JPH0348683A

JPH0348683A - アンチ葉酸の不斉合成

Info

Publication number: JPH0348683A
Application number: JP2180361A
Authority: JP
Inventors: Charles J Barnett; チャールズ・ジャクソン・バーネット; Thomas M Wilson; トーマス・マイケル・ウィルソン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1991-03-01
Anticipated expiration: 2014-10-04
Also published as: CA2304487A1; CA2020340A1; ATE138378T1; CA2020340C; ES2087129T3; GR3020440T3; JP2955332B2; DK0407212T3; EP0407212B1; CA2304481A1; CA2304489A1; EP0407212A1; JP2000201691A; US5008391A; JP3057068B2; US5159090A; DE69027063T2; DE69027063D1; US5633373A; JP3093760B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬および合成有機化学の分野に属するもの
であり、一連のアンチ葉酸タイプの複合代謝拮抗物質の
不斉合成のための方法および中間体を提供するものであ
る。

代謝拮抗物質は、癌の治療、並ひに慢性関節リウマチの
様なその他の症状の治療における化学療法剤として幾年
も使用されてきた。この様な薬物の１つであるメトトレ
キセートは現在最も広範に使用されている抗癌剤の１つ
であり、葉酸類のその他の多くの化合物が製造され、試
験され、化学および医学文献において議論されてきた。

これらの化合物は酵素レベルで種々の活性を有しており
、これらはジヒドロ葉酸レダクターゼおよび葉酸ポリグ
ルタメートシンテターゼの様な酵素を、種々の組合わせ
で種々の程度阻害する。

より最近、５．１０−ジブアザ−５，６，フ、８テトラ
ヒドロ葉酸の一連の誘導体が開示され、とりわけ有用な
アンチ葉酸薬物であることか示された。例えば、ティラ
ー等（Ｅ、Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ　ｅｔ　ａｔ、）の米国特
許第４，６８４，６５３号およびティラーシー等（Ｔａ
ｙｌｏｒ、５ｈｉｈ　ｅｔ　ａｔ、）のヨーロ／バ特許
公開０２４８５７３号参照。これらの化合物は、２また
はそれ以上の不斉中心を有している。６−位の不斉中心
（テトラヒドロピリミジン環と２個の炭素ブリッジの連
結部）はとりわけ興味深い。上のＥＰＯ公開では、６−
位の中心がＲおよびＳ配置である２個の立体異性体は異
なった活性を有していることが示された。両形態とも有
効な薬物であるが、その効力は異なっており、種々の目
的のために、そのいずれかがより好ましいであろう。

この特許公開は、キラールな塩の使用による２個の立体
異性体の製造および分離方法を示している。

しかしながら、この方法は、一方の立体異性体のみを必
要とする状況では不経済である。本発明は、これらの化
合物の６Ｒまたは６Ｓ立体異性体のいずれかを製造する
不斉合成法（エナンチオマー選択的方法）を提供するも
のである。

本発明は、式：置であり；Ｅ８はカルボキシ保護基であり；ｎは０また
は１であり；Ｅはヒドロキシまたはアミノである］で示される保護５．１．Ｏ−ジブアザ−５，６，７，８
テトラヒドロ葉酸誘導体の６Ｒまたは６Ｓ形のいずれか
を製造するための不斉合成法を提供するものである。

本発明はまた、式（ＩＩ）［式中、Ｅｌはヒドロキシまたはカルホキ／保護基であ
る］で示される化合物の実質上純粋な６Ｒおよび６Ｓ異性体
を提供する。本発明は更に、式（■）：［式中、＊を付
した６−位の炭素はＲまたはＳ配置［式中、Ｅ３はシアノまたはＣ，−Ｃ３アルコキシ、７
；Ｉ　／Ｉ／　ホ＝ルであり、Ｅ！はブロモ、クロロ、
ヨード、カルボキシ、Ｃ４Ｃｓ　ｊｅｒｋ−アルコキシ
カルボニル、シア／、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミ７カルボ
ニル、ジ（Ｃ，−ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ま
たは［（テトラまたはペンタ）メチレンコアミノカルボ
ニルであり；＊を付した炭素はＲまたはＳ配置であるコで示されるピペリドン化合物を提供する。

本発明は更に、式（■）：［式中、ａ）Ｅ’はヒドロキシであり、Ｅ５はアジドまたはＣ，−Ｃ，アルカノイルオキシであ
るか；またはｂ）Ｅ’はアジドであり、Ｅ５はビス（Ｃ，−Ｃ３アルフキジカルボニル）メチル
であるか；またはｃ）　Ｅｌはアジドであり、Ｅ５は（Ｃ，−Ｃ，アルコキンカルポニＡ）（シアン）
メチルであり゛＊を付した炭素はＲまたはＳ配置であるコで示される有
用な化合物群を提供する。

本発明は更に、式（Ｖ）：Ｅ式中、Ｅ８はＣ，−Ｃ３アルキルであり；＊を付した
炭素はＲ配置である］で示される化合物の製造工程の１ってあって、式（）：で示されるジオールと式（■）：Ｅ”Ｃ０−０−ＣＨ，（Ｖｌｌ）で示されるエステルをブタ膵臓リパーゼの存在下で反応
させることからなる製造工程を提供する。

最後に、本発明は、式（Ｔ）で示される化合物の製造方
法であって、Ｅｌがヒドロキンである式（「）の化合物
を式（■）：Ｃθ ［式中、Ｒ７は独立してクロロ、メトキシまたはフェノ
キ／である］で示されるトリアジンと、次いで、式（ＩＸ）：Ｈ２Ｎ
−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｇｏ−Ｅ８Ｃｏ−Ｅ’　　　
　　　（ＩＫ）［式中　Ｒ６基は個別にカルボキシ保護基である］で示
されるし一グルタメートと、Ｎ−メチルモルホリンの存
在下で反応させることからなる方法を提供する。

本明細書では、全ての温度を摂氏度で表わす。

百分率、割合等の全ての表現は、容量単位か使用される
溶媒混合物の場合以外、重量単位である。

上の式（１）では、し−グルタミン酸残基の立体配置は
明白に示されている。本明細書で議論される全ての化合
物におけるグルタミン酸残基はＬ−配置であり、化合物
のこの態様は、名称および構造式を簡単にするために、
これ以上記載しないものとする。

本発明のポイントおよび有用性は、実質上純粋な立体異
性体形態で式（１）の生成物を製造し得、その６−位（
＊）の配置を本方法の開始時から予想し得ることである
。従って、その生成物への各中間体も、予想可能な立体
異性体形態である。本明細書では立体異性体を記載する
ために、カーノ等のＲ，Ｓ命名法（Ｋａｈｎ、　Ｐｒｅ
ｌｏｇ、　ａｎｄ　Ｉｎｇｏｌｄ。

Ａｎｇｅｗ、　ＣｈｅＩｌ、　　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅ
ｎｇｌ、、　１９６６５３８５）が使用され、その理由
はこれが不斉中心の絶対配置を明確に説明するからであ
る。しかしながら、Ｒ８命名法は、命名されるその化合
物の特性を考慮する規則に従って決定されることは理解
されるであろう。たとえ不斉中心が反応に直接関係しな
くても、不斉中心がＲ配置である中間体は同一中心がＳ
配置である生成物を生じることが見いだされるのが通常
である。即ち、６Ｓ配置の式（Ｉ）の生成物を製造しよ
うとする場合、Ｒ配置の式（Ｖ）の中間体を製造するこ
とから開始しなければならない。この関係を反応式ｌで
更に説明する。

ｎが０であり、ＥおよびＥｌがヒドロキシである式（１
）の生物学的に非常に重要な化合物は、保護されていな
いｆ５　’ＧでＤＤＡＴＨＦと呼ばれている。この化合
物の立体異性体は以前に、異性体Ａおよび異性体Ｂと命
名された。例えば、ティラー等（Ｔａｙｌｏｒ　ｅｔ　
ａｌ、）のＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ　ｏ「Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、　ｆａｌｔｅｒ　Ｄｅ
　Ｇｒｕｙｔｅｒ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　１９８６゜８１
−６４参照。好ましい異性体である異性体Ｂは６Ｒ化合
物であり、異性体Ａは６Ｓ化合物である。

これらの化合物において、ヒドロキシＥはケト形と互変
異性の関係であることは理解されよう。

本明細書ではヒドロキン命名法が使用され、互変異性形
態の両者を意図するものであることは理解されよう。

式（１）で示される生成物は、５，１０−ジブアザ−５
，６，フ、８−テトラヒドロ葉酸およびその誘導体とし
て呼ぶこととする。Ｅがアミノである時、この化合物は
４−アミノと呼ばれ、ｎがｌである時、１０°−メチレ
ンなる語句が使用される。

Ｌ−グルタミン酸部分のカルボキシル基に保護基が存在
する時、不斉中心に隣接するカルボキシル上の基はα−
基と呼ばれ、その他のカルボキシル上の基はγ−基と呼
ばれる。

本明細書で使用される種々の構造式において、変更可能
な語句は有機化学における常法で記載される。例えば、
Ｃ，−Ｃ，アルキルなる語句は、メチル、エチル、プロ
ピルおよびイソプロピルを包含して使用される。Ｃ，−
Ｃ３アルコキシカルボニルおよびＣ４Ｃｓ　ｔｅｒｔ−
アルコキシカルボニルなるＪ吾句は、メトキシカルボニ
ルルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび１．１ジメチ
ルブトキシカルボニルの様な基を包含する。

Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−
Ｃ，アルキル）アミノカルボニルなる語句は、メチルア
ミ／カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルイ
ソプロピルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニ
ル等を包含する。

カルボキシ保護基なる語句はペプチド化学でしばしば使
用されるのと同様に使用され、分子のその他の官能基で
行われる反応にカルボキシル基が関与することを防止す
るが、カルボキシルから除去したい時には容易に除去し
得る基を意味する。

この様な基は、グリーン等によって十分議論されている
（Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｗｉ
ｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　　１９８１＋ｐｐ、１
５２−９２）。

そこで説明されているカルボキシ保護基には、とりわけ
フェナシルオキシ、トリクロロエトキシ、ｔ−ブトキシ
、トリフェニルメトキシ、トリメチルシリルオキシ、ジ
メチルアミノ、シリルエステル類等の様なエステル類、
アミド類およびヒドラジド類がある。

Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシなる語句は、アセトキシ
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキンおよびイソブチ
リルオキシを包含する。

前記の様に、本発明の範囲は全て有用であるが、本発明
のある種の態様はとりわけ有用であり、好ましい。好ま
しい態様を以下に記載する。本発明の更に非常に好まし
い態様は、以下に記載の限定を組み合わせることによっ
て説明されることは理解されよう。

式（ｎ）で示される化合物において、好ましい限定は以
下の通りである：Ａ、Ｅはヒドロキシである；８、　６−位の炭素の配置はＲである；Ｃ，ｎはＯであ
るり、Ｅ’は水素である；Ｅ、　　Ｅ’はカルボキシ（呆護基である。

式（ＩＩＩ）で示される化合物において、好ましい限定
は以下の通りである：Ａ、Ｅ’はＣ，−Ｃ３アルコキシカルボニルである。

Ｂ　　Ｅ”はシアノであるＣ、５−位の炭素の配置はＲであるり、ｎはＯである：Ｅ、　　Ｅ’はブロモ、クロロまたはヨードである；Ｆ
、Ｅ”はカルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミ
ノカルボニルである；Ｇ、Ｅ’はシアノである。

式（ＩＶ）の化合物において、好ましい限定は以下の通
りであるＡ、Ｅ’はヒドロキシである；Ｂ、Ｅ’はアジドである：Ｃ，Ｅ５はアルカノイルオキシである；Ｄ、Ｅ５はアセ
トキシである；Ｅ、Ｅ５はビス（アルコキシカルボニル）メチルである
。

Ｆ　Ｅ５はビス（エトキシカルボニル）メチルである。

Ｇ、Ｅ６は（エトキシカルボニル）（シアノ）メチルで
ある：Ｈ，Ｅ５は（アルコキシカルボニル）（シアン）メチル
である； ■、不斉中心の配置は、式（ｒＶａ）の場合、Ｓであり
、式（ｌＶｂ）または（ＩＶｃ）の場合、ＲであるＪ、
ｎはＯである；に、Ｅ”はブロモ、クロロまたはヨードである；Ｌ、　
　Ｅ’はカルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミ
７カルボニルである；Ｍ、Ｅ’はシアンである。

式（■）の化合物をアンル化して式（Ｖ）のキラールな
化合物を製造する工程では、エステル以外の溶媒を使用
せずにこの工程を行うのが好ましく、中では酢酸メチル
が好ましい。式（Ｖ）および（’ｖｌ）の化合物におけ
るＥ！の好ましい定義は、式（ｉＶ）における定義と同
一である。

式（１）の化合物を製造する工程において、Ｅおよびｎ
の好ましい定義および６−位の好ましい配置は、式（＋
）および（ＩＩ）の化合物の説明における記載と同様で
ある。この工程の更に好ましい限定は、以下の通りであ
る：Ａ、Ｅ’はＣ，−Ｃ，アルコキシ基である・Ｂ、Ｅ”ｉ
ｉＣ，−Ｃ，アルコキシ、ベンジルオキシまたはアリー
ルオキシ基である：Ｃトリアジンとの反応の生成物は単離も精製もされない
；Ｄ、この工程はアミド溶媒中で行われる。

本発明の主要な意義は、これによって、式（＋）の有用
な抗癌剤を特定の絶対配置で製造し得るということにあ
る。現在のプラクティスに従って、化合物はＲおよびＳ
命名法によって特定され、この命名は本発明で使用され
る種々の中間体化合物について、種々の方法で決定され
る。反応の順序を説明するために、反応式１を提供する
。

反応式１（６Ｓ）−式（１）第１工程では、式（Ｖ）で示されるキラール的に特定さ
れた中間体を製造するために、式（Ｖｌ）で示されるジ
オールを、ブタ膵臓リパーゼの補助により不斉合成的に
アシル化する。これは酵素の特異性によってＲ配置とな
る。

次に、後述する方法によって式（Ｖ）の中間体を式（Ｉ
Ｖａ）のＲ配置中間体に変換する。次いで、この中間体
を、最終生成物における所望のＥ基に基ついて、Ｅ５が
ビス（アルコキシカルボニル）メチルまたは（アルコキ
シカルボニル）（シアノ）メチルである式（ｌＶｂ）ま
たは（ＩＶｃ）のＳ−配置中間体に変換する。この中間
体を、同様にＳ−配置である式（Ｉ［Ｉ）のピペリドン
に環形成させる。これを再び環形成させて、式（ＩＩ）
のＳ−配置化合物を製造する。

最後に、この化合物をグルタミン酸誘導体と反応させて
、式（１）の６８−配置の薬物を製造する。

目的物が式（１）の６Ｒ−配置化合物である場合、次に
、反応式２に示した様にして変換する。式（Ｖ）のＲ−
配置中間体のヒドロキシ基を保護し、アシル基を除去し
てアジドで置換し、式（ＩＶａ）のＳ−配置中間体を製
造する。この方法はここから上で議論したのと同様にし
て反応式ｌに従って進行し、式（ＩＩ）および（１）の
６Ｒ−配置化合物が得られる。

別法として、式（ｆＶａ）のＳ中間体は、式（［Ｖ）の
ジオールをビス−アシル化し、得られた化合物をブタ膵
臓リパーゼの存在下で加水分解してモツプアシル化する
ことによっても得ることができる。

加水分解は、ｐＨ７の水性緩衝液中で最も好都合に行わ
れる。Ｓ配置の式（■）の所望のモノ−アシル化合物が
得られるが、この中間体の収率およびエナンチオマー純
度は、反応式２の結果より劣っている。

反応式２（Ｒ）−式（Ｖ）（Ｓ）−式（ＴＶａ）式（Ｖｒ）で示される出発化合物は、通常の有機化学的
方法によって製造される。上記方法の第１工程では、ブ
タ膵臓リパーゼを触媒として使用し、式（Ｖ）のモノエ
ステルをキラール決定的形態で製造する。酵素の特異性
のために、生成物がＲ−配置となるようにエステル化さ
れる。

ブタ膵臓リパーゼは、シグマケミカル社（ＳｉｇｍａＣ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）の様な供給源から購入するこ
とができる。これを固定化された形で使用するのが好ま
しい。例えば、フィルター用に通常使用されるケイソウ
土の様な担体にリバーセを固定化することができる。固
定化の前にリパーゼを精製する必要はない。過剰量の反
応体エステル、例えば酢酸メチル以外に溶媒を使用せず
に酵素的エステル化を行うのが好ましい。しかしながら
、状況に応じて、芳香族溶媒またはハロゲン化溶媒の様
な、反応条件に不活性な有機溶媒を使用することができ
る。反応は、約００〜約５０°の様な周囲温度範囲で行
うのが好ましい。バッチ法で行う場合、反応は数時間で
進行するが、反応混合物を、固定化酵素を定着させたベ
ツドに通すことによって、連続法でこの方法を行うのが
好都合となろう。９０パーセントの範囲のエステル化収
率が得られ、酢酸エステル生成物は通常、９０−９５パ
一セント純度のＲ−配置生成物である。

既述した様に、酵素的エステル化は式（Ｖ）のＲ配置化
合物を与え、これから式（１）の６８−配置生成物が誘
導される。式（りで示される好ましい６Ｒ−配置生成物
を製造しようとする場合、式（Ｖ）のＲ−配置中間体を
反応式２に従って式（■ａ）のＳ−配置中間体に変換す
る。この工程順序では、酵素的エステル化工程によって
製造された式（Ｖ）の化合物のヒドロキシ基は、上記の
グリーンの文献で議論された様に通常のヒドロキシ保護
基で保護される。この目的のための好ましいヒドロキシ
保護基はシリル基であり、ｔ−ブチルジメチルシリルが
好ましい。シリル基は、ハロゲン化アルカンの様な不活
性溶媒中、イミダゾールの様な反応イニシエーターの存
在下、周囲温度でｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと
の反応によって容易に適切に配置される。

次に、化合物のエステル基（Ｅ’０ＣＯ）を塩基で切断
し、最初に酵素的工程でアシル化したヒドロキシ基を解
放し、このヒドロキシ基をアジドて置換する。例えば、
１−リエチルアミンの様な塩基の存在下、スルホニル化
合物のクロリドと反応させることによって、ヒドロキシ
基土に、トルエンスルホニルまたはメタンスルホニルの
様な脱離基を位置させるのが最も好都合である。次に、
アジド、最も簡単にはアジ化ナトリウムと反応させてス
ルホネート基を除去し、これを所望のアジド基で置換す
る。

最後に、例えば酢酸を用いる酸加水分解によってシリル
保護基を除去し、反応式２に示される様に式（ＩＶａ）
の所望のＳ−配置中間体を得る。

反応式Ｉの第２工程で、式（Ｖ）のＲ−配置化合物を式
（１）の６８−配置薬物に至る過程を通って行う場合、
ヒドロキシに活性化基を付加し、例えばアジ化ナトリウ
ムと反応させることによって、そのヒドロキシ基を上記
のアジドと交換する。次いで例えば、アルコールまたは
水性アルコール媒体中、鉱酸を用いる如き酸条件下でエ
ステル基を加水分解し、式（■ａ）のＲ−配置化合物を
得る。

次いで、この化合物のヒドロキシ基を除去し、式（ＴＶ
ｂ）または（ｌＶｃ）の化合物のビス（アルコキシカル
ボニル）メチルまたは（アルコキシカルボニル）（シア
ノ）メチル基で置換する。この工程は、例えばトリエチ
ルアミンの様な塩基の存在下でのトルエンスルホニルク
ロリドまたはメタンスルホニルクロリドの反応により、
ヒドロキシに活性化基を付加させることによって行なわ
れる。好ましくはヨウ化物塩の存在下、スルホネートと
、マロン酸ジエステルのアルカリ金属エルレート、また
はアルキル　ｌ−シアノアセテートを反応させると、そ
れぞれ、式（ｌＶｂ）または（Ｉｔ／ｃ）の所望のＳ−
配置中間体が得られる。

次ぎに、水含有反応媒質中でトリアルキルまたはトリア
リールホスフィンと反応させることによってこの中間体
を環形成させ、式（Ｉ［［）のＳ−配置化合物とする。

例えば水性テトラヒドロフランは十分な反応媒質である
。反応は発熱性であり、理論的当量の窒素を放出するの
で、これを注意深くコントロールしなければならない。

式（］Ｖｂ）または（■Ｃ）の化合物がビス（アルコキ
シカルボニル）メチル基を有する場合、式（Ｉ［Ｉ）の
中間体におけるＥ３は対応スるアルコキシカルボニル基
であり、Ｅ５が（アルコキシカルボニル）（シアノ）メ
チル基である場合、Ｅ３はシアノである。

式（１）の化合物を環形成させて式（ＩＩ）のＳ−配置
化合物を製造する前に、トリアルキルオキソニウムテト
ラフルオロボレートと反応させて、ピペリドンのオキソ
基をアルコキシに変換する。反応は、反応混合物の還流
温度の様な高められた温度で好適に進行する。

次いで、得られた２−メトキシテトラヒドロピリジンを
グアニジンを用いて環形成させ、式（ＩＩ）の化合物、
または末端カルボキシ基がまだ形成されていない式（Ｉ
Ｉ）に類似した化合物を製造する。

グアニジンとの反応は、５０ｉ００’の範囲の高められ
た温度で短時間に進行する。グアニジンは、塩として供
給してもよいが、塩基で中和することによって遊離塩基
に変換しなければならない。

次ぎに、この時点まで中間体におけるＥ”基がカルボキ
シでない場合、この化合物のフェニル環上にカルホキシ
基を形成させる。例えば、Ｅ２がハロゲン原子である場
合、これは、Ｎ−メチルピロリジンの存在下でシアン化
銅（１）の様な７７ノ塩と反応させることによって、シ
アノで最も好都合に置換される。次ぎに、ニトリル基を
、例えば強鉱酸で加水分解し、式（０）の所望の化合物
を得る。中間体におけるＥ２がアルコキシカルボニルま
たはアミ７カルボニル基である場合、これを塩基で加水
分解するだけで、カルボキン化合物が得られる。

最後に、式（ＩＩ）の中間体をグルタミン酸の適当な誘
導体と反応させることによって、式（１）の抗癌剤を製
造する。反応混合物に加える時、両反応体は酸付加塩の
形態であるのが都合よい。グルタミン酸は、最も好まし
くはＥ８がアルコキシ基、とりわけエチルまたはｔ−ブ
チル基である、式（ＩＸ）の保護誘導体の形とすべきで
ある。このグルタメートとの反応は、Ｎ−メチルモルホ
リンの存在下、好ましくはＥ７がメトキシである式（■
）のトリアジンとの中間反応によって行なわれる。この
方法で反応を行う場合、Ｌ−グルタメート立体中心のラ
セミ化は実質上観察されない。最後の工程で、加水分解
の様な常法によって、グルタミン酸部分の保護基を除去
することができる。

以下の製造例および実施例は更に、本発明の種々の中間
体および生成物の合成および本発明によって提供される
新規な方法を説明する。

以下の方法では、生成物を時々、高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。これは、溶媒輸
送系、スペクトロフォトメーターおよびインチグレータ
ーからなる系で行なわれた。

ＨＰＬＣでは、以下の様に３種類の方法を使用した：（方法Ａ）ウォータース・Ｕ−ボンダパック　２５ｄｌ
ｌ、Ｃ＋ｓカラム（ＷａＬｅｒｓ　ｕ−Ｂｏｎｄａｐａ
ｋ　２５ｃｍ　Ｃ，ｓ　ｃ。

ｌｕａ＋ｎ、　Ｗａｔｅｒｓ　Ｄｉｖ、、　Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐ、、　ＭｉｌｒｏｒｄＭＡ　０１７
５７）；アセトニトリル／水（３／２）移動相、流速２
　ＲＱ／分：２５４ｎｍにセットした紫外（ＵＶ）検出
装置。

（方法Ｂ）ベーカーボンド・キラールセルー〇Ｄ２５ｃ
ｍカラム（Ｊ、Ｔ、Ｂａｋｅｒ、　　Ｉｎｃ、、　　Ｐ
ｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇＮＪ　０８８６５）；へ牛サン
／エタノール／ｎ−プロパツール（２／２／１）移動相
、流速Ｉ　ＲＱ／分；２８０ｎＩ１１にセットしたＵＶ
検出装置。

（方法Ｃ）ウォータース・Ｕ−ボンダバック　２５ｃｍ
ｃ、、カラム：アセトニトリル／水（２７／７３）移動
相（０，０２５％トリフルオロ酢酸を加えたもの）、流
速２１Ｑ／分：２５４ｎＩ１１にセットした紫外（ＵＶ
）検出装置。

全ての１）（および１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルは、ＮＭＲ装置でそれぞれ３００ＭＨｚおよび７５
．５ＭＨｚにて得た。ＮＭＲ測定で使用した溶媒はＣＤ
Ｃｌ２．であった。全てのＮＭＲピークは、７．２６ｐ
ｐｍ（プロトン）および７７．０６ｐｐｍ（炭素）にお
けるクロロホルムに対するｐｐｍで報告する。

実施例１　　（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）２−
（ヒドロキシメチル）ブチルアセテートブタすい臓リパ
ーゼ（ＰＰＬ）１６９を１８ｍＭリン酸三ナトリウム１
６０村にｐＨ１２で懸濁し、懸濁液を５０００　ｒＰｍ
で１時間遠心し、遠心物を０６に冷却し、微細に粉砕し
たケイソウ±４５９を加えることによって、ＰＰＬの固
定化調製物を調製した。この懸濁液に００のアセトン２
７０ｚＣを徐々に加え、濾過して固定化酵素を取り出し
、減圧乾燥して、酵素５．２ｇを含有している固形物５
０．２９を得た。ＰＰＬは、ジグ７（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｂｏｘ　１４５０ｇ、　ＳＬ
、Ｌｏｕｉｓ　ＭＯ６３１７８）　；タイプ■、ｎｏ、
　３１２６であり、これはタンパク３６単位／所または
固形物１３．３単位／ｊ！２を含有していた。

４−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシメチル
）ブタノール４．６ｇの酢酸メチル３００頭巾溶液に、
上のＰＰＬ調製物３３．１ｙを加えた。

ＨＰＬＣ，方法へによって反応の進行をモニターしなが
ら、この混合物を撹拌した。ジオールの消費が終了した
ら、混合物を直ちに濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物
を得た。この油状物を酢酸エチル／へ牛サン（３／１）
、シリカ２００ｇにてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、所望の生成物４．８２９を油状物として
得た。生成物の少量の１−ナフチルカルバメート誘導体
を製造し、ＨＰＬＣ１方法Ｂによって分析して調べた結
果、生成物は９９％Ｒであり１％Ｓであった。Ｒ異性体
は９４分に、Ｓ異性体は１２．６分に溶出した。

ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（３／１）、　　シリカ
）Ｒ，０，４５：ＩＨＮＭＲδ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。

７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ
ｄ、Ｊ−４，５，１１，３Ｈｚ、ＩＨ）、４．１３（ｄ
、Ｊ＝６３．１１．３Ｈｚ、ＬＨ）、３．６２（ｄｄ、
Ｊ　＝４．６，１１．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．５６（ｄｄ
、Ｊ＝５゜１，１１．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．６４（ｔ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．
９４（ｓ、ＩＨ）、　１．８３（ｒＲ，ＩＨ）。

１、６４　（ｍ、　２　Ｈ）　：　”ＣＮＭＲδ１７１
．２５１４０．７８，１３１．２７，１２９．９１，１
１９゜４４．６４．３０，６２．２１，３９．７９，３
２．３９゜２９．３６．２０．６２　；　ＩＲ（ＣＨＣ
ρ、）３６３５゜２９４０．１７２７，１４８５，１３
６０，１２４６゜１０３８ｃｍ−’；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、
ｍ／ｚ３０２（２）、３００（２）、１８４（６５）、
１８２（６７）、ｌ　７１（２４）１６９（２８）、９
０（２３）、４３（１００）；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２
１ｎｎ（ａ−１１０００）、２６８ｎｍ（ε−３４５）
、　２７６ｎｍ（ε−２６０）。

元素分析（Ｃ＋３ＨＩ？　Ｂ　ｒｏ　３として）計算値
：Ｃ，５１，８４：Ｈ，５，６７実測値：　Ｃ，５１，
８６；　Ｈ，５，８９゜実施例２　　（Ｒ）−２−アジ
ドメチル−４−（４ブロモフエニル）ブタノール実施例１の生成物２，５ｇおよびトリエチルアミン０．
８４ｇのジクロロメタン１ｏｉｃ中溶液を００に冷却し
た。溶液に、メタンスルホニルクロリド０．９５９のジ
クロロメタン５ＩＩＩＱ中溶液を滴下した。

この混合物を００で４５分間撹拌し、次いで、２０分間
で周囲温度まで温めた。次に、ＩＭ塩酸１５肩ｇを加え
、相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム１５ｙｒ
Ｑで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１
５０ｇ、溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル（１／１乃によ
って精製し、（Ｓ）−４−（４−ブロモフェニルｌ−２
−（メタンスルホニルオキシメチル）ブチルアセテート
３．０９を油状物として得た。

［α］ｓｓｓ＋　２．３５°、［α］３８Ｓ＋　７　、
６９°（ｃｏ、８゜ＣＨＣσｓ）；ＨＰＬＣ１方法Ａ　
　ｔＲ＋４．３分；ＴＬ　Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン（
１／１）、シリカ）Ｒ，０，４６；　’ＨＮＭＲδ７．
３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ
＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．７゜１１．３Ｈｚ
、ＩＨ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ　＝６．７．ｌ　ｌ。

３）ｉｚ、ＩＨ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（
ｔ、Ｊ＝８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ａ＋、ＩＨ）、
２．０４（ｓ、３Ｈ）。

１．６３（ｍ、２Ｈ）；１３ＣＮＭＲδ１７０．５４゜
１３９．９９，１３１．４８，１２９．９７．１１９゜
７１．６８．７９，６２．９５，３７．２０，３２．０
６゜２９、ｌＯ，２０，６２；　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ４３）
３０３０゜２９４０．１７３８，１４８９．１３５５，
１３３０゜１２３３．９４０ｃｍ−’；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）
、ｍ／ｚ　３８０（２）、３７８（３）、１８４（８５
）、１８２（８７）、１７１（２９）、１６９（３３）
、１４３（２４）、１３０（１０）、１２８（１５）、
９０（３７）、７９（２３）、７７（１７）、４３（１
００）：　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２０ｎｍ（ε＝１　１５
Ｃ）Ｏ）、２６８　ロａ＋（ε　−３１１）、２　７　
６ｎｍ（ε＝２３７）。

元素分析（Ｃ＋４Ｈ＋ｅＢｒ０５Ｓとして）計算値：Ｃ
，４４，３４，：　Ｈ，５，０５実測値：Ｃ，４４，４
２；Ｈ，５，２１゜上の中間体２．８９およびアジ化ナ
トリウム０゜５１９をジメチルホルムアミド２５ｊ１１
２に溶解し、溶液を７５°で４時間加熱した。次いで、
水２５１Ｑおよび酢酸エチル２５ｘＱを加え、有機相を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１２０９、溶離剤、酢酸二チル／ヘキサ
ン（２／３））によって精製し、（Ｒ）−２アジドメチ
ル−４−（４−ブロモフェニル）ブチルアセテート２．
０９を油状物として得た。

［α］６．。＋３．７１°、［α］＋ａｓ＋１２　、８
５°（ＣＯ１８、ＣＨＣｌ２３）、ＨＰＬＣ１方法Ａｔ
Ｒニア、８分；Ｔ　Ｌ　Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン（２
／３）、シリカ）Ｒ，０，６０，’ＨＮＭＲδ７．３７
（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ　＝
８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ、　Ｊ、＝４．８
．　ｌ　１．３）（ｚ、　ＩＨ）、４．０３（ｄ。

Ｊ＝６．６．ｌ　１．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．３６（ｄ、
Ｊ＝５゜７ｔ（ｚ、２Ｈ）、−２，６０（ｔ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、２Ｈ１２，０５（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ＩＩ
ｌ、ＩＨ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）；１３ＣＮＭＲδ１
７０．６，１４０．２３，１３１３９．１２９．８９，
１１９．６６．６４．０６．５２゜３５．３７．３６．
３２．１？、３０．２３，２０．６４；　＋Ｒ（ＣＨＣ
Ｒ３）２９４０，２１０３．１７３６゜１４８９．１４
５０，１３８０，１２３８．１０３５ｃｍ”；ＭＳ（Ｅ
　Ｉ）、ｍ／ｚｌ　９８（３０）、１９７（３７）、１
９６（３３）、１９５（３６）、１８．４（２５）。

１８２（２７）、１７１（５２）、１６９（５４）、１
１８（３２）、９０（５６）、５６（４２）、４３（１
００）；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２１ｎｍ（ε−１１００
０）、２６８　ｎｍ（ε−２９７）、２７６ｎｍ（ε＝
２１８）。

元素分析（ｌｃ１３Ｈ１＠ＢｒＮ３０ｔとして）：計算
値二Ｃ，４７，８６；Ｈ，４，９４；Ｎ、１２．８８実
測値：Ｃ，４８，１０；Ｈ，５，０３；Ｎ、１２．６０
゜上の中間体１．９９を、乾燥エタノール中２．７Ｍ塩
酸１０籾に溶解し、溶液を周囲温度で３時間撹拌し、減
圧濃縮した。残留物を再びエタノール性塩酸で同様にし
て処理した。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル１２０ｇ、溶離剤、酢酸エチル／ヘ
キサン（１／ｌ））によって精製し、（Ｒ）−２−アジ
ドメチル−４−（４−ブロモフェニル）ブタノールｌ、
４ｇを得た。

［α］ｓ＊＋＋＋１°、［α］３１１５＋４．５°（ｃ
、　０　、８　、　ＣＨＣＱ３）；ＨＰＬＣ，方法ＡＬ
Ｒ：４．０分；　ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１／
ｌ）、シリカ）Ｒ，０，４０；’ＨＮＭＲδ７．３９（
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｆ（）、７゜０４（ｄ、Ｊ＝８
．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝４゜４．１０
．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝６．１．１０
．８Ｈｚ、　ＩＨ）、３．４．５（ｄｄ、　Ｊ−＝５．
１．１２．２Ｈｚ、ＬＨ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ　＝６
．０，１２．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．６１（Ｌ、Ｊ　＝７
．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ。

ＩＨ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）；　１３ＣＮＭＲδ１４
０６１．１３１．４３．１２９．９５，１１９．６４，
６３．０９，５２．６８，４０．０９，３２．４６．３
０゜１０；　ＩＲ（ＣＨＣｆ！、）３６２５，２９３０
，２１０２．１４８０ｃｍ−’　；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、ｍ
／ｚ　２５６（１８）２５４（２０）、２２６（２５）
、２２４（２１）、１９９（４０）、１９８（７２）、
１９７（５２）、１９６（６９）、＋　８４（２１）、
１８２（１９）、１７１（９８）。

１６９（１００）、＋　２９（３０）、１１８（６４）
、９０（８４）：　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２１ｎｌＴｌ（
ε−１１３００）、２６８ｔｖ＋（ε＝３１３）、２７
６ｎｍ（ε□２３５）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＮ３０として）計算値：Ｃ
，４６，５０；Ｈ，４，９７；Ｎ、１４．７９実測値：
Ｃ，４６，４８：Ｈ，４，７２；Ｎ、１４．９０゜実施
例３　　（Ｓ）−［２−アジドメチル−４−（４ブロモ
フエニル）ブチル］プロパンジオン酸、ジエチルエステ
ル実施例２の生成物１．２９を、メタンスルホニルクロリ
ド０．４９ｇを加えたジクロロメタン５２１１２に溶解
し、溶液を０°に冷却した。これに、トリエチルアミン
０．４３９のジクロロメタン３ｘσ中溶液を滴下した。

次いで、このＦ、　Ｉｚ物を周囲温度に温めながら２時
間撹拌した。次に、１Ｍ塩酸８村を加え、有機相を分離
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液８１１Ｑで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル
／ヘキサン（２／３））で精製し、（Ｒ）−２−アジド
メチル−４（７１７’ロモフエニル）ブタノールメタン
スルホネート１．５ｇを得た。

［α］ｓｓｅ＋　１　、７２°、［α］１８ｓ＋　３．
６８°（ｃｏ、８゜ＣＨＣｆ２．）：）ＩＰＬｃ、方法
Ａ　ｔＲ□５．７２分；ＴＬＣ（酢酸エチル／へ牛サン
（２／３）、シリカ）Ｒｒｏ、　　４　９　　；　　’
ＨＮＭＲδ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７
．０５（ｄ、Ｊ　＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（＋
ａ、　２Ｈ）、　３．４６Ｃｄｄ、　Ｊ　＝５．１１２
．９　ＨｚＬＨ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．０，１２
．９Ｈｚ、２Ｈ）３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ
、Ｊ　＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。

１．９６（ｍ、ＩＨ）、１．６７（ｍ、２［（）：　”
ＣＮＭＲδ１３９．８５，１３１．５２，１２９．９５
，１　１９．８４．６９．０６，５１．４２．３７．７
７．３７゜１６．３２．０６，２９．０４　；　　Ｉ　
Ｒ（ＣＨＣＱ、）２９３９．２１０４，１４８９．１３
６２，１１７６．９７１ｃｍ”；ＭＳ（Ｅ　ｌ）、ｍ／
ｚ３３４（１６）、３３２（１４）、２２６（１４）、
２２４（１９）、１９９（６０）１９８（７０）、１９
７（６６）、１９６（７４）、１７１（＋００）、１６
９（９０）、１２９（４３）、９０（８３）、７９（４
３）、５５（３７）；　ｕｖ（ＥｔＯＨ）２２０ｎｍ（
ε＝１２７００）；　２６４ｎｍ（ε−９５９）。

２７６　ｎｍ（ε−７４８）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＮ、Ｏ，Ｓとして）；計算
値：Ｃ，３９，７９；Ｈ，４，４５；Ｎ、　１１．６０
実測値：Ｃ，４０，０２；Ｈ，４，５３；Ｎ、　ｌ　１
．７３゜乾燥テトラヒドロフラン５＋ｙ＋２に入れたマ
ロン酸ジエチル０．７９を、油を除いた水素化ナトリウ
ム９６すの乾燥テトラヒドロフラン１ＯＲＱ中懸濁液に
激しく撹拌しながら加えた。ガスの発生が止まったら、
上で製造した中間体ｌ、３９の乾燥テトラヒドロフラン
］、ＯｍＱ中溶液およびヨウ化ナトリウム１１０ｊ！９
をこの反応混合物に加え、これを還流下に１８時間撹拌
した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチル２０Ｒ（ｌと
飽和塩化ナトリウム溶液１５＊Ｃを加えるこ七によって
分配した。有機相を分離し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル７５９、溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン
（２／３））によって精製し、所望の生成物０．７５ｇ
を油状物として得た。

［ｆｆ　］ｓｓｓ＋　２．７３°（ｃｏ、８．ＣＨＣｉ
２３）；　ＨＰＬＣ１方法Ａ　ｔ、ｌ：　１４．０分、
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（２／３）、シリカ）Ｒ
，０，４１・’ＨＮＭＲδ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．
４２（ｔ。

Ｊ＝７．６［（ｚ、、ＬＨ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝４．
７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ
）、１．９５（ｍ。

２Ｈ）、　　１．６７（ｍ、３Ｈ）、　　１．２４（ｍ
、６Ｈ）：　　宜３ＣＮ　Ｍ　Ｒδ１６８．９８，１４
０．５２，１３１．４５゜１２９．９５，１１９．６２
，６１．３５，５４．６５゜４９．７８，３５．８７，
３３゜４０．３２．１２，３１゜０４，１３．９１；　
ＩＲ（ＣＨＣＱ、）２９８５，２９２６．２１０２，１
７４４，１７２６，１４８９，１２３２、１１７８．　
ｌ　１５４ｃａ＋−’；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、ｍ／ｚ　３２
６（１２）、３２４（１２）、１９９（６７）、１９８
（４８）、１９７（６９）、１９６（５１）、１７１（
１００）、１６９（８９）、ｌ　１８（４８）、９０（
６１）。

５６（８６）　；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２１ｎｍ（ε＝
　１２３００　）、　２６８　ｎｍ（ε＝４１９）、　
２７６ｎｍ（ε＝３０８）。

元素分析（Ｃ＋ａＨｔＪｒＮ３０４として）：計算値：
Ｃ，５０，７１；Ｈ，５，６７；Ｎ、９．８６実測値：
Ｃ，５０，５０；Ｈ１５，４７；Ｎ、９．６９゜実施例
４　　（３Ｒ３，５Ｓ）−３−エトキシカルボニル−５
−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−ピペリ
ドン実施例３の化合物ｔｔ、３ｇと水０．５９のテトラヒド
ロフラン３０ＭＱ中溶液にトリブチルホスフィン５６９
を滴下した。窒素の発生を伴った激しい発熱反応が起こ
り、この混合物を２５分間撹拌した。次いて、混合物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１　、４　ｋｇ
、溶離剤、ジクロロメタン／エタノール（１９／１）６
ｇ、次いで、ジクロロメタン／エタノール（９／ｌ）４
のによって精製し、黄色曲状物６．８９を得、ヘキサン
から、３位におけるジアステレオマーの２：３混合物と
して結晶化することができた。

ｍｐｌｏｌ　　１０４，１０８−１１３（ジアステレオ
マーの混合物）；ＨＰＬＣ１方法ＡｔＲ−３，２分１３
．４分；　Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２Ｃ（！２／エタノールく
１９／Ｉ）、シリカ）Ｒ，０，２８，０，３４、ＩＨＮ
ＭＲδ　７．４　９（ｓ、　　ＩＨ）、７．４　５（ｓ
、　　Ｉ　Ｈ）、７．３６（ｄｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）
、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ。

２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ　＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、４
．１９（ｑ。

Ｊ−７，ｌＨｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ
　＝１１．ＯＨ７゜ＩＨ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝Ｉ３．
ＯＨｚ、ＬＨ）、２．５５（ｍ、２ｌ−１）、２．１５
（ｍ、ＩＨ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１゜５９（ｎ＋
、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ　＝７、ｌ　Ｈｚ、　３　
Ｈ）、　１２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲδ１７０．３８，１６８．２４，１６７．９４，
１４０．２８．１４０．２２，１３１゜４５，１３１．
４０，１２９．８７．ｉ２９．８３．ｌ　１．９．７０
，１１９．６６゜６１．３０，６１．）３，４８．８０
，４７．２６．４７０７．４６．９４，３４．７４，３
４．１４．３２．３７゜３２．２６，３１．１２，３１
．０３，３０．２６．２９゜４１．１３．９８　；　Ｉ
　Ｒ（ＫＢｒ）３２００，２９３２゜＋７４．３．＋７
３４．１６７３．１４８７，１３７２゜１３３０．１２
６１．１１７３，１１５２．ｔｏ　１０ｃｍ＋−”ＭＳ
（Ｅ　Ｉ）、１＋１／Ｚ　３５５（５３）、３５３（５
１）、１７１（１００）、１６９（９５）、１２４（３
５）。

１１５（２９）、９９（３６）、９８（４７）、９７（
５２）。

９６（４１）、９０（７１）、８９（４３）、５５（８
９）、ＵＶ（ＥＬＯＨ）２２０ｎｍ（ａ＝１２２００）
、２６８ｒ＋ｎ＋（ε−３３１）、　２７６ｎｍ（ε−
２４７）。

元素分析（Ｃ＋ａＨｔｓＢｒＮＯ３として）：計算値：
Ｃ，５４，４０；Ｈ，５ｔ４２；Ｎ、３．９７実測値：
Ｃ，５４，１６；Ｈ，５，６２；Ｎ、３．９２゜製造例
Ｌ　　（６Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキ／−６−［
２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５６，７，８−
テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン実施例４の生成物５１５ａ９およびトリメチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレート２３６ｍｙのクロロホルム
３ｍＱ中溶液を、４時間加熱還流した。

次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、５０％水性炭
酸カリウム２＋ｆ！を加えた。次に、水１０ｚ１２とク
ロロホルム１０ｍＱを加え、固形物を含有している有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を縮退によっ
て除去し、上清を減圧濃縮した。

残留物をスピンニングプレート薄層クロマトグラフィー
（２ｍｍシリカゲルプレート、酢酸エチル／ヘキサン（
１／ｌ））によって精製し、（３Ｒ３，５Ｓ）−２−メ
トキシ−３−エトキシカルボニル−５−［２−（４−ブ
ロモフェニル）エチル］−３，４゜５．６−チトラヒド
ロビリジン２８６！１ｇを３−位ジアステレオマーの１
：１ｇ合物として得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１／１）、シリカ）Ｒ
，０，４＋　、　’ＨＮＭＲδ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ　＝８．４Ｈｚ、２
Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９
８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ　
＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ　＝７．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３゜６１（ｓ、
３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、ＩＨ）
。

３．０５（ｎ＋、　Ｉ　Ｈ）、　２．５６（ｍ、　２Ｈ
）、　２．０８（ｍ、　ＬＨ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）
、１．２４（ｔ、Ｊ　＝７．５Ｈｚ。

３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ　＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；　
１３ＣＮＭＲδ１７１．２７，１７１．０８．１５８．
５６゜１５８．４７，１４０．８７，１４０．７８，１
３１゜４０．１３１．３５，１２９．９６，１２９．８
４，１１９．５７，１１９．５３，６１．０５．６０．
９５，５２．６２，５２．５１，５２．３８，５２．３
４，４４゜９５．４２．５２，３４．９９．３４．６２
，３２．４．９゜３２．３６．３１．９１，３１．８３
，３１．１６，３０２５．２９．１９．１．４．０２　
；　Ｔ　Ｒ（ＣＨＣｆ２．）２９４３．１７３１，１６
８４，１４８８，１３２８゜１２６５．１２４１，１２
３５，１２３２，１１７７゜１１６１．１０１２ｃｍ−
’；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、ｍ／ｚ　３６９（１９）、３６７
（１６）、ｌ　８６（１１）、ｌ　８５（１００）、１
８４（１５）、１７１（３１）、１６９（３６）。

１２４（２６）、１１５（２１）、Ｉ　Ｌ３（３７）、
１１２（３７）、８５（２７）。

グアニジン塩酸塩１．９９およびナトリウムエトキシド
１．３６９を乾燥エタノール２０ｍｇに溶解し、７０°
で２０分間加熱した。次にこの混合物を冷却し、濾過し
、上清を上の中間体１．８９に加えた。

この溶液を手早く撹拌し、次いで、減圧濃縮してスラリ
ーとした。フラスコに乾燥窒素を流し、７０°で１時間
加熱した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、メタノー
ル２０１ｇを加え、手早く撹拌すると急速に沈澱が生成
した。混合物を００で一夜冷却し、濾過し、固形物をジ
エチルエーテルで洗浄して、所望の生成物１．４９を得
た。

実施例５　　（６Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−
６−［２−（４−カルボキシフェニル）エチルジ−５，
６，フ、８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン製造例１の生成物７５０ｍｇ、シアン化銅３６５１ｇお
よび１−メチル−２−ピロリジノン６！１２を合し、窒
素で包囲し、４時間加熱還流した。次に、この混合物を
周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。

得られたスラリーに６Ｍ塩酸６ｍＱを加え、混合物を１
０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、固形物をメタ
ノール、次いでジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、
（６Ｓ　）−２−アミ／−４−ヒドロキシ−６−［２−
（４−シアノフェニル）エチル］５．６　７．８−テト
ラヒドロピリド［２，３−ｄｌピリミジン（１−ＩＰＬ
ｃ、方法Ａによって９５％純度）６１３ｚ９を得た。

上の中間体５２Ｍ９を６Ｍ塩酸２１と合し、７０時間加
熱還流した。この混合物を冷却して濾過し、固形物を水
２ＭＱ、メタノール２ｚＱおよびジエチルエーテル５Ｗ
Ｑで洗浄し、風乾して、所望の生成物３５．５＋＋９を
塩酸塩として得た。

実施例６　　（６Ｓ）−５，１０−ジブアザ−５，６７
，８−テトラヒドロ葉酸実施例５の生成物２０次９とＮ−メチルモルホリン１２
Ｉ１ｇのジメチルホルムアミド３００μＱ中懸濁液に、
２−クロロ−４，６−シメトキシー１，３５−トリアジ
ン１０ｍ９を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、次
いで、Ｎ−メチルモルホリンを更に６所およびＬ−グル
タミン酸ジエチルエステル塩酸塩を１５肩？加えた。混
合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、濾過し、減
圧、層線した。

残留物をＩＮ水酸化ナトリウム１１ｇで加水分解して生
成物をケン化し、所望の生成物を製造したところ、ＨＰ
ＬＣ，方法ＡおよびＢによって（６Ｓ）−５，１０−ジ
ブアザ−５，６，フ、８−テトラヒＦロ葉酸の確実な試
料と同一であることがわかった。

実施例７　　（６Ｒ）−５，ｔｏ−シブアザ−５，６７
，８−テトラヒドロ葉酸（６Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［２−（
４−カルボキシフェニル）エチル］−５．６．７８−テ
トラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩７．
０ｇおよびＮ−メチルモルホリン４．０９のジメチルホ
ルムアミド？ＯｘＣ中懸濁液に、２−クロロ−４，６−
シメトキシー１．３．５４リアジン３．５９を加えた。

この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、Ｎ−
メチルモルホリンを更に２．１ｇおよびＬ−グルタミン
酸ジエチルエステル塩酸塩を５．０９加えた。混合物を
更に２０分間撹拌し、次に、濾過し、減圧濃縮した。残
留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで水でトリチュ
レートし、減圧下で乾燥させた。得られた固形物をＩＮ
水酸化ナトリウム１００３＋ｌ！に溶解し、生成物を、
エタノール１２０３！１２を加え、次にｐＨ３，６に酸
性化することによって沈澱させた。生成した沈澱を濾過
によって分離し、風乾して、所望の生成物６．９ｇを得
、これは’ＨＮＭＲおよび方法ＡおよびＣによるＨＰＬ
Ｃによって確実な試料と同一であることが確認された。

以下の一連の製造例および実施例８は、（６Ｒ）５．１
０−ジブアザ−５，６，フ、８−テトラヒドロ葉酸の合
成に進行させるために、実施例１のＲ−生成物を対応す
るＳ−化合物に変換する方法を説明する。

製造例２　　（Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）２−
［（１，，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル−オキ
シメチル］ブタノール上の実施例１の生成物１９およびＬ−ブチルジメチルシ
リルクロリド０．５９をジクロロメタン１５ｍＱに溶解
し、イミダゾール０．２２ｇを加えた。この混合物を２
０分間撹拌すると、濃厚な白色沈澱が生成した。混合物
を濾過し、０．５Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。

残留物をバルブ−ツー−バルブ蒸留によって精製し、（
Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−［（１１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキ７メチル］ブチルア
セテート１．２９を得た。

ｂｐ２１０°Ｃ（０，０３ｍｍ）　；　［α］５８−　
０．８５°。

［ａＬｅｓ＋　１．４９°（ｃ　Ｏ，８，ＣＨＣＱ−）
：ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１／４）、シリカ）
Ｒ＋　０゜５７；’ＨＮＭＲδ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．
３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ
）、４．０８（ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．６１（Ｌ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、
２　、０　４　　（ｓ。

３Ｈ）、　１．８５（ｍ、　１　）１）、　１．６４　
（ｍ、　２　Ｈ）、　０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０３
６（ｓ、６Ｈ）；　１３ＣＮＭＲδ１７０．５３，１４
１．０９，１３１．３３．１２９９４、ｌ　　１９．４
６，６４．３５．６２．５２．３９．７９．３２．５５
，２９．５５，２５．７９，２０．６４゜１８．１４．
−５．６１　；　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣσ、）２９５１゜２９
２２．２８４８，１７２８，１４８５，１４７１１２５
４．８３９ｃｍ−’　；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、ｍ／ｚ　４１
４（１）、２２５（２０）、２２３（２２）、１７１（
１９）。

１６９（１８）、１４４（２６）、ｌ　１７（１００）
、７５（６４）　；　ＵＶ（ＥＬＯＨ）２２１Ｒｍ（ε
＝　Ｉ　０３００）、　２６８Ｒｍ（ε−３４８）、　
２７６Ｒｍ（ε＝２４５）。

元素分析（Ｃ＋ｌｌＨ：＋＋Ｂｒ０３Ｓ　ｉとして）：
理論値：Ｃ，５４，９３；Ｈ，７，５２実測値・Ｃ，５
５，２０；　Ｈ，７，３１０上の中間体１．０９をメタ
ノール５肩りに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム４ｘＱを
加えた。この混合物を周囲温度で３時間激しく撹拌し、
酢酸エチル２０１１Ｑを加えた。有機相を分離し、飽和
塩化す）　ＩＪウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル５０ｇ、溶離剤、酢酸エチル／ヘキ
サン（１／４乃によって精製し、所望の生成物７１４屑
２を油状物として得た。

［α］２．．−５．５７°、［α］、、、−１７，３６
°（ｃ　０８、ＣＨＣＣ３）；　ＴＬＣ（酢酸エチル／
ヘキサン（１／４）、シリカ）Ｒｒｏ、３２　；　’Ｈ
ＮＭＲδ７，３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．
０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ２，２Ｈ）、３．７９−３．６
０（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ。

ＩＨ）、２．５８（ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ、２　ＦＴ）、
１．７０（ｍ］　Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８
９（ｓ、９Ｈ）、０．０６５　（ｓ、　６　Ｈ）　Ｈ１
３ＣＮＭＲδ１４１．２８，１３１．２．５，１２９．
９３，１１９．３７，６５．８９，６５．１８，４１．
６０，３２．７４．２９．２２．２５７６、　ｌ　８．
０４．−５．４７　；　Ｔ　Ｒ（ＣＨＣ＆３）２９５４
．２９３０，２８９８，２８５９，１４８８，１４７１
．１２５８．８３７ｃｍ−’；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、ｍ／ｚ
３７３（１）、２２５（２８）、２２３（２７）、１７
１（３０）、１６９（３３）、１４４（５５）、１２９
（１６）。

１０５（２５）、７５（ｔｏｏ）；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）
２２１Ｒｍ（ε＝１１５００）、２６９ｒ＋ｍ（ε−３
３８）、２７６Ｒｍ（ε−２４９）。

元素分析（Ｃ＋ｖＨｔ８ＢｒＯｔＳｉとして）理論値：
Ｃ，５４，６８；Ｈ，７，８３；実測値：Ｃ，５４，４
８；Ｈ，７，７７゜製造例３　　（Ｓ）−１−アジド−
４−（４−ブロモフェニル）−２−［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリルオキシメチルコブタン製造例２の生成物５７８ｚｉｐおよびメタンスルホニル
クロリド１７７ＪＩ９をジクロロメタン３度ａに溶解し
、０°に冷却した。この溶液にジクロロメタン１３１（
に入れたトリエチルアミン１５６ＩＦ９を滴下した。次
いで、冷却浴を除き、混合物を周囲温度に温めながら３
５分間撹拌した。次に、１Ｍ塩酸３ｊｌ１２を加え、相
を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル７５ｇ、溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）
）によって精製し、（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル
）−２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
オキシメチル］ブタノール・メタンスルホン酸ｋｌＡ５
９６ｙｉ９を得た。

［α］、、、−４、２０°＋［（Ｉ］３１１５−１２．
５９°（ｃ　０８、ＣＨＣｌ２３）；　ＴＬＣ（酢酸エ
チル／ヘキサン（ｌ／４）、シリカ）Ｒｒｏ、　４１　
：　’ＨＮＭＲδ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ
）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６
（ｄｄ、Ｊ　＝６．０，９．６Ｈｚ、ＬＨ）４．２４（
ｄｄ、Ｊ　＝５．１，９．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．６５（
ｄｄ、Ｊ−４，４，ｌｏ、２Ｈｚ、ＬＨ）、３．５８（
ｄｄ、Ｊ＝６．１，１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（
ｓ、３Ｈ）、２゜６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、
１．８９（ｍ、２Ｈ）、１６５（＋＊、２Ｈ）、０．８
９（ｓ、９Ｈ）、０．０５６（ｓ、６Ｈ）：”ＣＮＭＲ
６１４０，６０，１３１，４６゜１２９．９９，１１９
．６７．６９．７０，６１．６１゜４０．２０，３７．
０３，３２．３９．２８．９０，２５８１．１８．１７
．−５．５５　：　　ｌ　Ｒ（ＣＨＣｌ２３）２９５７
．２９３３，２８６０，１４８９，１４７４，１３６０
．８３８ｃｍ−’：ＭＳ（Ｅ　Ｉ）、ＩＩＩ／Ｚ　２２
５（３８）、２２３（４３）、１７１．（２８）、１６
９（２７）１５３（１００）、１４４（４８）、１２９
（１３）、７５（３９）；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２１ｎ
ｍ（ａ−１０５００）、２６８ｎｍ（ｅ−，２５７）、
２７６ｎｍ（ε＝１７４）。

元素分析（Ｃ、ＩＩＨ，、Ｂｒ０４Ｓ　Ｓ　ｉとして）
：理論値：Ｃ，４７，８９；Ｈ，６，９２；実α１値：
Ｃ，４８，１６；Ｈ，６，７０゜上の中間体４２２ｍ９
およびアジ化ナトリウム６６ｍｇをジメチルホルムアミ
ド５ｆｆＱに溶解し、この溶液を７５°で４時間撹拌し
た。次いで、これを冷却し、酢酸エチル１ＯＲＱおよび
水１０Ｊ！（を加えた。相を分離し、有機相を飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮した。残留物をスピンニングプレート薄層ク
ロマトグラフィー（２ａ＋＋ｏシリカゲルプレート、酢
酸エチル／へ牛サン（１／４））によって精製し、所望
の生成物３２８ｚｇを曲状物として得た。

［α］、、、−２、９８°、　［ａ　］３．．−１５．
６２°（ｃ　０８、ＣＨＣｌ２３）；ＴＬＣ（酢酸エチ
ル／ヘキサン（ｌ／４）、シリカ）Ｒｒｏ、７５　；　
’ＨＮＭＲδ７．４０（ｄ、Ｊ　＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
、７．０６（ｄ、Ｊ　＝８．３Ｈｚ　２Ｈ）、３．６４
（ｄｄ、Ｊ　＝４．１．ｌ　０．ＩＨｚ、ＩＨ）、３．
５７（ｄｄ、Ｊ＝５．６．１０．ｌＨｚ、ＬＨ）、３４
１（ｄｄ、　Ｊ　＝５．９．１２．０Ｈｚ、　ＩＨ）、
　３．、３７（ｄｄ、Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ、ＬＨ
）、２゜６１（ｔ、Ｊ−７，９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１
（ｍ、ＬＨ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、
９Ｈ）、０．０７８（ｓ、６Ｈ）：　１３ＣＮＭＲδ　
１４１．００，１３１．５３，１３０゜０２．１１９．
７０，６２．８２．５２．６４，４０．７０３２．６９
，３０．２９，２５．９１，１８．２８．−５４９　；
　ＩＲ（Ｃ）ｉｃｆｆ、）２９５３，２９３０．２８５
８．２１０１，１４８８．８３８ｃｍ”；ＭＳ（Ｅ　ｌ
）。

ｍ／ｚ　３４１（４）、３３９（４）、２８４（９）、
２８２（９）、１７１（２８）、１６９（２８）、１３
０（１００）。

７５（５２）、５９（４１）、７３（３４）；　Ｕｖ（
ＥｔＯＨ）２２１ｎｍ（ε−１１５００）、２６８ｎｍ
（ε＝３２９）、２７６ｎｍ（ε＝２４２）。

元素骨％（ＣＩ？Ｈｔａ　Ｂ　ｒＮ　３０　Ｓ　ｉとし
て）：理論値：Ｃ，５１，２５；Ｈ，７，０８；Ｎ、１
０．５５；実測値：Ｃ，５１，４８；Ｈ，７，ｌ　ｌ：
Ｎ、１０．７０゜実施例８　　（Ｓ）−２−アジドメチ
ル−４−（４−ブロモフェニル）ブタノール製造例３の生成物２４３ｚｙを、氷酢酸３肩ρ、テトラ
ヒドロフラン０５籾および水１．５ｘ（！と合し、この
混合物を４５°で３時間撹拌した。次いで、酢酸エチル
１ＯＩＱおよび６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０酎を加え
、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をスピ
ンニングプレート薄層クロマトグラフィー（１，＋ｎｍ
シリカゲルプレート、溶離剤、酢酸エチル／ヘキサン（
２／３））によって精製し、所望の生成物１２４　ｍｙ
を油状物として得た。生成物の少量を１−ナフチルカル
バメート誘導体とし、ＨＰＬＣ方法Ｂによって分析して
調べたところ、生成物は９５％Ｓ−異性体であり５％Ｒ
ｉ性体であることが判明した。

［α］、。−０７５°汀α］、、、−２，９９°（ｃＯ
１８、Ｃ）（Ｃ（１）；　ＨＰＬＣ，方法Ａｔｌ１：４
．０分、方法Ｂ：ｔ＊：Ｒ１５，５分、３　１０．８分
：ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１／１）、シリカ）
Ｒ１０、４０＋　’Ｉ（ＮＭＲδ　７．３９（ｄ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ　＝８．３Ｈｚ
、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ
、ＩＨ）、３．５９（ｄｄ。

Ｊ＝６．１．ｌｏ、８Ｈｚ、ＩＨ）、３．４５（ｄｄ、
Ｊ　＝５１．１２．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．４１（ｄｄ、
Ｊ＝６．０．１２．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．６１（ｔ、Ｊ
　＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。

１．９３（ｓ、ＩＨ）、１．７６（ｍ、ＩＨ）、１．６
５（ｍ、２）１）；　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＲ３）３６２５．
２９３０，２１０２．１４８０ｃｍ−’；ＭＳ（Ｅ　ｌ
）、ｍ／ｚ　２５６（７）２５４（４）、２２６（１６
）、２２４（１８）、１９９（３９）、１９８（６２）
、１９７（３７）、１９６（６０）１７１（７６）、ｌ
　６９（７５）、１３０（２７）、１２９（２６）、９
０（１００）；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）２２　Ｉｎｎ（ε−
１１３００）、２６８ｎｍ（ε−３６８）、２７６ｎｍ
（ε−２８０）。

元素針′ＦＴ（ＣｚＨ＋ａＢｒＮ３０として）：理論値
：Ｃ，４６，５０：Ｈ，４，９７：Ｎ、１４．７９実測
値：Ｃ，４６，２０：Ｈ，５，０４；Ｎ、　１４．７２
゜特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims

【特許請求の範囲】１、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｅはヒドロキシまたはアミノであり；ｎは０ま
たは１であり；Ｅ＾１はヒドロキシまたはカルボキシ保
護基である］で示される、実質上純粋な６Ｒまたは６Ｓ異性体である
化合物。２、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）［式中、ａ）Ｅ＾４はヒドロキシであり、Ｅ＾５はアジドまたはＣ＿２−Ｃ＿４アルカノイルオキ
シであるか；またはｂ）Ｅ＾４はアジドであり、Ｅ＾５はビス（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシカルボニル）
メチルであるか；またはｃ）Ｅ＾４はアジドであり、Ｅ＾５は（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシカルボニル）（シ
アノ）メチルであり；Ｅ＾２はプロモ、クロロ、ヨード、カルボキシ、Ｃ＿４
−Ｃ＿６ｔｅｒｔ−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ
＿１−Ｃ＿３アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ＿１−
Ｃ＿３アルキル）アミノカルボニル、または［（テトラ
またはペンタ）メチレン］アミノカルボニルであり；ｎ
は０または１であり；＊を付した炭素はＲまたはＳ配置
である］で示される化合物。３、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｅ＾３はシアノまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルコキ
シカルボニルであり；Ｅ＾２はブロモ、クロロ、ヨード
、カルボキシ、Ｃ＿４−Ｃ＿６ｔｅｒｔ−アルコキシカ
ルボニル、シアノ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルアミノカル
ボニル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）アミノカルボニ
ル、または［（テトラまたはペンタ）メチレン］アミノ
カルボニルであり；ｎは０または１であり；＊を付した
炭素はＲまたはＳ配置である］で示される化合物。４、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｅ＾６はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり；ｎは
０または１であり；Ｅ＾２はブロモ、クロロ、ヨード、
カルボキシ、Ｃ＿４−Ｃ＿６ｔｅｒｔ−アルコキシカル
ボニル、シアノ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルアミノカルボ
ニル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）アミノカルボニル
、または［（テトラまたはペンタ）メチレン］アミノカ
ルボニルであり；＊を付した炭素はＲ配置である］で示
される化合物の製造方法であって、式（VI）：▲数式、
化学式、表等があります▼（VI）で示されるジオールと式（VII）：Ｅ＾６−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿３（VII）で示されるエステルをブタ膵臓リパーゼの存在下で反応
させることからなる方法。５、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｅはヒドロキシまたはアミノであり；ｎは０ま
たは１であり；Ｅ＾３はカルボキシ保護基であり；＊を
付した炭素は実質上純粋なＲまたはＳ配置である］で示される化合物の製造方法であって、式（II）：▲数
式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｅ＾１はヒドロキシである］で示される化合物を式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）［式中、Ｅ＾７は独立してクロロ、メトキシまたはフェ
ノキシである］で示されるトリアジンと、次いで、式（IX）：▲数式、
化学式、表等があります▼（IX）で示されるＬ−グルタ
メートと、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で反応させる
ことからなる方法。