JP2003503498A - 置換〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オンの製造方法 - Google Patents

置換〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オンの製造方法

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JP2003503498A
JP2003503498A JP2001507839A JP2001507839A JP2003503498A JP 2003503498 A JP2003503498 A JP 2003503498A JP 2001507839 A JP2001507839 A JP 2001507839A JP 2001507839 A JP2001507839 A JP 2001507839A JP 2003503498 A JP2003503498 A JP 2003503498A
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Abstract

(57)【要約】 式： 【化１】 の鏡像異性体的に純粋なジアゼピノ−インドロンの製造方法であって、式： 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害による療法を包含する
疾患の治療を可能にする医薬品の製造に使用されるキラルな〔１，４〕ジアゼピ
ノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン類の新規な製造方法に関する。こ
れら医薬品は、特に、抗炎症剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤又は抗喘息剤と
して使用される。 参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９８／４９１６９で公表された国際特
許出願は、ＰＤＥ４酵素の阻害剤として活性な化合物である、式
【０００２】
【化４】
【０００３】 （式中： Ａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はアミノであり； Ｂは、水素又は場合により官能化された低級アルキルであり； Ｘ1 及びＸ2 は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、場合により
置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−ＣＨ2 ＯＨ若し
くは−ＣＯ2 Ｈであることができ； ＺはＣＨであり、そのときＺ1 とＺ2 が両方ともＣＨ又はＮであるか；又はＺ
はＮであり、そのときＺ1 とＺ2 がＣＨである。） のジアゼピノ−インドロン類を開示している。
【０００４】 この出願、つまりＷＯ９８／４９１６９では、好ましい式（１）のジアゼピノ
−インドロン類は、〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４
−オン核の３位炭素がＳ配置を有するものである。 これら化合物は、ＷＯ９８／４９１６９ではラセミ化合物として得られ、そし
てキラル相クロマトグラフィーによるか又は鏡像異性体的に純粋なアミンとの塩
の形成による他の手段によって分離されるに過ぎない。ＷＯ９８／４９１６９に
開示された合成方法は、場合により低収率及び分割段階の必要性を包含する不利
益を示し得る。
【０００５】
【発明の要旨】
今回、これら同じ物質を純粋な鏡像異性体の形で直接製造するための改善され
た方法が見出された。その方法は、効率的かつ経済基であるので本発明の主題を
形成する。結論的には、本法は、上記の公知方法の不利益を回避し、そしてより
大きな規模に適合させることができる。 本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化５】
【０００７】 （式中、特定的には、 Ａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はアミノであり； Ｂは、水素又は低級アルキルであり； ＺはＣＨであり、そのときＺ1 とＺ2 が一緒にＣＨ又はＮであるか；又はＺは
Ｎであり、そのときＺ1 とＺ2 がＣＨであり； Ｘ1 及びＸ2 は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、場合により
置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−ＣＨ2 ＯＨ若し
くは−ＣＯ2 Ｈであることができる。） のキラルな置換〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オ
ン類の改善された製造方法に関する。
【０００８】
【発明の詳しい説明】
本発明は、式：
【０００９】
【化６】
【００１０】 〔式中、 Ａは、水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ
又はＮＲ1 Ｒ2 であり； Ｒ1 及びＲ2 は、独立に、水素又は低級アルキルであるか、又はそれらが結合
している窒素原子と一緒に４又は５の炭素原子を有する環を形成し； Ｂは、水素又は低級アルキルであり； ＺはＣＨであり、そのときＺ1 とＺ2 が一緒にＣＨ又はＮであるか；又はＺは
Ｎであり、そのときＺ1 とＺ2 がＣＨであり； Ｘ1 及びＸ2 は、独立に、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2)j −ＯＲ3 、ハロゲン、シアノ、−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4 、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ5 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6 Ｒ7 、又は
【００１１】
【化７】
【００１２】 であり； Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、独立に、水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ベンジル、フェ
ネチル又は−Ｑ1 −Ｑ2 であり； Ｒ6 は、水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり； Ｒ7 は、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、−ＣＨＲA −Ｃ（＝Ｏ）ＯＭ2 又は−Ｑ 3 −Ｑ4 であり； Ｒ8 は、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又は−Ｑ5 −Ｑ6 であり； ＲA は、天然α−アミノ酸残基であって、それが結合している炭素原子がＳ配
置又はＲ配置のいずれかを有することができるアミノ酸残基であり； Ｑ1 は、−（ＣＨ2)k −（ＣＨＯＨ) m −（ＣＨ2)p −であり； Ｑ2 は、ヒドロキシル、−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル）又は４−モルホリニルであり； Ｑ3 及びＱ5 は、独立に、結合、−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2)2 −又は−（ＣＨ2) 3 −であり； Ｑ4 は、−ＮＭ3 Ｍ4 又は４−モルホリニルであり； Ｑ6 は、−Ｍ5 又は−ＯＭ6 であり； Ｍ1 、Ｍ2 、Ｍ3 、Ｍ4 、Ｍ5 及びＭ6 は、独立に、水素又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キルであり； ｊは、１、２又は３であり；ｋは、１、２又は３であり； ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１、２又は３である。但し、ｍ＞
０であるときは、ｐ＞０である。〕 のジアゼピノ−インドロンの鏡像異性体、それらの異性体、それらのラセミ体、
並びに、薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステル類、アミド類、及
びプロドラッグの製造方法に向けられている。
【００１３】 これに先行する記載及びこれ以降の記載において、 “ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると理解
され； “低級アルキル”又は“Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル”という用語は、１〜４の炭素原
子を含んでなる直鎖若しくは分枝鎖又はシクロプロピルメチル基を意味すると理
解され； “低級アルコキシ”という用語は、式−Ｏ−Ａｌｋ（Ａｌｋは低級アルキルで
ある）の基を意味すると理解され； “Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル”という用語は、１〜６の炭素原子を含んでなる直鎖若
しくは分枝鎖又はシクロプロピルメチル基を意味すると理解される。 本発明の方法は、
【００１４】
【化８】
【００１５】 （式中、Ａ、Ｚ、Ｚ1 、Ｚ2 、Ｂ、Ｘ1 及びＸ2 は、（Ｉ）について上で定義し
た意味を有し； Ｒは、低級アルキル、好ましくはメチル基である。） で表される段階において、光学活性な３−アミノベンゾジアゼピン類（II）から
キラルな〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン類（
Ｉ）を純粋な鏡像異性体の形で得るのを可能にする。 この反応の間、中間体（II）は、好ましくは、常温又は０℃以下でトリフルオ
ロメタンスルホン酸スカンジウムのようなルイス酸の存在下、環化されて物質（
Ｉ）を与える。 中間体（II）が溶媒中に溶解され、そして、触媒量のルイス酸、好ましくはト
リフルオロメタンスルホン酸スカンジウムが常温で添加される。物質（Ｉ）が得
られ、その光学純度が分析的ＨＰＬＣによって確認される。
【００１６】 より一般的には、本発明の方法において使用されるルイス酸は、特に次の刊行
物に記載されている：i) Advanced Organic Chemistry, Third Edition, by Jer
ry March (John Wiley & Sons, New York, 1985)；ii) “Friedel-Crafts React
ions", Olah, G. and Meidar, D. ； Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical T
echnology, Third Edition, 11, 269-300 (John Wiley & Sons, New York, 1978
), iii) “Quantitative Aspects of Lewis Acidity", Satchell, D.P.N. and S
atchell, R.S. ；Quarterly Reviews (The Chemical Society, London), 1971,
25: 171-199, iv) “Lanthanide triflates as unique Lewis acids", Xie, W.,
Jin, Y. and Wang, P.G.；CHEMTECH, 1999, 29, 23-29, and v) Marshman, R.W
.,“Rare earth triflates in organic synthesis", Aldrichimica Acta, 1995,
28, 77-84.
【００１７】 強ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化鉄及びそれらの同等物）は、本発明では
弱ルイス酸ほど効果的な触媒には思えない。 本発明に使用されるルイス酸の例は、空軌道を有する式： 〔ＬＸx Ｘy 〕 （式中、 Ｌは、金属、ホウ素、ケイ素又はアンチモンであり、 Ｘ及びＹは、中性又はアニオン性の非金属リガンド、原子又は基であり； ｘ及びｙは、各々０又は整数である。） の化合物又はコンプレックスである。
【００１８】 Ｌの典型的な意義には、ホウ素、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタ
ン、ガリウム、インジウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、スズ、アンチモ
ン、ランタン及びランタニド、水銀、タリウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッ
ケル、銅、亜鉛、カルシウム、マグネシウム又は他の遷移金属が含まれる。好ま
しいＬの意義には、ホウ素、ケイ素、アルミニウム、スカンジウム、ランタニド
、チタン、ガリウム、銀、スズ、鉄、亜鉛及びマグネシウムが含まれる。 典型的なＸ及びＹの意義は、ハライド、酸素、酸素含有リガンド、有機基及び
有機アニオンから選ばれる。 酸素含有リガンドには、例えば、酸素又はアルコキシ、フェノキシ、カルボキ
シレート、β−ケトカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ホスフェ
ート、ホスホネート及びそれらと同等な基が含まれる。 有機基には、例えば、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル及び（置換フェニル）ア
ルキル基が含まれる。 有機アニオンには、シクロペンタジエニル及び置換シクロペンタジエニルアニ
オンが含まれる。
【００１９】 ルイス酸は、好ましくは、少なくとも１つの酸素含有リガンド、例えば、アル
コキシ基又はスルホネート基を含んでなる。好ましい弱ルイス酸は、少なくとも
１つの酸素含有リガンドを含んでなるホウ素、アルミニウム、ケイ素、スカンジ
ウム、ランタニド、チタン、ガリウム、銀、スズ、鉄、亜鉛、又はマグネシウム
コンプレックスである。本発明で使用される弱ルイス酸の具体例は、トリフルオ
ロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム
、並びにトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム塩又は他のランタニド塩、
ケイ素塩、マグネシウム塩、スズ（II）塩、銅（III)塩、亜鉛塩又は銀塩；ジメ
トキシジシクロペンタジエニルチタン（IV）又はビス（トリフルオロメタンスル
ホン酸）ジシクロペンタジエニルチタン（IV）；アセチルアセトン鉄（III)塩、
アルミニウム塩又は亜鉛塩；二酢酸亜鉛；ジメトキシマグネシウム；トリイソプ
ロポキシアルミニウム；テトラブトキシチタン（IV）；テトライソプロポキシチ
タン（IV）；トリメチルボロン；トリエチルアルミニウム；ジエチル亜鉛；トリ
イソブチルアルミニウム；テトラブチルスズ（IV）；トリフェニルボロン；トリ
フェニルアンチモン；又はハロゲン化物、特に亜鉛、スズ（II）、アンチモン（
III)、アンチモン（Ｖ）、チタン（III)、チタン（IV）、スカンジウム、インジ
ウム、ガリウム及び水銀（II）の塩化物又は好ましくは臭化物である。
【００２０】 環化反応は、不活性溶媒中、即ち、反応物又は反応生成物と反応することなく
かつルイス酸触媒と好ましくないやり方で反応することがない溶媒又は溶媒の混
合物中で行なわれる。溶媒は非プロトン性溶媒であり、好ましくはあまり極性で
はない溶媒である。代表的溶媒は：ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン又はク
ロロベンゼンのような芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン又はヘプタンのよう
な脂肪族炭化水素；エチル又はイソプロピルエーテルのようなジアルキルエーテ
ル類；ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はジクロロエ
チレンのような塩素化炭化水素；トリメチルオルト酢酸のような１，１，１−ト
リメトキシアルカン類；テトラヒドロフラン又はジオキサンのような環状エーテ
ル類；及びそれらの混合物である。反応物又は触媒が使用される溶媒中に完全に
溶解する必要はない。
【００２１】 使用されるルイス酸の量は、一般に、出発原料（II）に関して１〜１０モル当
量％に相当する。この環化反応において、式（II）の物質に比較したルイス酸の
最小量は、考慮されるルイス酸の活性、反応温度及びその最大割り当て時間に依
存し、日常的実験によって決定される。有利なことに、ルイス酸は反応の終わり
に容易にリサイクルされ得る。 ルイス酸触媒は、好ましくは使用される溶媒中に溶解性である。 無水硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブのような脱水剤が、この環化反
応混合液に導入されてもよい。 環化反応は、約０〜４０℃、好ましくは約２５〜４０℃の温度で行なわれる。
立体異性中心をエピ化させないために４０℃を越えないことが推奨される。 反応時間は、一般に、６〜４８時間である。その進行は、分析的ＨＰＬＣ又は
ＴＬＣによって追跡され得る。かくして、反応は出発原料が消失した直後に停止
されることができる。
【００２２】 Ａが最終生成物中の第１アミン基であるときは、この方法は、Ａが−ＮＯ2 で
ある物質（Ｉ）が、不斉炭素が関係する化学反応又は触媒反応によってＡが−Ｎ
Ｈ2 である物質（Ｉ）に還元されるところの追加段階を含んでなる。この段階は
、Ａが−ＮＯ2 である化合物（Ｉ）を特異的に還元することにあり、その還元は
、適切な還元系、なかんずく、酸媒質中の亜鉛、酸媒質中の塩化チタン、又は他
にエタノール性媒質中の塩化スズによって行なわれる。この段階は、以下の実験
の部の物質７、１３及び１８の合成によって表される。 これら還元は、冷条件下で行なわれるが、好ましい還元は、メタノール中、触
媒としてルテニウム担持活性炭で、８０℃を越えない温度で、４００〜８００ｋ
Ｐａの水素圧下で行なわれる。その水素下時間は、２時間未満、好ましくは１．
５時間であるべきである。 中間体（II）は、スキーム２に示された方法に従って調製されることができる
。式中、Ａ、Ｚ、Ｚ1 、Ｚ2 、Ｘ1 及びＸ2 は、（Ｉ）について定義した意味を
有し、そしてＰＧは保護基である。
【００２３】
【化９】
【００２４】 第１段階は、光学活性なアミノベンゾジアゼピン（VI）を、アミン官能基が保
護された適当な置換アントラニル酸（Ｖ）と縮合させて、中間体（IV）を得るこ
とからなる。 中間体（IV）は、そのあと脱保護されて、フリーのアミン官能基を有する中間
体(III）を与える。 中間体(III）は、そのベンゾジアゼピンの不斉炭素をエピ化させないために、
適切なオルトエステル（又は１，１，１−トリアルコキシアルカン）(VII）と温
和な条件下で反応させられ、中間体（II）を与える。 幾つかの場合には、アミン官能基が保護されていないアントラニル酸（V'）が
アミノベンゾジアゼピン（VI）と直接に縮合されることができるので、直接に中
間体化合物(III）を提供することができる（方法Ｂ）。
【００２５】 より具体的には、スキーム２に示した方法Ａは、アミノ中間体（VI）の、２−
アントラニル酸（Ｖ）から調製された中間体（Ｖ）との反応による中間体（IV）
の調製を含んでなる。それは、第１段階において、保護された２−アントラニル
酸（Ｖ）でアミン（VI）のＮ−アシル化を行なうことからなる。その操作は、塩
素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン；１，２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような線状又は環状エーテル
；ピリジン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）のような極性非プロトン性溶媒、又は他のあらゆる適する溶媒又はそれらの
混合物のような、無水有機溶媒中で行なわれる。この反応は、有利なことに、カ
ップリング剤及び場合により有機塩基の存在下で行なわれる。
【００２６】 かくして、カップリング剤として： Ｏ−〔（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ〕−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンの組合せ、又は クロルギ酸イソブチル／Ｎ−メチルモルホリンの組合せ、又は 好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）と、好ましい試薬で
あるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールのようなカルボジイミド
との組合せ が、ジクロロメタン又はＤＭＦのような中性無水溶媒中で０℃で使用される。 方法Ａのこの第１段階において、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸（Ｖ）は単
離された形態で使用される。
【００２７】 第２段階は、第１アミン(III）を得るために、中間体（IV）のアミン官能基を
脱保護することからなる。この目的で、中間体（IV）は、好ましい方法であると
ころのトリフルオロ酢酸のような酸に溶解されて、用いられる保護基の性質に依
存する時間だけ放置反応させられることができる。好ましい保護基ＰＧであるｔ
−ブトキシカルボニル基（以下“ｔ−ＢＯＣ”）の場合には、１時間半接触した
状態に放置され、そしてその混合液は濃縮される。生成物はジクロロメタン中に
吸収され、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和される。中間体(III）が得られる。 本発明を例示する実験の部において、実施例１、２、４及び５が方法Ａの代表
例である。 中間体(III）は、方法Ｂによって、アミン官能基が保護されていないアントラ
ニル酸（V'）と出発鏡像異性体アミン（VI）との直接カップリングによっても、
おそらく低収率ではあるが、得られることができる。 この場合、カップリング剤は、ＤＣＣ／ＨＯＢＴの組合せであってもよい。こ
の段階では、ギ酸、ジクロロ酢酸又は他のあらゆる有機若しくは無機酸のような
他の酸が、溶媒なしで又は種々の割合の溶媒と混合されて、ベンゾジアゼピン核
の加水分解が起こらないような濃度及び温度で使用されることができる。 実験の部において、実施例３が方法Ｂの代表例である。
【００２８】
【化１０】
【００２９】 中間体(III）から出発する次の段階が両方の方法に共通である。 第３段階において、中間体(III）の溶液は、中間体（II）を得るために、オル
トエステル(VII）、好ましくはメチルオルトエステルと攪拌され、精製されるこ
となくその次の段階にそのまま使用される。この第３段階の間、(III）及び（II
）がエピ化してラセミ混合物を与えないように、低温に、特に４０℃を越えない
温度に維持することが推奨される。カップリング時間は２４時間に達するが、ず
っと速い場合もある。反応中に形成されるメタノールを減圧蒸留により除去する
ことが可能であり、そうして反応を完結させることができる。 保護され置換されたアントラニル酸（Ｖ）は、文献に記載されており、もしそ
うでなくても、それらは、以下の実験の部に記載された２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）安息香酸２の調製と類似のやり方で調製される。
【００３０】 実験の部 以下の実施例は、例示のためであって、本発明に従う方法及び得られる生成物
の実施を制限するものではない。本願に開示された方法は、Ｓ鏡像体である式（
Ｉ）の物質の調製を例示するが、本発明の方法に従えば、適切なキラル中間体か
らの対応するＲ対掌体の調製も教示するものであり、それは、当業者の技術の範
囲内である。 純度、同定、並びに生成物及び調製される必須中間体の物理化学的特性は、次
のように決定される。
【００３１】 純度は、シリカゲルを使用する薄層クロマトグラフィー（Merck 60- F254) 操
作によって確認され、観察されたＲｆは、その化合物のクロマトグラフィー分析
に使用されたものと通常同一である使用された溶離展開溶媒について報告される
。これら溶媒は、以下の略号によって特定される： Ｄ／Ｍ１：ジクロロメタン／メタノール，９９／１（ｖ／ｖ）、 Ｄ／Ｍ２：ジクロロメタン／メタノール，９８／２（ｖ／ｖ）、 Ｄ／Ｍ５：ジクロロメタン／メタノール，９５／５（ｖ／ｖ）、 Ｄ／ＭＮ５：ジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール，９５／５（ｖ
／ｖ）、 Ｄ／ＭＮ２０：ジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール，８０／２０
（ｖ／ｖ）。
【００３２】 推定構造を有する得られた生成物の同定は、それらのプロトン核磁気共鳴スペ
クトル及びそれらの赤外線吸収スペクトルにより確認される。 1ＨＮＭＲスペクトルは、BrukerTMの装置で４００ＭＨｚで行なわれ、化合物
は、内部標準としてのテトラメチルシランと共に重クロロホルム中に溶解される
。シグナルの属性、ｐｐｍで示されるそれらの化学シフト、及びそれらが表わす
プロトンの数が記録される。 赤外線吸収スペクトルは、Shimazu IR-435分光装置で、臭化カリウム盤として
記録される。 種々の鏡像体の光学純度は、Merck 型の分析的高速液体クロマトグラフィーシ
ステムで、３５℃に恒温制御された２５０×４．６ｍｍ Pirkle Ｄ−フェニルグ
リシンキラルカラム，５μｍ粒子への注入により確認される。溶離液：ヘキサン
／エタノール５０／５０（ｖ／ｖ），流速１ｍｌ／分。鏡像体過剰率（ｅｅ）の
形で計算される結果は、式： ｅｅ＝（Ｓ）鏡像体の重量−（Ｒ）鏡像体の重量 ／（Ｓ）鏡像体の重量＋（Ｒ）鏡像体の重量 によって与えられる。
【００３３】 十分な生成物が得られた場合に限って記録される物理化学的性質は、キャピラ
リー管法によって測定される融点、及び Polartronic装置で２０℃の範囲内で１
０ｃｍのセル長で周囲温度で測定される旋光度である。 この実験の説明に関して： “溶媒を濃縮又は除去する”という用語は、場合により、Ｎａ2 ＳＯ4 又はＭ
ｇＳＯ4 のような適切な脱水剤で乾燥された後に、２５〜５０ｍｍＨｇ（３．３
〜６．７ｋＰａ）の減圧下で水浴（３０℃未満の温度）で温和に加熱しながら蒸
留されることを意味すると理解され； “シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー”という用語は、Stil
l et al (1978), J. Org. Chem., 43, 2923, のものから適合させた方法の使用
を意味すると理解される。その溶出画分の純度は、それら画分が合一されそして
上で定義した条件下で濃縮される前に確認される。
【００３４】
【実施例】
実施例１ （３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−９
−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６
，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（７）〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＨ2 ，Ｚ＝ＣＨ
，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕（方法Ａ）１）中間体（II）の合成 中間体１：（３Ｒ）−３−アミノ−９−ニトロ−１−フェニル−６，７−ジヒ
ドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン
〔（VI）；Ａ＝ＮＯ2 〕 ５１．０ｍｌの濃硫酸（ｄ＝１．８３）が１００ｍｌの反応器に導入され、そ
して、攪拌しながら、フランス特許９４／１２２８２の中間体１．ｂについて開
示された通りに調製された１６．０ｇ（５７．７ミリモル）の（３Ｒ）−３−ア
ミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７
，１−ｈｉ〕インドール−４−オンが加えられる。導入の間、発熱して温度が７
０℃に達する。得られた褐色溶液は５〜１０℃に冷却される。次いで、１７．０
ｍｌの濃硫酸（ｄ＝１．８３）中に溶かされた６．９３ｇ（６８．５ミリモル）
の純粋な硝酸カリウムが速やかに導入される。温度は４０℃まで上昇し、次いで
反応混合液は攪拌されながら２０℃で４０分間維持される。その褐色溶液は、水
と氷の６００ｍｌの混合液から析出される。その混合物は、濃アンモニア水溶液
で塩基性にされてから、１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出される。有機相
が水洗されてから脱水され、そしてその後に蒸留により溶媒が除去される。淡褐
色泡状残渣が得られ（１７．５ｇ）、その残渣は、シリカフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製される。ジクロロメタンが漸増するメタノールで溶出する
ことにより、１２．０ｇの純粋な物質１を得ることが可能になる。 収率＝７５％ 融点＝１７７〜１７８℃ 〔α〕D （Ｃ＝０．４，ＣＨ2 Ｃｌ2 ）＝＋６６．８°
【００３５】 中間体２：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸〔（Ｖ）；Ｚ＝Ｃ
Ｈ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 ２２ｇ（１６０ミリモル）のアントラニル酸が、水分から保護された反応器内
の１０％のトリエチルアミンを含有する３００ｍｌのメタノール中に攪拌されな
がら溶解される。３８．６８ｇのジ炭酸ジｔ−ブチルが加えられ、その混合液は
加熱されて４時間還流される。この混合液は濃縮され、その残渣が酢酸エチル中
に吸収され、その有機溶液が１規定ＫＨＳＯ4 溶液で洗浄され、そして水で洗浄
される。その溶液は濃縮され、その残渣がジクロロメタン中に吸収され、そして
不溶物が濾去され、２０ｇの目的物質（Ｖ）が得られる。その残渣は、ジクロロ
メタンで富化された酢酸エチルでのシリカでのクロマトグラフィーに付される。
更に９ｇの目的物質２が得られる。全体収率＝７６％
【００３６】 中間体３：〔２−（３Ｒ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フェニル−３，４
，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール
−３−イルカルバモイル）フェニル〕カルバミン酸ｔ−ブチルエステル〔（IV）
；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ，ＰＧ
＝ｔ−ＢＯＣ〕 ７ｇ（３２ミリモル）の２が、水分から保護された反応器内の２５０ｍｌの乾
燥ジクロロメタン中に攪拌されながら溶解される。この混合液は０℃に冷却され
て、３０ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇ（３２ミリモル）の１が加えられる。
４．３２ｇ（３２ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び
６．６ｇ（３２ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が加え
られる。０℃で４時間攪拌した後、不溶物が濾去され、その濾液は、０．１ＮＫ
ＨＳＯ4 溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び最後に水で順次抽出される。溶媒は０
℃で減圧留去され、その残渣は、ジクロロメタン／５％酢酸エチルで溶出が行な
われるシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製される。１
０ｇの白色結晶性固体が得られる。収率＝６０％。 ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ１）：Ｒｆ＝０．４３ ＨＰＬＣ（Pirkle／Ｄ−フェニルグリシンカラム，溶離液：ヘキサン／エタノ
ール５０／５０（ｖ／ｖ），Ｔ＝３５℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ
）：ｅｅ＝９３．２％ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：1.5 (s, 9H) , 3.2-3.6 (m, 2H), 4.0 5-4.25 (m
, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.80
(d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.40-8.45 (d, 1H), 10.
1 (s, 1H)
【００３７】 中間体４：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フェ
ニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ
〕インドール−３−イル）ベンズアミド〔（III)；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 １０ｇ（１９ミリモル）の３が、水分から保護されかつ窒素雰囲気下の反応器
内の５００ｍｌのジクロロメタン中に導入され、次いで、０℃で７５ｇ（６６５
ミリモル）のトリフルオロ酢酸が導入される。その混合液は０℃で１時間攪拌さ
れてから０℃で減圧濃縮される。残渣は酢酸エチル中に吸収され、その有機溶液
はＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄されてからＮａＣｌ溶液で洗浄され、そして０℃で濃
縮される。粗生成物：８．４ｇ。 この生成物は、次段階で粗製のまま使用される。 ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ１）：Ｒｆ＝０．２９ ｅｅ＝９５．９％ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：3.25 (s, 2 H, exchangeab1e), 3.1-3.5 (m, 2H)
, 3.9-4.12 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 6.35 (s, 1H, exchange
able), 6.45-6.6 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.35-7.6 (m, 4H), 7
.6-7.9 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, IH), 8.38 (s, 1H), 9.25 (m, 1H)
【００３８】 中間体５：Ｎ−〔２−（（３Ｒ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フェニル−
３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕イン
ドール−３−イルカルバモイル）フェニル〕アセトイミド酸メチルエステル〔（
II）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ
，Ｘ2 ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ3 〕 ５００ｍｌのオルト酢酸トリメチル及び８．４ｇの４が、水分から保護されか
つ窒素雰囲気下の反応器内に導入される。この攪拌された反応器は、０．１ｋＰ
ａの減圧下に置かれ、４０℃で６時間加熱される。その混合液は減圧濃縮されて
ＮＭＲで新たな生成物５の存在が確認される。１０ｇの粗反応生成物。 ＨＰＬＣ：ｅｅ＞９５％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ２）：Ｒｆ＝０．８７ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：1.95 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 2H), 4.0 (s, 3H),
3.95-4.22 (m, 1H), 4.65-4.8 (m, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.15-7.3
0 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 6H), 8.15-8.25 (m, 2H), 8.3 (s, broad, 1H), 9.6
5 (d, 1H)
【００３９】２）（３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル） −９−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ 〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（７） 物質６：（３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−
イル）−９−ニトロ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジア
ゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝
ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 ５００ｍｌのジクロロメタン及び１０ｇの５が、水分から保護されかつ窒素雰
囲気下の反応器内に導入される。０．２ｇのトリフルオロメタンスルホン酸スカ
ンジウムが加えられ、その混合液は周囲温度（１８℃）で１８時間攪拌されたま
まにされる。ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄が行なわれ、そして有機相が乾燥されて濃
縮される。その残渣は、メタノールの濃度勾配を有するジクロロメタンで溶出が
行なわれるシリカクロマトグラフィーによって精製される。８８％の物質６が得
られる。 ＨＰＬＣ：ｅｅ＝９４％ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.70 (s, 3H), 3.2-3.6 (m, 2H), 4.0-4.25 (q,
1H), 4.7-4.9 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.65 (m, 6H), 7.6 5-7.85 (m, 2H
), 8.15-8.28 (m, 2H), 8.30-8.35 (m, 1H)
【００４０】 物質７：〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＨ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝
Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 前段階で得られた１．５ｇの物質６が、１．３ｇの５％ルテニウム担持活性炭
の存在下、１５０ｍｌのメタノール中で８０℃で８００ｋＰａの圧力下で水素化
される。冷却、濾過及びメタノールでの触媒の濯ぎを行なった後、溶媒が留去さ
れる。生成物は、ジクロロメタンが富化された濃度勾配のメタノールでのクロマ
トグラフィーに付される。収率＝５５％。ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ２）：Ｒｆ＝０．２５
。 ＨＰＬＣ：ｅｅ＝９４％ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.8 (s, 3H), 3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.85 (q
, lH), 4.5 (q, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 7
H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.15 (d, 1H) ＩＲ：3300, 1660, 1580, 1480, 1380, 1300, 1240, 1100, 880, 780, 700 cm -1
【００４１】 実施例２ ２−メチル−３−（（３Ｓ）−９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４
，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール
−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸メチ
ルエステル（１３）〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＨ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ
，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝７位ＣＯ2 ＣＨ3 〕 この物質は、実施例１と同じニトロ化されたアミン１から、及びそれ自体が２
−アミノテレフタル酸から２段階で調製される保護された２−アミノテレフタル
酸のモノメチルエステルから調製される。１）中間体（II）の合成 中間体９：３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３Ｒ）−９−ニ
トロ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジ
アゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−３−イル）テレフタルアミド酸メチ
ルエステル〔（VI）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝
Ｈ，Ｘ2 ＝ＣＯ2 ＣＨ3 ，ＰＧ＝ｔ−ＢＯＣ〕 ７ｇ（３２ミリモル）の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テレフタル酸
４−メチルエステルが、水分から保護された反応器内の２５０ｍｌの乾燥ジクロ
ロメタン中に攪拌されながら溶解される。この混合液は０℃に冷却されて、３０
ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇ（３２ミリモル）の１が加えられる。４．３２
ｇ（３２ミリモル）のＨＯＢＴ及び６．６ｇ（３２ミリモル）のＤＣＣが加えら
れる。０℃で４時間攪拌した後、不溶物が濾去され、その濾液は、０．１ＮＫＨ
ＳＯ4 溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び最後に水で順次抽出される。溶媒は０℃
で減圧留去され、その残渣は、ジクロロメタン／５％酢酸エチルで溶出が行なわ
れるシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製される。１０
ｇの９が得られる。収率＝６０％。 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：1.42 s, H), 3.12-3.6 (m, 2H), 3.95-4.2 (m,
1H), 4.05 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 5.62 (d, 1H), 7.4-7.65 (m, 4H), 7.65-7
.72 (m, 1H), 7.72-8.1 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8. 8.82 (d, 1
H), 10.16 (d, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) ＨＰＬＣ（Pirkleカラム，Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／エタノ
ール５０／５０（ｖ／ｖ），Ｔ＝３５℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ
）：ｅｅ＝９３．２％
【００４２】 中間体１０：３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フ
ェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈ
ｉ〕インドール−３−イル）テレフタルアミド酸メチルエステル〔（III)；Ａ＝
ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝パラ位のＣＯ2 ＣＨ3 〕 ２７ｇの９が１．４Ｌのジクロロメタン中に溶解され、そして１４０ｍｌのト
リフルオロ酢酸がゆっくり加えられる。その反応混合液は常温で１時間攪拌され
てから２５℃未満の温度で減圧濃縮される。残渣は１Ｌのジクロロメタン中に吸
収され、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄されてから、ＮａＣｌで飽和した水で洗
浄される。その有機相は、硫酸塩で乾燥され、そして２５℃未満の温度で濃縮さ
れる。ジクロロメタンが富化されたメタノールで、シリカでのクロマトグラフィ
ーに付された後、２１．４ｇ（９５％）のオイル１０が得られる。 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：3.35 (s, 2H, exchangeable), 3.1-3.5 (m, 2H),
3.9-4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.60 (
d, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.05-8.35 (m, 3H)
【００４３】 中間体１１：３−（１−メトキシエチリデンアミノ）−Ｎ−（（３Ｒ）−９−
ニトロ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕
ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−３−イル）テレフタルアミド酸メ
チルエステル〔（II）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝
ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝ｐ−ＣＯ2 ＣＨ3 〕 ２０ｇの１０が、７５０ｍｌのオルト酢酸トリメチル中に溶解される。８４０
ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムが加えられ、その混合液は１
００〜１４０ｈＰａの減圧に付されながら、４０℃で攪拌される。反応の進行が
シリカプレート及びＨＰＬＣで追跡される。アミノエーテル１１及び対応する環
化生成物（Ｉ）１２が形成される。その混合液は４８時間後に濃縮乾固される。
この未精製物質が次反応に使用される。 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：1.95 (s, 3H), 3.1-3.5 (m, 2H) ,3.88 (s, 3H),
3.95 (s, 3H), 3.8-4.18 (m, 1H), 4.5-4.8 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.60 (d,
1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.05-8.35 (m, 3H)
【００４４】２）２−メチル−３−（（３Ｓ）−９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３ ，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インド ール−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸 メチルエステル（１３） 物質１２：２−メチル−３−（（３Ｓ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フェ
ニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ
〕インドール−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カ
ルボン酸メチルエステル〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝
ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝７位ＣＯ2 ＣＨ3 〕 少量の１２を含有し得る物質１１が、２５０ｍｌのオルト酢酸トリメチル中に
溶解され、そして１ｇのトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムが加えられ
る。周囲温度（２０℃）で攪拌を開始して、２０ｍｌのトリフルオロ酢酸が加え
られる。２４時間後、出発原料が残存しなくなる。その混合液は濃縮され、その
残渣がジクロロメタン中に吸収され、その溶液は５％ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄さ
れてから水で洗浄され、乾燥され、そして濃縮される。残渣は、ジクロロメタン
が富化された濃度勾配のメタノールで、シリカでのクロマトグラフィーによって
精製される。１０．４７ｇの１２がメタノールから結晶の形で得られる。 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.72 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 1H), 3.35-3.48 (1
H), 3.90 (s, 3H), 4.0-4.12 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 7.1
2 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.97 (d, 1H), 8.10-8.20
(m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)
【００４５】 物質１３： ３．０ｇ（５．７ミリモル）の１２が１５０ｍｌのメタノール中に溶解される
。この溶液は、３．０ｇの５％ルテニウム担持活性炭がその中に注入されかつ８
００ｋＰａの水素圧にされた水素化装置内に入れられる。その反応器の内部は、
８０℃で１時間加熱される。その混合液は、冷却後にシリカプレート上で検査さ
れ、もはや出発原料がないことが分かる。その混合液は濾過され、濾物が濯がれ
、濾液が濃縮され、そして残渣は、ジクロロメタンが富化されたメタノールで、
シリカでのクロマトグラフィーに付される。２ｇの純粋な物質１３が得られる（
収率＝７１％）。 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.85 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.25-3.35 (m,
1H), 3.6-3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.6-4.7 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.85
(s, 1H), 5.60 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H), 8.0 (d, 1H), 8.25
(d, 1H), 8.45 (s, 1H) ＩＲ：3400, 3330, 3220, 1770, 1650, 1620, 1590, 1560, 1480, 1440, 1380
, 1300, 1240, 1160, 1090, 1010, 760, 710cm-1 ｅｅ＝９６％
【００４６】 ３）物質１４：（３Ｓ）−２−メチル−３−（９−アミノ−４−オキソ−１−フ
ェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈ
ｉ〕インドール−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−
カルボン酸〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＨ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝Ｃ
Ｈ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝７位ＣＯ2 Ｈ〕 ４ｇの三臭化アルミニウムが２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に注
がれ、その混合液は２０℃に冷却される。１０分後、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解
された１．４ｇの１３が加えられ、その混合液は周囲温度で一晩攪拌される。水
及びジクロロメタンが加えられ、そして固体が分離される。濾液が濃縮される。
水相がジクロロメタンで抽出されて濃縮される。全ての抽出物が合わされて、水
及びクロロホルムの存在下で３．８のｐＨにされる。１５％のメタノールを含有
するクロロホルム中に溶解される。メタノールの濃度勾配を有するジクロロメタ
ンで溶離されるシリカでのクロマトグラフィー分離が行なわれる。生成物を含有
する画分が合わされて、アセトニトリルの濃度勾配を有する水で溶離される、５
μｍの Kromasil C18 型逆相クロマトグラフィーに付される。０．４７６ｇ（収
率＝３５％）の１４が淡黄褐色粉末として得られる。 ＴＬＣ（Ｄ／ＭＮ２０）：Ｒｆ＝０．３７ ｅｅ＝９４％ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.7 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.3-3.4 (m,
1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 3.8-3.95 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 6.45 (s, 1H),
6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.95-8.2 (m, 3H) ＩＲ：3350, 1680, 1480, 1380, 1300, 1240, 1170, 1110, 1010, 790, 690
【００４７】 実施例３ （３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミ
ジン−３−イル）−９−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１
，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（１８）〔（Ｉ）
；Ａ＝ＮＨ2 ，Ｚ＝Ｎ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 この合成は、保護されたオルトアミノ酸からではなく、オルトアミノ酸（V'）
から直接出発する直接方法Ｂの例示である。１）中間体（II）の合成 中間体１５：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フ
ェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈ
ｉ〕インドール−３−イル）ニコチンアミド〔（III)；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝Ｎ，Ｚ 1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 ３．０８ｇ（２２．３ミリモル）の２−アミノニコチン酸が、水分から保護さ
れた反応器内の１５０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に攪拌されながら溶解される
。２．５１ｇ（１８．６ミリモル）のＨＯＢＴ及び３．８３ｇ（１８．６ミリモ
ル）のＤＣＣが加えられる。この混合液は０℃に冷却されて、２５ｍｌのジクロ
ロメタン中の６．０ｇ（１８．６ミリモル）の１が加えられる。０℃で２４時間
攪拌した後、不溶物が濾去され、その濾物がジクロロメタンで濯がれる。その有
機相は濃縮され、その残渣が過剰のジクロロメタン中に溶解される。その有機相
は、０．１ＮＫＨＳＯ4 溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び最後に水で洗浄される
。溶媒が０℃で減圧留去され、その残渣は、Ｄ／Ｍ１で溶出が行なわれるシリカ
カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製される。４．０ｇの白色
結晶性固体１５が得られる。収率＝４８％。 ＴＬＣ（Ｄ／ＭＮ５）：Ｒｆ＝０．４９ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：3.22-3.32 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 4.05-4.
2 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.4 (s, 2H, exchangeable), 6.7
5 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1 H)
, 8.25 (m, 2H) , 8.32 (m,1H)
【００４８】 中間体１６：Ｎ−〔３−（３Ｒ）−９−ニトロ−４−オキソ−１−フェニル−
３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕イン
ドール−３−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル〕アセトイミド酸メチルエ
ステル〔（II）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝Ｎ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，
Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ3 〕 ４．０ｇの１５が、１２５ｍｌのオルト酢酸トリメチル中に溶解され、その混
合液は４０℃に加熱され、反応で生成するメタノールを除去するために０．１ｋ
Ｐａの減圧下で攪拌される。６時間後、反応が完結する。溶媒が留去され、そし
てその粗生成物が次反応に直接使用される。 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.1 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 2H), 3.95-3.2 (m, 1
H), 4.1 (s, 3H), 4.55-4.75 (m, 1H), 5.62 (d, 1H), 7.05-7.2 (m, 1H), 7.25
-7.55 (m, 7H), 8.05-8.35 (m, 2H), 8.35-8.55 (m, 1H)
【００４９】２）（３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔３，４−ｄ〕ピ リミジン−３−イル）−９−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ− 〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（１８） 物質１７： １６が４００ｍｌのジクロロメタン中に吸収され、２４０ｍｇ（６重量％）の
トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムが加えられ、そしてその混合液は４
０℃で６時間攪拌される。５００ｍｇの触媒が加えられ、その混合液は常温で６
時間攪拌され、そして濃縮乾固される。その残渣は４００ｍｌのジクロロメタン
中に吸収され、そして更に５００ｍｇの触媒が再度加えられる。水で洗浄した後
、濃縮され、５．４ｇの粗生成物が樹脂状の形態で得られる。
【００５０】 物質１８： ２．６ｇ（５．６ミリモル）の１７が、２．５ｇの５％ルテニウム担持活性炭
の存在下、２６０ｍｌのメタノール中で８０℃で８００ｋＰａの圧力下で水素化
される。その混合液は冷却され、シリカの床を通して濾過され、そしてその有機
相が濃縮される。２．１ｇの粗生成物が得られ、その生成物は、逆相クロマトグ
ラフィー（５μｍの Kromasil C18 カラム，アセトニトリルの一次勾配を有する
水）に付される。３００ｍｇ物質１８が得られる。 ｅｅ＝９４．５％ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.7 (s, 3 H), 3.05 (m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.9
(q, 1H), 4.5 (t, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H
), 7.5 (m, 5H), 7.9 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.1 (s, 1H)
【００５１】 実施例４ （３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−９
−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６
，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（２３）〔（Ｉ）；Ａ＝ＣＨ3 ，Ｚ＝Ｃ
Ｈ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕１）中間体（II）の合成 中間体１９：（３Ｒ）−３−アミノ−９−メチル−１−フェニル−６，７−ジ
ヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オ
ン〔（VI) ；Ａ＝ＣＨ3 〕 この生成物の調製方法は、ＷＯ９６／１１６９０に開示されている。 中間体２０：〔２−（（３Ｒ）−９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３
，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インド
ール−３−イルカルバモイル）フェニル〕カルバミン酸ｔ−ブチルエステル〔（
IV）；Ａ＝ＣＨ3 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ，
ＰＧ＝ｔ−ＢＯＣ〕 ４．０７ｇ（１７．６１ミリモル）の２が、水分から保護された反応器内の６
５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に攪拌されながら溶解される。この混合液は０℃
に冷却されて、６５ｍｌのジクロロメタン中の５ｇ（１７．６１ミリモル）の１ ９ が加えられる。２．３２ｇ（１７．６１ミリモル）のＨＯＢＴ及び３．５４ｇ
（１７．６１ミリモル）のＤＣＣが加えられる。０℃で２時間攪拌した後、もは
や１９が残っていないことがＴＬＣ（展開溶媒：Ｄ／Ｍ５）により確認される。
溶媒は２０℃で減圧留去され、その残渣は、ジクロロメタン／２％アセトンで溶
出が行なわれるシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製さ
れる。７．４ｇの白色結晶性固体が得られる。収率＝８２％。 ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．７６ ＨＰＬＣ（Pirkleカラム／Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／エタノ
ール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：ｅｅ＝
９７％ 〔α〕D ＝＋２７．５°（Ｃ＝０．０２０４ｇ／ｍｌ，アセトン，Ｎａ−Ｄ５
８９ｎｍ） 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：1.4 (s, 9H), 2.3 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.35
(m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, IH), 5.45 (d, 1H) 7.0 (s, 1H), 7.10 (t, 1H
), 7.5 (m, 7H), 8.1 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.8 (d, 1H), 10.4 (s, 1H)
【００５２】 中間体２１：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−９−メチル−４−オキソ−１−フ
ェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈ
ｉ〕インドール−３−イル）ベンズアミド〔（III)；Ａ＝ＣＨ3 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ 1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 ７．４ｇ（１４５ミリモル）の２０が、水分から保護されかつ窒素雰囲気下の
反応器内の４００ｍｌのジクロロメタン中に導入され、次いで、０℃で５７．８
４ｇ（５０７．２５ミリモル）のトリフルオロ酢酸が導入される。その混合液は
０℃で１時間攪拌されてから２０℃で減圧濃縮される。残渣はジクロロメタン中
に吸収され、その有機溶液はＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄されてからＮａＣｌ溶液
で洗浄され、そして２０℃で濃縮される。粗生成物：５ｇ。この生成物は、ジク
ロロメタン／５％アセトンで溶出が行なわれるシリカカラムでのフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製される。４．７５ｇの白色粉末２１が得られる。収
率＝８０％。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム／Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
エタノール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：
ｅｅ＝９８％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．２３ 〔α〕D ＝＋３６．８２°（Ｃ＝０．０３１５ｇ／ｍｌ，アセトン，Ｎａ−Ｄ
５８９ｎｍ） 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.3 (s, 3 H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.9
(m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.7 (d, 1
H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.8 (d, 1H), 9.15 (d, 1H)
【００５３】 中間体２２：Ｎ−〔２−（（３Ｒ）−９−メチル−４−オキソ−１−フェニル
−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕イ
ンドール−３−イルカルバモイル）フェニル〕アセトイミド酸メチルエステル〔
（II）；Ａ＝ＣＨ3 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝
Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ3 〕 ３００ｍｌのオルト酢酸トリメチル及び４．５ｇ（１１ミリモル）の２１が、
水分から保護されかつ窒素雰囲気下の反応器内に導入される。この攪拌された反
応器は、０．１ｋＰａの減圧下に置かれ、４０℃で６時間加熱される。減圧濃縮
が行なわれ、ＮＭＲで新たな生成物２２の存在が確認される。粗生成物：５．５
５ｇ。この生成物は、次段階でそのまま使用される。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム／Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
エタノール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：
ｅｅ＝９９％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．１９
【００５４】２）（３Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル） −９−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ 〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（２３） ３００ｍｌのジクロロメタン及び５．５５ｇの２２が、水分から保護されかつ
窒素雰囲気下の反応器内に導入される。０．１１７ｇのトリフルオロメタンスル
ホン酸スカンジウムが加えられ、その混合液は周囲温度（１８℃）で２８時間攪
拌されたままにされる。ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄が行なわれ、乾燥され、そして
濃縮される。残渣は、アセトンの濃度勾配を有するジクロロメタンで溶出が行な
われるシリカでのクロマトグラフィーに付される。０．６５ｇの物質２３が得ら
れる。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム，Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
エタノール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：
ｅｅ＝９９％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．２３ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.35 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.95
(m, 1H), 4.7 (m, 1H), 7.0-7.80 (m, 12H), 8.20 (s, 1H)
【００５５】 実施例５ （３Ｓ）−９−メトキシ−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−
３−イル）−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔
６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（２８）〔（Ｉ）；Ａ＝ＯＣＨ3 ，Ｚ
＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕１）中間体（II）の合成 中間体２４：（３Ｒ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−
ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−
オン〔（VI）；Ａ＝ＯＣＨ3 〕 ＷＯ９６／１１６９０で教示される通りに調製された７．１ｇ（２３１ミリモ
ル）の（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒ
ドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン
が１７．７５ｍｌのアセトニトリル中で還流され、１７．７５ｍｌのアセトニト
リル中で予め還流された８．９２ｇ（２３．１ミリモル）のジ（ｐ−トルイル）
−Ｄ−酒石酸がそれに加えられる。この添加は、攪拌しながら非常に速やかに行
なわれる。５分間還流が維持されてから、その混合液は１８時間放置される。析
出物が濾去され、３５ｍｌのアセトニトリルで濯がれ、そして０．１ｋＰａで３
５℃で乾燥される。８．５ｇの塩が得られ、その塩が８５ｍｌのアセトニトリル
中に吸収され、５分間還流されてから少なくとも４時間放置される。析出物が濾
去され、４０ｍｌのアセトニトリルで濯がれ、そして０．１ｋＰａで３５℃で乾
燥される。５ｇの塩が得られる。予め０℃に冷却された１００ｍｌの１Ｍ水酸化
ナトリウム溶液中にその５ｇの塩が吸収されることにより塩基が放され、次いで
、２００ｍｌの酢酸イソプロピルで３回抽出が行なわれる。有機相が飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮される。２．２ｇの
中間体２４が得られる。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム，Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
イソプロパノール５０／５０，Ｔ＝２０℃，流速：１．２ｍｌ／分，ＵＶ：２５
４ｎｍ）：ｅｅ＝９９％ キラルＨＰＬＣのためのサンプルの調製：生成物は、ジクロロメタン中の２当
量のｐ−トルイルイソシアネートで誘導体化された後、注入される前にイソプロ
パノールで０．５ｍｇ／ｍｌに希釈されなければならない。
【００５６】 中間体２５：〔２−（（３Ｒ）−（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル
−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕イ
ンドール−３−イルカルバモイル）フェニル〕カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
〔（IV）；Ａ＝ＯＣＨ3 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ，ＰＧ＝ｔ−ＢＯＣ〕 １．７ｇ（７．１６ミリモル）の２が、水分から保護された反応器内の５５ｍ
ｌの乾燥ジクロロメタン中に攪拌されながら溶解される。この混合液は０℃に冷
却されて、５５ｍｌのジクロロメタン中の２．２ｇ（７．１６ミリモル）の２４ が加えられる。０．９７ｇ（７．１６ミリモル）のＨＯＢＴ及び１．４７ｇ（７
．１６ミリモル）のＤＣＣが加えられる。０℃で８時間攪拌してから周囲温度で
一晩攪拌した後、もはや２４が残っていないことがＴＬＣ（展開溶媒：Ｄ／Ｍ５
）により確認される。溶媒が３０℃で減圧留去され、その残渣は、ジクロロメタ
ン／３％アセトンで溶出が行なわれるシリカカラムでのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製される。３．２ｇの白色結晶性固体２５が得られる。収率＝
８５％。 ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．７２ ＨＰＬＣ（Pirkleカラム／Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／エタノ
ール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：ｅｅ＝
９８％ 〔α〕D ＝＋１１°（Ｃ＝０．０４５０７ｇ／ｍｌ，アセトン，Ｎａ−Ｄ５８
９ｎｍ） 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：1.45 (s, 9H), 3.1 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7
(s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.5(d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.10 (t, 1
H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (m, 6H), 8.25 (d, 1H), 9.8 (d, 1H), 10.4 (s , 1H)
【００５７】 中間体２６：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−９−メトキシ−４−オキソ−１−
フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−
ｈｉ〕インドール−３−イル）ベンズアミド〔（III)；Ａ＝ＯＣＨ3 ，Ｚ＝ＣＨ
，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ〕 ３．１ｇ（５．８８ミリモル）の２５が、水分から保護されかつ窒素雰囲気下
の反応器内の２６０ｍｌのジクロロメタン中に導入され、次いで、０℃で２３．
５３ｇ（２０．６０４ミリモル）のトリフルオロ酢酸が導入される。その混合液
は０℃で１時間攪拌されてから２０℃で減圧濃縮される。残渣はジクロロメタン
中に吸収され、その有機溶液はＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄されてからＮａＣｌ溶液
で洗浄され、そして２０℃で濃縮される。２．７５ｇの純粋な２６が得られる。
この生成物は、そのまま次段階に使用される。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム／Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
エタノール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：
ｅｅ＝９９％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．２０ 〔α〕D ＝＋２０．５°（Ｃ＝０．０２９２３ｇ／ｍｌ，アセトン，Ｎａ−Ｄ
５８９ｎｍ） 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.
9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.65 (s
, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.8 (d, 1H), 9.10 (d, 1H)
【００５８】 中間体２７：Ｎ−〔２−（（３Ｒ）−９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニ
ル−３，４，６，７−テトラヒドロ〔１，４〕ジアゼピノ〔６，７，１−ｈｉ〕
インドール−３−イルカルバモイル）フェニル〕アセトイミド酸メチルエステル
〔（II）；Ａ＝ＯＣＨ3 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝ＣＨ3 ，Ｘ 1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨ3 〕 ２００ｍｌのオルト酢酸トリメチル及び２．５ｇ（５．８６ミリモル）の２６ が、水分から保護されかつ窒素雰囲気下の反応器内に導入される。この攪拌され
た反応器は、０．１ｋＰａの減圧下に置かれ、４０℃で６時間加熱される。減圧
濃縮が行なわれる。ＮＭＲで新たな生成物２７の存在と痕跡量の出発原料２６の
存在が確認される。粗生成物：２．５ｇ。この生成物は、次段階でそのまま使用
される。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム，Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
エタノール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：
ｅｅ＝９９％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．２２
【００５９】２）（３Ｓ）−９−メトキシ−３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリ ン−３−イル）−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−〔１，４〕ジアゼピ ノ〔６，７，１−ｈｉ〕インドール−４−オン（２８） ２００ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｇの２７が、水分から保護されかつ窒
素雰囲気下の反応器内に導入される。０．０５１ｇのトリフルオロメタンスルホ
ン酸スカンジウムが加えられ、その混合液は周囲温度（１８℃）で３６時間攪拌
されたままにされる。ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄が行なわれ、そして乾燥されて濃
縮される。その残渣は、アセトンの濃度勾配を有するジクロロメタンで溶出が行
なわれるシリカでのクロマトグラフィーに付される。１．７ｇの純粋な物質２８ が得られる。 キラルＨＰＬＣ（Pirkleカラム，Ｄ−フェニルグリシン，溶離液：ヘキサン／
エタノール５０／５０，Ｔ＝３０℃，流速：１ｍｌ／分，ＵＶ：２５４ｎｍ）：
ｅｅ＝９９％ ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ５）：Ｒｆ＝０．２０ 1ＨＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.75
(m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.2 (s, 1
H), 7.3-7.85 (m, 8H), 8.2 (d, 1H)
【００６０】 実施例６ 化合物１２〔（Ｉ）；Ａ＝ＮＯ2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｂ＝Ｃ
Ｈ3 ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝７位ＣＯＯＣＨ3 〕の、中間体１０〔（III)；Ａ＝ＮＯ 2 ，Ｚ＝ＣＨ，Ｚ1 ＝ＣＨ，Ｚ2 ＝ＣＨ，Ｘ1 ＝Ｈ，Ｘ2 ＝ｐ−ＣＯ2 ＣＨ3 〕
からの種々の触媒の存在下での合成 ２．８ｇの物質１０が、５０ｍｌのオルト酢酸トリメチル中に溶解され、周囲
温度で２４時間放置される。薄層クロマトグラフィーで出発原料が殆ど残ってい
ないことが確認される。少量のイミンの生成も観察される。その後、１００ｍｇ
の触媒が２ｍｌの溶液（１１２ｍｇの出発原料に相当する）に一度に加えられる
。この反応は６種の異なる触媒で行なわれる。無触媒反応も行なわれる。反応の
進行は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒Ｄ／Ｍ１，５）により追跡される。 ４８時間後、各々の反応媒質が１００ｍｌの塩化メチレン中に吸収される。１
ＮＨＣｌを加えて触媒を溶解させた後、以下の操作が行なわれる：静置により分
液され、ＮａＨＣＯ3 で洗浄され、乾燥され、そして濃縮される。得られる生成
物は最終的に秤量される。
【００６１】 種々の生成物の１ｍｇ／ｍｌ溶液が調製されてから、それら生成物は、次の方
法を使用する分析的ＨＰＬＣにより分析される： １）アセトニトリルの濃度勾配を有する水で溶離される、C18 Kromasil ５μ
ｍ型のカラム（２５０×４．６ｍｍ）。 ｔ0 min ：２０％アセトニトリル、 ｔ25 min：９５％アセトニトリル。 ２）ヘキサン／エタノール（５０／５０）混合液で溶離が行なわれる、Pirkle
Ｄ−フェニルグリシン型のカラム（２５０×４．６ｍｍ）。 ２種の光学異性体の保持時間は、Ｒ鏡像体については１０．１５分であり、Ｓ
鏡像体については１４．６０分である。
【００６２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA02 AA07 BB04 CC11 DD02 FF05 GG03 GG04 HH04 4C072 MM02 UU01 4H039 CA42 CH20

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、 Ａは、水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ
    又はＮＲ1 Ｒ2 であり； Ｒ1 及びＲ2 は、独立に、水素又は低級アルキルであるか、又はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に４又は５の炭素原子を有する環を形成し； Ｂは、水素又は低級アルキルであり； ＺはＣＨであり、そのときＺ1 とＺ2 が一緒にＣＨ又はＮであるか；又はＺは
    Ｎであり、そのときＺ1 とＺ2 がＣＨであり； Ｘ1 及びＸ2 は、独立に、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、−（ＣＨ2)j −ＯＲ3 、ハロゲン、シアノ、−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4 、−Ｃ
    （＝Ｏ）ＯＲ5 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6 Ｒ7 、又は 【化２】 であり； Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、独立に、水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ベンジル、フェ
    ネチル又は−Ｑ1 −Ｑ2 であり； Ｒ6 は、水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり； Ｒ7 は、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、−ＣＨＲA −Ｃ（＝Ｏ）ＯＭ2 又は−Ｑ 3 −Ｑ4 であり； Ｒ8 は、水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又は−Ｑ5 −Ｑ6 であり； ＲA は、天然α−アミノ酸残基であって、それが結合している炭素原子がＳ配
    置又はＲ配置のいずれかを有することができるアミノ酸残基であり； Ｑ1 は、−（ＣＨ2)k −（ＣＨＯＨ) m −（ＣＨ2)p −であり； Ｑ2 は、ヒドロキシル、−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル）又は４−モルホリニルであり； Ｑ3 及びＱ5 は、独立に、結合、−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2)2 −又は−（ＣＨ2) 3 −であり； Ｑ4 は、−ＮＭ3 Ｍ4 又は４−モルホリニルであり； Ｑ6 は、−Ｍ5 又は−ＯＭ6 であり； Ｍ1 、Ｍ2 、Ｍ3 、Ｍ4 、Ｍ5 及びＭ6 は、独立に、水素又はＣ1 〜Ｃ4 アル
    キルであり； ｊは、１、２又は３であり；ｋは、１、２又は３であり； ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１、２又は３である。但し、ｍ＞
    ０であるときは、ｐ＞０である。〕 の鏡像異性体的に純粋なジアゼピノ−インドロン、それらの異性体、それらのラ
    セミ体、並びに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステル類、アミド
    類、及びプロドラッグの製造方法であって、式： 【化３】 （式中、Ａ、Ｚ、Ｚ1 、Ｚ2 、Ｂ、Ｘ1 及びＸ2 は、上で定義した意味を有し、
    そしてＲは低級アルキルである。） の物質の弱ルイス酸触媒の存在下での分子内環化を含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 前記弱ルイス酸が、空軌道を有する式： 〔ＬＸx Ｘy 〕 （式中、 Ｌは、金属、ホウ素、ケイ素又はアンチモンであり、 Ｘ及びＹは、中性又はアニオン性の非金属リガンド、原子又は基であり； ｘ及びｙは、各々０又は整数である。） の化合物又はコンプレックスである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｌが、ホウ素、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタ
    ン、インジウム、ガリウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、スズ、アンチモ
    ン、ランタン又はランタニド、水銀、タリウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッ
    ケル、銅、亜鉛、カルシウム、マグネシウム又は他の遷移金属からなる群から選
    択される、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｌが、ホウ素、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、ラン
    タン又はランタニド、チタン、ガリウム、銀、スズ、鉄、亜鉛又はマグネシウム
    である、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記弱ルイス酸が、酸素含有リガンドを含んでなる、請求項
    １、２、３又は４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記弱ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジ
    ウム；トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム；トリフルオロメタンスルホ
    ン酸ランタニド塩、ケイ素塩、マグネシウム塩、スズ（II）塩、銅（III)塩、亜
    鉛又は銀塩；ジメトキシジシクロペンタジエニルチタン（IV）；ビス（トリフル
    オロメタンスルホン酸）ジシクロペンタジエニルチタン（IV）；アセチルアセト
    ン鉄（III)塩、アルミニウム塩又は亜鉛塩；二酢酸亜鉛；ジメトキシマグネシウ
    ム；トリイソプロポキシアルミニウム；テトラブトキシチタン（IV）；テトライ
    ソプロポキシチタン（IV）；トリメチルボロン；トリエチルアルミニウム；ジエ
    チル亜鉛；トリイソブチルアルミニウム；テトラブチルスズ（IV）；トリフェニ
    ルボロン；トリフェニルアンチモン；又はホウ素、亜鉛、スズ（II）、アンチモ
    ン、チタン、スカンジウム、インジウム、ガリウム又は水銀（II）のハロゲン化
    物である、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記弱ルイス酸がトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウ
    ムである、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ａが−ＮＯ2 である物質（Ｉ）がＡが−ＮＨ2 である物質（
    Ｉ）に還元される追加段階を含んでなることを特徴とする、請求項１記載の方法
    。
  9. 【請求項９】 Ａが−ＮＨ2 であり、ＢがＣＨ3 であり、そしてＸ1 とＸ2 が、独立に、水素、ハロゲン又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 である、請求項１記載の方
    法。
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