
HU9302914D0 (en) 1993-12-28
EP0593286A2 (en) 1994-04-20
ATE187725T1 (de) 2000-01-15
JPH06211854A (ja) 1994-08-02
GR3032887T3 (en) 2000-07-31
IL107229A0 (en) 1994-01-25
TW274543B (ko) 1996-04-21
HUT68684A (en) 1995-07-28
DE69327293D1 (de) 2000-01-20
IL107229A (en) 1998-06-15
CA2108204A1 (en) 1994-04-16
PT593286E (pt) 2000-05-31
KR940009153A (ko) 1994-05-20
MX9306396A (es) 1994-05-31
US5486614A (en) 1996-01-23
DE69327293T2 (de) 2000-05-25
HU220619B1 (hu) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7550479B2 (en) Modified Pictet-Spengler reaction and products prepared therefrom
US20030203893A1 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
HUE031029T2 (en) Process for the preparation of substituted (alpha) -fluoro-beta-aminoacrylaldehydes
JP3057068B2 (ja) ピペリドン化合物
KR100283539B1 (ko) 항엽산제 화합물의 제조를 위한 중간화합물 및 그의 제조방법
US20040106635A1 (en) Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof
US8519176B1 (en) Process for preparation of substituted P-aminophenol
EP0449172B1 (en) A method of reducing a carbonyl containing acridine
US6979683B2 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
HU225459B1 (en) Process for preparing substituted imidazopyridine compound
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
EP0593285B1 (en) Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines
RU2225859C2 (ru) Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов
JP2002523405A (ja) レジオ選択的置換ピラジン異性体を製造するための方法
HU216735B (hu) Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására
KR100230132B1 (ko) 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법
Kuge et al. A Facile Synthesis of 5-Phenylimidazo-[4, 5-c]-[1, 8] naphthyridin-4 (5 H)-one
US20050038065A1 (en) Process for the preparation of 1,5-naphthyridine-3-carboxyamides by direct ester amidation
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
JPH01224363A (ja) （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体
JP2002241381A (ja) 三環系化合物の製造法
MXPA01001853A (en) Process for preparing regiospecific substituted pyrazine isomers

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee