HU220619B1 - 2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására - Google Patents
2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220619B1 HU220619B1 HU9302914A HU9302914A HU220619B1 HU 220619 B1 HU220619 B1 HU 220619B1 HU 9302914 A HU9302914 A HU 9302914A HU 9302914 A HU9302914 A HU 9302914A HU 220619 B1 HU220619 B1 HU 220619B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (II) általános képletű vegyületek és sóik, ahol Rjelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése brómatom vagyjódatom, és A jelentése feniléncsoport. A találmány szerintivegyületek rákellenes hatású tetrahidro-folsav-származékokintermedierjei. ŕ
Description
A találmány tárgya a gyógyszerészeti és szerves kémia tárgykörébe tartozó új közbenső termékek, amelyek alkalmasak az antifolát típusú antimetabolit tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin (tetrahidro-folsav) szintézisében történő felhasználásra. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti közbenső termékek előállítására.
A szubsztituált pirido[2,3-d]pirimidin-alapú antifolátokat több éve alkalmazzák kemoterápiás hatóanyagként rákos megbetegedések kezelésében. Az egyik ilyen hatóanyag a methotrexát; ma az egyik, legszélesebb körben alkalmazott rákellenes szer, és a folsav vegyületcsaládba tartozó több más vegyületet is szintetizáltak - tesztvizsgálatnak vetettek alá - és leírtak a kémiai és az orvosi szakirodalomban. Ezek a vegyületek különféle aktivitást mutatnak az enzimekkel kapcsolatosan; inhibiálják például a dihidrofolát-reduktáz, a folátpoliglutamát-szintetáz, a glicin-amid-ribonukleotid-formil-transzferáz és a timidilát-szintetáz enzimeket.
Részletesebben, a tetrahidro-folsav rákellenes szer az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-folsav (DDATHF/lometrexol) inhibiálja a glicin-amid-ribonukleotidtranszformiláz (GARFT) enzimet, amely szükséges a de novo fázisú purin bioszintéziséhez. Lásd például a 4,685,653 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírást és a J. Med. Chem., 25:914 (1985) közleményeket. Azonban a lometrexol előállítási eljárását, illetve az analóg vegyületek előállítási eljárását nem optimálták.
A találmány tárgya új közbenső tennék és eljárás ezen közbenső termék előállítására, amely elősegíti a tetrahidro-folsav-származékok előállítási eljárását.
A találmány tárgya a (II) általános képletű vegyületek, vagy ezek sói, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése brómatom vagy jódatom, és A jelentése feniléncsoport.
A (II) általános képletű vegyületek alkalmasak a (III) általános képletű tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-származék előállítására, ahol
R1 és A jelentése a fenti, melynek során a 2. reakcióvázlat szerint a) az (I) általános képletű vegyületet, ahol R és A jelentése a fenti, vagy sóját kénatom bevezetésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk;
b) az a) reakciólépésben kapott terméket guanidinnal ciklizáljuk; és
c) a b) reakciólépésben kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány tárgya a fenti eljárás a) lépése. Kívánt esetben egy keletkezett szabad (II) általános képletű vegyületet sóvá alakíthatunk.
A tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-vegyületek különösen az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-folsav-származékok, mint például a DDATHF [lometrexol, (IV) képletű alábbi vegyület] inhibiáló hatásúak egy vagy több enzimmel szemben, amely folsavat használ fel, és különösen a folsav metabolitszármazékait használja mint szubsztrátot. Állatokban képződött rendellenes szövetképződmények, amelyeknek a növekedése ilyen enzimek függvénye, érzékenyek olyan kezelésre, amelynek során ilyen típusú aktív hatóanyag hatásos mennyiségét adagoljuk az állatoknak. Ennélfogva a találmány szerinti közbenső termékek és ezek előállítási eljárása alkalmas a tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-vegyületek előállításában történő felhasználásra, amelyek ezután használhatók az érzékeny daganatok kezelésére emlősökben, különösen emberekben.
A pirido-pirimidin egység számozását a (IV) képletű vegyület esetében az alábbi (IV) képletben bemutatjuk. Ezt a számozást alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületek esetében is.
Amint a (IV) képletből kitűnik, a képletben az Lglutaminsavmaradék sztereokémiáját - azaz konfigurációját - egyetlen konfigurációként adtuk meg. A glutaminsavmaradék valamennyi találmány szerinti vegyületben L-konfigurációjú. Ezen túlmenően aszimmetrikus centrum található az (I) és (II) általános képletű vegyületek 5-helyzetében, illetve a (III) és (IV) általános képletű vegyületek 6-helyzetében. Amennyiben kívánatos, az egyes enantiomerek [az (I)—(III) vegyületek esetében], vagy a diasztereomerek [a (IV) általános képletű vegyületek esetében] standard rezolválási eljárásokkal elválaszthatók. Valamennyi enantiomert/diasztereomert, amelyet ilyen eljárással állíthatunk elő, beleértjük a találmány tárgykörébe. Ezen túlmenően az (I) és (III) általános képletű vegyületek 3-helyzetében aszimmetrikus centrum található. Azonban ez az aszimmetrikus centrum a guanidinnal végzett ciklizálás során eltűnik, és a konfigurációja nem befolyásolja az eljárás irányát vagy hatásosságát.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek tautomer egyensúlyban két tautomer formában létezhetnek, amely a 4(3H)-oxo-vegyületnek felel meg. Bemutatjuk a pirido-pirimidin rendszer egyensúlyát az 1. reakcióvázlatban.
Az egyszerűség kedvéért a (III) és (IV) általános képletű vegyületek esetében a 4-hidroxiformát használjuk, és a leírásban alkalmazott nevezéktant is erre vonatkoztatva adjuk meg. Azonban természetesen ez a leírás magában foglalja a megfelelő tautomer 4(3H)-oxo formákat is.
Ezen túlmenően a (II) általános képletű vegyületek tautomer egyensúlyban léteznek a 2-merkaptovegyülettel. Az egyszerűség kedvéért a (II) általános képlet esetében a 2-tiokarbonilformát újuk le a leírásban, és ennek megfelelő nevezéktant alkalmazunk. Azonban természetesen ebbe az elnevezésbe beleértjük a megfelelő 2-merkaptoformákat is.
A leírásban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” elnevezés alatt 1 -4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, alifás csoportokat értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.
A találmány szerinti eljárás, illetve a találmány szerinti vegyületek köre ugyancsak magában foglalja a fenti képletekkel jellemzett vegyületek sóformáit. A találmány szerinti vegyület megfelelően savas vagy megfelelően bázikus, vagy mindkét típusú funkciós csoportot tartalmazó lehet, és ezért bármely szervetlen bázissal és szervetlen vagy szerves savval reakcióba léphet, és sót képezhet. A savaddíciós sók képzésére általában alkal2
HU 220 619 Β1 mázott savak a szervetlen savak, mint például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és más hasonlók, továbbá szerves savak, mint például a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-brómfenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és más, hasonlók. Az így nyerhető sók például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, meta-foszfátok, piro-foszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4-dioátok, hexin1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenilacetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, gamma-hidroxi-butirátok, glikolátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-1szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok, mandelátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogénbromiddal képzett sók, valamint a szerves savakkal képzett sók, mint például a maleinsawal és a metánszulfonsavval képzett sók.
A bázisaddíciós sók azok a sók, amelyeket szervetlen bázisokkal, mint például ammóniával vagy alkálivagy alkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogén-karbonátokkal és hasonló vegyületekkel képzünk. Az ilyen sók előállítására alkalmas bázisok a találmány szerint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát. Különösen előnyösen alkalmazható sóformák a kálium- és a nátriumsók.
Természetesen, amennyiben a találmány szerinti vegyületeket végső, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületekké alakítjuk, ezek a vegyületek lehetnek sóformájúak, de ez a só gyógyszerészetileg elfogadható típusú legyen.
A savaddíciós só és bázisaddíciós só, valamint a gyógyszerészetileg elfogadható só előállítási eljárása a szakirodalomban jól ismert.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazható előnyös kiindulási anyagok például a 2-oxo3- (1-4 szénatomos alkoxi-karbonil)-5-[(4-bróm- vagy
4- jód-fenil)-etil]-piperidin (I) általános képletű vegyületek.
A fenti kiindulási anyagok előállítási eljárása a szerves kémiai szakirodalomban ismert (lásd például Bamett és munkatársai, Tetrahedron Letters, 30:6291-6294. (1989); és Bamett és munkatársai, 5.008.391 számú amerikai szabadalmi leírását).
Az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban, amelyekben R1 jelentése bróm- vagy jódatom, megjegyzendő, hogy a kiindulási halogénatom jelen van a vegyietekben, mielőtt a (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítási eljárását megkezdenénk, és változatlan marad mindaddig, ameddig a (III) általános képletű vegyületeket L-glutaminsavval kapcsoljuk, abból a célból, hogy terápiásán aktív tetrahidro-folsavszármazékokat állítsunk elő.
A 2. reakcióvázlat eljárásának első lépésében, mely a találmány tárgya, az (I) általános képletű vegyületbe kénatomot vezetünk be. Erre a célra számos, kénatom bevezetésére alkalmas reagenst, mint például a Lawesson-reagenst (lásd például Organic Synthesis Highlights, Mulzer és munkatársai, Weinhein and New York, 1991) alkalmazhatunk; előnyösen a kénatom bevezetését foszfor-pentaszulfid segítségével hajtjuk végre.
A kénatom bevezetésére alkalmas reagens mennyisége olyan mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy a 2-karbonilcsoportot a piperidongyűrűn tiokarbonilcsoporttá alakítsa. Általában körülbelül 1 ekvivalens kénatom-bevezető reagenst alkalmazunk 1 ekvivalens piperidonra számítva. Előnyösen a kénatom bevezetésére szolgáló reagenst feleslegben alkalmazzuk.
A 2. reakcióvázlat első lépésében a reakciót alkalmas inért, vagy megfelelően inért oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható oldószer előnyösen a tetrahidrofurán.
A reakciólépésben alkalmazott hőmérséklet elég magas ahhoz, hogy a kénatom-bevezetési reakció befejeződjék. Jellemzően körülbelül 50-70 °C közötti hőmérséklet elegendő; az előnyösen alkalmazott hőmérséklet körülbelül 60 °C.
A kénatom bevezetési reakciólépés reakcióideje változhat. A reakció általában körülbelül néhány perc - néhány óra alatt befejeződik. Az optimális reakcióidőt meghatározhatjuk úgy, hogy a reakció előrehaladását vizsgáljuk, amelyet például szokásos kromatográfia segítségével, mint például vékonyréteg-kromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia vagy oszlopkromatográfia segítségével végezhetünk.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás második lépésében, mely nem tartozik a találmány tárgyához, a (II) általános képletű tio-piperidont guanidinnal reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, és így a (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A ciklizációs reakcióban a guanidint só formában is alkalmazhatjuk; azonban ezt először át kell alakítani bázissal végzett semlegesítés segítségével szabad bázisformává. Ezért előnyösen a guanidint szabad bázis formában visszük a reakcióelegybe.
A reakcióban alkalmas oldószerként bármely oldószert vagy oldószerkeveréket alkalmazhatunk, amely inért vagy lényegében inért marad a reakció körülményei között. Általában alkalmazható oldószerek például az 1-4 szénatomos alifás alkoholok, mint például a metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol és 2-metil-2-propanol. Előnyösen alkalmazható oldószer az etanol.
A guanidin alkalmazandó mennyisége az a mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy a teljes mennyiség (II) általános képletű (a) reakciólépésben nyert termékkel elreagáljon. Általában körülbelül 1 ekvivalens - felesleg guanidin/1 ekvivalens (II) általános képletű vegyületre számított mennyiség alkalmazandó. Előnyösen a reakcióban felesleg guanidinmennyiséget alkalmazunk.
Jellemzően ez a reakció magas hőmérsékleten rövid idő alatt lejátszódik; azonban a reakcióidő változhat az
HU 220 619 Bi alkalmazott reakciókörülményektől függően. A ciklizációs reakció körülbelül 10-30 perc időtartam alatt befejeződik, amennyiben ezt az előnyösen alkalmazandó, körülbelül 90 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Azonban ugyanez a reakció körülbelül 70-100 °C közötti hőmérsékleten is végrehajtható.
A 2. reakcióvázlatban leírt új eljárás valamennyi lépése egyenként is végrehajtható, és minden egyes lépés után a reakció termékét izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Nemcsak a 2. reakcióvázlatban bemutatott teljes eljárás új, hanem a (II) tio-piperidon guanidinnal végrehajtott ciklizációs reakciója [b) reakciólépés] önmagában is, az egész eljárástól függetlenül új eljárás. Előnyösen a 2. reakcióvázlatban bemutatott reakciólépéseket egyetlen reakcióban hajtjuk végre, amely azzal jellemezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy kénatom bevezetésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd a reakció termékét, amelyet ebben a reakciólépésben kapunk [(II) általános képletű vegyület], ciklizáljuk, guanidinnal történő reakcióban. A (II) általános képletű vegyületek is új anyagok, és alkalmas közbenső termékek a tetrahidrofolsav-származékok előállításában.
A (III) általános képletű vegyületet ezután védett Lglutámsavszármazékkal kapcsolják a 4.684.653 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt eljárás segítségével, amelynek során peptidkötés előállítására alkalmas, szokásos kondenzációs módszert alkalmaznak. Ezután a védett L-glutámsavszármazékot hidrolizálják, és így a karboxilcsoport védőcsoportokat eltávolítják.
A találmány szerinti eljárást és az új közbenső termékeket az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A példákban az olvadáspontot, a magmágneses rezonanciaspektrumot, az elektronimpakt tömegspektrumot, a térdeszorpciós tömegspektrumot, az infravörös spektrumot, az ultraibolya spektrumot és az elemanalízist sorrendben az alábbi rövidítésekkel jelöljük: olvadáspont; NMR, MS(EI), MS(FD), IR, UV és elemanalízis. Általában az adszorpciómaximumok közül azokat adjuk meg, amelyek a szerkezetre jellemzőek, és nem a legnagyobb adszorpciókat.
Az NMR-spektrumokat General Electric QE-300 300 MHz berendezésen mértük. A kémiai eltolódások értékét delta-értékben adjuk meg (ppm értékek tetrametil-szilánra vonatkoztatva). A térdeszorpciós tömegspektrumot Varian-MAT 731 spektrométeren mértük karbon-dendrit emitter alkalmazásával. Az elektronimpakt tömegspektrumot CEC 21-110 berendezésen mértük, amely a Consolidated Electrodynamics Corporation terméke. Az infravörös spektrumot Perkin-Elmer 281 berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumot Cary 118 berendezésen mértük. Az olvadáspontértékek nem korrigáltak.
1. példa (3RS,5R)-2-Tioxo-3-(etoxi-karbonil)-5-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin
1,12 g (3,16 mmol) (RS,5R)-2-oxo-3-(etoxi-karbonil)-5-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin és 0,77 g (1,74 mmol) foszfor-pentaszulfid 20 ml tetrahidrofuránban készült elegyét a reakció befejeződéséig 60 °C hőmérsékletre melegítjük (körülbelül 3 óra). Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk. A terméket etil-acetát :hexán=l: 1 eluens segítségével eluáljuk. 0,729 g (kitermelés: 61%) (3RS,5R)-2-tioxo-3-(etoxi-karbonil)-5[2-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidint kapunk (C-3 epimerek keveréke), olvadáspont: 105-115 °C.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 9,47 (s,
1H), 7,41 (d, J=8,7 Hz), 7,39 (d, J=8,2 Hz), összes
2H, 7,02 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,94 (m);
3,69 (m), összes 1H, 3,45 (m, 1H), 2,99 (m, 1H),
2,60 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,5-1,87 (m, 3H),
1,31 (t, J=7,l Hz), 1,26 (t, J=7,l Hz, összes 3H). IR-spektrum (CHC13): 2983, 1731, 1540, 1489, 1373,
1073,1012 cm-’.
MS-spektrum (FD), m/z: 371 (100), 369 (75). UV-spektrum (EtOH): 219,8 nm (epszilon: 13.174), 281,4(13.557).
Analízis a C16H2oBrN02S képlet alapján: számított: C: 51,90, H: 5,44, N: 3,78;
talált: C: 51,61, H: 5,38, N: 3,88.
2. példa
R-(-)-2-Amino-4-hidroxi-6-[(4-bróm-fenil)-etil]5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin (referenciapélda)
740 mg (7,77 mmol) guanidin-hidroklorid 5 ml etanolban készült szuszpenzióját 950 mg (7,77 mmol) kálium-terc-butoxid beadagolásával semlegesítjük. A kivált kálium-kloridot szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, majd a szűrt csapadékot további 5 ml etanollal mossuk. A szűrlethez 720 mg (1,94 mmol) (3RS,5R)-2-tioxo-3-(etoxi-karbonil)-5-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-piperidin 5 ml etanolban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet vákuumban 2-3 ml térfogatra bepároljuk. Ezután az elegyet olajfürdő segítségével (t=90 °C) nitrogénáramban 2 órán át melegítjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk, majd ultrahangos keveréssel egyenletes szuszpenziót készítünk. Ezt a szuszpenziót 1 n vizes sósav adagolásával pH=7 értékre semlegesítjük. A kapott szuszpenziót körülbelül 15 percen át körülbelül 90 °C hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és leszűrjük. A terméket vákuumban (10 torr, 1333 Pa) megszárítjuk, és így 544 mg (kitermelés: 80%) (R)-(-)-2-amino-4-hidroxi-6-[2-(4bróm-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidint kapunk, olvadáspont: 275-283 °C.
Az NMR-spektrum megfelel az 5.008.391 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt (S)-(+)-3 vegyület spektrumának.
/alfa/589=-30,9° (c=1, DMF).
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 9,70 (bs, 1H),
7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 2H),
6,23 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,15 (bd,
J= 11 Hz, 1H); 2,45 (m, 2H), 1,78 (dd, J=8,6,15,1,
1H), 1,50 (m, 3H).
HU 220 619 Bl
IR-spektrum (KBr): 3400, 3343,1678,1642 cm-1. MS-spektrum (El), m/z: 350 (78), 348 (72), 166 (100), 165 (95), 164 (31), 151 (68), 139 (19).
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (II) általános képletű vegyületek vagy sóik, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése brómatom vagy jódatom, ésA jelentése feniléncsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése etilcsoport,R1 jelentése brómatom, és A jelentése 1,4-feniléncsoport.
- 3. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
- 5 R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése brómatom vagy jódatom, és A jelentése feniléncsoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R és R1 a
- 10 fenti, vagy sóját kénatom bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a keletkezett (II) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500512A HU216735B (hu) | 1992-10-15 | 1993-10-14 | Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96157292A | 1992-10-15 | 1992-10-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302914D0 HU9302914D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT68684A HUT68684A (en) | 1995-07-28 |
| HU220619B1 true HU220619B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=25504654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302914A HU220619B1 (hu) | 1992-10-15 | 1993-10-14 | 2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5969136A (hu) |
| EP (1) | EP0593286B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06211854A (hu) |
| KR (1) | KR100283539B1 (hu) |
| AT (1) | ATE187725T1 (hu) |
| CA (1) | CA2108204A1 (hu) |
| DE (1) | DE69327293T2 (hu) |
| DK (1) | DK0593286T3 (hu) |
| ES (1) | ES2140446T3 (hu) |
| GR (1) | GR3032887T3 (hu) |
| HU (1) | HU220619B1 (hu) |
| IL (1) | IL107229A (hu) |
| MX (1) | MX9306396A (hu) |
| PT (1) | PT593286E (hu) |
| TW (1) | TW274543B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5594139A (en) * | 1993-01-29 | 1997-01-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds |
| US5608082A (en) * | 1994-07-28 | 1997-03-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors |
| US5831100A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates |
| RU2445434C1 (ru) * | 2010-11-29 | 2012-03-20 | Николай Митрофанович Панин | Шарошка бурового долота |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| JP2830008B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1998-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
| US5008391A (en) * | 1989-07-07 | 1991-04-16 | Eli Lilly And Company | Enantioselective synthesis of antifolates |
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,099 patent/US5969136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-11 IL IL107229A patent/IL107229A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-12 CA CA002108204A patent/CA2108204A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-12 TW TW082108430A patent/TW274543B/zh active
- 1993-10-13 EP EP93308177A patent/EP0593286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 AT AT93308177T patent/ATE187725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 ES ES93308177T patent/ES2140446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 PT PT93308177T patent/PT593286E/pt unknown
- 1993-10-13 DK DK93308177T patent/DK0593286T3/da active
- 1993-10-13 DE DE69327293T patent/DE69327293T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-14 MX MX9306396A patent/MX9306396A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 HU HU9302914A patent/HU220619B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-10-14 KR KR1019930021316A patent/KR100283539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-15 JP JP5258088A patent/JPH06211854A/ja active Pending
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,529 patent/US5486614A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-07 GR GR20000400582T patent/GR3032887T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9302914D0 (en) | 1993-12-28 |
| DK0593286T3 (da) | 2000-03-27 |
| KR100283539B1 (ko) | 2001-03-02 |
| EP0593286A2 (en) | 1994-04-20 |
| DE69327293D1 (de) | 2000-01-20 |
| KR940009153A (ko) | 1994-05-20 |
| EP0593286A3 (en) | 1994-07-06 |
| CA2108204A1 (en) | 1994-04-16 |
| ES2140446T3 (es) | 2000-03-01 |
| TW274543B (hu) | 1996-04-21 |
| PT593286E (pt) | 2000-05-31 |
| DE69327293T2 (de) | 2000-05-25 |
| US5969136A (en) | 1999-10-19 |
| EP0593286B1 (en) | 1999-12-15 |
| GR3032887T3 (en) | 2000-07-31 |
| IL107229A (en) | 1998-06-15 |
| IL107229A0 (en) | 1994-01-25 |
| ATE187725T1 (de) | 2000-01-15 |
| JPH06211854A (ja) | 1994-08-02 |
| MX9306396A (es) | 1994-05-31 |
| HUT68684A (en) | 1995-07-28 |
| US5486614A (en) | 1996-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6794382B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| IL166255A (en) | HIGH YIELD, HIGH PURITY PREPARATION OF A (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a - HEXAHYDRO - 2 - METHYL - 6 - (3', 4 - METHYLENEDIOXYPHENYL) PYRAZINO - [2' , 1'':6,1] - PYRIDO [3, 4 - b] INDOLE- 1, 4 - DIONE | |
| HU215154B (hu) | Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására | |
| JP4559851B2 (ja) | フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| US4889859A (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| HU193671B (en) | Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH08193084A (ja) | ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| JP2022501334A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド | |
| JP3057068B2 (ja) | ピペリドン化合物 | |
| FI98369C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-difenyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdannaista | |
| HU220619B1 (hu) | 2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására | |
| EP0248573A2 (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| HU216735B (hu) | Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására | |
| EP3360865A1 (en) | Process for the preparation of cyclopropyldiketopiperazines, and of a key intermediate of ds-5272 | |
| US6979683B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| HU227118B1 (en) | Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one | |
| Millet et al. | Conformationally constrained dipeptides. Obtention of enantiomerically pure 6‐acetamido‐5‐oxo‐1, 2, 3, 5, 6, 7‐hexahydro‐3‐indolizine carboxylic acid | |
| US20040158077A1 (en) | Process for preparation of imidazolyl compounds | |
| US7507726B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 | |
| Ryabova et al. | Unexpected Recyclization of 1H-δ-Carbolines to Pyrrolo [1, 2-a] indoles | |
| HUT70532A (en) | Process for preparing 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pirimidine derivatives | |
| US20050085492A1 (en) | Stereoselective process for the synthesis of chiral garft compounds and intermediates | |
| AU2006314136A1 (en) | Substituted bicyclic pyrimidone derivatives | |
| HU211986A9 (hu) | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |