JP3057068B2 - ピペリドン化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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- C07C247/00—Compounds containing azido groups
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- C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬および合成有
機化学の分野に属するものであり、一連のアンチ葉酸タ
イプの複合代謝拮抗物質の不斉合成のための方法および
中間体を提供するものである。
機化学の分野に属するものであり、一連のアンチ葉酸タ
イプの複合代謝拮抗物質の不斉合成のための方法および
中間体を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】代謝拮抗物質は、癌の治療、並びに慢性
関節リウマチの様なその他の症状の治療における化学療
法剤として幾年も使用されてきた。この様な薬物の１つ
であるメトトレキセートは現在最も広範に使用されてい
る抗癌剤の１つであり、葉酸類のその他の多くの化合物
が製造され、試験され、化学および医学文献において議
論されてきた。これらの化合物は酵素レベルで種々の活
性を有しており、これらはジヒドロ葉酸レダクターゼお
よび葉酸ポリグルタメートシンテターゼの様な酵素を、
種々の組合わせで種々の程度阻害する。
関節リウマチの様なその他の症状の治療における化学療
法剤として幾年も使用されてきた。この様な薬物の１つ
であるメトトレキセートは現在最も広範に使用されてい
る抗癌剤の１つであり、葉酸類のその他の多くの化合物
が製造され、試験され、化学および医学文献において議
論されてきた。これらの化合物は酵素レベルで種々の活
性を有しており、これらはジヒドロ葉酸レダクターゼお
よび葉酸ポリグルタメートシンテターゼの様な酵素を、
種々の組合わせで種々の程度阻害する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】より最近、５,１０−
ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸の一連の誘
導体が開示され、とりわけ有用なアンチ葉酸薬物である
ことが示された。例えば、テイラー等(E.C.Taylor et a
l.)の米国特許第４,６８４,６５３号およびテイラー、
シー等(Taylor,Shih et al.)のヨーロッパ特許公開０２
４８５７３号参照。これらの化合物は、２またはそれ以
上の不斉中心を有している。６−位の不斉中心(テトラ
ヒドロピリミジン環と２個の炭素ブリッジの連結部)は
とりわけ興味深い。上のＥＰＯ公開では、６−位の中心
がＲおよびＳ配置である２個の立体異性体は異なった活
性を有していることが示された。両形態とも有効な薬物
であるが、その効力は異なっており、種々の目的のため
に、そのいずれかがより好ましいであろう。この特許公
開は、キラールな塩の使用による２個の立体異性体の製
造および分離方法を示している。しかしながら、この方
法は、一方の立体異性体のみを必要とする状況では不経
済である。本発明は、これらの化合物の６Ｒまたは６Ｓ
立体異性体のいずれかを製造する不斉合成法(エナンチ
オマー選択的方法)を提供するものである。
ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸の一連の誘
導体が開示され、とりわけ有用なアンチ葉酸薬物である
ことが示された。例えば、テイラー等(E.C.Taylor et a
l.)の米国特許第４,６８４,６５３号およびテイラー、
シー等(Taylor,Shih et al.)のヨーロッパ特許公開０２
４８５７３号参照。これらの化合物は、２またはそれ以
上の不斉中心を有している。６−位の不斉中心(テトラ
ヒドロピリミジン環と２個の炭素ブリッジの連結部)は
とりわけ興味深い。上のＥＰＯ公開では、６−位の中心
がＲおよびＳ配置である２個の立体異性体は異なった活
性を有していることが示された。両形態とも有効な薬物
であるが、その効力は異なっており、種々の目的のため
に、そのいずれかがより好ましいであろう。この特許公
開は、キラールな塩の使用による２個の立体異性体の製
造および分離方法を示している。しかしながら、この方
法は、一方の立体異性体のみを必要とする状況では不経
済である。本発明は、これらの化合物の６Ｒまたは６Ｓ
立体異性体のいずれかを製造する不斉合成法(エナンチ
オマー選択的方法)を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化５】 ［式中、＊を付した６−位の炭素はＲまたはＳ配置であ
り；Ｅ8はカルボキシ保護基であり；ｎは０または１で
あり；Ｅはヒドロキシまたはアミノである］で示される
保護５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉
酸誘導体の６Ｒまたは６Ｓ形のいずれかを製造するため
の不斉合成法を提供するものである。
り；Ｅ8はカルボキシ保護基であり；ｎは０または１で
あり；Ｅはヒドロキシまたはアミノである］で示される
保護５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉
酸誘導体の６Ｒまたは６Ｓ形のいずれかを製造するため
の不斉合成法を提供するものである。
【０００５】本発明はまた、式(ＩＩ)：
【化６】 ［式中、Ｅ1はヒドロキシまたはカルボキシ保護基であ
る］で示される化合物の実質上純粋な６Ｒおよび６Ｓ異
性体を提供する。本発明は更に、式(III)：
る］で示される化合物の実質上純粋な６Ｒおよび６Ｓ異
性体を提供する。本発明は更に、式(III)：
【化７】 ［式中、Ｅ3はシアノまたはＣ1−Ｃ3アルコキシカルボ
ニルであり；Ｅ2はブロモ、クロロ、ヨード、カルボキ
シ、Ｃ4−Ｃ6 tert−アルコキシカルボニル、シアノ、
Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ1−Ｃ3アル
キル)アミノカルボニル、または[(テトラまたはペンタ)
メチレン]アミノカルボニルであり；＊を付した炭素は
ＲまたはＳ配置である］で示されるピペリドン化合物を
提供する。
ニルであり；Ｅ2はブロモ、クロロ、ヨード、カルボキ
シ、Ｃ4−Ｃ6 tert−アルコキシカルボニル、シアノ、
Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ1−Ｃ3アル
キル)アミノカルボニル、または[(テトラまたはペンタ)
メチレン]アミノカルボニルであり；＊を付した炭素は
ＲまたはＳ配置である］で示されるピペリドン化合物を
提供する。
【０００６】本発明は更に、式(ＩＶ)：
【化８】 ［式中、 ａ）Ｅ4はヒドロキシであり、Ｅ5はアジドまたはＣ2−
Ｃ4アルカノイルオキシであるか；または ｂ）Ｅ4はアジドであり、Ｅ5はビス(Ｃ1−Ｃ3アルコキ
シカルボニル)メチルであるか；または ｃ）Ｅ4はアジドであり、Ｅ5は(Ｃ1−Ｃ3アルコキシカ
ルボニル)(シアノ)メチルであり；＊を付した炭素はＲ
またはＳ配置である］で示される有用な化合物群を提供
する。
Ｃ4アルカノイルオキシであるか；または ｂ）Ｅ4はアジドであり、Ｅ5はビス(Ｃ1−Ｃ3アルコキ
シカルボニル)メチルであるか；または ｃ）Ｅ4はアジドであり、Ｅ5は(Ｃ1−Ｃ3アルコキシカ
ルボニル)(シアノ)メチルであり；＊を付した炭素はＲ
またはＳ配置である］で示される有用な化合物群を提供
する。
【０００７】本発明は更に、式(Ｖ)：
【化９】 ［式中、Ｅ6はＣ1−Ｃ3アルキルであり；＊を付した炭
素はＲ配置である］で示される化合物の製造工程の１つ
であって、式(ＶＩ)：
素はＲ配置である］で示される化合物の製造工程の１つ
であって、式(ＶＩ)：
【化１０】 で示されるジオールと式(VII): Ｅ6−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3 (VII) で示されるエステルをブタ膵臓リパーゼの存在下で反応
させることからなる製造工程を提供する。最後に、本発
明は、式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、Ｅ
1がヒドロキシである式(ＩＩ)の化合物を式(VIII)：
させることからなる製造工程を提供する。最後に、本発
明は、式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、Ｅ
1がヒドロキシである式(ＩＩ)の化合物を式(VIII)：
【化１１】 ［式中、Ｅ7は独立してクロロ、メトキシまたはフェノ
キシである］で示されるトリアジンと、次いで、式(Ｉ
Ｘ)：
キシである］で示されるトリアジンと、次いで、式(Ｉ
Ｘ)：
【化１２】 ［式中、Ｅ8基は個別にカルボキシ保護基である］で示
されるＬ−グルタメートと、Ｎ−メチルモルホリンの存
在下で反応させることからなる方法を提供する。
されるＬ−グルタメートと、Ｎ−メチルモルホリンの存
在下で反応させることからなる方法を提供する。
【０００８】本明細書では、全ての温度を摂氏度で表わ
す。百分率、割合等の全ての表現は、容量単位が使用さ
れる溶媒混合物の場合以外、重量単位である。上の式
(Ｉ)では、Ｌ−グルタミン酸残基の立体配置は明白に示
されている。本明細書で議論される全ての化合物におけ
るグルタミン酸残基はＬ−配置であり、化合物のこの態
様は、名称および構造式を簡単にするために、これ以上
記載しないものとする。
す。百分率、割合等の全ての表現は、容量単位が使用さ
れる溶媒混合物の場合以外、重量単位である。上の式
(Ｉ)では、Ｌ−グルタミン酸残基の立体配置は明白に示
されている。本明細書で議論される全ての化合物におけ
るグルタミン酸残基はＬ−配置であり、化合物のこの態
様は、名称および構造式を簡単にするために、これ以上
記載しないものとする。
【０００９】本発明のポイントおよび有用性は、実質上
純粋な立体異性体形態で式(Ｉ)の生成物を製造し得、そ
の６−位(＊)の配置を本方法の開始時から予想し得るこ
とである。従って、その生成物への各中間体も、予想可
能な立体異性体形態である。本明細書では立体異性体を
記載するために、カーン等のＲ,Ｓ命名法(Kahn, Prelo
g, and Ingold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966 5
385)が使用され、その理由はこれが不斉中心の絶対配
置を明確に説明するからである。しかしながら、Ｒ,Ｓ
命名法は、命名されるその化合物の特性を考慮する規則
に従って決定されることは理解されるであろう。たとえ
不斉中心が反応に直接関係しなくても、不斉中心がＲ配
置である中間体は同一中心がＳ配置である生成物を生じ
ることが見いだされるのが通常である。即ち、６Ｓ配置
の式(Ｉ)の生成物を製造しようとする場合、Ｒ配置の式
(Ｖ)の中間体を製造することから開始しなければならな
い。この関係を反応式１で更に説明する。
純粋な立体異性体形態で式(Ｉ)の生成物を製造し得、そ
の６−位(＊)の配置を本方法の開始時から予想し得るこ
とである。従って、その生成物への各中間体も、予想可
能な立体異性体形態である。本明細書では立体異性体を
記載するために、カーン等のＲ,Ｓ命名法(Kahn, Prelo
g, and Ingold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966 5
385)が使用され、その理由はこれが不斉中心の絶対配
置を明確に説明するからである。しかしながら、Ｒ,Ｓ
命名法は、命名されるその化合物の特性を考慮する規則
に従って決定されることは理解されるであろう。たとえ
不斉中心が反応に直接関係しなくても、不斉中心がＲ配
置である中間体は同一中心がＳ配置である生成物を生じ
ることが見いだされるのが通常である。即ち、６Ｓ配置
の式(Ｉ)の生成物を製造しようとする場合、Ｒ配置の式
(Ｖ)の中間体を製造することから開始しなければならな
い。この関係を反応式１で更に説明する。
【００１０】ｎが０であり、ＥおよびＥ1がヒドロキシ
である式(Ｉ)の生物学的に非常に重要な化合物は、保護
されていない形態でＤＤＡＴＨＦと呼ばれている。この
化合物の立体異性体は以前に、異性体Ａおよび異性体Ｂ
と命名された。例えば、テイラー等(Taylor et al.)のC
hemistry and Biology of Pteridines, Walter De Gruy
ter, Berlin, 1986, 61-64参照。好ましい異性体である
異性体Ｂは６Ｒ化合物であり、異性体Ａは６Ｓ化合物で
ある。これらの化合物において、ヒドロキシＥはケト形
と互変異性の関係であることは理解されよう。本明細書
ではヒドロキシ命名法が使用され、互変異性形態の両者
を意図するものであることは理解されよう。式(Ｉ)で示
される生成物は、５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テ
トラヒドロ葉酸およびその誘導体として呼ぶこととす
る。Ｅがアミノである時、この化合物は４−アミノと呼
ばれ、ｎが１である時、１０'−メチレンなる語句が使
用される。Ｌ−グルタミン酸部分のカルボキシル基に保
護基が存在する時、不斉中心に隣接するカルボキシル上
の基はα−基と呼ばれ、その他のカルボキシル上の基は
γ−基と呼ばれる。
である式(Ｉ)の生物学的に非常に重要な化合物は、保護
されていない形態でＤＤＡＴＨＦと呼ばれている。この
化合物の立体異性体は以前に、異性体Ａおよび異性体Ｂ
と命名された。例えば、テイラー等(Taylor et al.)のC
hemistry and Biology of Pteridines, Walter De Gruy
ter, Berlin, 1986, 61-64参照。好ましい異性体である
異性体Ｂは６Ｒ化合物であり、異性体Ａは６Ｓ化合物で
ある。これらの化合物において、ヒドロキシＥはケト形
と互変異性の関係であることは理解されよう。本明細書
ではヒドロキシ命名法が使用され、互変異性形態の両者
を意図するものであることは理解されよう。式(Ｉ)で示
される生成物は、５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テ
トラヒドロ葉酸およびその誘導体として呼ぶこととす
る。Ｅがアミノである時、この化合物は４−アミノと呼
ばれ、ｎが１である時、１０'−メチレンなる語句が使
用される。Ｌ−グルタミン酸部分のカルボキシル基に保
護基が存在する時、不斉中心に隣接するカルボキシル上
の基はα−基と呼ばれ、その他のカルボキシル上の基は
γ−基と呼ばれる。
【００１１】本明細書で使用される種々の構造式におい
て、変更可能な語句は有機化学における常法で記載され
る。例えば、Ｃ1−Ｃ3アルキルなる語句は、メチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルを包含して使用され
る。Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニルおよびＣ4−Ｃ6 ter
t−アルコキシカルボニルなる語句は、メトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル
および１,１−ジメチルブトキシカルボニルの様な基を
包含する。Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノカルボニルおよびジ
−(Ｃ1−Ｃ3アルキル)アミノカルボニルなる語句は、メ
チルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メ
チルイソプロピルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル等を包含する。カルボキシ保護基なる語句はペ
プチド化学でしばしば使用されるのと同様に使用され、
分子のその他の官能基で行われる反応にカルボキシル基
が関与することを防止するが、カルボキシルから除去し
たい時には容易に除去し得る基を意味する。この様な基
は、グリーン等によって十分議論されている(Greene, P
rotective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New
York, 1981,pp.152-92)。そこで説明されているカルボ
キシ保護基には、とりわけフェナシルオキシ、トリクロ
ロエトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフェニルメトキシ、ト
リメチルシリルオキシ、ジメチルアミノ、シリルエステ
ル類等の様なエステル類、アミド類およびヒドラジド類
がある。Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシなる語句は、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシおよびイ
ソブチリルオキシを包含する。
て、変更可能な語句は有機化学における常法で記載され
る。例えば、Ｃ1−Ｃ3アルキルなる語句は、メチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルを包含して使用され
る。Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニルおよびＣ4−Ｃ6 ter
t−アルコキシカルボニルなる語句は、メトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル
および１,１−ジメチルブトキシカルボニルの様な基を
包含する。Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノカルボニルおよびジ
−(Ｃ1−Ｃ3アルキル)アミノカルボニルなる語句は、メ
チルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メ
チルイソプロピルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル等を包含する。カルボキシ保護基なる語句はペ
プチド化学でしばしば使用されるのと同様に使用され、
分子のその他の官能基で行われる反応にカルボキシル基
が関与することを防止するが、カルボキシルから除去し
たい時には容易に除去し得る基を意味する。この様な基
は、グリーン等によって十分議論されている(Greene, P
rotective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New
York, 1981,pp.152-92)。そこで説明されているカルボ
キシ保護基には、とりわけフェナシルオキシ、トリクロ
ロエトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフェニルメトキシ、ト
リメチルシリルオキシ、ジメチルアミノ、シリルエステ
ル類等の様なエステル類、アミド類およびヒドラジド類
がある。Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシなる語句は、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシおよびイ
ソブチリルオキシを包含する。
【００１２】前記の様に、本発明の範囲は全て有用であ
るが、本発明のある種の態様はとりわけ有用であり、好
ましい。好ましい態様を以下に記載する。本発明の更に
非常に好ましい態様は、以下に記載の限定を組み合わせ
ることによって説明されることは理解されよう。式(Ｉ
Ｉ)で示される化合物において、好ましい限定は以下の
通りである： Ａ．Ｅはヒドロキシである； Ｂ．６−位の炭素の配置はＲである； Ｃ．ｎは０である； Ｄ．Ｅ1は水素である； Ｅ．Ｅ1はカルボキシ保護基である。 式(III)で示される化合物において、好ましい限定は以
下の通りである： Ａ．Ｅ3はＣ1−Ｃ3アルコキシカルボニルである； Ｂ．Ｅ3はシアノである； Ｃ．５−位の炭素の配置はＲである； Ｄ．ｎは０である； Ｅ．Ｅ2はブロモ、クロロまたはヨードである; Ｆ．Ｅ2はカルボキシ、アルコキシカルボニルまたはア
ミノカルボニルである； Ｇ．Ｅ2はシアノである。 式(ＩＶ)の化合物において、好ましい限定は以下の通り
である： Ａ．Ｅ4はヒドロキシである； Ｂ．Ｅ4はアジドである； Ｃ．Ｅ5はアルカノイルオキシである； Ｄ．Ｅ5はアセトキシである； Ｅ．Ｅ5はビス(アルコキシカルボニル)メチルである； Ｆ．Ｅ5はビス(エトキシカルボニル)メチルである； Ｇ．Ｅ5は(エトキシカルボニル)(シアノ)メチルであ
る； Ｈ．Ｅ5は(アルコキシカルボニル)(シアノ)メチルであ
る； Ｉ．不斉中心の配置は、式(ＩＶａ)の場合、Ｓであり、
式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の場合、Ｒである； Ｊ．ｎは０である； Ｋ．Ｅ2はブロモ、クロロまたはヨードである; Ｌ．Ｅ2はカルボキシ、アルコキシカルボニルまたはア
ミノカルボニルである； Ｍ．Ｅ2はシアノである。 式(ＶＩ)の化合物をアシル化して式(Ｖ)のキラールな化
合物を製造する工程では、エステル以外の溶媒を使用せ
ずにこの工程を行うのが好ましく、中では酢酸メチルが
好ましい。式(Ｖ)および(ＶＩ)の化合物におけるＥ2の
好ましい定義は、式(ＩＶ)における定義と同一である。
式(Ｉ)の化合物を製造する工程において、Ｅおよびｎの
好ましい定義および６−位の好ましい配置は、式(Ｉ)お
よび(ＩＩ)の化合物の説明における記載と同様である。
この工程の更に好ましい限定は、以下の通りである： Ａ．Ｅ8はＣ1−Ｃ4アルコキシ基である； Ｂ．Ｅ8はＣ1−Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシまたは
アリールオキシ基である； Ｃ．トリアジンとの反応の生成物は単離も精製もされな
い； Ｄ．この工程はアミド溶媒中で行われる。
るが、本発明のある種の態様はとりわけ有用であり、好
ましい。好ましい態様を以下に記載する。本発明の更に
非常に好ましい態様は、以下に記載の限定を組み合わせ
ることによって説明されることは理解されよう。式(Ｉ
Ｉ)で示される化合物において、好ましい限定は以下の
通りである： Ａ．Ｅはヒドロキシである； Ｂ．６−位の炭素の配置はＲである； Ｃ．ｎは０である； Ｄ．Ｅ1は水素である； Ｅ．Ｅ1はカルボキシ保護基である。 式(III)で示される化合物において、好ましい限定は以
下の通りである： Ａ．Ｅ3はＣ1−Ｃ3アルコキシカルボニルである； Ｂ．Ｅ3はシアノである； Ｃ．５−位の炭素の配置はＲである； Ｄ．ｎは０である； Ｅ．Ｅ2はブロモ、クロロまたはヨードである; Ｆ．Ｅ2はカルボキシ、アルコキシカルボニルまたはア
ミノカルボニルである； Ｇ．Ｅ2はシアノである。 式(ＩＶ)の化合物において、好ましい限定は以下の通り
である： Ａ．Ｅ4はヒドロキシである； Ｂ．Ｅ4はアジドである； Ｃ．Ｅ5はアルカノイルオキシである； Ｄ．Ｅ5はアセトキシである； Ｅ．Ｅ5はビス(アルコキシカルボニル)メチルである； Ｆ．Ｅ5はビス(エトキシカルボニル)メチルである； Ｇ．Ｅ5は(エトキシカルボニル)(シアノ)メチルであ
る； Ｈ．Ｅ5は(アルコキシカルボニル)(シアノ)メチルであ
る； Ｉ．不斉中心の配置は、式(ＩＶａ)の場合、Ｓであり、
式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の場合、Ｒである； Ｊ．ｎは０である； Ｋ．Ｅ2はブロモ、クロロまたはヨードである; Ｌ．Ｅ2はカルボキシ、アルコキシカルボニルまたはア
ミノカルボニルである； Ｍ．Ｅ2はシアノである。 式(ＶＩ)の化合物をアシル化して式(Ｖ)のキラールな化
合物を製造する工程では、エステル以外の溶媒を使用せ
ずにこの工程を行うのが好ましく、中では酢酸メチルが
好ましい。式(Ｖ)および(ＶＩ)の化合物におけるＥ2の
好ましい定義は、式(ＩＶ)における定義と同一である。
式(Ｉ)の化合物を製造する工程において、Ｅおよびｎの
好ましい定義および６−位の好ましい配置は、式(Ｉ)お
よび(ＩＩ)の化合物の説明における記載と同様である。
この工程の更に好ましい限定は、以下の通りである： Ａ．Ｅ8はＣ1−Ｃ4アルコキシ基である； Ｂ．Ｅ8はＣ1−Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシまたは
アリールオキシ基である； Ｃ．トリアジンとの反応の生成物は単離も精製もされな
い； Ｄ．この工程はアミド溶媒中で行われる。
【００１３】本発明の主要な意義は、これによって、式
(Ｉ)の有用な抗癌剤を特定の絶対配置で製造し得るとい
うことにある。現在のプラクティスに従って、化合物は
ＲおよびＳ命名法によって特定され、この命名は本発明
で使用される種々の中間体化合物について、種々の方法
で決定される。反応の順序を説明するために、反応式１
を提供する。
(Ｉ)の有用な抗癌剤を特定の絶対配置で製造し得るとい
うことにある。現在のプラクティスに従って、化合物は
ＲおよびＳ命名法によって特定され、この命名は本発明
で使用される種々の中間体化合物について、種々の方法
で決定される。反応の順序を説明するために、反応式１
を提供する。
【化１３】 第１工程では、式(Ｖ)で示されるキラール的に特定され
た中間体を製造するために、式(ＶＩ)で示されるジオー
ルを、ブタ膵臓リパーゼの補助により不斉合成的にアシ
ル化する。これは酵素の特異性によってＲ配置となる。
た中間体を製造するために、式(ＶＩ)で示されるジオー
ルを、ブタ膵臓リパーゼの補助により不斉合成的にアシ
ル化する。これは酵素の特異性によってＲ配置となる。
【００１４】次に、後述する方法によって式(Ｖ)の中間
体を式(ＩＶａ)のＲ配置中間体に変換する。次いで、こ
の中間体を、最終生成物における所望のＥ基に基づい
て、Ｅ 5がビス(アルコキシカルボニル)メチルまたは(ア
ルコキシカルボニル)(シアノ)メチルである式(ＩＶｂ)
または(ＩＶｃ)のＳ−配置中間体に変換する。この中間
体を、同様にＳ−配置である式(III)のピペリドンに環
形成させる。これを再び環形成させて、式(ＩＩ)のＳ−
配置化合物を製造する。最後に、この化合物をグルタミ
ン酸誘導体と反応させて、式(Ｉ)の６Ｓ−配置の薬物を
製造する。目的物が式(Ｉ)の６Ｒ−配置化合物である場
合、次に、反応式２に示した様にして変換する。式(Ｖ)
のＲ−配置中間体のヒドロキシ基を保護し、アシル基を
除去してアジドで置換し、式(ＩＶa)のＳ−配置中間体
を製造する。この方法はここから上で議論したのと同様
にして反応式１に従って進行し、式(ＩＩ)および(Ｉ)の
６Ｒ−配置化合物が得られる。
体を式(ＩＶａ)のＲ配置中間体に変換する。次いで、こ
の中間体を、最終生成物における所望のＥ基に基づい
て、Ｅ 5がビス(アルコキシカルボニル)メチルまたは(ア
ルコキシカルボニル)(シアノ)メチルである式(ＩＶｂ)
または(ＩＶｃ)のＳ−配置中間体に変換する。この中間
体を、同様にＳ−配置である式(III)のピペリドンに環
形成させる。これを再び環形成させて、式(ＩＩ)のＳ−
配置化合物を製造する。最後に、この化合物をグルタミ
ン酸誘導体と反応させて、式(Ｉ)の６Ｓ−配置の薬物を
製造する。目的物が式(Ｉ)の６Ｒ−配置化合物である場
合、次に、反応式２に示した様にして変換する。式(Ｖ)
のＲ−配置中間体のヒドロキシ基を保護し、アシル基を
除去してアジドで置換し、式(ＩＶa)のＳ−配置中間体
を製造する。この方法はここから上で議論したのと同様
にして反応式１に従って進行し、式(ＩＩ)および(Ｉ)の
６Ｒ−配置化合物が得られる。
【００１５】別法として、式(ＩＶａ)のＳ中間体は、式
(ＩＶ)のジオールをビス−アシル化し、得られた化合物
をブタ膵臓リパーゼの存在下で加水分解してモノ−デア
シル化することによっても得ることができる。加水分解
は、pＨ７の水性緩衝液中で最も好都合に行われる。Ｓ
配置の式(ＩＶ)の所望のモノ−アシル化合物が得られる
が、この中間体の収率およびエナンチオマー純度は、反
応式２の結果より劣っている。
(ＩＶ)のジオールをビス−アシル化し、得られた化合物
をブタ膵臓リパーゼの存在下で加水分解してモノ−デア
シル化することによっても得ることができる。加水分解
は、pＨ７の水性緩衝液中で最も好都合に行われる。Ｓ
配置の式(ＩＶ)の所望のモノ−アシル化合物が得られる
が、この中間体の収率およびエナンチオマー純度は、反
応式２の結果より劣っている。
【００１６】
【化１４】 式(ＶＩ)で示される出発化合物は、通常の有機化学的方
法によって製造される。上記方法の第１工程では、ブタ
膵臓リパーゼを触媒として使用し、式(Ｖ)のモノエステ
ルをキラール決定的形態で製造する。酵素の特異性のた
めに、生成物がＲ−配置となるようにエステル化され
る。ブタ膵臓リパーゼは、シグマケミカル社(Sigma Che
mical Co.)の様な供給源から購入することができる。こ
れを固定化された形で使用するのが好ましい。例えば、
フィルター用に通常使用されるケイソウ土の様な担体に
リパーゼを固定化することができる。固定化の前にリパ
ーゼを精製する必要はない。過剰量の反応体エステル、
例えば酢酸メチル以外に溶媒を使用せずに酵素的エステ
ル化を行うのが好ましい。しかしながら、状況に応じ
て、芳香族溶媒またはハロゲン化溶媒の様な、反応条件
に不活性な有機溶媒を使用することができる。反応は、
約０゜〜約５０゜の様な周囲温度範囲で行うのが好まし
い。バッチ法で行う場合、反応は数時間で進行するが、
反応混合物を、固定化酵素を定着させたベッドに通すこ
とによって、連続法でこの方法を行うのが好都合となろ
う。９０パーセントの範囲のエステル化収率が得られ、
酢酸エステル生成物は通常、９０−９５パーセント純度
のＲ−配置生成物である。
法によって製造される。上記方法の第１工程では、ブタ
膵臓リパーゼを触媒として使用し、式(Ｖ)のモノエステ
ルをキラール決定的形態で製造する。酵素の特異性のた
めに、生成物がＲ−配置となるようにエステル化され
る。ブタ膵臓リパーゼは、シグマケミカル社(Sigma Che
mical Co.)の様な供給源から購入することができる。こ
れを固定化された形で使用するのが好ましい。例えば、
フィルター用に通常使用されるケイソウ土の様な担体に
リパーゼを固定化することができる。固定化の前にリパ
ーゼを精製する必要はない。過剰量の反応体エステル、
例えば酢酸メチル以外に溶媒を使用せずに酵素的エステ
ル化を行うのが好ましい。しかしながら、状況に応じ
て、芳香族溶媒またはハロゲン化溶媒の様な、反応条件
に不活性な有機溶媒を使用することができる。反応は、
約０゜〜約５０゜の様な周囲温度範囲で行うのが好まし
い。バッチ法で行う場合、反応は数時間で進行するが、
反応混合物を、固定化酵素を定着させたベッドに通すこ
とによって、連続法でこの方法を行うのが好都合となろ
う。９０パーセントの範囲のエステル化収率が得られ、
酢酸エステル生成物は通常、９０−９５パーセント純度
のＲ−配置生成物である。
【００１７】既述した様に、酵素的エステル化は式(Ｖ)
のＲ−配置化合物を与え、これから式(Ｉ)の６Ｓ−配置
生成物が誘導される。式(Ｉ)で示される好ましい６Ｒ−
配置生成物を製造しようとする場合、式(Ｖ)のＲ−配置
中間体を反応式２に従って式(ＩＶａ)のＳ−配置中間体
に変換する。この工程順序では、酵素的エステル化工程
によって製造された式(Ｖ)の化合物のヒドロキシ基は、
上記のグリーンの文献で議論された様に通常のヒドロキ
シ保護基で保護される。この目的のための好ましいヒド
ロキシ保護基はシリル基であり、t−ブチルジメチルシ
リルが好ましい。シリル基は、ハロゲン化アルカンの様
な不活性溶媒中、イミダゾールの様な反応イニシエータ
ーの存在下、周囲温度でt−ブチルジメチルシリルクロ
リドとの反応によって容易に適切に配置される。次に、
化合物のエステル基(Ｅ6ＯＣＯ)を塩基で切断し、最初
に酵素的工程でアシル化したヒドロキシ基を解放し、こ
のヒドロキシ基をアジドで置換する。例えば、トリエチ
ルアミンの様な塩基の存在下、スルホニル化合物のクロ
リドと反応させることによって、ヒドロキシ基上に、ト
ルエンスルホニルまたはメタンスルホニルの様な脱離基
を位置させるのが最も好都合である。次に、アジド、最
も簡単にはアジ化ナトリウムと反応させてスルホネート
基を除去し、これを所望のアジド基で置換する。最後
に、例えば酢酸を用いる酸加水分解によってシリル保護
基を除去し、反応式２に示される様に式(ＩＶａ)の所望
のＳ−配置中間体を得る。
のＲ−配置化合物を与え、これから式(Ｉ)の６Ｓ−配置
生成物が誘導される。式(Ｉ)で示される好ましい６Ｒ−
配置生成物を製造しようとする場合、式(Ｖ)のＲ−配置
中間体を反応式２に従って式(ＩＶａ)のＳ−配置中間体
に変換する。この工程順序では、酵素的エステル化工程
によって製造された式(Ｖ)の化合物のヒドロキシ基は、
上記のグリーンの文献で議論された様に通常のヒドロキ
シ保護基で保護される。この目的のための好ましいヒド
ロキシ保護基はシリル基であり、t−ブチルジメチルシ
リルが好ましい。シリル基は、ハロゲン化アルカンの様
な不活性溶媒中、イミダゾールの様な反応イニシエータ
ーの存在下、周囲温度でt−ブチルジメチルシリルクロ
リドとの反応によって容易に適切に配置される。次に、
化合物のエステル基(Ｅ6ＯＣＯ)を塩基で切断し、最初
に酵素的工程でアシル化したヒドロキシ基を解放し、こ
のヒドロキシ基をアジドで置換する。例えば、トリエチ
ルアミンの様な塩基の存在下、スルホニル化合物のクロ
リドと反応させることによって、ヒドロキシ基上に、ト
ルエンスルホニルまたはメタンスルホニルの様な脱離基
を位置させるのが最も好都合である。次に、アジド、最
も簡単にはアジ化ナトリウムと反応させてスルホネート
基を除去し、これを所望のアジド基で置換する。最後
に、例えば酢酸を用いる酸加水分解によってシリル保護
基を除去し、反応式２に示される様に式(ＩＶａ)の所望
のＳ−配置中間体を得る。
【００１８】反応式Ｉの第２工程で、式(Ｖ)のＲ−配置
化合物を式(Ｉ)の６Ｓ−配置薬物に至る過程を通って行
う場合、ヒドロキシに活性化基を付加し、例えばアジ化
ナトリウムと反応させることによって、そのヒドロキシ
基を上記のアジドと交換する。次いで例えば、アルコー
ルまたは水性アルコール媒体中、鉱酸を用いる如き酸条
件下でエステル基を加水分解し、式(ＩＶａ)のＲ−配置
化合物を得る。次いで、この化合物のヒドロキシ基を除
去し、式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の化合物のビス(アル
コキシカルボニル)メチルまたは(アルコキシカルボニ
ル)(シアノ)メチル基で置換する。この工程は、例えば
トリエチルアミンの様な塩基の存在下でのトルエンスル
ホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドの反応
により、ヒドロキシに活性化基を付加させることによっ
て行なわれる。好ましくはヨウ化物塩の存在下、スルホ
ネートと、マロン酸ジエステルのアルカリ金属エノレー
ト、またはアルキル １−シアノアセテートを反応させ
ると、それぞれ、式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の所望のＳ
−配置中間体が得られる。次ぎに、水含有反応媒質中で
トリアルキルまたはトリアリールホスフィンと反応させ
ることによってこの中間体を環形成させ、式(III)のＳ
−配置化合物とする。例えば水性テトラヒドロフランは
十分な反応媒質である。反応は発熱性であり、理論的当
量の窒素を放出するので、これを注意深くコントロール
しなければならない。式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の化合
物がビス(アルコキシカルボニル)メチル基を有する場
合、式(III)の中間体におけるＥ3は対応するアルコキシ
カルボニル基であり、Ｅ5が(アルコキシカルボニル)(シ
アノ)メチル基である場合、Ｅ3はシアノである。
化合物を式(Ｉ)の６Ｓ−配置薬物に至る過程を通って行
う場合、ヒドロキシに活性化基を付加し、例えばアジ化
ナトリウムと反応させることによって、そのヒドロキシ
基を上記のアジドと交換する。次いで例えば、アルコー
ルまたは水性アルコール媒体中、鉱酸を用いる如き酸条
件下でエステル基を加水分解し、式(ＩＶａ)のＲ−配置
化合物を得る。次いで、この化合物のヒドロキシ基を除
去し、式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の化合物のビス(アル
コキシカルボニル)メチルまたは(アルコキシカルボニ
ル)(シアノ)メチル基で置換する。この工程は、例えば
トリエチルアミンの様な塩基の存在下でのトルエンスル
ホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドの反応
により、ヒドロキシに活性化基を付加させることによっ
て行なわれる。好ましくはヨウ化物塩の存在下、スルホ
ネートと、マロン酸ジエステルのアルカリ金属エノレー
ト、またはアルキル １−シアノアセテートを反応させ
ると、それぞれ、式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の所望のＳ
−配置中間体が得られる。次ぎに、水含有反応媒質中で
トリアルキルまたはトリアリールホスフィンと反応させ
ることによってこの中間体を環形成させ、式(III)のＳ
−配置化合物とする。例えば水性テトラヒドロフランは
十分な反応媒質である。反応は発熱性であり、理論的当
量の窒素を放出するので、これを注意深くコントロール
しなければならない。式(ＩＶｂ)または(ＩＶｃ)の化合
物がビス(アルコキシカルボニル)メチル基を有する場
合、式(III)の中間体におけるＥ3は対応するアルコキシ
カルボニル基であり、Ｅ5が(アルコキシカルボニル)(シ
アノ)メチル基である場合、Ｅ3はシアノである。
【００１９】式(III)の化合物を環形成させて式(II)の
Ｓ−配置化合物を製造する前に、トリアルキルオキソニ
ウムテトラフルオロボレートと反応させて、ピペリドン
のオキソ基をアルコキシに変換する。反応は、反応混合
物の還流温度の様な高められた温度で好適に進行する。
次いで、得られた２−メトキシテトラヒドロピリジンを
グアニジンを用いて環形成させ、式(II）の化合物、ま
たは末端カルボキシ基がまだ形成されていない式(II)に
類似した化合物を製造する。グアニジンとの反応は、５
０−１００゜の範囲の高められた温度で短時間に進行す
る。グアニジンは、塩として供給してもよいが、塩基で
中和することによって遊離塩基に変換しなければならな
い。次ぎに、この時点まで中間体におけるＥ2基がカル
ボキシでない場合、この化合物のフェニル環上にカルボ
キシ基を形成させる。例えば、Ｅ2がハロゲン原子であ
る場合、これは、Ｎ−メチルピロリジンの存在下でシア
ン化銅(Ｉ)の様なシアノ塩と反応させることによって、
シアノで最も好都合に置換される。次ぎに、ニトリル基
を、例えば強鉱酸で加水分解し、式(II)の所望の化合物
を得る。中間体におけるＥ2がアルコキシカルボニルま
たはアミノカルボニル基である場合、これを塩基で加水
分解するだけで、カルボキシ化合物が得られる。最後
に、式(II)の中間体をグルタミン酸の適当な誘導体と反
応させることによって、式(Ｉ)の抗癌剤を製造する。反
応混合物に加える時、両反応体は酸付加塩の形態である
のが都合よい。グルタミン酸は、最も好ましくはＥ8が
アルコキシ基、とりわけエトキシまたはt−ブトキシで
ある、式(ＩＸ)の保護誘導体の形とすべきである。この
グルタメートとの反応は、Ｎ−メチルモルホリンの存在
下、好ましくはＥ7がメトキシである式(VIII)のトリア
ジンとの中間反応によって行なわれる。この方法で反応
を行う場合、Ｌ−グルタメート立体中心のラセミ化は実
質上観察されない。最後の工程で、加水分解の様な常法
によって、グルタミン酸部分の保護基を除去することが
できる。
Ｓ−配置化合物を製造する前に、トリアルキルオキソニ
ウムテトラフルオロボレートと反応させて、ピペリドン
のオキソ基をアルコキシに変換する。反応は、反応混合
物の還流温度の様な高められた温度で好適に進行する。
次いで、得られた２−メトキシテトラヒドロピリジンを
グアニジンを用いて環形成させ、式(II）の化合物、ま
たは末端カルボキシ基がまだ形成されていない式(II)に
類似した化合物を製造する。グアニジンとの反応は、５
０−１００゜の範囲の高められた温度で短時間に進行す
る。グアニジンは、塩として供給してもよいが、塩基で
中和することによって遊離塩基に変換しなければならな
い。次ぎに、この時点まで中間体におけるＥ2基がカル
ボキシでない場合、この化合物のフェニル環上にカルボ
キシ基を形成させる。例えば、Ｅ2がハロゲン原子であ
る場合、これは、Ｎ−メチルピロリジンの存在下でシア
ン化銅(Ｉ)の様なシアノ塩と反応させることによって、
シアノで最も好都合に置換される。次ぎに、ニトリル基
を、例えば強鉱酸で加水分解し、式(II)の所望の化合物
を得る。中間体におけるＥ2がアルコキシカルボニルま
たはアミノカルボニル基である場合、これを塩基で加水
分解するだけで、カルボキシ化合物が得られる。最後
に、式(II)の中間体をグルタミン酸の適当な誘導体と反
応させることによって、式(Ｉ)の抗癌剤を製造する。反
応混合物に加える時、両反応体は酸付加塩の形態である
のが都合よい。グルタミン酸は、最も好ましくはＥ8が
アルコキシ基、とりわけエトキシまたはt−ブトキシで
ある、式(ＩＸ)の保護誘導体の形とすべきである。この
グルタメートとの反応は、Ｎ−メチルモルホリンの存在
下、好ましくはＥ7がメトキシである式(VIII)のトリア
ジンとの中間反応によって行なわれる。この方法で反応
を行う場合、Ｌ−グルタメート立体中心のラセミ化は実
質上観察されない。最後の工程で、加水分解の様な常法
によって、グルタミン酸部分の保護基を除去することが
できる。
【００２０】以下の製造例および実施例は更に、本発明
の種々の中間体および生成物の合成および本発明によっ
て提供される新規な方法を説明する。以下の方法では、
生成物を時々、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)
によって分析した。これは、溶媒輸送系、スペクトロフ
ォトメーターおよびインテグレーターからなる系で行な
われた。ＨＰＬＣでは、以下の様に３種類の方法を使用
した: (方法Ａ)ウォータース・u−ボンダパック ２５cm, Ｃ18
カラム(Waters u-Bondapak 25cm C18 column, Waters D
iv., Millipore Corp., Milford MA 01757);アセトニト
リル／水(３／２)移動相、流速２ml／分;２５４nmにセ
ットした紫外(ＵＶ)検出装置。 (方法Ｂ)ベーカーボンド・キラールセル−ＯＤ ２５cm
カラム(J.T.Baker, Inc., Phillipsburg NJ 08865);ヘ
キサン／エタノール／n−プロパノール(２／２／１)移
動相、流速１ml／分;２８０nmにセットしたＵＶ検出装
置。 (方法Ｃ)ウォータース・u−ボンダパック ２５cm Ｃ18
カラム;アセトニトリル／水(２７／７３)移動相(０.０
２５％トリフルオロ酢酸を加えたもの)、流速２ml／分;
２５４nmにセットした紫外(ＵＶ)検出装置。全ての1Ｈ
および13Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、ＮＭＲ装
置でそれぞれ３００ＭＨzおよび７５.５ＭＨzにて得
た。ＮＭＲ測定で使用した溶媒はＣＤＣl3であった。全
てのＮＭＲピークは、７.２６ppm(プロトン)および７
７.０６ppm(炭素)におけるクロロホルムに対するppmで
報告する。
の種々の中間体および生成物の合成および本発明によっ
て提供される新規な方法を説明する。以下の方法では、
生成物を時々、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)
によって分析した。これは、溶媒輸送系、スペクトロフ
ォトメーターおよびインテグレーターからなる系で行な
われた。ＨＰＬＣでは、以下の様に３種類の方法を使用
した: (方法Ａ)ウォータース・u−ボンダパック ２５cm, Ｃ18
カラム(Waters u-Bondapak 25cm C18 column, Waters D
iv., Millipore Corp., Milford MA 01757);アセトニト
リル／水(３／２)移動相、流速２ml／分;２５４nmにセ
ットした紫外(ＵＶ)検出装置。 (方法Ｂ)ベーカーボンド・キラールセル−ＯＤ ２５cm
カラム(J.T.Baker, Inc., Phillipsburg NJ 08865);ヘ
キサン／エタノール／n−プロパノール(２／２／１)移
動相、流速１ml／分;２８０nmにセットしたＵＶ検出装
置。 (方法Ｃ)ウォータース・u−ボンダパック ２５cm Ｃ18
カラム;アセトニトリル／水(２７／７３)移動相(０.０
２５％トリフルオロ酢酸を加えたもの)、流速２ml／分;
２５４nmにセットした紫外(ＵＶ)検出装置。全ての1Ｈ
および13Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、ＮＭＲ装
置でそれぞれ３００ＭＨzおよび７５.５ＭＨzにて得
た。ＮＭＲ測定で使用した溶媒はＣＤＣl3であった。全
てのＮＭＲピークは、７.２６ppm(プロトン)および７
７.０６ppm(炭素)におけるクロロホルムに対するppmで
報告する。
【００２１】
【実施例】実施例１ (Ｒ)−４−(４−ブロモフェニル)
−２−(ヒドロキシメチル)ブチルアセテート ブタすい臓リパーゼ(ＰＰＬ)１６gを１８mＭリン酸三ナ
トリウム１６０mlにpＨ１２で懸濁し、懸濁液を５００
０rpmで１時間遠心し、遠心物を０゜に冷却し、微細に粉
砕したケイソウ土４５gを加えることによって、ＰＰＬ
の固定化調製物を調製した。この懸濁液に０゜のアセト
ン２７０mlを徐々に加え、濾過して固定化酵素を取り出
し、減圧乾燥して、酵素５.２gを含有している固形物５
０.２gを得た。ＰＰＬは、シグマ(Sigma Chemical Co.,
Box 14508, St.Louis MO 63178)；タイプII、no.３１
２６であり、これはタンパク３６単位／mgまたは固形物
１３.３単位／mgを含有していた。４−(４−ブロモフェ
ニル)−２−(ヒドロキシメチル)ブタノール４.６gの酢
酸メチル３００ml中溶液に、上のＰＰＬ調製物３３.１g
を加えた。ＨＰＬＣ、方法Ａによって反応の進行をモニ
ターしながら、この混合物を撹拌した。ジオールの消費
が終了したら、混合物を直ちに濾過し、濾液を減圧濃縮
して油状物を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘキサン
(３／１)、シリカ２００gにてフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、所望の生成物４.８２gを油状物
として得た。生成物の少量の１−ナフチルカルバメート
誘導体を製造し、ＨＰＬＣ、方法Ｂによって分析して調
べた結果、生成物は９９％Ｒであり１％Ｓであった；Ｒ
異性体は９.４分に、Ｓ異性体は１２.６分に溶出した。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(３／１)，シリカ)Ｒf０.
４５；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),
７.０５(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.２１(dd,Ｊ＝４.
５,１１.３Ｈz,１Ｈ)，４.１３(d,Ｊ＝６.３,１１.３Ｈ
z,１Ｈ),３.６２(dd,Ｊ＝４.６,１１.２Ｈz,１Ｈ),３.
５６(dd,Ｊ＝５.１,１１.２Ｈz,１Ｈ),２.６４(t,Ｊ＝
８.０Ｈz,２Ｈ),２.０７(s,３Ｈ),１.９４(s,１Ｈ),１.
８３(m,１Ｈ),１.６４(m,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ１７
１.２５,１４０.７８,１３１.２７,１２９.９１,１１
９.４４,６４.３０,６２.２１,３９.７９,３２.３９,２
９.３６,２０.６２；ＩＲ(ＣＨＣl3)３６３５,２９４
０,１７２７,１４８５,１３６０,１２４６,１０３８cm
-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z３０２(２),３００(２),１８４(６
５),１８２(６７),１７１(２４),１６９(２８),９０(２
３),４３(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１１０
００),２６８nm(ε＝３４５),２７６nm(ε＝２６０)．元素分析 (Ｃ13Ｈ17ＢrＯ3として)： 計算値：Ｃ,５１.８４；Ｈ,５.６７ 実測値：Ｃ,５１.８６；Ｈ,５.８９。
−２−(ヒドロキシメチル)ブチルアセテート ブタすい臓リパーゼ(ＰＰＬ)１６gを１８mＭリン酸三ナ
トリウム１６０mlにpＨ１２で懸濁し、懸濁液を５００
０rpmで１時間遠心し、遠心物を０゜に冷却し、微細に粉
砕したケイソウ土４５gを加えることによって、ＰＰＬ
の固定化調製物を調製した。この懸濁液に０゜のアセト
ン２７０mlを徐々に加え、濾過して固定化酵素を取り出
し、減圧乾燥して、酵素５.２gを含有している固形物５
０.２gを得た。ＰＰＬは、シグマ(Sigma Chemical Co.,
Box 14508, St.Louis MO 63178)；タイプII、no.３１
２６であり、これはタンパク３６単位／mgまたは固形物
１３.３単位／mgを含有していた。４−(４−ブロモフェ
ニル)−２−(ヒドロキシメチル)ブタノール４.６gの酢
酸メチル３００ml中溶液に、上のＰＰＬ調製物３３.１g
を加えた。ＨＰＬＣ、方法Ａによって反応の進行をモニ
ターしながら、この混合物を撹拌した。ジオールの消費
が終了したら、混合物を直ちに濾過し、濾液を減圧濃縮
して油状物を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘキサン
(３／１)、シリカ２００gにてフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、所望の生成物４.８２gを油状物
として得た。生成物の少量の１−ナフチルカルバメート
誘導体を製造し、ＨＰＬＣ、方法Ｂによって分析して調
べた結果、生成物は９９％Ｒであり１％Ｓであった；Ｒ
異性体は９.４分に、Ｓ異性体は１２.６分に溶出した。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(３／１)，シリカ)Ｒf０.
４５；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),
７.０５(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.２１(dd,Ｊ＝４.
５,１１.３Ｈz,１Ｈ)，４.１３(d,Ｊ＝６.３,１１.３Ｈ
z,１Ｈ),３.６２(dd,Ｊ＝４.６,１１.２Ｈz,１Ｈ),３.
５６(dd,Ｊ＝５.１,１１.２Ｈz,１Ｈ),２.６４(t,Ｊ＝
８.０Ｈz,２Ｈ),２.０７(s,３Ｈ),１.９４(s,１Ｈ),１.
８３(m,１Ｈ),１.６４(m,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ１７
１.２５,１４０.７８,１３１.２７,１２９.９１,１１
９.４４,６４.３０,６２.２１,３９.７９,３２.３９,２
９.３６,２０.６２；ＩＲ(ＣＨＣl3)３６３５,２９４
０,１７２７,１４８５,１３６０,１２４６,１０３８cm
-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z３０２(２),３００(２),１８４(６
５),１８２(６７),１７１(２４),１６９(２８),９０(２
３),４３(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１１０
００),２６８nm(ε＝３４５),２７６nm(ε＝２６０)．元素分析 (Ｃ13Ｈ17ＢrＯ3として)： 計算値：Ｃ,５１.８４；Ｈ,５.６７ 実測値：Ｃ,５１.８６；Ｈ,５.８９。
【００２２】実施例２ (Ｒ)−２−アジドメチル−４−
(４−ブロモフェニル)ブタノール 実施例１の生成物２.５gおよびトリエチルアミン０.８
４gのジクロロメタン１０ml中溶液を０゜に冷却した。溶
液に、メタンスルホニルクロリド０.９５gのジクロロメ
タン５ml中溶液を滴下した。この混合物を０゜で４５分
間撹拌し、次いで、２０分間で周囲温度まで温めた。次
に、１Ｍ塩酸１５mlを加え、相を分離し、有機相を飽和
重炭酸ナトリウム１５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル１５０g、溶離剤、ヘキサン／酢酸エ
チル(１／１))によって精製し、(Ｓ)−４−(４−ブロモ
フェニル)−２−(メタンスルホニルオキシメチル)ブチ
ル アセテート３.０gを油状物として得た。 [α]589＋２.３５゜,[α]365＋７.６９゜(ｃ０.８,ＣＨＣ
l3)；ＨＰＬＣ、方法ＡｔR：４.３分；ＴＬＣ(酢酸エチ
ル／ヘキサン(１／１)、シリカ) Ｒf０.４６；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３８(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.２１(d,Ｊ＝５.
２Ｈz,２Ｈ),４.１４(dd,Ｊ＝４.７,１１.３Ｈz,１Ｈ),
４.０６(dd,Ｊ＝６.７,１１.３Ｈz,１Ｈ),２.９７(s,３
Ｈ),２.６３(t,Ｊ＝８.０Ｈz,２Ｈ),２.０６(m,１Ｈ),
２.０４(s,３Ｈ),１.６３(m,２Ｈ)；13ＣＮＭＲ δ１７
０.５４,１３９.９９,１３１.４８,１２９.９７,１１
９.７１,６８.７９,６２.９５,３７.２０,３２.０６,２
９.１０,２０.６２；ＩＲ(ＣＨＣl3)３０３０,２９４
０,１７３８,１４８９,１３５５,１３３０,１２３３,９
４０cm -1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３８０ (２),３７８(３),１８４(８５),１８２(８７),１７１
(２９),１６９(３３),１４３(２４),１３０(１０),１２
８(１５),９０(３７),７９(２３),７７(１７),４３(１
００)；ＵＶ(ＥtＯＨ) ２２０nm(ε＝１１５００),２６
８nm(ε＝３１１),２７６nm(ε＝２３７)。元素分析 (Ｃ14Ｈ19ＢrＯ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ,４４.３４；Ｈ,５.０５ 実測値：Ｃ,４４.４２；Ｈ,５.２１。
(４−ブロモフェニル)ブタノール 実施例１の生成物２.５gおよびトリエチルアミン０.８
４gのジクロロメタン１０ml中溶液を０゜に冷却した。溶
液に、メタンスルホニルクロリド０.９５gのジクロロメ
タン５ml中溶液を滴下した。この混合物を０゜で４５分
間撹拌し、次いで、２０分間で周囲温度まで温めた。次
に、１Ｍ塩酸１５mlを加え、相を分離し、有機相を飽和
重炭酸ナトリウム１５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル１５０g、溶離剤、ヘキサン／酢酸エ
チル(１／１))によって精製し、(Ｓ)−４−(４−ブロモ
フェニル)−２−(メタンスルホニルオキシメチル)ブチ
ル アセテート３.０gを油状物として得た。 [α]589＋２.３５゜,[α]365＋７.６９゜(ｃ０.８,ＣＨＣ
l3)；ＨＰＬＣ、方法ＡｔR：４.３分；ＴＬＣ(酢酸エチ
ル／ヘキサン(１／１)、シリカ) Ｒf０.４６；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３８(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.２１(d,Ｊ＝５.
２Ｈz,２Ｈ),４.１４(dd,Ｊ＝４.７,１１.３Ｈz,１Ｈ),
４.０６(dd,Ｊ＝６.７,１１.３Ｈz,１Ｈ),２.９７(s,３
Ｈ),２.６３(t,Ｊ＝８.０Ｈz,２Ｈ),２.０６(m,１Ｈ),
２.０４(s,３Ｈ),１.６３(m,２Ｈ)；13ＣＮＭＲ δ１７
０.５４,１３９.９９,１３１.４８,１２９.９７,１１
９.７１,６８.７９,６２.９５,３７.２０,３２.０６,２
９.１０,２０.６２；ＩＲ(ＣＨＣl3)３０３０,２９４
０,１７３８,１４８９,１３５５,１３３０,１２３３,９
４０cm -1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３８０ (２),３７８(３),１８４(８５),１８２(８７),１７１
(２９),１６９(３３),１４３(２４),１３０(１０),１２
８(１５),９０(３７),７９(２３),７７(１７),４３(１
００)；ＵＶ(ＥtＯＨ) ２２０nm(ε＝１１５００),２６
８nm(ε＝３１１),２７６nm(ε＝２３７)。元素分析 (Ｃ14Ｈ19ＢrＯ5Ｓとして)： 計算値：Ｃ,４４.３４；Ｈ,５.０５ 実測値：Ｃ,４４.４２；Ｈ,５.２１。
【００２３】上の中間体２.８gおよびアジ化ナトリウム
０.５１gをジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、溶液
を７５゜で４時間加熱した。次いで、水２５mlおよび酢
酸エチル２５mlを加え、有機相を分離し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル１２０g、溶
離剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))によって精製
し、(Ｒ)−２−アジドメチル−４−(４−ブロモフェニ
ル)ブチル アセテート２.０gを油状物として得た。 [α]589＋３.７１゜,[α]365＋１２.８５゜(ｃ０.８,ＣＨ
Ｃl3)；ＨＰＬＣ、方法Ａ tR：７.８分；ＴＬＣ(酢酸エ
チル／ヘキサン(２／３),シリカ) Ｒf０.６０；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３７(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.１０(dd,Ｊ＝
４.８,１１.３Ｈz,１Ｈ),４.０３(d,Ｊ＝６.６,１１.２
Ｈz,１Ｈ),３.３６(d,Ｊ＝５.７Ｈz,２Ｈ),２.６０(t,
Ｊ＝８.０Ｈz,２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),１.８９(m,１
Ｈ),１.６５(m,２Ｈ);13Ｃ ＮＭＲ δ１７０.６,１４
０.２３,１３１.３９,１２９.８９,１１９.６６,６４.
０６,５２.３５,３７.３６,３２.１７,３０.２３,２０.
６４；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９４０,２１０３,１７３６,１
４８９,１４５０,１３８０,１２３８,１０３５cm-1；Ｍ
Ｓ(ＥＩ),m／z１９８(３０),１９７(３７),１９６(３
３),１９５(３６),１８４(２５),１８２(２７),１７１
(５２),１６９(５４),１１８(３２),９０(５６),５６
(４２),４３(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１
１０００),２６８nm(ε＝２９７),２７６nm(ε＝２１
８)。元素分析 (Ｃ13Ｈ16ＢrＮ3Ｏ2として)： 計算値:Ｃ,４７.８６;Ｈ,４.９４;Ｎ,１２.８８ 実測値:Ｃ,４８.１０;Ｈ,５.０３;Ｎ,１２.６０。
０.５１gをジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、溶液
を７５゜で４時間加熱した。次いで、水２５mlおよび酢
酸エチル２５mlを加え、有機相を分離し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル１２０g、溶
離剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))によって精製
し、(Ｒ)−２−アジドメチル−４−(４−ブロモフェニ
ル)ブチル アセテート２.０gを油状物として得た。 [α]589＋３.７１゜,[α]365＋１２.８５゜(ｃ０.８,ＣＨ
Ｃl3)；ＨＰＬＣ、方法Ａ tR：７.８分；ＴＬＣ(酢酸エ
チル／ヘキサン(２／３),シリカ) Ｒf０.６０；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３７(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.１０(dd,Ｊ＝
４.８,１１.３Ｈz,１Ｈ),４.０３(d,Ｊ＝６.６,１１.２
Ｈz,１Ｈ),３.３６(d,Ｊ＝５.７Ｈz,２Ｈ),２.６０(t,
Ｊ＝８.０Ｈz,２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),１.８９(m,１
Ｈ),１.６５(m,２Ｈ);13Ｃ ＮＭＲ δ１７０.６,１４
０.２３,１３１.３９,１２９.８９,１１９.６６,６４.
０６,５２.３５,３７.３６,３２.１７,３０.２３,２０.
６４；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９４０,２１０３,１７３６,１
４８９,１４５０,１３８０,１２３８,１０３５cm-1；Ｍ
Ｓ(ＥＩ),m／z１９８(３０),１９７(３７),１９６(３
３),１９５(３６),１８４(２５),１８２(２７),１７１
(５２),１６９(５４),１１８(３２),９０(５６),５６
(４２),４３(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１
１０００),２６８nm(ε＝２９７),２７６nm(ε＝２１
８)。元素分析 (Ｃ13Ｈ16ＢrＮ3Ｏ2として)： 計算値:Ｃ,４７.８６;Ｈ,４.９４;Ｎ,１２.８８ 実測値:Ｃ,４８.１０;Ｈ,５.０３;Ｎ,１２.６０。
【００２４】上の中間体１.９gを、乾燥エタノール中
２.７Ｍ塩酸１０mlに溶解し、溶液を周囲温度で３時間
撹拌し、減圧濃縮した。残留物を再びエタノール性塩酸
で同様にして処理した。次いで、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル１２０g、溶離剤、酢酸エ
チル／ヘキサン(１／１))によって精製し、(Ｒ)−２−
アジドメチル−４−(４−ブロモフェニル)ブタノール
１.４gを得た。 [α]589＋１゜,[α]365＋４.５゜(c,０.８,ＣＨＣl3)；Ｈ
ＰＬＣ、方法Ａ tR：４.０分；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘ
キサン(１／１),シリカ)Ｒf０.４０；1Ｈ ＮＭＲδ７.
３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,
２Ｈ),３.６６(dd,Ｊ＝４.４,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.５
９(dd,Ｊ＝６.１,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.４５(dd,Ｊ＝
５.１,１２.２Ｈz,１Ｈ),３.４１(dd,Ｊ＝６.０,１２.
２Ｈz,１Ｈ),２.６１(t,Ｊ＝７.９Ｈz,２Ｈ),２.０８
(s,１Ｈ),１.７６(m,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲδ１４０.６
１,１３１.４３,１２９.９５,１１９.６４,６３.０９,
５２.６８,４０.０９,３２.４６,３０.１０；ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３６２５,２９３０,２１０２,１４８０cm-1；ＭＳ
(ＥＩ),m/z ２５６(１８),２５４(２０),２２６(２５),
２２４(２１),１９９(４０),１９８(７２),１９７(５
２),１９６(６９),１８４(２１),１８２(１９),１７１
(９８),１６９(１００),１２９(３０),１１８(６４),９
０(８４)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１１３００),２
６８nm(ε＝３１３),２７６nm(ε=２３５)。元素分析 (Ｃ11Ｈ14ＢrＮ3Ｏとして)： 計算値:Ｃ,４６.５０;Ｈ,４.９７;Ｎ,１４.７９ 実測値:Ｃ,４６.４８;Ｈ,４.７２;Ｎ,１４.９０。
２.７Ｍ塩酸１０mlに溶解し、溶液を周囲温度で３時間
撹拌し、減圧濃縮した。残留物を再びエタノール性塩酸
で同様にして処理した。次いで、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル１２０g、溶離剤、酢酸エ
チル／ヘキサン(１／１))によって精製し、(Ｒ)−２−
アジドメチル−４−(４−ブロモフェニル)ブタノール
１.４gを得た。 [α]589＋１゜,[α]365＋４.５゜(c,０.８,ＣＨＣl3)；Ｈ
ＰＬＣ、方法Ａ tR：４.０分；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘ
キサン(１／１),シリカ)Ｒf０.４０；1Ｈ ＮＭＲδ７.
３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,
２Ｈ),３.６６(dd,Ｊ＝４.４,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.５
９(dd,Ｊ＝６.１,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.４５(dd,Ｊ＝
５.１,１２.２Ｈz,１Ｈ),３.４１(dd,Ｊ＝６.０,１２.
２Ｈz,１Ｈ),２.６１(t,Ｊ＝７.９Ｈz,２Ｈ),２.０８
(s,１Ｈ),１.７６(m,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲδ１４０.６
１,１３１.４３,１２９.９５,１１９.６４,６３.０９,
５２.６８,４０.０９,３２.４６,３０.１０；ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３６２５,２９３０,２１０２,１４８０cm-1；ＭＳ
(ＥＩ),m/z ２５６(１８),２５４(２０),２２６(２５),
２２４(２１),１９９(４０),１９８(７２),１９７(５
２),１９６(６９),１８４(２１),１８２(１９),１７１
(９８),１６９(１００),１２９(３０),１１８(６４),９
０(８４)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１１３００),２
６８nm(ε＝３１３),２７６nm(ε=２３５)。元素分析 (Ｃ11Ｈ14ＢrＮ3Ｏとして)： 計算値:Ｃ,４６.５０;Ｈ,４.９７;Ｎ,１４.７９ 実測値:Ｃ,４６.４８;Ｈ,４.７２;Ｎ,１４.９０。
【００２５】実施例３ (Ｓ)−[２−アジドメチル−４
−(４−ブロモフェニル)ブチル]プロパンジオン酸，ジ
エチルエステル 実施例２の生成物１.２gを、メタンスルホニルクロリド
０.４９gを加えたジクロロメタン５mlに溶解し、溶液を
０゜に冷却した。これに、トリエチルアミン０.４３gの
ジクロロメタン３ml中溶液を滴下した。次いで、この混
合物を周囲温度に温めながら２時間撹拌した。次に、１
Ｍ塩酸８mlを加え、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液８mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))で精製
し、(Ｒ)−２−アジドメチル−４−(４−ブロモフェニ
ル)ブタノールメタンスルホネート１.５gを得た。 [α]589＋１.７２゜,[α]365＋３.６８゜(c ０.８,ＣＨＣ
l3)；ＨＰＬＣ、方法ＡtR：５.７２分；ＴＬＣ(酢酸エ
チル／ヘキサン(２／３),シリカ)Ｒf０.４９；1Ｈ ＮＭ
Ｒ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０５(d,Ｊ＝
８.３Ｈz,２Ｈ),４.２０(m,２Ｈ),３.４６(dd,Ｊ＝５.
１,１２.９Ｈz,１Ｈ),３.４０(dd,Ｊ＝６.０,１２.９Ｈ
z,２Ｈ),３.０１(s,３Ｈ),２.６２(t,Ｊ＝７.９Ｈz,２
Ｈ),１.９６(m,１Ｈ),１.６７(m,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ
δ１３９.８５,１３１.５２,１２９.９５,１１９.８４,
６９.０６,５１.４２,３７.７７,３７.１６,３２.０６,
２９.０４；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９３９,２１０４,１４８
９,１３６２,１１７６,９７１cm- 1；ＭＳ(ＥＩ),m／z３
３４(１６),３３２(１４),２２６(１４),２２４(１９),
１９９(６０),１９８(７０),１９７(６６),１９６(７
４),１７１(１００),１６９(９０),１２９(４３),９０
(８３),７９(４３),５５(３７)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２０n
m(ε＝１２７００)；２６４nm(ε＝９５９),２７６nm
(ε＝７４８)。元素分析 (Ｃ12Ｈ16ＢrＮ3Ｏ3Ｓとして)： 計算値:Ｃ,３９.７９;Ｈ,４.４５;Ｎ,１１.６０ 実測値:Ｃ,４０.０２;Ｈ,４.５３;Ｎ,１１.７３。
−(４−ブロモフェニル)ブチル]プロパンジオン酸，ジ
エチルエステル 実施例２の生成物１.２gを、メタンスルホニルクロリド
０.４９gを加えたジクロロメタン５mlに溶解し、溶液を
０゜に冷却した。これに、トリエチルアミン０.４３gの
ジクロロメタン３ml中溶液を滴下した。次いで、この混
合物を周囲温度に温めながら２時間撹拌した。次に、１
Ｍ塩酸８mlを加え、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液８mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))で精製
し、(Ｒ)−２−アジドメチル−４−(４−ブロモフェニ
ル)ブタノールメタンスルホネート１.５gを得た。 [α]589＋１.７２゜,[α]365＋３.６８゜(c ０.８,ＣＨＣ
l3)；ＨＰＬＣ、方法ＡtR：５.７２分；ＴＬＣ(酢酸エ
チル／ヘキサン(２／３),シリカ)Ｒf０.４９；1Ｈ ＮＭ
Ｒ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０５(d,Ｊ＝
８.３Ｈz,２Ｈ),４.２０(m,２Ｈ),３.４６(dd,Ｊ＝５.
１,１２.９Ｈz,１Ｈ),３.４０(dd,Ｊ＝６.０,１２.９Ｈ
z,２Ｈ),３.０１(s,３Ｈ),２.６２(t,Ｊ＝７.９Ｈz,２
Ｈ),１.９６(m,１Ｈ),１.６７(m,２Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ
δ１３９.８５,１３１.５２,１２９.９５,１１９.８４,
６９.０６,５１.４２,３７.７７,３７.１６,３２.０６,
２９.０４；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９３９,２１０４,１４８
９,１３６２,１１７６,９７１cm- 1；ＭＳ(ＥＩ),m／z３
３４(１６),３３２(１４),２２６(１４),２２４(１９),
１９９(６０),１９８(７０),１９７(６６),１９６(７
４),１７１(１００),１６９(９０),１２９(４３),９０
(８３),７９(４３),５５(３７)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２０n
m(ε＝１２７００)；２６４nm(ε＝９５９),２７６nm
(ε＝７４８)。元素分析 (Ｃ12Ｈ16ＢrＮ3Ｏ3Ｓとして)： 計算値:Ｃ,３９.７９;Ｈ,４.４５;Ｎ,１１.６０ 実測値:Ｃ,４０.０２;Ｈ,４.５３;Ｎ,１１.７３。
【００２６】乾燥テトラヒドロフラン５mlに入れたマロ
ン酸ジエチル０.７gを、油を除いた水素化ナトリウム９
６mgの乾燥テトラヒドロフラン１０ml中懸濁液に激しく
撹拌しながら加えた。ガスの発生が止まったら、上で製
造した中間体１.３gの乾燥テトラヒドロフラン１０ml中
溶液およびヨウ化ナトリウム１１０mgをこの反応混合物
に加え、これを還流下に１８時間撹拌した。次に、混合
物を冷却し、酢酸エチル２０mlと飽和塩化ナトリウム溶
液１５mlを加えることによって分配した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル７５g、溶離
剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))によって精製し、
所望の生成物０.７５gを油状物として得た。 [α]589＋２.７３゜(c０.８,ＣＨＣl3)；ＨＰＬＣ、方法
Ａ tR：１４.０分；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(２／
３),シリカ) Ｒf０.４１；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３７(d,Ｊ
＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.
１６(m,４Ｈ),３.４２(t,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ),３.３３
(d,Ｊ＝４.７Ｈz,２Ｈ),２.５８(t,Ｊ＝７.６Ｈz,２
Ｈ),１.９５(m,２Ｈ),１.６７(m,３Ｈ),１.２４(m,６
Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲδ１６８.９８,１４０.５２,１３１.
４５,１２９.９５,１１９.６２,６１.３５,５４.６５,
４９.７８,３５.８７,３３.４０,３２.１２,３１.０４,
１３.９１；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９８５,２９２６,２１０
２,１７４４,１７２６,１４８９,１２３２,１１７８,１
１５４cm-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３２６(１２),３２４(１
２),１９９(６７),１９８(４８),１９７(６９),１９６
(５１),１７１(１００),１６９(８９),１１８(４８),９
０(６１),５６(８６)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１
２３００),２６８nm(ε＝４１９),２７６nm(ε＝３０
８)。元素分析 (Ｃ18Ｈ24ＢrＮ3Ｏ4として)： 計算値:Ｃ,５０.７１;Ｈ,５.６７;Ｎ,９.８６ 実測値:Ｃ,５０.５０;Ｈ,５.４７;Ｎ,９.６９。
ン酸ジエチル０.７gを、油を除いた水素化ナトリウム９
６mgの乾燥テトラヒドロフラン１０ml中懸濁液に激しく
撹拌しながら加えた。ガスの発生が止まったら、上で製
造した中間体１.３gの乾燥テトラヒドロフラン１０ml中
溶液およびヨウ化ナトリウム１１０mgをこの反応混合物
に加え、これを還流下に１８時間撹拌した。次に、混合
物を冷却し、酢酸エチル２０mlと飽和塩化ナトリウム溶
液１５mlを加えることによって分配した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル７５g、溶離
剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))によって精製し、
所望の生成物０.７５gを油状物として得た。 [α]589＋２.７３゜(c０.８,ＣＨＣl3)；ＨＰＬＣ、方法
Ａ tR：１４.０分；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(２／
３),シリカ) Ｒf０.４１；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３７(d,Ｊ
＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.
１６(m,４Ｈ),３.４２(t,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ),３.３３
(d,Ｊ＝４.７Ｈz,２Ｈ),２.５８(t,Ｊ＝７.６Ｈz,２
Ｈ),１.９５(m,２Ｈ),１.６７(m,３Ｈ),１.２４(m,６
Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲδ１６８.９８,１４０.５２,１３１.
４５,１２９.９５,１１９.６２,６１.３５,５４.６５,
４９.７８,３５.８７,３３.４０,３２.１２,３１.０４,
１３.９１；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９８５,２９２６,２１０
２,１７４４,１７２６,１４８９,１２３２,１１７８,１
１５４cm-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３２６(１２),３２４(１
２),１９９(６７),１９８(４８),１９７(６９),１９６
(５１),１７１(１００),１６９(８９),１１８(４８),９
０(６１),５６(８６)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１
２３００),２６８nm(ε＝４１９),２７６nm(ε＝３０
８)。元素分析 (Ｃ18Ｈ24ＢrＮ3Ｏ4として)： 計算値:Ｃ,５０.７１;Ｈ,５.６７;Ｎ,９.８６ 実測値:Ｃ,５０.５０;Ｈ,５.４７;Ｎ,９.６９。
【００２７】実施例４ (３ＲＳ,５Ｓ)−３−エトキシ
カルボニル−５−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−
２−ピペリドン 実施例３の化合物１１.３gと水０.５gのテトラヒドロフ
ラン３０ml中溶液にトリブチルホスフィン５.６gを滴下
した。窒素の発生を伴った激しい発熱反応が起こり、こ
の混合物を２５分間撹拌した。次いで、混合物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル１.４kg、溶離剤、ジク
ロロメタン／エタノール(１９／１)６l、次いで、ジク
ロロメタン／エタノール(９／１)４l)によって精製し、
黄色油状物６.８gを得、ヘキサンから、３−位における
ジアステレオマーの２：３混合物として結晶化すること
ができた。 mp１０１−１０４,１０８−１１３(ジアステレオマーの
混合物)；ＨＰＬＣ、方法Ａ tR：３.２分,３.４分；Ｔ
ＬＣ(ＣＨ2Ｃl2／エタノール(１９／１),シリカ)Ｒf０.
２８,０.３４；1Ｈ ＮＭＲ δ７.４９(s,１Ｈ),７.４５
(s,１Ｈ),７.３６(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),７.３５(d,Ｊ
＝８.４Ｈz,２Ｈ),７.００(d,Ｊ＝８.４Ｈz,４Ｈ),４.
１９(q,Ｊ＝７.１Ｈz,２Ｈ),４.１５(q,Ｊ＝７.８Ｈz,
２Ｈ),３.３４(m,２Ｈ),２.９８(t,Ｊ＝１１.０Ｈz,１
Ｈ),２.９４(t,Ｊ＝１３.０Ｈz,１Ｈ),２.５５(m,２
Ｈ),２.１５(m,１Ｈ),１.９３(m,２Ｈ),１.５９(m,２
Ｈ),１.２５(t,Ｊ＝７.１Ｈz,３Ｈ),１.２２(t,Ｊ＝７.
８Ｈz,３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ１７０.３８,１６８.２
４,１６７.９４,１４０.２８,１４０.２２,１３１.４
５,１３１.４０,１２９.８７,１２９.８３,１１９.７
０,１１９.６６,６１.３０,６１.１３,４８.８０,４７.
２６,４７.０７,４６.９４,３４.７４,３４.１４,３２.
３７,３２.２６,３１.１２,３１.０３,３０.２６,２９.
４１,１３.９８；ＩＲ(ＫＢr)３２００,２９３２,１７
４３,１７３４,１６７３,１４８７,１３７２,１３３０,
１２６１,１１７３,１１５２,１０１０cm-1；ＭＳ(Ｅ
Ｉ),m／z ３５５(５３),３５３(５１),１７１(１００),
１６９(９５),１２４(３５)，１１５(２９),９９(３
６),９８(４７),９７(５２),９６(４１),９０(７１),８
９(４３),５５(８９)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２０nm(ε＝１
２２００),２６８nm(ε＝３３１),２７６nm(ε＝２４
７)。元素分析 (Ｃ16Ｈ19ＢrＮＯ3として)： 計算値:Ｃ,５４.４０;Ｈ,５.４２;Ｎ,３.９７ 実測値:Ｃ,５４.１６;Ｈ,５.６２;Ｎ,３.９２。
カルボニル−５−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−
２−ピペリドン 実施例３の化合物１１.３gと水０.５gのテトラヒドロフ
ラン３０ml中溶液にトリブチルホスフィン５.６gを滴下
した。窒素の発生を伴った激しい発熱反応が起こり、こ
の混合物を２５分間撹拌した。次いで、混合物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル１.４kg、溶離剤、ジク
ロロメタン／エタノール(１９／１)６l、次いで、ジク
ロロメタン／エタノール(９／１)４l)によって精製し、
黄色油状物６.８gを得、ヘキサンから、３−位における
ジアステレオマーの２：３混合物として結晶化すること
ができた。 mp１０１−１０４,１０８−１１３(ジアステレオマーの
混合物)；ＨＰＬＣ、方法Ａ tR：３.２分,３.４分；Ｔ
ＬＣ(ＣＨ2Ｃl2／エタノール(１９／１),シリカ)Ｒf０.
２８,０.３４；1Ｈ ＮＭＲ δ７.４９(s,１Ｈ),７.４５
(s,１Ｈ),７.３６(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),７.３５(d,Ｊ
＝８.４Ｈz,２Ｈ),７.００(d,Ｊ＝８.４Ｈz,４Ｈ),４.
１９(q,Ｊ＝７.１Ｈz,２Ｈ),４.１５(q,Ｊ＝７.８Ｈz,
２Ｈ),３.３４(m,２Ｈ),２.９８(t,Ｊ＝１１.０Ｈz,１
Ｈ),２.９４(t,Ｊ＝１３.０Ｈz,１Ｈ),２.５５(m,２
Ｈ),２.１５(m,１Ｈ),１.９３(m,２Ｈ),１.５９(m,２
Ｈ),１.２５(t,Ｊ＝７.１Ｈz,３Ｈ),１.２２(t,Ｊ＝７.
８Ｈz,３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ１７０.３８,１６８.２
４,１６７.９４,１４０.２８,１４０.２２,１３１.４
５,１３１.４０,１２９.８７,１２９.８３,１１９.７
０,１１９.６６,６１.３０,６１.１３,４８.８０,４７.
２６,４７.０７,４６.９４,３４.７４,３４.１４,３２.
３７,３２.２６,３１.１２,３１.０３,３０.２６,２９.
４１,１３.９８；ＩＲ(ＫＢr)３２００,２９３２,１７
４３,１７３４,１６７３,１４８７,１３７２,１３３０,
１２６１,１１７３,１１５２,１０１０cm-1；ＭＳ(Ｅ
Ｉ),m／z ３５５(５３),３５３(５１),１７１(１００),
１６９(９５),１２４(３５)，１１５(２９),９９(３
６),９８(４７),９７(５２),９６(４１),９０(７１),８
９(４３),５５(８９)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２０nm(ε＝１
２２００),２６８nm(ε＝３３１),２７６nm(ε＝２４
７)。元素分析 (Ｃ16Ｈ19ＢrＮＯ3として)： 計算値:Ｃ,５４.４０;Ｈ,５.４２;Ｎ,３.９７ 実測値:Ｃ,５４.１６;Ｈ,５.６２;Ｎ,３.９２。
【００２８】製造例１ (６Ｓ)−２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−６−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−５,
６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン 実施例４の生成物５１５mgおよびトリメチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレート２３６mgのクロロホルム３ml
中溶液を、４時間加熱還流した。次いで、この混合物を
周囲温度に冷却し、５０％水性炭酸カリウム２mlを加え
た。次に、水１０mlとクロロホルム１０mlを加え、固形
物を含有している有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。固形物を濾過によって除去し、上清を減圧濃縮し
た。残留物をスピンニングプレート薄層クロマトグラフ
ィー(２mmシリカゲルプレート、酢酸エチル／ヘキサン
(１／１))によって精製し、(３ＲＳ,５Ｓ)−２−メトキ
シ−３−エトキシカルボニル−５−[２−(４−ブロモフ
ェニル)エチル]−３,４,５,６−テトラヒドロピリジン
２８６mgを３−位ジアステレオマーの１：１混合物とし
て得た。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／１),シリカ)Ｒf０.
４１；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３４(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),
７.３２(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),６.９９(d,Ｊ＝８.４Ｈ
z,２Ｈ),６.９８(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),４.１４(q,Ｊ
＝７.０Ｈz,２Ｈ),４.１１(q,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),３.
６６(m,１Ｈ),３.６１(s,３Ｈ),３.５８(s,３Ｈ),３.２
０(m,１Ｈ),３.０５(m,１Ｈ),２.５６(m,２Ｈ),２.０８
(m,１Ｈ),１.６０(m,３Ｈ),１.２４(t,Ｊ＝７.５Ｈz,３
Ｈ),１.１８(t,Ｊ＝７.０Ｈz,３Ｈ)； 13Ｃ ＮＭＲ δ１
７１.２７,１７１.０８,１５８.５６,１５８.４７,１４
０.８７,１４０.７８,１３１.４０,１３１.３５,１２
９.９６,１２９.８４,１１９.５７,１１９.５３,６１.
０５,６０.９５,５２.６２,５２.５１,５２.３８,５２.
３４,４４.９５,４２.５２,３４.９９,３４.６２,３２.
４９,３２.３６,３１.９１,３１.８３,３１.１６,３０.
２５,２９.１９,１４.０２；ＩＲ(ＣＨＣl3) ２９４３,
１７３１,１６８４,１４８８,１３２８,１２６５,１２
４１,１２３５,１２３２,１１７７,１１６１,１０１２c
m-1；ＭＳ(ＥＩ)，m／z ３６９(１９),３６７(１６),１
８６(１１),１８５(１００),１８４(１５),１７１(３
１),１６９(３６),１２４(２６),１１５(２１),１１３
(３７),１１２(３７),８５(２７)。
ロキシ−６−[２−(４−ブロモフェニル)エチル]−５,
６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン 実施例４の生成物５１５mgおよびトリメチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレート２３６mgのクロロホルム３ml
中溶液を、４時間加熱還流した。次いで、この混合物を
周囲温度に冷却し、５０％水性炭酸カリウム２mlを加え
た。次に、水１０mlとクロロホルム１０mlを加え、固形
物を含有している有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。固形物を濾過によって除去し、上清を減圧濃縮し
た。残留物をスピンニングプレート薄層クロマトグラフ
ィー(２mmシリカゲルプレート、酢酸エチル／ヘキサン
(１／１))によって精製し、(３ＲＳ,５Ｓ)−２−メトキ
シ−３−エトキシカルボニル−５−[２−(４−ブロモフ
ェニル)エチル]−３,４,５,６−テトラヒドロピリジン
２８６mgを３−位ジアステレオマーの１：１混合物とし
て得た。 ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／１),シリカ)Ｒf０.
４１；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３４(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),
７.３２(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),６.９９(d,Ｊ＝８.４Ｈ
z,２Ｈ),６.９８(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),４.１４(q,Ｊ
＝７.０Ｈz,２Ｈ),４.１１(q,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),３.
６６(m,１Ｈ),３.６１(s,３Ｈ),３.５８(s,３Ｈ),３.２
０(m,１Ｈ),３.０５(m,１Ｈ),２.５６(m,２Ｈ),２.０８
(m,１Ｈ),１.６０(m,３Ｈ),１.２４(t,Ｊ＝７.５Ｈz,３
Ｈ),１.１８(t,Ｊ＝７.０Ｈz,３Ｈ)； 13Ｃ ＮＭＲ δ１
７１.２７,１７１.０８,１５８.５６,１５８.４７,１４
０.８７,１４０.７８,１３１.４０,１３１.３５,１２
９.９６,１２９.８４,１１９.５７,１１９.５３,６１.
０５,６０.９５,５２.６２,５２.５１,５２.３８,５２.
３４,４４.９５,４２.５２,３４.９９,３４.６２,３２.
４９,３２.３６,３１.９１,３１.８３,３１.１６,３０.
２５,２９.１９,１４.０２；ＩＲ(ＣＨＣl3) ２９４３,
１７３１,１６８４,１４８８,１３２８,１２６５,１２
４１,１２３５,１２３２,１１７７,１１６１,１０１２c
m-1；ＭＳ(ＥＩ)，m／z ３６９(１９),３６７(１６),１
８６(１１),１８５(１００),１８４(１５),１７１(３
１),１６９(３６),１２４(２６),１１５(２１),１１３
(３７),１１２(３７),８５(２７)。
【００２９】グアニジン塩酸塩１.９gおよびナトリウム
エトキシド１.３６gを乾燥エタノール２０mlに溶解し、
７０゜で２０分間加熱した。次にこの混合物を冷却し、
濾過し、上清を上の中間体１.８gに加えた。この溶液を
手早く撹拌し、次いで、減圧濃縮してスラリーとした。
フラスコに乾燥窒素を流し、７０゜で１時間加熱した。
次に、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール２０mlを
加え、手早く撹拌すると急速に沈澱が生成した。混合物
を０゜で一夜冷却し、濾過し、固形物をジエチルエーテ
ルで洗浄して、所望の生成物１.４gを得た。
エトキシド１.３６gを乾燥エタノール２０mlに溶解し、
７０゜で２０分間加熱した。次にこの混合物を冷却し、
濾過し、上清を上の中間体１.８gに加えた。この溶液を
手早く撹拌し、次いで、減圧濃縮してスラリーとした。
フラスコに乾燥窒素を流し、７０゜で１時間加熱した。
次に、混合物を周囲温度に冷却し、メタノール２０mlを
加え、手早く撹拌すると急速に沈澱が生成した。混合物
を０゜で一夜冷却し、濾過し、固形物をジエチルエーテ
ルで洗浄して、所望の生成物１.４gを得た。
【００３０】実施例５ (６Ｓ)−２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−６−[２−(４−カルボキシフェニル)エチル]−
５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジ
ン 製造例１の生成物７５０mg、シアン化銅３６５mgおよび
１−メチル−２−ピロリジノン６mlを合し、窒素で包囲
し、４時間加熱還流した。次に、この混合物を周囲温度
に冷却し、減圧濃縮した。得られたスラリーに６Ｍ塩酸
６mlを加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、混合物
を濾過し、固形物をメタノール、次いでジエチルエーテ
ルで洗浄し、風乾して、(６Ｓ)−２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−６−[２−(４−シアノフェニル)エチル]−５,
６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン
(ＨＰＬＣ、方法Ａによって９５％純度)６１３mgを得
た。上の中間体５２mgを６Ｍ塩酸２mlと合し、７０時間
加熱還流した。この混合物を冷却して濾過し、固形物を
水２ml、メタノール２mlおよびジエチルエーテル５mlで
洗浄し、風乾して、所望の生成物３５.５mgを塩酸塩と
して得た。
ロキシ−６−[２−(４−カルボキシフェニル)エチル]−
５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジ
ン 製造例１の生成物７５０mg、シアン化銅３６５mgおよび
１−メチル−２−ピロリジノン６mlを合し、窒素で包囲
し、４時間加熱還流した。次に、この混合物を周囲温度
に冷却し、減圧濃縮した。得られたスラリーに６Ｍ塩酸
６mlを加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、混合物
を濾過し、固形物をメタノール、次いでジエチルエーテ
ルで洗浄し、風乾して、(６Ｓ)−２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−６−[２−(４−シアノフェニル)エチル]−５,
６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−d]ピリミジン
(ＨＰＬＣ、方法Ａによって９５％純度)６１３mgを得
た。上の中間体５２mgを６Ｍ塩酸２mlと合し、７０時間
加熱還流した。この混合物を冷却して濾過し、固形物を
水２ml、メタノール２mlおよびジエチルエーテル５mlで
洗浄し、風乾して、所望の生成物３５.５mgを塩酸塩と
して得た。
【００３１】実施例６ (６Ｓ)−５,１０−ジデアザ−
５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸 実施例５の生成物２０mgとＮ−メチルモルホリン１２mg
のジメチルホルムアミド３００μl中懸濁液に、２−ク
ロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン１０m
gを加えた。この混合物を２０分間撹拌し、次いで、Ｎ
−メチルモルホリンを更に６mgおよびＬ−グルタミン酸
ジエチルエステル塩酸塩を１５mg加えた。混合物を周囲
温度で２０分間撹拌し、次いで、濾過し、減圧濃縮し
た。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム１mlで加水分解して
生成物をケン化し、所望の生成物を製造したところ、Ｈ
ＰＬＣ、方法ＡおよびＢによって(６Ｓ)−５,１０−ジ
デアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸の確実な試料
と同一であることがわかった。
５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸 実施例５の生成物２０mgとＮ−メチルモルホリン１２mg
のジメチルホルムアミド３００μl中懸濁液に、２−ク
ロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン１０m
gを加えた。この混合物を２０分間撹拌し、次いで、Ｎ
−メチルモルホリンを更に６mgおよびＬ−グルタミン酸
ジエチルエステル塩酸塩を１５mg加えた。混合物を周囲
温度で２０分間撹拌し、次いで、濾過し、減圧濃縮し
た。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム１mlで加水分解して
生成物をケン化し、所望の生成物を製造したところ、Ｈ
ＰＬＣ、方法ＡおよびＢによって(６Ｓ)−５,１０−ジ
デアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸の確実な試料
と同一であることがわかった。
【００３２】実施例７ (６Ｒ)−５,１０−ジデアザ−
５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸 (６Ｒ)−２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−[２−(４−
カルボキシフェニル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒ
ドロピリド[２,３−d]ピリミジン塩酸塩７.０gおよびＮ
−メチルモルホリン４.０gのジメチルホルムアミド７０
ml中懸濁液に、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,
３,５−トリアジン３.５gを加えた。この混合物を周囲
温度で２０分間撹拌し、次いで、Ｎ−メチルモルホリン
を更に２.１gおよびＬ−グルタミン酸ジエチルエステル
塩酸塩を５.０g加えた。混合物を更に２０分間撹拌し、
次に、濾過し、減圧濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液、次いで水でトリチュレートし、減圧下で乾
燥させた。得られた固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム１０
０mlに溶解し、生成物を、エタノール１２０mlを加え、
次にpＨ３.６に酸性化することによって沈澱させた。生
成した沈澱を濾過によって分離し、風乾して、所望の生
成物６.９gを得、これは1Ｈ ＮＭＲおよび方法Ａおよび
ＣによるＨＰＬＣによって確実な試料と同一であること
が確認された。
５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸 (６Ｒ)−２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−[２−(４−
カルボキシフェニル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒ
ドロピリド[２,３−d]ピリミジン塩酸塩７.０gおよびＮ
−メチルモルホリン４.０gのジメチルホルムアミド７０
ml中懸濁液に、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,
３,５−トリアジン３.５gを加えた。この混合物を周囲
温度で２０分間撹拌し、次いで、Ｎ−メチルモルホリン
を更に２.１gおよびＬ−グルタミン酸ジエチルエステル
塩酸塩を５.０g加えた。混合物を更に２０分間撹拌し、
次に、濾過し、減圧濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液、次いで水でトリチュレートし、減圧下で乾
燥させた。得られた固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム１０
０mlに溶解し、生成物を、エタノール１２０mlを加え、
次にpＨ３.６に酸性化することによって沈澱させた。生
成した沈澱を濾過によって分離し、風乾して、所望の生
成物６.９gを得、これは1Ｈ ＮＭＲおよび方法Ａおよび
ＣによるＨＰＬＣによって確実な試料と同一であること
が確認された。
【００３３】以下の一連の製造例および実施例８は、
(６Ｒ)−５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒド
ロ葉酸の合成に進行させるために、実施例１のＲ−生成
物を対応するＳ−化合物に変換する方法を説明する。
(６Ｒ)−５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒド
ロ葉酸の合成に進行させるために、実施例１のＲ−生成
物を対応するＳ−化合物に変換する方法を説明する。
【００３４】製造例２ (Ｓ)−４−(４−ブロモフェニ
ル)−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリルオ
キシメチル]ブタノール 上の実施例１の生成物１gおよびt−ブチルジメチルシリ
ルクロリド０.５gをジクロロメタン１５mlに溶解し、イ
ミダゾール０.２２gを加えた。この混合物を２０分間撹
拌すると、濃厚な白色沈澱が生成した。混合物を濾過
し、０.５Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をバルブ−ツー−バルブ蒸留によ
って精製し、(Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−２−
[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリルオキシメチ
ル]ブチルアセテート１.２gを得た。 bp２１０℃(０.０３mm)；[α]589−０.８５゜, [α]365＋１.４９゜(c ０.８,ＣＨＣl3)；ＴＬＣ(酢酸エ
チル／ヘキサン(１／４),シリカ)Ｒf ０.５７；1Ｈ Ｎ
ＭＲ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０５(d,Ｊ＝
８.３Ｈz,２Ｈ),４.０８(d,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ),３.６
０(d,Ｊ＝５.２Ｈz,２Ｈ),２.６１(t,Ｊ＝８.０Ｈz,２
Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),１.８５(m,１Ｈ),１.６４(m,２
Ｈ),０.８８(s,９Ｈ),０.０３６(s,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ
δ１７０.５３,１４１.０９,１３１.３３,１２９.９
４,１１９.４６,６４.３５,６２.５２,３９.７９,３２.
５５,２９.５５,２５.７９,２０.６４,１８.１４,−５.
６１；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５１,２９２２,２８４８,１
７２８,１４８５,１４７１,１２５４,８３９cm-1；ＭＳ
(ＥＩ),m／z ４１４(１),２２５(２０),２２３(２２),
１７１(１９),１６９(１８),１４４(２６),１１７(１０
０),７５(６４)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１０３０
０),２６８nm(ε＝３４８),２７６nm(ε＝２４５)。元素分析 (Ｃ19Ｈ31ＢrＯ3Ｓiとして)： 理論値：Ｃ,５４.９３；Ｈ,７.５２； 実測値：Ｃ,５５.２０；Ｈ,７.３１。
ル)−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリルオ
キシメチル]ブタノール 上の実施例１の生成物１gおよびt−ブチルジメチルシリ
ルクロリド０.５gをジクロロメタン１５mlに溶解し、イ
ミダゾール０.２２gを加えた。この混合物を２０分間撹
拌すると、濃厚な白色沈澱が生成した。混合物を濾過
し、０.５Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をバルブ−ツー−バルブ蒸留によ
って精製し、(Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−２−
[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリルオキシメチ
ル]ブチルアセテート１.２gを得た。 bp２１０℃(０.０３mm)；[α]589−０.８５゜, [α]365＋１.４９゜(c ０.８,ＣＨＣl3)；ＴＬＣ(酢酸エ
チル／ヘキサン(１／４),シリカ)Ｒf ０.５７；1Ｈ Ｎ
ＭＲ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０５(d,Ｊ＝
８.３Ｈz,２Ｈ),４.０８(d,Ｊ＝６.０Ｈz,２Ｈ),３.６
０(d,Ｊ＝５.２Ｈz,２Ｈ),２.６１(t,Ｊ＝８.０Ｈz,２
Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),１.８５(m,１Ｈ),１.６４(m,２
Ｈ),０.８８(s,９Ｈ),０.０３６(s,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ
δ１７０.５３,１４１.０９,１３１.３３,１２９.９
４,１１９.４６,６４.３５,６２.５２,３９.７９,３２.
５５,２９.５５,２５.７９,２０.６４,１８.１４,−５.
６１；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５１,２９２２,２８４８,１
７２８,１４８５,１４７１,１２５４,８３９cm-1；ＭＳ
(ＥＩ),m／z ４１４(１),２２５(２０),２２３(２２),
１７１(１９),１６９(１８),１４４(２６),１１７(１０
０),７５(６４)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１０３０
０),２６８nm(ε＝３４８),２７６nm(ε＝２４５)。元素分析 (Ｃ19Ｈ31ＢrＯ3Ｓiとして)： 理論値：Ｃ,５４.９３；Ｈ,７.５２； 実測値：Ｃ,５５.２０；Ｈ,７.３１。
【００３５】上の中間体１.０gをメタノール５mlに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム４mlを加えた。この混合物を
周囲温度で３時間激しく撹拌し、酢酸エチル２０mlを加
えた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル５０g、溶離
剤、酢酸エチル／ヘキサン(１／４))によって精製し、
所望の生成物７１４mgを油状物として得た。[α]589−
５.５７゜,[α]365−１７.３６゜(c ０.８,ＣＨＣl3)；Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／４),シリカ)Ｒf０.３
２；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３５(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.
０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),３.７９−３.６０(m,４
Ｈ),３.０５(s,１Ｈ),２.５８(t,Ｊ＝７.３Ｈz,２Ｈ),
１.７０(m,１Ｈ),１.５６(m,２Ｈ),０.８９(s,９Ｈ),
０.０６５(s,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ１４１.２８,１３
１.２５,１２９.９３,１１９.３７,６５.８９,６５.１
８,４１.６０,３２.７４,２９.２２,２５.７６,１８.０
４,−５.４７；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５４,２９３０,２８
９８,２８５９,１４８８,１４７１,１２５８,８３７cm
-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３７３(１),２２５(２８),２２３
(２７),１７１(３０),１６９(３３),１４４(５５),１２
９(１６),１０５(２５),７５(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)
２２１nm(ε＝１１５００),２６９nm(ε＝３３８),２７
６nm(ε＝２４９)。元素分析 (Ｃ17Ｈ29ＢrＯ2Ｓiとして)： 理論値：Ｃ,５４.６８；Ｈ,７.８３； 実測値：Ｃ,５４.４８；Ｈ,７.７７。
し、１Ｎ水酸化ナトリウム４mlを加えた。この混合物を
周囲温度で３時間激しく撹拌し、酢酸エチル２０mlを加
えた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル５０g、溶離
剤、酢酸エチル／ヘキサン(１／４))によって精製し、
所望の生成物７１４mgを油状物として得た。[α]589−
５.５７゜,[α]365−１７.３６゜(c ０.８,ＣＨＣl3)；Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／４),シリカ)Ｒf０.３
２；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３５(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.
０３(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),３.７９−３.６０(m,４
Ｈ),３.０５(s,１Ｈ),２.５８(t,Ｊ＝７.３Ｈz,２Ｈ),
１.７０(m,１Ｈ),１.５６(m,２Ｈ),０.８９(s,９Ｈ),
０.０６５(s,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ１４１.２８,１３
１.２５,１２９.９３,１１９.３７,６５.８９,６５.１
８,４１.６０,３２.７４,２９.２２,２５.７６,１８.０
４,−５.４７；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５４,２９３０,２８
９８,２８５９,１４８８,１４７１,１２５８,８３７cm
-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３７３(１),２２５(２８),２２３
(２７),１７１(３０),１６９(３３),１４４(５５),１２
９(１６),１０５(２５),７５(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)
２２１nm(ε＝１１５００),２６９nm(ε＝３３８),２７
６nm(ε＝２４９)。元素分析 (Ｃ17Ｈ29ＢrＯ2Ｓiとして)： 理論値：Ｃ,５４.６８；Ｈ,７.８３； 実測値：Ｃ,５４.４８；Ｈ,７.７７。
【００３６】製造例３ (Ｓ)−１−アジド−４−(４−
ブロモフェニル)−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメ
チルシリルオキシメチル]ブタン 製造例２の生成物５７８mgおよびメタンスルホニルクロ
リド１７７mgをジクロロメタン３mlに溶解し、０゜に冷
却した。この溶液にジクロロメタン１mlに入れたトリエ
チルアミン１５６mgを滴下した。次いで、冷却浴を除
き、混合物を周囲温度に温めながら３５分間撹拌した。
次に、１Ｍ塩酸３mlを加え、相を分離し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル７５g、溶離剤、酢酸
エチル／ヘキサン(１／４))によって精製し、(Ｒ)−４
−(４−ブロモフェニル)−２−[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリルオキシメチル]ブタノール・メタンス
ルホン酸塩５９６mgを得た。 [α]589−４.２０゜,[α]365−１２.５９゜(c ０.８,ＣＨ
Ｃl3)；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／４),シリカ)
Ｒf０.４１；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.２６(dd,Ｊ＝
６.０,９.６Hz,１Ｈ),４.２４(dd,Ｊ＝５.１,９.６Ｈz,
１Ｈ),３.６５(dd,Ｊ＝４.４,１０.２Ｈz,１Ｈ),３.５
８(dd,Ｊ＝６.１,１０.２Ｈz,２Ｈ),２.９８(s,３Ｈ),
２.６２(t,Ｊ＝８.０Ｈz,２Ｈ),１.８９(m,２Ｈ),１.６
５(m,２Ｈ),０.８９(s,９Ｈ),０.０５６(s,６Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ δ １４０.６０,１３１.４６,１２９.９９,１
１９.６７,６９.７０,６１.６１,４０.２０,３７.０３,
３２.３９,２８.９０,２５.８１,１８.１７,−５.５
５；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５７,２９３３,２８６０,１４
８９,１４７４,１３６０,８３８cm-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z
２２５(３８),２２３(４３),１７１(２８),１６９(２
７),１５３(１００),１４４(４８),１２９(１３),７５
(３９)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１０５００),２６
８nm(ε＝２５７),２７６nm(ε＝１７４)。元素分析 (Ｃ18Ｈ31ＢrＯ4ＳＳiとして)： 理論値：Ｃ,４７.８９；Ｈ,６.９２； 実測値：Ｃ,４８.１６；Ｈ,６.７０。
ブロモフェニル)−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメ
チルシリルオキシメチル]ブタン 製造例２の生成物５７８mgおよびメタンスルホニルクロ
リド１７７mgをジクロロメタン３mlに溶解し、０゜に冷
却した。この溶液にジクロロメタン１mlに入れたトリエ
チルアミン１５６mgを滴下した。次いで、冷却浴を除
き、混合物を周囲温度に温めながら３５分間撹拌した。
次に、１Ｍ塩酸３mlを加え、相を分離し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル７５g、溶離剤、酢酸
エチル／ヘキサン(１／４))によって精製し、(Ｒ)−４
−(４−ブロモフェニル)−２−[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリルオキシメチル]ブタノール・メタンス
ルホン酸塩５９６mgを得た。 [α]589−４.２０゜,[α]365−１２.５９゜(c ０.８,ＣＨ
Ｃl3)；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／４),シリカ)
Ｒf０.４１；1Ｈ ＮＭＲ δ７.３９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),４.２６(dd,Ｊ＝
６.０,９.６Hz,１Ｈ),４.２４(dd,Ｊ＝５.１,９.６Ｈz,
１Ｈ),３.６５(dd,Ｊ＝４.４,１０.２Ｈz,１Ｈ),３.５
８(dd,Ｊ＝６.１,１０.２Ｈz,２Ｈ),２.９８(s,３Ｈ),
２.６２(t,Ｊ＝８.０Ｈz,２Ｈ),１.８９(m,２Ｈ),１.６
５(m,２Ｈ),０.８９(s,９Ｈ),０.０５６(s,６Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ δ １４０.６０,１３１.４６,１２９.９９,１
１９.６７,６９.７０,６１.６１,４０.２０,３７.０３,
３２.３９,２８.９０,２５.８１,１８.１７,−５.５
５；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５７,２９３３,２８６０,１４
８９,１４７４,１３６０,８３８cm-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z
２２５(３８),２２３(４３),１７１(２８),１６９(２
７),１５３(１００),１４４(４８),１２９(１３),７５
(３９)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１nm(ε＝１０５００),２６
８nm(ε＝２５７),２７６nm(ε＝１７４)。元素分析 (Ｃ18Ｈ31ＢrＯ4ＳＳiとして)： 理論値：Ｃ,４７.８９；Ｈ,６.９２； 実測値：Ｃ,４８.１６；Ｈ,６.７０。
【００３７】上の中間体４２２mgおよびアジ化ナトリウ
ム６６mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、この溶
液を７５゜で４時間撹拌した。次いで、これを冷却し、
酢酸エチル１０mlおよび水１０mlを加えた。相を分離
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をスピンニン
グプレート薄層クロマトグラフィー(２mmシリカゲルプ
レート、酢酸エチル／ヘキサン(１／４))によって精製
し、所望の生成物３２８mgを油状物として得た。 [α]589−２.９８゜,[α]365−１５.６２゜(c ０.８,ＣＨ
Ｃl3)；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／４),シリカ)
Ｒf０.７５；1Ｈ ＮＭＲ δ７.４０(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０６(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),３.６４(dd,Ｊ＝
４.１,１０.１Ｈz,１Ｈ),３.５７(dd,Ｊ＝５.６,１０.
１Ｈz,１Ｈ),３.４１(dd,Ｊ＝５.９,１２.０Ｈz,１Ｈ),
３.３７(dd,Ｊ＝５.３,１２.０Ｈz,１Ｈ),２.６１(t,Ｊ
＝７.９Ｈz,２Ｈ),１.７１(m,１Ｈ),１.６３(m,２Ｈ),
０.９２(s,９Ｈ),０.０７８(s,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ
１４１.００,１３１.５３,１３０.０２,１１９.７０,６
２.８２,５２.６４,４０.７０,３２.６９,３０.２９,２
５.９１,１８.２８,−５.４９；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５
３,２９３０,２８５８,２１０１,１４８８,８３８c
m-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３４１(４),３３９(４),２８４
(９),２８２(９),１７１(２８),１６９(２８),１３０
(１００),７５(５２),５９(４１),７３(３４)；ＵＶ(Ｅ
tＯＨ)２２１nm(ε＝１１５００),２６８nm(ε＝３２
９),２７６nm(ε＝２４２)。元素分析 (Ｃ17Ｈ28ＢrＮ3ＯＳiとして)： 理論値:Ｃ,５１.２５;Ｈ,７.０８;Ｎ,１０.５５; 実測値:Ｃ,５１.４８;Ｈ,７.１１;Ｎ,１０.７０。
ム６６mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、この溶
液を７５゜で４時間撹拌した。次いで、これを冷却し、
酢酸エチル１０mlおよび水１０mlを加えた。相を分離
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をスピンニン
グプレート薄層クロマトグラフィー(２mmシリカゲルプ
レート、酢酸エチル／ヘキサン(１／４))によって精製
し、所望の生成物３２８mgを油状物として得た。 [α]589−２.９８゜,[α]365−１５.６２゜(c ０.８,ＣＨ
Ｃl3)；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン(１／４),シリカ)
Ｒf０.７５；1Ｈ ＮＭＲ δ７.４０(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),７.０６(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),３.６４(dd,Ｊ＝
４.１,１０.１Ｈz,１Ｈ),３.５７(dd,Ｊ＝５.６,１０.
１Ｈz,１Ｈ),３.４１(dd,Ｊ＝５.９,１２.０Ｈz,１Ｈ),
３.３７(dd,Ｊ＝５.３,１２.０Ｈz,１Ｈ),２.６１(t,Ｊ
＝７.９Ｈz,２Ｈ),１.７１(m,１Ｈ),１.６３(m,２Ｈ),
０.９２(s,９Ｈ),０.０７８(s,６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ δ
１４１.００,１３１.５３,１３０.０２,１１９.７０,６
２.８２,５２.６４,４０.７０,３２.６９,３０.２９,２
５.９１,１８.２８,−５.４９；ＩＲ(ＣＨＣl3)２９５
３,２９３０,２８５８,２１０１,１４８８,８３８c
m-1；ＭＳ(ＥＩ),m／z ３４１(４),３３９(４),２８４
(９),２８２(９),１７１(２８),１６９(２８),１３０
(１００),７５(５２),５９(４１),７３(３４)；ＵＶ(Ｅ
tＯＨ)２２１nm(ε＝１１５００),２６８nm(ε＝３２
９),２７６nm(ε＝２４２)。元素分析 (Ｃ17Ｈ28ＢrＮ3ＯＳiとして)： 理論値:Ｃ,５１.２５;Ｈ,７.０８;Ｎ,１０.５５; 実測値:Ｃ,５１.４８;Ｈ,７.１１;Ｎ,１０.７０。
【００３８】実施例８ (Ｓ)−２−アジドメチル−４−
(４−ブロモフェニル)ブタノール 製造例３の生成物２４３mgを、氷酢酸３ml、テトラヒド
ロフラン０.５mlおよび水１.５mlと合し、この混合物を
４５゜で３時間撹拌した。次いで、酢酸エチル１０mlお
よび６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlを加え、有機相を
分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をスピンニングプ
レート薄層クロマトグラフィー(１mmシリカゲルプレー
ト、溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))によって
精製し、所望の生成物１２４mgを油状物として得た。生
成物の少量を１−ナフチルカルバメート誘導体とし、Ｈ
ＰＬＣ方法Ｂによって分析して調べたところ、生成物は
９５％Ｓ−異性体であり５％Ｒ−異性体であることが判
明した。 [α]589−０.７５゜,[α]365−２.９９゜(c ０.８,ＣＨＣ
l3)；ＨＰＬＣ、方法Ａ ｔR：４.０分；方法Ｂ：tR：Ｒ
１５.５分,Ｓ １０.８分；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン(１／１),シリカ)Ｒf０.４０；1Ｈ ＮＭＲ δ ７.３
９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),３.６６(dd,Ｊ＝４.４,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.５９
(dd,Ｊ＝６.１,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.４５(dd,Ｊ＝５.
１,１２.２Ｈz,１Ｈ),３.４１(dd,Ｊ＝６.０,１２.２Ｈ
z,１Ｈ),２.６１(t,Ｊ＝７.９Ｈz,２Ｈ),１.９３(s,１
Ｈ),１.７６(m,１Ｈ),１.６５(m,２Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣ
l3)３６２５,２９３０,２１０２,１４８０cm-1；ＭＳ
(ＥＩ),m／z ２５６(７),２５４(４),２２６(１６),２
２４(１８),１９９(３９),１９８(６２),１９７(３７),
１９６(６０),１７１(７６),１６９(７５),１３０(２
７),１２９(２６),９０(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１
nm(ε＝１１３００),２６８nm(ε＝３６８),２７６nm
(ε＝２８０)。元素分析 (Ｃ11Ｈ14ＢrＮ3Ｏとして)： 理論値:Ｃ,４６.５０;Ｈ,４.９７;Ｎ,１４.７９; 実測値:Ｃ,４６.２０;Ｈ,５.０４;Ｎ,１４.７２。
(４−ブロモフェニル)ブタノール 製造例３の生成物２４３mgを、氷酢酸３ml、テトラヒド
ロフラン０.５mlおよび水１.５mlと合し、この混合物を
４５゜で３時間撹拌した。次いで、酢酸エチル１０mlお
よび６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlを加え、有機相を
分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をスピンニングプ
レート薄層クロマトグラフィー(１mmシリカゲルプレー
ト、溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン(２／３))によって
精製し、所望の生成物１２４mgを油状物として得た。生
成物の少量を１−ナフチルカルバメート誘導体とし、Ｈ
ＰＬＣ方法Ｂによって分析して調べたところ、生成物は
９５％Ｓ−異性体であり５％Ｒ−異性体であることが判
明した。 [α]589−０.７５゜,[α]365−２.９９゜(c ０.８,ＣＨＣ
l3)；ＨＰＬＣ、方法Ａ ｔR：４.０分；方法Ｂ：tR：Ｒ
１５.５分,Ｓ １０.８分；ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン(１／１),シリカ)Ｒf０.４０；1Ｈ ＮＭＲ δ ７.３
９(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２
Ｈ),３.６６(dd,Ｊ＝４.４,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.５９
(dd,Ｊ＝６.１,１０.８Ｈz,１Ｈ),３.４５(dd,Ｊ＝５.
１,１２.２Ｈz,１Ｈ),３.４１(dd,Ｊ＝６.０,１２.２Ｈ
z,１Ｈ),２.６１(t,Ｊ＝７.９Ｈz,２Ｈ),１.９３(s,１
Ｈ),１.７６(m,１Ｈ),１.６５(m,２Ｈ)；ＩＲ(ＣＨＣ
l3)３６２５,２９３０,２１０２,１４８０cm-1；ＭＳ
(ＥＩ),m／z ２５６(７),２５４(４),２２６(１６),２
２４(１８),１９９(３９),１９８(６２),１９７(３７),
１９６(６０),１７１(７６),１６９(７５),１３０(２
７),１２９(２６),９０(１００)；ＵＶ(ＥtＯＨ)２２１
nm(ε＝１１３００),２６８nm(ε＝３６８),２７６nm
(ε＝２８０)。元素分析 (Ｃ11Ｈ14ＢrＮ3Ｏとして)： 理論値:Ｃ,４６.５０;Ｈ,４.９７;Ｎ,１４.７９; 実測値:Ｃ,４６.２０;Ｈ,５.０４;Ｎ,１４.７２。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 トーマス・マイケル・ウィルソン アメリカ合衆国インディアナ46224、ス ピードウェイ、グリーンローン1193番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 247/10 - 247/12 C07D 211/76 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式(ＩＶ)： 【化１】 ［式中、 ａ）Ｅ4はヒドロキシであり、 Ｅ5はアジドまたはＣ2−Ｃ4アルカノイルオキシである
か；または ｂ）Ｅ4はアジドであり、 Ｅ5はビス(Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル)メチルであ
るか；または ｃ）Ｅ4はアジドであり、 Ｅ5は(Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル)(シアノ)メチル
であり； Ｅ2はブロモ、クロロ、ヨード、カルボキシ、Ｃ4−Ｃ6
tert−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ルアミノカルボニル、ジ(Ｃ1−Ｃ3アルキル)アミノカル
ボニル、または[(テトラまたはペンタ)メチレン]アミノ
カルボニルであり；ｎは０または１であり；＊を付した
炭素はＲまたはＳ配置である］で示される化合物。 - 【請求項２】 式(III)： 【化２】 ［式中、Ｅ3はシアノまたはＣ1−Ｃ3アルコキシカルボ
ニルであり；Ｅ2はブロモ、クロロ、ヨード、カルボキ
シ、Ｃ4−Ｃ6 tert−アルコキシカルボニル、シアノ、
Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ1−Ｃ3アル
キル)アミノカルボニル、または[(テトラまたはペンタ)
メチレン]アミノカルボニルであり；ｎは０または１で
あり；＊を付した炭素はＲまたはＳ配置である］で示さ
れる化合物。
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| US4927828A (en) * | 1985-03-08 | 1990-05-22 | The Trustees Of Princeton University | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives |
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