SK19242001A3 - Spôsob prípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-ónov - Google Patents
Spôsob prípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-ónov Download PDFInfo
- Publication number
- SK19242001A3 SK19242001A3 SK1924-2001A SK19242001A SK19242001A3 SK 19242001 A3 SK19242001 A3 SK 19242001A3 SK 19242001 A SK19242001 A SK 19242001A SK 19242001 A3 SK19242001 A3 SK 19242001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- compound
- dichloromethane
- zinc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- RTDDGJVVKVRATF-UHFFFAOYSA-N 1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4(13),5,7,9-pentaen-12-one Chemical class O=C1CN=Cc2cccc3ccn1c23 RTDDGJVVKVRATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 7
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-iodophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C=1N2N=C(Cl)C=CC2=NC=1C1=CC=C(I)C=C1 CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N zinc;pentane-2,4-dione Chemical compound [Zn+2].CC(=O)[CH-]C(C)=O.CC(=O)[CH-]C(C)=O NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFVCLJOJXRCHLH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)[Zn]C(C)=O Chemical compound CC(=O)[Zn]C(C)=O OFVCLJOJXRCHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L bis(trifluoromethylsulfonyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZWOMUDQWODQGQH-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[2,3-g][1,2]benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=CC2=NN=CC=CC2=C2C1=CC(=O)N2 ZWOMUDQWODQGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 150000005627 indol-4-ones Chemical class 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N methane;ruthenium Chemical compound C.[Ru] NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoterephthalic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QKOKLMFCKLEFDV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1N QKOKLMFCKLEFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNDXUYNRPSKDT-UHFFFAOYSA-N Argentone Natural products C1CC(C(C)C)=CC2=C(C)C(=O)C(OC)=CC21C FHNDXUYNRPSKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- CAGJXJQLKVAYGN-UHFFFAOYSA-N CO[Ti](OC)(C1C=CC=C1)C1C=CC=C1 Chemical compound CO[Ti](OC)(C1C=CC=C1)C1C=CC=C1 CAGJXJQLKVAYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- PQXSMUJLTMRCQM-UHFFFAOYSA-N [[cyanomethyl(ethoxycarbonyl)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CCOC(=O)N(CC#N)OC(N(C)C)=[N+](C)C PQXSMUJLTMRCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011967 lanthanide triflate Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N titanium(3+) Chemical compound [Ti+3] CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPHYGCRGMTZNA-UHFFFAOYSA-M trifluoromethyl sulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OC(F)(F)F PPPHYGCRGMTZNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N triphenylborane Chemical compound C1=CC=CC=C1B(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu prípravy chirálnych [l,4]diazepino[6,7,l-A/]-indol-4-ónov na použitie pri príprave liekov, ktoré umožňujú liečbu zahŕňajúcu terapiu inhibítorom fosfodiesterázy 4 (PDE4). Tieto lieky sú použiteľné predovšetkým ako protizápalové lieky, antialergické lieky, bronchodilatačné lieky alebo antiastmatické lieky.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška publikovaná pod číslom WO 98/49169, ktorej obsah je tu uvedený ako odkaz, opisuje diazepinoindolóny, čo sú zlúčeniny aktívne ako inhibítory PDE4 enzýmov, ktoré majú vzorec
A
kde znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nitro alebo amino;
i
B znamená vodík alebo voliteľne funkcionalizovaný nižší alkyl;
X! a X2 sú rovnaké alebo rôzne, môžu byť vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo alternatívne -CH2OH alebo -CO2H, ktoré sú voliteľne substituované;
ak Z znamená CH, tak Zj a Z2 znamenajú obidva CH alebo N; alebo keď Z znamená N, tak sú Zi a Z2 obidva CH.
V prihláške WO 98/49169 sú výhodnými diazepinoindolónmi so vzorcom (I) tie, v ktorých má uhlík 3 [l,4]diazepino-[6,7,l-Äz]indol-4-ónového jadra konfiguráciu S.
Tieto zlúčeniny boli získané v Patentovej prihláške WO 98/49169 ako racemické zlúčeniny a môžu byť separované len chrómatografiou s chirálnou fázou alebo prípravou solí s enantiomericky čistým amínom. Spôsob syntézy opísaný v Patentovej prihláške WO 98/49169 má určité nevýhody, vrátane napríklad nízkeho výťažku a potreby kroku štiepenia.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlepšeného spôsobu na prípravu rovnakých produktov priamo vo forme čistých enantiomérov, keď tento spôsob je účinný a ekonomický. Tak predkladaný vynález eliminuje nevýhody známych procesov a môže byť adaptovaný na veľkoobjemovú výrobu.
Vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy chirálnych substituovaných [1,4]diazepino[6,7,l-/zi]indol-4-ónov so vzorcom (I)
kde znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nitro alebo amino;
B znamená vodík alebo nižší alkyl;
ak Z znamená CH, tak Z1 a Z2 sú spoločne CH alebo N;
alebo keď Z znamená N, tak Z1 a Z2 znamenajú CH;
X1 a X2 sú rovnaké alebo rôzne, môžu byť vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo alternatívne -CH2OH alebo -CO2H, ktoré sú voliteľne substituované.
Podrobný opis vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy enantiomérov diazepino-indolónov (I) so vzorcom
kde
A znamená vodík, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nitro, kyano alebo NR'R2;
Ri a R2 znamenajú nezávisle vodík alebo nižší alkyl, alebo tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, kruh obsahujúci 4 alebo 5 atómov uhlíka;
B znamená vodík alebo nižší alkyl;
ak Z znamená CH, tak Z1 a Z2 znamenajú spoločne CH alebo N; alebo keď' Z znamená N, tak Z1 a Z2 znamenajú CH;
X1 a X2 sú nezávisle vodík, C1-C4 alkyl, -(CH2)j-OR3, halogén, kyán, -O- (Ci-C6 alkyl), -C(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7 alebo
R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle vodík, C]-C6 alkyl, benzyl, fenetyl alebo -Q’-Q2;
R6 znamená vodík alebo C1-C4 alkyl;
R7 znamená vodík, C1-C4 alkyl, -CHRA-C(=O)OM2 alebo -Q3-Q4;
R8 znamená vodík, C1-C4 alkyl alebo -Q5-Q6;
Ra znamená prirodzený α-aminokyselinový zvyšok, kde atóm uhlíka, na ktorý je naviazaný, môže mať ako S konfiguráciu, tak R konfiguráciu;
Q1 znamená -(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-;
Q2 znamená hydroxyl, -O- (Ci-C6 alkyl), -OC(=O)(Cj-Có alkyl) alebo 4-morfolinyl;
Q3 a Q5 znamenajú nezávisle väzbu, ·-CH2-, -(CH2)2- alebo -(CH2)3-;
Q4 znamená -NM3M4 alebo 4-morfolinyl;
Q6 znamená -M5 alebo -OM6;
M1, M2, M3, M4, M5 a M6 znamenajú nezávisle vodík alebo CiC4 alkyl;
je 1, 2 alebo 3;
je 1, 2 alebo 3;
je O, 1, 2, 3 alebo 4;
je O, 1, 2 alebo 3, s podmienkou že, keď m > 0, tak p > 0;
ich izoméry, ich racemické formy, rovnako ako ich soli, solváty, estery, amidy a preliečivá, ktoré sú farmaceutický prijateľné.
V uvedenej prihláške:
výraz „halogén” označuje fluór, chlór, bróm alebo jód;
výraz „nižší alkyl” alebo „C!-C4 alkyl” označuje lineárny alebo rozvetvený radikál obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo alternatívne cyklopropylmetylový radikál;
výraz „nižší alkoxy” označuje radikál so vzorcom -O-Alk, kde Alk je nižší alkyl;
výraz „Ci-C6 alkyl” označuje lineárny alebo rozvetvený radikál obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alternatívne cyklopropylmetylový radikál.
Spôsob podľa predkladaného vynálezu umožňuje získanie chirálnych [l,4]diazepino[6,7,l-Äz]indol-4-ónov (I) priamo vo forme čistých enantiomérov z opticky aktívnych 3aminobenzodiazepínov (II) postupom uvedeným v Schéme 1,
Schéma 1
kde
A, Z, Z1, Z2, B, X1 a X2 majú významy definované vyššie pre (I);
R je nižší alkylový radikál, výhodne metylový radikál.
Počas tejto reakcie je medziprodukt (II) cyklizovaný, výhodne pri normálnej teplote alebo pri teplote nižšej ako 0 °C v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je skandiumtrifluórmetánsulfonát so ziskom produktu (I).
Medziprodukt (II) sa rozpustí v rozpúšťadle a pri izbovej teplote sa pridá katalytické množstvo Lewisovej kyseliny, výhodne skandium-trifluórmetánsulfonát. Získa sa produkt (I),. ktorého optická čistota sa potvrdí analytickou HPLC.
Vo všeobecnosti, Lewisovými kyselinami použiteľnými v spôsobe podľa predkladaného vynálezu sú kyseliny opísané v nasledujúcich publikáciách: i) Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, Jerry March (John Wiley & Sons, New York, 1985); ii) “Friedel-Crafts Reakces”, Olah, G. a Meidar, D.; KirkOthmer Encyklopédia of Chemical Technology, 3. vydanie, 11,
269-300 (John Wiley & Sons, New York, 1978), iii) “Quantitative Aspects of Lewis Acidity”, Satchell, D.P.N. a Satchell, R.S.; Quarterly Reviews (The Chemical Society, London), 1971, 25: 171-199, iv) “Lanthanide triflates as unique Lewis acids”, Xie, W., Jin, Y. a Wang, P.G.; CHEMTECH, 1999, 29, 23-29, a v) Marshman, R.W., “Rare earth triflates in organic synthesis”, Aldrichimica Acta, 1995, 28, 77-84.
Silné Lewisove kyseliny (ako je chlorid hlinitý, chlorid železnatý a ekvivalenty) nie sú v predkladanom vynáleze tak účinné katalyzátory ako slabé Lewisove kyseliny.
Príkladmi Lewisových kyselín použiteľných v predkladanom vynáleze sú zlúčeniny alebo komplexy so vzorcom [LXxYy] ktoré majú vakantnú orbitu, kde L je kov, bór, kremík alebo antimón,
X a Y sú neutrálne alebo aniónové, nekovové ligandy, atómy alebo radikály, x a y sú nula alebo celé číslo.
Typicky je L bór, hliník, kremík, skandium, titán, gálium, indium, ytrium, zirkónium, striebro, cín, antimón, lantán a lantanidy, ortuť, tálium, mangán, železo, kobalt, nikel, meď, zinok, vápnik a horčík alebo iné prechodné kovy. Výhodne znamená L bór, kremík, hliník, skandium, lantanidy, titan, gálium, striebro, cín, železo, zinok a horčík.
Typické významy pre X a Y sú vybrané z halogenidov, kyslíka, ligandov obsahujúcich kyslík, organických radikálov a organických aniónov.
Medzi ligandy obsahujúce kyslík patrí, napríklad, kyslík alebo alkoxy, fenoxy, karboxylát, β-ketokarboxylát, sulfát, sulfonát, fosfát, fosfonát a ekvivalentné radikály.
Medzi organické radikály patrí, napríklad, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, fenylalkyl a (substituovaný fenyl) alkyl.
Medzi organické anióny patrí cyklopentadienyl a substituovaný cyklopentadienyl.
Lewisove kyseliny výhodne obsahujú aspoň jeden ligand obsahujúci kyslík, ako je napríklad alkoxylový radikál alebo sulfonátový radikál. Výhodnými slabými Lewisovými kyselinami sú bór, hliník, kremík, skandium, lantanid, titán, gálium, striebro, cín, železo, komplexy zinku alebo horčíka obsahujúce aspoň jeden ligand obsahujúci kyslík. Špecifické príklady slabých Lewisových kyselín na použitie v predkladanom vynáleze sú skandium-trifluórmetánsulfonát, alumínium-trifluórmetánsulfonát, rovnako ako yterbium alebo iný lantanid, kremík, horčík, cín (íl), meď (II), zinok alebo argentum-trifluórmetánsulfonáty; dimetoxydicyklopentadienyltitánium (IV) alebo dicyklo-pentadienyltitánium (IV) bis(trifluórmetánsulfonát); železo (III), acetylacetonát hliníka alebo zinku; diacetát zinku; dimetoxymagnézium; triizopropoxyalumínium, tetra-butoxytitánium (IV), tetraizopropoxytitánium (IV), trimetylbór, trietylalumínium, dietylzinok, triizobutylalumínium, tetrabutylcín (IV), trifenyl bór, trifenylantimón alebo halogenidy, konkrétne chloridy, alebo výhodnejšie bromidy, zinku, cínu (II), antimónu (III), antimónu (V), titánu (III), titánu (IV), scandia, india, gália a ortuti (II).
Cyklizačná reakcia sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle, to znamená v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ktoré nereagujú s reaktantami alebo reakčnými produktami a ktoré nereagujú nežiadúcim spôsobom s katalyzujúcou Lewisovou kyselinou. Rozpúšťadlo je aprotické a výhodne nie je príliš polárne. Reprezentatívnymi rozpúšťadlami sú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén, nitrobenzén alebo chlórbenzén; alifatické uhľovodíky, ako je pentán, hexán alebo heptán; dialkylétery, ako je etyl alebo izopropyléter; chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán alebo dichlóretylén; 1,1,1-trimetoxyalkán, ako je trimetylortoacetát; cyklické étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán; a ich zmesi. Pre reaktanty alebo katalyzátor nie je nutné, aby boli celkom rozpustené v použitom rozpúšťadle.
Použité množstvo Lewisovej kyseliny je obvykle od 1 do 10 ekvivalentných mol % vzhľadom k východiskovému materiálu (II). V tejto cyklizačnej reakcii závisí minimálne množstvo Lewisovej kyseliny vzhľadom k produktu so vzorcom (II) od aktivity Lewisovej kyseliny za podmienok a pri teplote reakcie a od maximálneho zamýšľaného trvania reakcie; toto množstvo sa určí bežnými pokusmi. Lewisova kyselina je výhodne recyklovaná na konci reakcie.
Katalyzačná Lewisova kyselina je výhodne rozpustná v použitom rozpúšťadle.
Dehydratačné činidlo, ako je bezvodý síran horečnatý alebo molekulové sito, môže byť voliteľne pridané do cyklizačnej reakčnej zmesi.
Cyklizačná reakcia je uskutočnená pri teplote medzi približne 0 °C a 40 °C, a výhodne medzi približne 25 °C a 40 °C. Doporučuje sa neprekročiť teplotu 40 °C, aby nedošlo k epimerizácii stereogénneho centra.
Reakčná doba je zvyčajne medzi 6 a 48 hodinami. Postup reakcie môže byť sledovaný analytickou HPLC alebo TLC;
, I reakcia sa ukončí po zmiznutí východiskového materiálu.
Keď je A primárna amínová skupina . v konečnom produkte, tak spôsob zahŕňa ďalší stupeň, v ktorom je produkt (I), kde A je -NO2, redukovaný na produkt (I), kde A je -NH2, pomocou chemickej alebo katalytickej redukcie, ktorá rešpektuje asymetrický uhlík. Tento stupeň sa skladá zo špecifickej redukcie zlúčeniny (I), kde A je nitro, kde táto redukcia je uskutočnená pomocou vhodného redukčného systému; takými systémami sú, okrem iného, zinok v kyslom médiu, chlorid titaničitý v kyslom médiu alebo chlorid cínatý v etanolickom médiu; tento stupeň je opísaný ďalej v príkladoch syntézy produktov 7, 13 a 18..
Tieto redukcie sú uskutočnené v chladných podmienkach, ale výhodná redukcia je uskutočnená v metanole, s ruténiom-naaktívnom uhlí ako katalyzátorom, pri teplote nepresahujúcej 80 °C a pri tlaku vodíka 400 až 800 kPa. Doba hydrogenácie by mala byť kratšia ako 2 hodiny výhodne kratšia ako 1,5 hodiny.
Medziprodukt (II) môže byť pripravený spôsobom uvedeným v schéme 2, kde A, Z, Z1, Z2, X1 a X2 majú významy definované pre (I) a PG je chrániaca skupina.
Schéma 2
(TV) (11Ϊ)
Prvý stupeň sa skladá z kondenzácie opticky aktívneho aminobenzodiazepínu (VI) s vhodne substituovanou kyselinou antranilovou (V) chránenou na amínovej funkčnej skupine so ziskom medziproduktu (IV).
Medziprodukt (IV) sa potom zbaví chrániacich skupín so ziskom medziproduktu (III) s voľnou amínovou funkčnou skupinou.
Medziprodukt (III) po reakcii s vhodným orto-esterom (alebo 1,1,1-trialkoxyalkánom) (VII) pri miernych podmienkach, aby nedošlo k epimerizácii asymetrického uhlíku benzodiazepinu, dáva medziprodukt (II).
V niektorých prípadoch môže byť kyselina antranilová (V5), ktorá je nechránená na amínovej funkčnej skupine, kondenzovaná priamo s aminobenzodiazepínom (VI) s priamym ziskom medziproduktu (III) (Spôsob B).
Presnejšie, spôsob A, ako je uvedený v schéme 2, zahŕňa prípravu medziproduktov (IV) reakciou amino medziproduktu (VI) s medziproduktom (V) pripraveným z kyseliny 2antranilovej. Skladá , sa, pre chránenú kyselinu 2-antranilovú (V), z uskutočnenia - v prvom stupni - N-acylácie amínu .(VI). Reakcia sa uskutoční v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako je chlórovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán alebo trichlórmetán, lineárny alebo cyklický éter, ako je 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo dioxán, polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je pyridín, dimetylsulfoxid alebo N,N dimetylformamid (DMF) alebo akékoľvek iné vhodné rozpúšťadlo a ich zmesi. Reakcia sa výhodne uskutoční v prítomnosti kopulačného činidla a voliteľnej organickej bázy.
Tak sa ako kopulačné činidlo použije:
kombinácia O-[(etoxykarbonyl)kyanometylaminoJN, N,N’,N’-tetrametyluróniumtetrafluórboritán/N,N-diizopropyletylamín alebo kombinácia izobutylchlórformiát/N-metylmorfolín alebo výhodne kombinácia hydroxybenzotriazolu (HOBT) a karbodiimidu, ako je Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), ktorý je výhodným činidlom, Ν,Ν’-dizopropylkarbodiimid alebo karbonyldiimidazol, v neutrálnom bezvodom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF, pri teplote 0 °C.
V prvom stupni spôsobu A sa terc.butoxykarbonylaminokyselina (V) použije v izolovanej forme.
Druhý stupeň sa skladá z odstránenia chrániacej skupiny z amínovej funkčnej skupiny medziproduktu (IV), so ziskom primárneho amínu (III). Pre tento účel môže byť medziprodukt (IV) rozpustený v kyseline, ako je kyselina trifluóroctová, ako vo výhodnom spôsobe, a reakcia pokračuje po dobu závisiacu od charakteru použitej chrániacej skupiny. V prípade výhodnej chrániacej skupiny PG, čo je ŕerc.butoxykarbonylová skupina, ďalej “íerc.BOC”, sú produkty ponechané v kontakte po dobu
O, 5 hodiny a zmes sa odparí. Produkt sa odoberie v dichlórmetáne a neutralizuje sa 5% vodným roztokom NaHCC>3. Získa sa medziprodukt (III).
V príkladoch uskutočnenia vynálezu sú príklady 1, 2, 4 a 5 príklady spôsobu A.
Medziprodukt (III) môže byť taktiež získaný s nižším výťažkom priamou kopuláciou kyseliny antranilovej, ktorá nie je chránená na amínovej funkčnej skupine (V’), s východiskovým enantiomerickým amínom (VI) v spôsobe B.
V tomto prípade môže byť kopulačným činidlom taktiež kombinácia DCC/HOBT. V tomto stupni môžu byť použité aj iné kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina dichlóroctová alebo akákoľvek iná organická alebo anorganická kyselina, v zmesi alebo nie s rozpúšťadlom v rôznych pomeroch, v koncentrácii a pri teplote, pri ktorých nedochádza k hydrolýze benzodiazepínového jadra.
V príkadoch uskutočnenia vynálezu je príklad 3 reprezentatívnym príkladom spôsobu B.
Spôsob B
Od medziproduktu (III) sú ďalšie stupne spoločné pre obidva procesy.
V treťom stupni sa roztok medziproduktu (III) mieša s orto esterom (VII), výhodne metylortoesterom so ziskom medziproduktu (II), ktorý nie je prečistený, ale ktorý sa použije v nasledujúcom stupni. Počas tohto tretieho stupňa je výhodné udržiavať nižšiu teplotu a predovšetkým neprekročiť 40 °C, pretože pri týchto teplotách by (III) a (II) mohli epimerizovať so ziskom racemickej zmesi. Trvanie kopulácie môže byť až 24 hodín, ale niekedy je omnoho rýchlejšie. Vákuovou destiláciou je možné odstrániť metanol, ktorý sa vytvára počas reakcie; reakcia je takto dokončená.
Chránené a substituované antranilové kyseliny (V) sú opísané v literatúre; pokiaľ nie, sú pripravené spôsobom analogickým príprave kyseliny 2-(/erc.butoxykarbonylamino)benzoovej 2, ktorej príprava je opísaná v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú, ale neobmedzujú, spôsoby podľa predkladaného vynálezu a získané produkty. Spôsoby opísané v predkladanom vynáleze ilustrujú prípravu zlúčeniny so vzorcom (I), ktorá je S enantiomérom; podľa tohto opisu je príprava príslušného R enantioméru z vhodného chirálneho medziproduktu spôsobom podľa predkladaného vynálezu odborníkom v odbore jasná.
Čistota, identita a fyzikálnochemické charakteristiky produktov a základných medziproduktov sú určené nasledujúcim spôsobom:
- čistota sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve (T.L.C.) s použitím silikagélu (Merck 60 - F254) a pozorovaná Rf je uvedená pre použitie elučného rozpúšťadla, ktoré je zvyčajne identické s rozpúšťadlom použitým pre chromatografickú analýzu zlúčeniny. Tieto rozpúšťadlá sú označené nasledujúcimi skratkami:
D/Ml: dichlórmetán/metanol, 99/1 (obj./obj.),
D/M2: dichlórmetán/metanol, 98/2 (obj./obj.),
D/M5: dichlórmetán/metanol, 95/5 (obj./obj.),
D/MN5: dichlórmetán/10% amoniakálny metanol, 95/5 (obj./obj.),
D/MN20: dichlórmetán/10% amoniakálny metanol, 80/20 (obj./obj.), identita získaných produktov s navrhnutými vzorcami sa potvrdí podľa ich spektra protónovej jadrovej magnetickej rezonancie a podľa ich infračervenej spektrografie.
’H NMR spektrá sa získali pri 400 MHz na prístroji od Bruker, a pri tejto analýze sa zlúčeniny rozpustili v deuterochloroformu s tetrametylsilánom ako internou kontrolou. Je uvedený charakter signálov, ich chemické posuny v ppm a počet protónov, ktoré reprezentujú.
Infračervené spektrum sa získa na doske s bromidom draselným na Shimadzu IR-435 spektrometri.
Optická čistota rôznych enantiomérov bola potvrdená na systéme pre analytickú vysokotlakovú kapalinovú chromatografiu Merck typu pomocou injikovaná do 250 x 4,6 mm Pirkle D-fenylglycínovej chirálnej kolóny, 5 gm častice, termostaticky kontrolované pri 35 °C, eluens: hexán/etanol 50/50 (obj./obj.), prietok 1 ml/min. Výsledok vypočítaný ako enantiomerický nadbytok (ee), sa vypočíta podľa vzorca:
hmotnosť (S) enantioméru - hmotnosť (R) enantioméru ' ee= ——------------------------------------------hmotnosť (S) enantioméru + hmotnosť (R) enantioméru fyzikálno-chemické charakteristiky, považované za dostatočné pre charakterizáciu produktu, sú nekorigované teplota topenia, určená metódou kapilárnej skúmavky, a optická rotácia, určená pri izbovej teplote v regióne 20 °C na Polartronic prístroji v kyvete s dĺžkou 10 cm.
V opise príkladov:
- výraz „zahustenie alebo odstránenie rozpúšťadiel” znamená voliteľne po sušení cez vhodné dehydratačné činidlo, ako je Na2SO4 alebo MgSO4, destiláciu vo vákuu 25 až 50 mm Hg (3,3 až 6,7 kPa) s miernym zahrievaním vo vodnom kúpeli (pri teplote menšej ako 30 °C);
- výraz „rýchla chromatografia na kolóne obsahujúca oxid kremičitý” označuje použitie metódy upravenej zo Still et al. (1978), J. Org. Chem., 43, 2923, čistota eluovaných frakcií sa potvrdila pred ich kombinovaním a odparením za podmienok definovaných vyššie.
Príklad 1 (3S)-3-(2-metyl-4-oxo-4//-chinazolin-3-yl)-9-amino-lfenyl-6,7-dihydro-37jr-ri,41diazepinor6,7,1 - Az]indol-4-ón (7) [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H] (Spôsob A)
1) Syntéza medziproduktu (II)
Medziprodukt X: (3R)-3-amino-9-nitro-l-fenyl-6,7dihydro-37/-[l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-4-ón [(VI); A = NO2).
51,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej (d = 1,83) sa pridá do 100 ml reakčnej nádoby a počas miešania sa pridá 16,0 g (57,7 mmol) (3R)-3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-377-[ 1,4]diazepino[6,7,l-A/]indol-4-ónu, pripraveného spôsobom opísaným pre medziprodukt l,b Patentu FR 94/12282. Počas exotermického pridávania teplota narastie na 70 °C; získaný hnedý roztok sa ochladí na 5-10 °C. 6,93 g (68,5 mmol) čistého dusičnanu strieborného sa rozpustí v 17,0 ml kyseliny sírovej (d = 1,83) a rýchle sa pridá do reakčnej zmesi. Teplota vzrastie na 40 °C a potom sa reakčná zmes udržuje pri 20 °C počas miešania po dobu 40 minút. Hnedý roztok sa vyzráža zo 600 ml zmesi vody a ľadu. Zmes sa alkalizuje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a potom sa extrahuje 3-krát 150 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyjú vodou a dehydratujú sa a rozpúšťadlá sa potom odstránia destiláciou. Získa sa svetlohnedý penový zvyšok (17,5 g), ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom. Elúcia dichlórmetánom obsahujúcim stúpajúce množstvo metanolu vedie k k zisku 12,0 g prečisteného produktu χ.
Výťažok 75%
T.t. = 177-178 °C [a]D (c = 0,4, CH2C12) = +66,8 °C.
Medziprodukt 2: kyselina 2-(/erc.butoxykarbonylamino)benzoová [(V); Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H] g (160 mmol) kyseliny antranilovej sa rozpustí počas miešania v 300 ml metanole obsahujúcom 10% trietylamínu v reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou. Pridá sa 38,68 g di-/erc.butyl-dikarbonátu a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 4 hodín. Zmes sa odparí, zvyšok sa odeberie v etylacetáte a organický roztok sa premyje normálnym roztokom KHSO4 a premyje sa vodou. Roztok sa odparí, zvyšok sa odeberie v dichlórmetáne a nerozpustný materiál sa odfiltruje; získa sa 20 g očakávaného produktu (V). Zvyšok sa spracuje chrómatografiou na oxide kremičitom v dichlórmetáne s etylacetátom. Získa sa ďalších 9 g očakávaného produktu 2. Celkový výťažok 76%.
Medziprodukt 3: terc, butylester kyseliny [2-((3R)-9nitro-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,lÄí]indol-3-ylkarba-moyl)fenyl]karbamovej [(IV); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H, PG = ŕerc.BOC] g (32 mmol) zlúčeniny 2 sa rozpustí počas miešania v 250 ml suchého dichlórmetánu v reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 10 g (32 mmol) zlúčeniny 1 v 30 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 4,32 g (32 mmol) hydroxybenztriazolu (HOBT) a 6,6 g (32 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Po miešaní po dobu 4 hodín pri teplote 0 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát sa postupne extrahuje 0,lN roztokom HKSO4, nasýteným roztokom NaHCO3 a nakoniec vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote 0 °C a zvyšok sa prečistí rýchlou chrómatografiou na kolóne obsahujúcou oxid kremičitý počas elúcie dichlórmetánom/5% etylacetátom. Získa sa 10 g bielej kryštalickej pevnej látky.
Výťažok 60%.
TLC (D/Ml): Rf = 0,43.
HPLC (Pirkle/D-fenylglycínová kolóna, eluens hexán/etanol 50/50, T = 35 °C, prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 93,2% ’H NMR, δ (ppm): 1,5 (s, 9H), 3,2-3,6 (m, 2H), 4,05-4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,80 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,40-
8,45 (d, 1H), 10,1 (s, 1H).
Medziprodukt 4: 2-amino-7V-((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-
3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,l-Az]indol-3-yl)benzamid [(III): A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H] g (19 mmol) zlúčeniny 3 sa pridá do 500 ml dichlórmetánu v 50 ml reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka a potom sa pri teplote 0 °C, pridá 75 g (665 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote 0 °C a odparí sa pri teplote 0 °Č vo vákuu. Zvyšok sa odoberie v etylacetáte a organický roztok sa premyje roztokom NaHCO3 a potom roztokom NaCl a odparí sa pri teplote 0 °C. Surový produkt: 8,4 g.
Surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni.
T.L.C. (D/Ml): Rf = 0,29.
ee: 95,9%.
!H NMR. δ (ppm): 3,25 (s, 2H, zameniteľné), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,9-4,12 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,35 (s, 1H, zameniteľné), 6,45-6,6 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,35-7,6 (m, 4H), 7,6-7,9 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,25 (m, 1H).
Medziprodukt 5: Metylester kyseliny 7V-[2-((3R)-9-nitro4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7, l-/zí]indol-3yl-karbamoyl)fenyl]acetimidovej [(II); A = N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H, R = CH3]
500 ml trimetyl-ortoacetátu a 8,4 g zlúčeniny 4 sa pridajú do reakčnej nádoby chránenej pred vlhkoťou a pod atmosférou dusíka. Miešacia reakčná nádoba sa vloží do vákua 0,1 kPa a zahrieva sa pri teplote 40 °C po dobu 6 hodín. Zmes sa odparí vo vákuu a NMR potvrdí existenciu novej zlúčeniny 5; 10 g surového reakčného produktu.
HPLC: ee > 95%.
TLC (D/M2): Rf = 0,87.
!H NMR. δ (ppm): 1,95 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,95-4,22 ,(m, 1H), 4,65-4,8 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 6H), 8,15-8,25 (m, 2H),
8,3 (s, bro.ad, 1H), 9,65 (d, 1H).
2) (3S)-3-(2-metvl-4-oxo-4/jr-chinazolin-3-vl)-9-amino-lfenvl-6,7-dihydro-377-ri,4]diazepinor6,7,l-Λζ'1ίηάο1-4-όη (7)
Zlúčenina 6: (3S)-3-(2-metyl-4-oxo-477'-chinazolin-3-yl)9-nitro-l-fenyl-6,7-dihydro-377-[l,4]diazepino[6,7,1 -hz]indol-4ón [(I): A = N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H]
500 ml dichlórmetánu a 10 g zlúčeniny 5 sa pridá do reakčnej nádoby chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka. Pridá sa 0,2 g skandium-trifluorometánsulfonátu a zmes sa mieša pri izbovej teplote (18 °C) po dobu 18 hodín. Premytie sa uskutoční roztokom NaHCO3 a organická fáza sa suší a odparí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na oxide kremičitom počas elúcie gradientom metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 88 % zlúčeniny 6.
HPLC: ee = 94%.
JH NMR. δ (ppm): 2,70 (s, 3H), 3,2-3,6 (m, 2H), 4,0-4,25 (q, 1H) 4,7-4,9 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35-7,65 (m, 6H), 7,65-
7,85 (m, 2H), 8,15-8,28 (m, 2H), 8,30-8,35 (m, 1H).
Zlúčenina 7: [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X'=H, X2 = H]
1,5 g zlúčeniny 6 získanej v predošlom stupni sa hydrogénuje pri 80 °C v 150 ml metanolu v prítomnosti 1,3 g 5% ruténia na aktívnom uhlí pri tlaku 800 kPa. Po ochladení, prefiltrovaní a vypláchnutí katalyzátora metanolom sa rozpúšťadlo odparí. Produkt sa spracuje chromatografiou s gradientom dichlórmetánu obsahujúcim metanol.
Výťažok = 5 5%.
TLC (DM2): Rf = 0,25.
HPLC: ee = 94%.
‘H NMR. δ (ppm): 2,8 (s, 3H), 3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,85 (q, 1H) 4,5 (q, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H).
I.R.: 3300, 1660, 1580, 1480, 1380, 1300, 1240, 1 100, 880, 780, 700 cm'1.
Príklad 2
Metylester kyseliny 2-metyl-3-((3S)-9-amino-4-oxo-lfenyl-3,4,6,7-tetrahydrori.41diazepinor6,7,l-/ri1indol-3-yl)-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylovei (13) [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = CO2CH3 v 7.]
Táto zlúčenina sa pripraví z rovnakého nitrátovaného amínu 1 ako zlúčenina z príkladu 1 a z monometylesteru chránenej kyseliny 2-aminotereftálovej, ktorá sa pripraví v dvoch stupňoch z kyseliny 2-aminotereftálovej.
1) Syntéza medziproduktu (II)
Medziprodukt 9: Metylester kyseliny 3íerc.butoxykarbonyl-amino)-7V-((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-
3,4,6,7-tetrahydro-[l ,4]-diazepino[6,7,1 -7zz]indol-3-yl)tereftalámovej [(IV); A = N02j Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = CO2CH3, PG = terc.BOC] g (32 mmol) 4-metylesteru kyseliny
2-(/erc.butoxykarbonyl-amino)-tereftálovej sa rozpustí počas miešania v 250 ml suchého dichlórmetánu v reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 10 g (32 mmol) zlúčeniny X v 30 ml dichlórmetánu. Pridá sa 4,32 g (32 mmol) HOBT a 6,6 g (32 mmol) DCC. Po miešaní po dobu 4 hodín pri teplote 0 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát sa extrahuje O,1N roztokom HKSO4, nasýteným roztokom NaHCO3 a nakoniec vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote 0 °C a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý počas elúcie dichlórmetánom/5% etylacetátom. Získa sa 10 g zlúčéniny 9.
Výťažok = 60%.
’H NMR. δ (ppm): 1,42 (s, 9H), 3,12-3,6 (m, 2H), 3,954,2 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,52 (m, 1H),' 5,62 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 4H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,72-8,1 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,8,82 (d, 1H), 10,16 (d, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
H.P.L.C. (Pirkle kolóna, . D-fenylglycín, , eluéns hexán/etanol 50/50, T = 35 °C, prietok 1 ml/min, UV 254 nm): ee = 93,2%.
Medziprodukt 10: Metylester kyseliny 3-amino-TV((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-
3,4,6,7-tetrahydrofl ,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-3-yl)tereftalámovej [(III); A = N02, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = CO2CH3 v para pozícii] g zlúčeniny 9 sa rozpustí v 1,4 1 dichlórmetánu a pomaly sa pridá 140 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri normálnej teplote a odparí sa vo vákuu pri teplote nižšej ako 25 °C. Zvyšok sa odoberie v 1 1 dichlórmetánu a premyje sa 5% roztokom NaHCO3 vo vode a potom vodou nasýtenou NaCI. Organická fáza sa suší cez sulfát a odparí sa pri teplote nižšej ako 25 °C. Po chromatografii na oxide kremičitom v dichlórmetáne s metanolom sa získa 21,4 g (95%) oleja 10.
*H NMR. Ô (ppm): 3,35 (s, 2H, zameniteľné), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,9-4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,55-4,65 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,05-
8,35 (m, 3H).
Medziprodukt 11: Metylester kyseliny
3-(l-metoxyetylidén-amino)-?V-((3R)-9-nitro-4-oxo-l-fenyl-
3,4,6,7-tetrahydro-[l,4]-diazepino[6,7,l-A/]indol3-yl)tereftalámovej [(II); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = j9ara-CO2CH3] g zlúčeniny 10 sa rozpustí v 750 ml trimetylortoacetátu. Pridá sa 840 mg skandium-trifluorometánsulfonátu a zmes sa mieša pri teplote 40 °C vo vákuu 100 až 140 hPa. Postup reakcie sa monitoruje na doske z oxidu kremičitého pomocou HPLC. Vytvorí sa aminoéter 11 a príslušný cyklizovaný produkt (I) 12. Zmes sa odparí do sucha počas 48 hodín. Neprečistený produkt sa použije v nasledujúcej reakcii.
’H NMR. δ (ppm): 1,95 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,8-4,18 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,05-
8,35 (m, 3H).
2) Metylester kyseliny 2-metyl-3-((3S)-9-amino-4-oxo-lfenyl-3,4,6,7-tetrahydrori.41diazepino[6,7,l-7rí1indol-3-yl)-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylovei (13) , i
Zlúčenina 12: Metylester kyseliny 2-metyl-3-((3S)-9nitro-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-Äz]indol-3-yl)-4-oxo3,4-dihydrochinazolin-7-karboxylovej [(I); A = NO2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = COOCH3 pri 7]
Zlúčenina 11, ktorá obsahuje malé množstvo zlúčeniny 12, sa rozpustí v 250 ml trimetylortoacetátu a pridá sa 1 g skandium-trifluormetánsulfonátu. Miešanie sa. začne pri izbovej teplote (20 °C) a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 24 hodinách nezostáva žiadny východiskový materiál. Zmes sa odparí, zvyšok sa odoberie v dichlórmetáne a roztok sa premyje 5% roztokom NaHCO3 a potom vodou, suší sa a odparí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografioou na oxide kremičitom s gradientom dichlórmetánu s metanolom. Získa sa 10,47 g zlúčeniny 12 vo forme kryštálov z metanolu.
!H NMR. δ (ppm): 2,72 (s, 3H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,353,48 (1H), 3,90 (s, 3H), 4,0-4,12 (m, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,97 (d, 1H), 8,10-8,20 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
Zlúčenina 13.:
3,0 g (5,7 mmol) zlúčeniny 12 sa rozpustí v 150 ml metanolu. Roztok sa vnesie do hydrogenačného zariadenia, do ktorého sa pridá 3,0 g 5% ruténia na aktívnom uhlí a v ktorom sa tlak vodíka nastaví na 800 kPa. Vnútro reakčnej nádoby sa zahreje na 80 °C na dobu 1 hodiny. Zmes sa analyzuje na doske obsahujúcej oxid kremičitý po ochladení: nie je už prítomný východiskový materiál. Zmes sa prefiltruje, zvyšok vo filtri sa vypláchne, filtrát sa odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom v dichlórmetáne s metanolom. Získajú sa 2 g (výťažok = 71%) zlúčeniny 13..
!H NMR. δ (ppm): 2,85 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,25-
3,35 (m, 1H), 3,6-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,6-4,7 (m, 1H),
6,45 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,60 (d, ÍH), 7,15 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H), 8,0 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
I.R.: 3400, 3330, 3220, 1770, 1650, .1620, 1590, 1560, 1480, 1440, 1380, 1300, 1240, 1160, 1090, 1010, 760, 710 cm’1’ ee = 96%.
3) Zlúčenina 14: Kyselina (3S)-2-metyl-3-(9-amino-4oxo-1 -fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,1 -Az]indol-3yl)-4-oxo-3,4-dihy drochinazolín-7-karboxylová [(I); A = NH2, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = CO2H pri 7] g bromidu hlinitého sa nalejú do 20 ml tetrahydrotiofénu (THT) a zmes sa ochladí na teplotu 20 °C. Po 10 minútach sa pridá 1,4 g zlúčeniny. 13 rozpustenej v 10 ml THT a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pridá sa voda a dichlórmetán a pevný materiál sa separuje. Filtrát sa odparí. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a odparí sa. Všetky extrakty sa kombinujú a ich pH sa upraví na 3,8 v prítomnosti vody a chloroformu. Rozpustenie sa uskutoční v chloroforme obsahujúcom 15 % metanolu. Chromatografická separácia sa uskutoční na oxide kremičitom a elúcia sa uskutoční gradientom metanolu v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a spracujú sa chromatografiou s reverznou fázou na kolóne Kromasil C18, 5 pm elúciou gradientom acetonitrilu vo vode. Získa sa 0,476 g (výťažok = 35%) zlúčeniny 14 vo forme svetlobéžového prášku.
T.L.C. (D/MN20): Rf = 0,37.
ee = 94%.
!H NMR. δ (ppm): 2,7 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,8-3,95 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H),
6,45 (s, 1H), 6,9 (s, 1Ή), 6,95 (s, 1H), 7,4-7,6 (ní, 5H), 7,95.8,2 (m, 3H).
I.R.: 3350, 1680, 1480, 1380, 1300, 1240, 1170, 11 10, 1010, 790, 690.
Príklad 3 (3S)-3-(2-metvl-4-oxo-47/-pyrido[3.4-<7]pyrimidin-3-vl)9-amino-l-fenyl-6,7-dihvdro-3/ŕ-ri.41diazepinor6,7,l-Aŕlindol-
4-ón (18) [(I); A = NH2, Z = N, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H]
Táto syntéza ilustruje priamy spôsob B, kde syntéza nezačína od chránenej orto-aminokyseliny, ale priamo od ortoaminokyseliny (V’).
1) Syntéza medziproduktu (II)
Medziprodukt 15: 2-amino-jV-((3R)-9-nitro-4-oxo-lfény 1-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4] diazepino [6,7,1-Äí]indol-3yl)nikotínamid [(III); A = NO2, Z = N, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H]
3,08 g (22,3 mmol) kyseliny 2-aminonikotínovej sa rozpustí počas miešania v 150 ml suchého dichlórmetánu v reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou. Pridá . sa . 2,51 g (18,6 mmol) HOBT a 3,83 g (18,6 mmol) DCC. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 6,0 g (18,6 mmol) zlúčeniny ]_ v 25 ml dichlórmetánu. Po miešaní po dobu 24 hodín pri 0 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje a zvyšok sa vypláchne dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa rozpustí v nadbytku dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje O,1N roztokom HKSO4, nasýteným roztokom NaHCO3 a nakoniec vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote 0 °C a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý, počas elúcie uskutočnenej D/Ml, so ziskom 4,0 g bielej kryštalickej pevnej látky 15.
Výťažok = 48%.
T.L.C. (D/MN5): Rf = 0,49.
JH NMR. 8 (ppm): 3,22-3,32 (m, IH), 3,4-3,55 (m, IH), 4,05-4,2 (m, IH), 4,7-4,8 (m, IH), 5,65 (d, IH), 6,4 (s, 2H, zameniteľné), 6,75 (m, IH), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H),
7,85 (m, IH), 7,95 (m, IH), 8,25 (m, 2H), 8,32 (m, IH).
Medziprodukt 16: Metylester kyseliny N-[3-((3R)-9-nitro4-oxo-1 -fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,1 -Äz]indol-3ylkarba-moyl)pyridin-2-yl]acetimidovej [(II); A = NO2, Z = N, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H, R = CH3]
4,0 g zlúčeniny 15 sa rozpustí v 125 ml trimetylortoacetátu; zmes sa zahrieva pri 40 °C počas miešania vo vákuu 0,1 kPa na odstránenie metanolu, ktorý sa vytvára počas reakcie. Po 6 hodinách je reakcia dokončená. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa použije priamo v ďalšej reakcii.
‘H NMR. δ (ppm): 2,1 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 2H), 3,95-3,2 (m, IH), 4,1 (s, 3H), 4,55-4,75 (m, IH), 5,62 (d, IH), 7,05-7,2 (m, IH), 7,25-7,55 (m, 7H), 8,05-8,35 (m, 2H), 8,35-8,55 (m, IH).
2) (3S)-3-(2-metyl-4-oxo-4Hr-pyrido[3,4-ŕZlpyrimidin-3y l)-9-amino-1-fenyl-6,7-dihydro-3/i/'-[l ,41diazepino[6,7,1 7?/]indol-4-ón (18)
Zlúčenina 17:
Zlúčenina 16 sa odoberie v 400 ml dichlórmetánu, pridá sa 240 mg (6% hmôt.) skandium-trifluorometánsulfonátu a zmes sa mieša po dobu 6 hodín pri 40 °C. Znovu sa pridá 500 mg katalyzátora a zmes sa mieša pri normálnej teplote po dobu 6 hodín a odparí sa do sucha. Zvyšok sa odoberie v 400 ml dichlórmetánu a pridá sa ďalších 500 mg katalyzátora. Po 24 hodinách je reakcia dokončená. Premytie sa uskutoční vodou a po odparení sa získa 5,4 g surového produktu vo forme živice.
Zlúčenina 18:
2,6 g (5,6 mmol) zlúčeniny 17 sa hydrogénuje pri tlaku 800 kPa pri teplote 80 °C v 260 ml metanolu po dobu 90 minút v prítomnosti 2,5 g 5% ruténia na aktívnom uhlí. Zmes sa ochladí a prefiltruje sa cez vrstvu oxidu kremičitého a organická fáza sa odparí. Získa sa 2,1 g surového produktu, ktorý sa spracuje chromatografiou s reverznou fázou (5 pm Kromasil C18 kolóna s lineárnym gradientom acetonitrilu vo vode). Získa sa 300 mg zlúčeniny 18.
ee = 94,5%.
’H NMR., δ (ppm): 2,7 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,9 (q, 1H), 4,5 (t, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,1 (s, 1H).
Príklad 4 (3S)-3-(2-metyl-4-oxo-4#-chinazolin-3-yl)-9-metyl-lfenyl-6,7-dihydro-3Z/-rl,4]diazepinor6,7,l-7zz]indol-4-ón (23) [(I); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H]
1) Syntéza medziproduktu (II)
Medziprodukt (19): (3R)-3-amino-9-metyl-l-fenyl-6,7dihydro-3Z/-[l,4]diazepino[6,7,l-7zz]indol-4-ón [(VI); A = CH3].
Spôsob prípravy tohto medziproduktu je opísaný v prihláške WO 96/11690.
Medziprodukt (20): ŕerc.butyl ester kyseliny Í2-((3R)(9metyl-4-oxo-l-fenyl-3.4.6.7-tetrahvdrolT.4Idiazepinor6.7.1 7n]indol-3-yl-karbamoyl)fenyl]karbamovej [(IV); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H, PG = /erc.BOC].
4,07 g (17,61 mmol) zlúčeniny 2 sa rozpustí počas miešania v 65 ml suchého dichlórmetánu v reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 5 g (17,61 mmol) zlúčeniny 19 v 65 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 2,32 g (17,61 mmol) HOBT a 3,54 g (17,61 mmol) DCC. Po miešaní po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C sa potvrdí T.L.C. (eluens: D/M 5), že nezostáva žiadna zlúčenina 19. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote 20 °C a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý počas elúcie uskutočnenej dichlórmetánom/2% acetónom. Získa sa 7,4 g bielej kryštalickej pevnej látky.
Výťažok = 82%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,76.......
H.P.L.C. (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens hexán/etanol 50/50, T = 30°C; prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 97%.
[«Jd = +27,5° (c = 0,0204 g/ml, acetón, Na-D 589 nm) !H NMR, δ (ppm): 1,4 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H),
3,35 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,5 (m, 7H), 8,1 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
Medziprodukt 21: 2-amino-7V-((3R)-9-metyl-4-oxo-1 fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,1 -/2Í]indol-3yl)benzamid [(III); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H].
7,4 g (145 mmol) zlúčeniny 20 sa pridá do 400 ml dichlórmetánu v 100 ml reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka, a potom sa pridá 57,84 (507,25 mmol) kyseliny trifluóroctovej pri teplote 0 °C.
• * '
Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote 0 °C a odparí sa pri teplote 20 °C vo vákuu. Zvyšok sa odoberie v dichlórmetáne a organický roztok sa premyje vodným roztokom NaHCO3 a potom roztokom NaCI a odparí sa pri teplote 20 °C. Surový produkt: 5 g. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý počas elúcie uskutočnenej dichlórmetánom/5% acetónom. Získa sa 4,75 g zlúčeniny 21 vo forme bieleho prášku.
Výťažok = 80%.
Chirálna. HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens hexán/etanol 50/50, T = 30 °C, prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 98%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,23.
[oc]d = +36,82° (c = 0,0315 g/ml, acetón, Na-D 589 nm).
’H NMR, δ (ppm): 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 9,15 (d, 1H).
Medziprodukt 22: Metylester kyseliny 7V-[2-((3R)-9metyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,lAz]indol-3-yl-karbamoyl)fenyl]acetimidovej [(II); A = CH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H, R = CH3].
300 ml trimetylortoacetátu a 4,5 g (11 mmol) zlúčeniny 21 sa pridá do reakčnej nádoby chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka. Miešacia reakčná nádoba sa vloží do vákua 0,1 kPa a zahrieva sa pri teplote 40 °C po dobu 6 hodín. Odparenie sa uskutoční vo vákuu; NMR potvrdí existenciu novej zlúčeniny 22. Surový produkt: 5,55 g. Produkt sa použije v nasledujúcom stupni.
Chirálna HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens hexán/etanol 50/50, T = 30 °C, prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,19.
2) (3S)-3-(2-metyl-4-oxo-4Z7'-chinazolin-3-vl)-9-metvl-lfenvl-6,7-dihvdro-3/7'-ri,41diazepinor6,7,l-/2z]indol-4-ón (23)
300 ml dichlórmetánu a 5,55 g zlúčeniny 22 sa pridá do reakčnej nádoby chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka. Pridá sa 0,117 g skandium trifluorometánsulfonátu a zmes sa mieša po dobu 28 hodín pri izbovej teplote (18 °C). Zmes sa premyje roztokom NaHCO3, suší sa a odparí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom počas elúcie uskutočnenej gradientom acetónu v dichlórmetáne. Získa sa 0,65 g zlúčeniny 23.
Chirálna HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens: hexán/etanol 50/50, T = 30 °C, prietok 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,23.
’H NMR, δ (ppm): 2,35 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,0-7,80 (m, 12H), 8,20 (s, 1H).
Príklad 5 ('3S)-9-metoxy-3-(2-metyl-4-oxo-4#-chinazolin-3-vI)-lfenvl-6,7-dihydro-3/f-ri,41diazepinor6,7,l-/z/]indol-4-ón (28) [(I); A = OCH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H]
1) Syntéza medziproduktu (II)
Medziprodukt 24: (3R)-3-amino-9-metoxy-l-fenyl-6,7dihydro-37T-[l ,4]diazepino[6,7,1 -Äzjindol-4-ón [(VI); A = OCH3].
7,1 g (231 mmol) (3R,S)-3-amino-9-metoxy-l-fenyl-6,7dihydro-3/7-[l ,4]diazepino[6,7,l -Azjindol-4-ónu pripraveného spôsobom podľa Patentovej prihlášky WO 96/11690 sa zahreje na teplotu spätného toku v 17,75 ml acetonitrilu; .do tejto zmesi sa pridá 8,92 g (23,1 mmol) kyseliny di(j9-toluoyl)-D-vínnej zahriatej na teplotu spätného toku v 17,75 ml acetonitrilu. Pridanie počas miešania sa uskutoční veľmi rýchle. Teplota spätného toku sa udržuje po dobu 5 minút pred tým, ako sa zmes nechá odstáť po dobu 18 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, vypláchne sa 35 ml acetonitrilu a suší sa pri 0,1 kPa pri teplote 35 °C. Získa sa 8,5 g soli, ktorá sa odoberie v 85 ml acetonitrilu; zahrieva sa pri teplote spätného toku po dobu 5 minút a nechá sa odstáť po dobu aspoň 4 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, vypláchne sa 40 ml acetonitrilu a suší sa pri 0,1 kPa pri teplote 35 °C. Získa sa 5 g soli. Báza sa uvoľní odobratím 5 g soli v 100 ml molárneho roztoku hydroxidu sodného ochladeného na teplotu 0 °C a potom sa uskutoční 3-krát extrakciä 200 ml izopropylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, suší sa cez síran sodný a odparí sa. Získa sa 2,2 g medziproduktu 24.
Chirálna HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens: hexán/izopropanol 50/50, T = 20 °C, prietok: l,2ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
Príprava vzorky pre chirálnu HPLC: produkt musí byť derivatizovaný 2 ekvivalentami /2-tolyl-izokyanátanu v dichlórmetáne a potom sa nariedi v izopropanole na 0,5 mg/ml pred injikovaním.
Medziprodukt 25: Terc.butylester kyseliny [2-((3R)-(9metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l/rí]indol-3-yl-karbamoyl)fenyl]karbamovej [(IV); A = OCH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H, PG = Zerc.BOC].
1,7 g (7,16 mmol) zlúčeniny 2 sa rozpustí počas miešania v 55 ml suchého dichlórmetánu v reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 2,2 g (7,16 mmol) zlúčeniny 24 v 55 ml dichlórmetánu. Pridá sa 0,97 g (7,16 mmol) HOBT a 1,47 g (7,16 mmol) DCC. Po miešaní po dobu 8 hodín pri teplote 0 °C a potom cez noc pri izbovej teplote sa potvrdí T.L.C. (eluens: D/M5), že nezostáva žiadna zlúčenina 24. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote 30 °C a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý počas elúcie uskutočnenej dichlórmetánom/3% acetónom. Získa sa 3,2 g bielej kryštalickej pevnej zlúčeniny 25..
Výťažok = 85%
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,72.
H.P.L.C. (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens: hexán/etanol 50/50, T = 30°C; prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 98%.
[cc]d = +11° (c = 0,04507 g/ml, acetón, Na-D 589 nm) !H NMR, δ (ppm): 1,45 (s, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 1H),
3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 6H), 8,25 (d, 1H), 9,8 (d, 1H),
10,4 (s, 1H).
Medziprodukt 26: 2-amino-7V-((3R)-9-metoxy-4-oxo-lfenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l,4]diazepino[6,7,l-Az]indol-3yl)benzamid [(III); A = OCH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = H].
3,1 g (5,88 mmol) zlúčeniny 25 sa pridá do 260 ml dichlórmetánu v 500 ml reakčnej nádobe chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka a potom sa pri teplote 0 °C pridá 23,53 g (20,604 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote 0 °C a odparí sa pri teplote 20 °C vo vákuu. Zvyšok sa odoberie v dichlórmetáne a organický roztok sa premyje roztokom NaHCO3 a potom roztokom NaCl a odparí sa pri teplote 20 °C. Získa sa 2,75 g čistej zlúčeniny 26.
Produkt sa použije bez úprav v nasledujúcom stupni.
Chirálna HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens hexán/etanol 50/50, T = 30 °C, prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,20.
[a]D = +20,5° (c - 0,02923 g/ml, acetón, Na-D 589 nm).
’H NMR, δ (ppm): 3,15 (m, ΙΗ), 3,45 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,8 (d, 1H), 9,10 (d, 1H).
Medziprodukt 27: Metylester kyseliny 7V-[2-((3R)-9metoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l ,4]diazepino[6,7,1Äz]indol-3-yl-karbamoyl)fenyl]acetimidovej [(II); A = OCH3, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = H, R = CH3].
200 ml trimetylortoacetátu a 2,5 g (5,86 mmol) zlúčeniny 26 sa pridá do reakčnej nádoby chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka. Miešacia reakčná nádoba sa umiestni do vákua 0,1 kPa a zahrieva sa pri teplote 40 °C po dobu 6 hodín. Odparenie sa uskutoční vo vákuu. NMR potvrdí existenciu novej zlúčeniny 27 a prítomnosť stop východiskového materiálu, zlúčeniny 26.
Surový produkt: 2,5 g. Produkt sa použije bez ďalšieho spracovania v nasledujúcom stupni.
Chirálna HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens hexán/etanol 50/50, T = 30 °C, prietok 1 ml/min, ÚV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,22.
2) (3S)-9-metoxy-3-(2-metyl-4-oxo-47y'-chinazolin-3-vl)l-fenyl-6,7-dihydro-377-ri,41diazepino[6,7,1 -/zzlindol-4-ón (28)
200 ml dichlórmetánu a 2,5 g zlúčeniny 27 sa pridá do reakčnej nádoby chránenej pred vlhkosťou a pod atmosférou dusíka. Pridá sa 0,051 g skandium-trifluorometánsulfonátu a zmes sa mieša po dobu 36 hodín pri izbovej teplote (18 °C). Zmes sa premyje roztokom NaHCOa, suší sa a odparí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom počas elúcie uskutočnenej gradientom acetónu v dichlórmetáne. Získa sa
1,7 g čistej zlúčeniny 28.
Chirálna HPLC (Pirkle kolóna, D-fenylglycín, eluens: hexán/etanol 50/50, T = 30 °C, prietok: 1 ml/min, UV: 254 nm): ee = 99%.
T.L.C. (D/M5): Rf = 0,20i JH NMR, δ (ppm): 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,10 .(s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,85 (m, 8H), 8,2 (d, 1H).
Príklad 6
Syntéza zlúčeniny 12 [(I): A = NCb, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, B = CH3, X1 = H, X2 = COQCH3 v 7] z medziproduktu 10 Γ(ΙΙΙ): A = NOZ, Z = CH, Z1 = CH, Z2 = CH, X1 = H, X2 = paraCOtCH/I v prítomnosti rôznych katalyzátorov
2,8 g zlúčeniny 10 sa rozpustí v. 50 ml trimetylortoácetátu a zmes sa nechá stáť po dobu 24 hodín pri izbovej teplote. Chromatografiou na tenkej vrstve sa potvrdí, že ostáva malé množstvo východiskového materiálu. Taktiež sa pozoruje tvorba malého množstva imínov. 100 mg katalyzátoru sa potom pridá naraz do 2 ml roztoku (ktorý zodpovedá 112 mg východiskového materiálu). Táto reakcia sa uskutoční so 6 rôznymi katalyzátormi. Taktiež sa uskutoční reakcia bez katalyzátorov. Postup reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (eluens D/M1,5).
Po 48 hodinách sa reakčné médium odoberie v 100 ml metylénchloridu. Po pridaní IN HCI a rozpustení katalyzátora sa uskutočnia nasledujúce kroky: separácia sedimentovaním, premytie NaHCO3, sušenie a odparenie. Získaný produkt sa nakoniec odváži.
Pripravia sa 1 mg/ml roztoky rôznych produktov a produkty sa potom analyzujú analytickou HPLC s použitím nasledujúcich metód:
1) kolóna C18 Kromasil 5 pm (250 x 4,6 mm) počas elúcie uskutočnenej gradientom acetonitrilu vo vode to mín· 20% acetonitril t25 min· 95% acetonitril
2) kolóna Pirckle D-fenylglycínového typu (250 x 4,6 mm) počas elúcie uskutočnenej zmesou hexán/etanol (50/50)
Retenčné časy pre dva optické izoméry sú 10,15 min pre R enantiomér a 14,60 min pre S eriantiomér.
Výsledky
| Použitý katalyzátor | Hmotnosť získaného produktu | % cyklizovaného produktu (12) | Optická čistota | Vedľajšie produkty | necyklizované produkty |
| Kontrola bez katalyzátora | 106 mg | 0% | > 98% | 99% | |
| Sc(OSO2CF 3)3 | 106 mg | 92% | > 98% | 5% | 0% |
| AlBr3 | 98 mg | 10% | Kompletní epimerizácia | 83% | 0% |
| AICI3 | 110 mg | 44% | > 98% | 30% | 0% |
| bf3 | 130 mg | 26% | > 98% | 64% | 1% |
| ZnCl2 | 120 mg | 76% | > 98% | 20% | 0% |
| cf3cooh | 105 mg | 22% | > 98% | 47% | 28% |
diazepino-
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYTP1.indolónuSpôsob prípravy so vzorcom enantiomericky čistého kdeAR i a R2B keď ZX1 a X2 predstavuje vodík, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nitro, kyán alebo NR!R2;znamenajú nezávisle vodík alebo nižší alkyl alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, kruh obsahujúci 4 alebo 5 atómov uhlíka;znamená vodík alebo nižší alkyl;znamená CH, tak Z1 a Z2 sú spoločne CH alebo N; alebo keď Z znamená N, tak Z1 a Z2 sú CH;znamenajú nezávisle vodík, Cj-C4 alkyl, -(CH2)j-OR3, halogén, kyán, -O-(Ci-C6 alkyl), -C(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, aleboR3, R4 a R5znaménajú nezávisle vodík, Cj-Cô alkyl, benzyl, fenetyl alebo -Q’-Q2;R6 znamená vodík alebo C1-C4 alkyl;R7 znamená vodík, (^-64 alkyl, -CHRA-C(=O)OM2 alebo-Q3-Q4;R8 znamená vodík, C1-C4 alkyl alebo -Q5-Q6;Ra je prirodzený α-aminokyselinový zvyšok, kde atóm uhlíka, na ktorý je naviazaný, môže mať buď S konfiguráciu alebo R konfiguráciu;Q1 znamená -(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-;Q2 znamená hydroxyl, -O-(Ci-Ce alkyl), -OC(=O)-(Ci-C6 alkyl) alebo 4-morfolinyl;Q3 a Q5 znamenajú nezávisle väzbu, -CH2-, -(CH2)2.- alebo -(CH2)3-;Q4 znamená -NM3M4 alebo 4-morfolinyl;Q6 znamená -M5 alebo -OM6;M1, M2, M3, M4, M5 a M6 znamenajú nezávisle vodík alebo CiC4 alkyl;
j znamená 1, 2 alebo 3; k znamená 1, 2 alebo 3; m znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4; P znamená 0, 1, 2 alebo 3, s podmienkou, že pokiaľ m > 0, tak p > 0;ich izomérov, ich racemických foriem, rovnako ako ich solí, solvátov, esterov, amidov a preliečiv, ktoré sú farmaceutický prijateľné vyznačujúci sa tým, že zahŕňa intramolekulovú cyklizáciu zlúčeniny so vzorcom kde A, Z, Z1, Z2, B, X1 a X2 majú významy definované vyššie a R je nižší alkyl, v prítomnosti slabej Lewisovej kyseliny ako katalyzátora. - 2. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že uvedená slabá Lewisova kyselina je zlúčenina alebo komplex so vzorcom [LXxYy] obsahujúci vakantnú orbitu, kdeL je kov, bór, kremík alebo antimón,X a Y sú neutrálne alebo aniónové nekovové ligandy, atómy alebo radikály, x a y sú každý nula alebo celé číslo.
- 3. Spôsob podľa nároku 2 vy značuj ú c i sa tým, že L je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej bór, hliník, kremík, skandium, titán, indium, gálium, ytrium, zirkónium, striebro, cín, antimón, lantán alebo lantanid, ortuť, tálium, mangán, železo,· kobalt, nikel, meď, zinok, vápnik, horčík alebo iné prechodné kovy.
- 4. Spôsob podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že L je bór, hliník, kremík, skandium, lantán alebo lantanid, titán, gálium, striebro, cín, železo, zinok alebo horčík.
- 5. Spôsob podľa nároku 1,2,3 alebo 4 vy zn ač uj úc i sa t ý m , že uvedená slabá Lewisova kyselina zahŕňa ligand obsahujúci kyslík.
- 6. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že uvedená slabá Lewisova kyselina je skandiumtrifluórmetánsulfonát; alumínium-trifluórmetánsulfonát;trifluórmetánsulfonát lantanidu, kremíka, horčíka, cínu (II), medi (II), zinku alebo striebra; dimetoxydicyklopentadienyltitán (IV); dicyklopentadienyltitánium (IV)bis(trifluórmetánsulfonát); acetylacetonát železitý, hlinitý alebo zinočnatý; diacetyl zinkium; dimetoxymagnézium; triizopropoxyalumínium; tetrabutoxytitánium (IV);tetraizopropoxytitánium (IV); trimetylbór; trietylalumínium; dietylzinkium; triizobutylalumínium; tetrabutylcín (IV);trifenylbór; trifenylantimón alebo halogenid boru, zinku, cínu (II), antimónu, titánu, skandia, india, gália alebo ortuti (II).
- 7. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že uvedenou slabou Lewisovou kyselinou je skandiumtrifluórmetánsulfonát.
- 8. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší stupeň, v ktorom je produkt (I), kde A znamená -NO2, redukovaný na produkt (I), kde A znamená -NH2.
- 9. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že A znamená -NH2, B znamená CH3 a X1 a X2 znamenajú nezávisle vodík, halogén alebo -C(=O)OR5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9908537A FR2795731B1 (fr) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4] DIAZEPINO [6,7,1-hi] INDOL-4-ONES SUBSTITUEES |
| PCT/FR2000/001839 WO2001002403A1 (fr) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOL-4-ONES SUBSTITUEES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19242001A3 true SK19242001A3 (sk) | 2002-11-06 |
Family
ID=9547630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1924-2001A SK19242001A3 (sk) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | Spôsob prípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-ónov |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689881B1 (sk) |
| EP (1) | EP1196418B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003503498A (sk) |
| KR (1) | KR20020016644A (sk) |
| CN (1) | CN1166668C (sk) |
| AP (1) | AP2001002378A0 (sk) |
| AT (1) | ATE269334T1 (sk) |
| AU (1) | AU772966B2 (sk) |
| BG (1) | BG106264A (sk) |
| BR (1) | BR0012532A (sk) |
| CA (1) | CA2376707A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014681A3 (sk) |
| DE (1) | DE60011619D1 (sk) |
| DZ (1) | DZ3260A1 (sk) |
| EA (1) | EA004675B1 (sk) |
| EE (1) | EE200100700A (sk) |
| FR (1) | FR2795731B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010952A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0201635A3 (sk) |
| IL (1) | IL147364A0 (sk) |
| IS (1) | IS6211A (sk) |
| MX (1) | MXPA02000257A (sk) |
| NO (1) | NO20016271L (sk) |
| NZ (1) | NZ516287A (sk) |
| OA (1) | OA11981A (sk) |
| PL (1) | PL357075A1 (sk) |
| SK (1) | SK19242001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200103857T2 (sk) |
| WO (1) | WO2001002403A1 (sk) |
| YU (1) | YU92001A (sk) |
| ZA (1) | ZA200200114B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007041167A2 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Amr Technology, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256801A (en) | 1992-08-14 | 1993-10-26 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into 10-deacetylbaccatin III |
| US5342971A (en) | 1992-12-29 | 1994-08-30 | The Australian National University | Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans |
| GB9305806D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| FR2762841B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-07-02 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv |
-
1999
- 1999-07-02 FR FR9908537A patent/FR2795731B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-29 AT AT00949588T patent/ATE269334T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL00357075A patent/PL357075A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 CN CNB008107076A patent/CN1166668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 SK SK1924-2001A patent/SK19242001A3/sk unknown
- 2000-06-29 BR BR0012532-6A patent/BR0012532A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HU HU0201635A patent/HUP0201635A3/hu unknown
- 2000-06-29 AP APAP/P/2001/002378A patent/AP2001002378A0/en unknown
- 2000-06-29 YU YU92001A patent/YU92001A/sh unknown
- 2000-06-29 CA CA002376707A patent/CA2376707A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 EP EP00949588A patent/EP1196418B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 KR KR1020017016967A patent/KR20020016644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 US US10/019,191 patent/US6689881B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CZ CZ20014681A patent/CZ20014681A3/cs unknown
- 2000-06-29 OA OA1200100349A patent/OA11981A/fr unknown
- 2000-06-29 JP JP2001507839A patent/JP2003503498A/ja active Pending
- 2000-06-29 DZ DZ003260A patent/DZ3260A1/fr active
- 2000-06-29 AU AU62896/00A patent/AU772966B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 IL IL14736400A patent/IL147364A0/xx unknown
- 2000-06-29 NZ NZ516287A patent/NZ516287A/xx unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/03857T patent/TR200103857T2/xx unknown
- 2000-06-29 EA EA200101235A patent/EA004675B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EE EEP200100700A patent/EE200100700A/xx unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FR2000/001839 patent/WO2001002403A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 DE DE60011619T patent/DE60011619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 MX MXPA02000257A patent/MXPA02000257A/es unknown
-
2001
- 2001-12-20 NO NO20016271A patent/NO20016271L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 HR HR20010952A patent/HRP20010952A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 BG BG106264A patent/BG106264A/xx unknown
- 2001-12-21 IS IS6211A patent/IS6211A/is unknown
-
2002
- 2002-01-07 ZA ZA200200114A patent/ZA200200114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU729495B2 (en) | Phosphodiesterase 4-inhibiting diazepinoindolones | |
| EP3825317A2 (en) | Process for preparing btk inhibitors | |
| CN116547283A (zh) | 取代的三环化合物 | |
| EP2509981B1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase | |
| FR2725719A1 (fr) | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv | |
| JPH0348683A (ja) | アンチ葉酸の不斉合成 | |
| US7776852B2 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| SK19242001A3 (sk) | Spôsob prípravy substituovaných [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-ónov | |
| CA3195024A1 (en) | A process toward the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}-1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b] [1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| US20220363687A1 (en) | Tricyclic janus kinase (jak) inhibitors and their use in the treatment of autoimmune diseases | |
| CA3043442A1 (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| EP2861598B1 (en) | NEW SYNTHETIC ROUTE FOR THE PREPARATION OF ß-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1,4]DIAZOLO[4,3-a]PYRAZIN-7-YL COMPOUNDS | |
| WO2015120393A1 (en) | Substituted triazolobenzodiazepines | |
| US20100036123A1 (en) | Process for the preparation of 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3h]quinazoline | |
| Massa et al. | Research on nitrogen containing heterocyclic compounds. XX. Synthesis of 8H‐Imidazo [5, 1‐c] pyrrolo [1, 2‐a][1, 4] benzodiazepine and its 6‐derivatives | |
| Massa et al. | 5, 6‐Dihydro‐4H‐pyrrolo [1, 2‐a][1, 4] benzodiazepine‐4, 4‐diacetic acid diethyl ester, an useful synthon for the synthesis of new polycyclic nitrogen systems of pharmacological interest | |
| JPH1025293A (ja) | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 | |
| JP2011020992A (ja) | ジヒドロキノキサリン誘導体の製造方法及びジヒドロキノキサリン誘導体 |