KR20080063800A - 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 제조 방법 - Google Patents

델타-9-테트라히드로칸나비놀의 제조 방법 Download PDF

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KR20080063800A
KR20080063800A KR1020087010362A KR20087010362A KR20080063800A KR 20080063800 A KR20080063800 A KR 20080063800A KR 1020087010362 A KR1020087010362 A KR 1020087010362A KR 20087010362 A KR20087010362 A KR 20087010362A KR 20080063800 A KR20080063800 A KR 20080063800A
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스티븐 제이. 콜리어
프레드릭 조스
베티나 비오라토
버나드 제이. 폴
해롤드 메클러
마크 에이. 헬레
앨리샤 제이. 하버쇼
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에이엠알 테크놀로지, 인크.
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Abstract

본 발명은 델타-9-테트라히드로칸나비놀 화합물 또는 이의 유도체를 생산하는 데 효과적인 조건 하에서 제1 중간생성 화합물을 유기알루미늄계 루이스산 촉매로 처리하는 단계를 포함하는, 델타-9-테트라히드로칸나비놀 화합물 또는 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 칸나비디올 또는 칸나비디올레이트 화합물을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트 촉매의 존재 하에서 제1 출발 화합물을 제2 출발 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 칸나비디올 또는 칸나비디올레이트 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008030909463-PCT00045
(I)
상기 식 중, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 할로이고, R1, R2 및 R3은 본 발명에서 정의된다.

Description

델타-9-테트라히드로칸나비놀의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF DELTA-9-TETRAHYDROCANNABINOL}
본 출원은 2005년 9월 29일자로 출원된 미국 가출원 60/722,031호를 우선권으로 주장하며, 이의 전체를 본 출원에서 참조 인용한다.
기술 분야
본 발명은 (-)-트랜스-델타-9-테트라히드로칸나비놀, 이의 중간생성 화합물 및 이의 유도체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
칸나비노이드의 합성에 대한 라즈단의 새로운 지평을 여는 검토의 출현 후 몇년 이후에, 연구 활동이 신속히 진행되었다(문헌[Razdan, in ApSimon, ed., The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 4, pp. 185-262, New York, New York: Wiley and Sons (1981); Huffman et al., Current Med. Chem., 3:101-116 (1996)]). 이러한 영역에서 발생하는 관심은 구조가 합성 유기 화학자에게 부여하는 과제에 부분적으로 기인하고, 또한 이러한 많은 물질이 나타내는 다양하고 유용한 약리학적 활성 때문이다. 델타-9-테트라히드로칸나비놀(델타-9-THC)로 표시되는, 천연적으로 발생하는 삼환 칸나비노이드의 화학적 구조는 매우 단순하다: 단지 2개의 입체생성 탄소 원자, 2개의 카르보사이클 및 디히드로벤조피란 고리가 존재 한다. 작용기는 대부분 페놀계 C1 히드록실기 및 1개 또는 2개의 산소 함유 작용기에 한정된다. 이러한 부류의 화합물이 유기 화학자가 계속 관심을 갖기에 충분한 복잡성이 있는 지에 대해 의문을 갖는 것이 당연할 수 있다. 구조의 단순함과는 달리 합성의 곤란함은 적어도 부분적으로는 (a) 물질이 전형적으로 비결정질이어서, HPLC에 의하지 않고는 분리 및 정제하는 것이 빈번히 매우 곤란하거나 불가능하고; (b) 특히 염기 또는 전이 금속의 존재 하에 분자의 방향족 부분이 산화에 매우 민감하며(문헌[Hodjat-Kashani et al., Heterocycles, 24:1973-1976 (1986)] 참조); (c) 델타-9-불포화가 델타-8-불포화에 비해 열역학적으로 유리하지 못하다는 것에 기인한다. 또한, 델타-9-불포화가 동역학적으로 유리한 일반적인 방법은 없다.
상기 물질의 약리학적 관심은 수천년을 거슬러 올라간다(문헌[Abel, Marijuana: The First Twelve Thousand Years, pp. 11-12, New York and London: Plenum Press (1980)]). 중독제로서 삼(Cannabis sativa)의 스키타이적 용도의 헤로도토스의 설명은 경작 식물의 항정신성이 태고적부터 인식되었음을 명백히 하였다(문헌[Herodotus, The Histories, Book Ⅳ, pp. 295, Penguin Books, Ltd., Middlesex (1972)]). 마취제, 진경제 및 진정제로서의 용도 이외에, 칸나비노이드는 암 화학요법에 의해 유발되는 구토 및 구역질을 치료하는 데, 및 또한 녹내장을 치료하는 데 사용되어 왔다. 최근, 칸나비노이드는 이의 남용 가능성 때문에 특히 잘 알려져 있다. 합성 시도의 상당 부분이 마리화나 사용의 탐지를 위한 분석 표준으로서 범죄 과학에 사용하기 위한 델타-9-THC의 산화된 인간 요중 대사 산물의 일부를 제조하는 것과 관련되어 왔다.
몇몇의 개발들은 상기 분야의 관심이 현재 재개하는 데 기여하여 왔다. 래트의 뇌에서 제1 칸나비노이드 수용체(CB1)를 확인한 것(Devane et al., Mol. Pharmacol., 34:605-613 (1988))이 주요한 진보였다. 비장 림프구의 제2 말초 수용체 아형(CB2)의 확인[Munro et al., Nature, 365:61-65 (1993)]뿐만 아니라 CB1에 대한 내인성 리간드로서 아라키돈일에탄올아민(아난다미드)의 발견은 더욱 흥미로운 이야기를 만들어 왔다. 약학 산업과 연계되면서 많은 수의 동족체가 합성 및 평가되고 제1 수용체 길항제가 발견되었다.
본 발명은 당업계에서 상기 언급한 결함을 해소하는 것에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008030909463-PCT00001
상기 식 중,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이다.
상기 방법은 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 하기 화학식의 제1 중간생성 화합물을 유기알루미늄계 루이스산으로 처리하는 것을 포함한다:
Figure 112008030909463-PCT00002
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008030909463-PCT00003
상기 식 중,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이며;
R6는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이다.
상기 방법은 생성물 화합물을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트의 존재 하에서 하기 화학식의 제1 출발 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00004
을 하기 화학식의 제2 출발 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00005
[상기 식 중, X는 H, 알킬, 아실, 실릴, 아릴, 헤테로아릴, 설포닐, 포스포릴 또는 포스피닐임]
과 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008030909463-PCT00006
상기 식 중,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R4는 SO2R5이며, 여기서
R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
상기 방법은 하기 화학식의 제2 중간생성 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00007
을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트 촉매의 존재 하에서 하 기 화학식의 제1 중간생성 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00008
[상기 식 중,
R4'은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이고,
R6는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이며, 여기서
R4' 및 R6 중 하나 이상이 H이어야 함]
을 하기 화학식의 제1 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00009
[상기 식 중, X는 H, 알킬, 아실, 실릴, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 포스포릴 또는 포스피닐임]
과 반응시키는 것을 포함한다.
다음으로, 제2 중간생성 화합물은 하기 화학식의 제3 중간생성 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 유기알루미늄계 루이스산 촉매로 처리한다:
Figure 112008030909463-PCT00010
상기 식 중, R4"은 H이다. 이어서, 제3 중간생성 화합물을 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 치환 또는 비치환된 알킬설포닐 할라이드, 알킬설포닐 무수물, 알킬설포닐 혼합된 무수물, 알킬설포닐 에스테르 또는 알킬설폰산과 반응시킨다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008030909463-PCT00011
상기 식 중,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9; R8 및 R10; 또는 R9 및 R10; 또는 R8, R9 및 R10은 함께 환형 부분의 형성을 유도할 수 있다.
루이스산의 존재 하의 멘타디에놀과 올리베톨 또는 올리베톨레이트 에스테르의 축합은 종래 기술에 알려져 있다. 그러나, 상기 반응은 선택성이 불량하고, 이후 소정의 생성물이, 거의 제어가 안되는 환화된 유도체로 전환된다는 문제점이 있다. 예를 들어, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(BF3OEt2)는 상기 반응에 대한 조절이 불량하여, 칸나비디올에서 중지하기 곤란하고, 델타-9-THC로의 환화에 수반하여 델타-8-THC로의 추가 이성질체화가 일반적인 문제점이다. 보다 덜 반응성인 루이스산, 예컨대 MgBr2를 사용하는 것은 이의 불량한 반응성으로 인해 바람직하지 않다. 상기 반응의 규모가 커짐에 따라, 상기 프로세스에 대한 제어는 더욱 어렵게 되는데, 이는 짧은 반응 시간이 요구되기 때문이다. 금속 트리플레이트 촉매를 사용함으로써, 본 발명의 반응은 환화된 생성물로 실질적으로 과잉 반응하지 않고 온건한 조건 하에서 진행한다. 또한, 올리베톨의 경우, 소정의 칸나비디올 및 원치 않는 이성질체, abn-칸나비디올 모두는 BF3OEt2가 촉매로서 사용되는 경우에 형성된다. 그러나, 금속 트리플레이트 촉매를 병용하고 멘타디에놀(바람직하게는, 1 당량 미만)을 천천히 첨가하면 abn-칸나비디올에 대한 칸나비디올의 비율이 향상된다. 비점 이상의 온도의 디클로로메탄(DCM)에서 반응시켜 선택성을 더 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 방법은, 비점 이상의 온도의 DCM에서 올리베톨 및 금속 트리플레이트 촉매의 혼합물에 화학양론적 양 이하의 멘타디에놀을 천천히 첨가하여 종래 기술에 비해 원치않는 위치이성질체에 대한 칸나비디올의 선택성을 매우 개선시키고, 또한 칸나비디올의 환화된 생성물로의 변형을 상당히 감소시킨다.
또한, 칸나비디올의 델타-9-THC로의 환화는 제어하고 선택적으로 실시하는 데 매우 어려운 반응이다. 앞서, 촉매, 예컨대 BF3OEt2가 사용되어 왔다. 이들은 소정의 델타-9 이성질체의 열역학적으로 더욱 안정한 델타-8 이성질체로의 이성질체화를 유도할 수 있으며, 이는 생성물로부터 분리하기 매우 어렵다. 더욱이, 페놀 단위의 환화는 내향 고리 이중 결합 상에서 발생하여 상당한 수준의 이소-THC 유도체를 발생시킬 수 있고, 이는 또한 제거하기 매우 어렵다. 본 발명의 방법은 유기알루미늄계 루이스산 촉매를 사용함으로써 상기 환화에 매우 월등한 선택성을 제공한다. 예를 들어, BF3OEt2를 사용할 경우, 델타-9-THC의 수율은 최대 약 50∼60%이고, 약 20%의 이소-THC가 생성되며, 강한 루이스산에 의하여 델타-9-THC가 델타-8 이성질체로 이성질체화되는 내재적인 문제점이 있다. 매우 짧은 반응 시간 동안 AlCl3을 사용하여, 델타-8 이성질체로의 이성질체화가 거의 없이 약 10:1의 델타-9- THC:이소-THC의 선택성을 달성할 수 있다. 연장된 반응 시간은 이중 결합 이성질체화에 바람직하다. 대조적으로, 본 발명의 방법을 본 원에서 기술되는 바와 같이 사용하는 경우, 예를 들어 iBu3Al을 사용하는 경우, 델타-9-THC의 수율은 실질적으로 소정의 생성물의 델타-8-THC로의 이성질체화 없이 > 92%이고, 이소-THC는 < 2%이다.
본 발명은 하기 화합물의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008030909463-PCT00012
상기 식 중,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이다.
본 발명은 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 하기 화학식의 제1 중간생성 화합물을 유기알루미늄계 루이스산 촉매로 처리하는 것을 포함한다:
Figure 112008030909463-PCT00013
본 발명의 방법으로 사용되는 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 트리알킬- 또는 트리아릴-알루미늄, 디알킬- 또는 디아릴-알루미늄 할라이드, 알킬아릴알루미늄 할라이드, 디알킬- 또는 알킬아릴- 또는 디아릴-알루미늄 알콕시드 또는 아릴옥시드, 디알킬- 또는 알킬아릴- 또는 디아릴-알루미늄 티오알콕시드 또는 티오아릴레이트, 디알킬- 또는 알킬아릴- 또는 디아릴-알루미늄 카르복실레이트, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디할라이드, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디알콕시드 또는 디아릴옥시드 또는 알킬아릴옥시드, 알킬- 또는 아릴- 알루미늄 디티오알콕시드 또는 디티오아릴레이트, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디카르복실레이트, 알루미늄 트리알콕시드 또는 트리아릴옥시드 또는 혼합된 알킬아릴옥시드, 알루미늄 트리아실카르복실레이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 유기알루미늄계 루이스산 촉매의 적합한 예로는 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 트리이소프로필알루미늄, 트리이소부틸알루미늄, 트리옥틸알루미늄, 트리데실알루미늄, 디에틸알루미늄 클로라이드, 디이소부틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 세스퀴클로라이드, 에틸 알루미늄 디클로라이드, 메틸알루미늄 디클로라이드, 이소부틸알루미늄 디클로라이드, 디에틸알루미늄 에톡시드, 디에틸알루미늄 이소프로폭시드, 디이소부틸알루미늄 메톡시드, 디이소부틸알루미늄 페녹시드, 디페닐알루미늄 이소프로프록시드, 테트라이소부틸알루목산, 메틸알루목산, 메틸알루미늄 비스-(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드), 디이소부틸알루미늄 아세테이트, 디이소부틸알루미늄 벤조에이트, 디이소부틸알루미늄 트리플루오로아세테이트, 디이소부틸알루미늄 이소프로폭시드, 디이소부틸알루미늄 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드, 이소부틸알루미늄 비스-(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드), 이소부틸알루미늄 디아세테이트, 알루미늄 트리메톡시드, 알루미늄 트리이소프로폭시드, 알루미늄 트리-tert-부톡시드 및 알루미늄 트리플루오로아세테이트를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 상기 촉매는 시판되거나, 문헌[Ooi and Maraoka, Science of Synthesis, Vol. 7, pp. 131-195, Stuttgart, Germany: Thieme (2000)]과 같은 문헌에 공지된 방법을 이용하여 시판되는 알루미늄 시약으로부터 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 이들 전체로 본 발명에서 참조 인용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 C1-C30 알킬알루미늄계 또는 C6-C30 아릴알루미늄계 물질 또는 혼합물이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 촉매의 물리적 특성 또는 성능을 변화시키는 알루미늄에 결합된 1 이상의 산화된 치환체를 함유한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 개질 치환체와 전구체 알루미늄 시약의 반응에 의해 사용 전에 계 내에서 제조할 수 있다. 구체적으로는, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 보다 적은 촉매 사용량으로 대규모 제조에서의 편리한 속도에서 델타-9-THC에 대한 높은 선택성을 제공하는 촉매일 수 있다. 더욱 구체적으로는, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 생성물로부터 제거하기 어렵고 약학 순도에 대한 현 표준을 달성하기에 어렵게 되는 이성질체(예를 들어, 시스-델타-9-THC, 델타-9-THC 및 이소-THC)를 매우 적은 수준으로 하여 델타-9-THC를 생성하는 촉매일 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 처리 단계는 유기알루미늄계 루이스산 촉매를 제1 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 100 몰%의 양으로 사용하여 실시한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 처리 단계는 유기알루미늄계 루이스산 촉매를 제1 중간생성 화합물에 대해 약 5 몰% ∼ 약 15 몰%의 양으로 사용하여 실시한다.
처리 단계는 유기 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 용매는 비양성자성이다. 유기 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
처리 단계는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 실시할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 처리 단계는 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 실시할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 처리 단계는 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 실시할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2는 n-C5H11이고, R1 = R3 = R4 = H이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 R4가 H인 생성물 화합물을 하기 화학식의 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 치환 또는 비치환된 알킬설포닐 할라이드, 알킬설포닐 무수물, 알킬설포닐 혼합된 무수물, 알킬설포닐 에스테르 또는 알킬설폰산과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure 112008030909463-PCT00014
상기 식 중,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
R4'''는 SO2R5이며, 여기서
R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
대안적으로, 생성물 화합물은 유사 아릴설포닐 시약과 반응하여 아릴설포네이트 화합물을 생성할 수 있다.
한 실시양태에, 상기 반응은 시약에 따라 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 및 대기압에서 알킬설포닐 화합물을 생성물 화합물에 대해 약 1 당량 내지 약 1.5 당량의 양으로 사용하여 실시한다. 알킬설포닐 클로라이드를 사용하는 경우, 예를 들어 반응을 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 실시하는 것이 전형적이다.
생성물 화합물은 전부 합성 물질이거나 천연 유도된 물질일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 정제된 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 제2 생성물 화합물에 대해 크로마토그래피, 향류 추출 및 증류로부터 선택된 방법을 실시하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 정제된 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 제2 생성물 화합물을 결정화하는 것을 포함한다.
정제된 제2 생성물 화합물은 소정의 이성질체 형태로 정제된 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 가수분해 단계는 용매 중 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 실시한다. 염기의 예로는 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1 = R3 = H이고, R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R1 = R3 = H이고, R2는 n-C5H11이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 생성물 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112008030909463-PCT00015
상기 식 중,
R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 할로로 구성된 군으로부터 선택되고,
R8 및 R9; R8 및 R10; 또는 R9 및 R10; 또는 R8, R9 및 R1O은 함께 환형 부분의 형성을 유도할 수 있다.
'알킬'은 본 발명에서 탄소 사슬이 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리를 함유하거나 포함할 수 있는 C1-Cn으로 정의된다. '치환된 알킬'은 탄소가 산소, 질소, 황, 할로겐 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유하는 작용기와 같은 1 이상의 치환체 X를 가질 수 있다는 것을 제외하고 전술한 바와 같은 C1X-CnX로서 정의된다. '아릴'은 C6-Cn 방향족 고리 또는 다중 고리로서 정의된다. '치환된 아릴'은 탄소, 산소, 질소, 황 또는 할로겐의 작용기일 수 있는 1 이상의 고리 상에 치환체를 갖는 C6-Cn 방향족 고리 또는 다중 고리로서 정의된다. '헤테로아릴'은 고리 또는 고리들 중에 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리로서 정의된다. '치환된 헤테로아릴'은 탄소, 산소, 질소, 황 또는 할로겐의 작용기일 수 있는 1 이상의 고리 상에 1 이상의 치환체를 함유하는 헤테로아릴로서 정의된다. '할로'는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소로서 정의된다. 또한, R8, R9 및 R10는 키랄 중심을 함유할 수 있거나, 이들을 갖는 탄소 상의 키랄 중심을 정의할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 생성물 화합물은 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 부탄설포네이트, 펜탄설포네이트, 헥산설포네이트, 헵탄설포네이트, 옥탄설포네이트, 노난설포네이트, 데칸설포네이트, 운데칸설포네이트, 도데칸설포네이트, 트리데칸설포네이트, 테트라데칸설포네이트, 펜타데칸설포네이트, 헥사데칸설포네이트, 헵타데칸설포네이트, 옥타데칸설포네이트, 노나데칸설포네이트 및 이코세인설포네이트로부터 선택된 직쇄형 알킬설포네이트이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 생성물 화합물은 시클로프로필설포네이트, 이소프로필설포네이트, 이소부틸설포네이트, tert-옥틸설포네이트, 아다만틸 설포네이트 및 10-캄포르설포네이트로부터 선택되는 분지쇄형 사슬 알킬설포네이트이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 생성물 화합물은 클로로메틸설포네이트, 2-클로로에틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 트리플루오르에틸설포네이트, 퍼플루오로에틸설포네이트, 퍼플루오로부틸설포네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 2-아미노에틸설포네이트, 2-디메틸아미노에틸설포네이트, 2-프탈이미도에틸설포네이트, 2-모르폴리노에틸설포네이트, 3-모르폴리노프로필설포네이트, 4-모르폴리노부틸설포네이트, 2-N-피페리디닐에틸설포네이트, 3-N-피페리딜프로필설포네이트, 2-피롤리디닐메틸설포네이트, 2-메톡시에틸설포네이트, (1R)-3-브로모캄포르-8-설포네이트, (1S)-3-브로모캄포르-8-설포네이트, (1S)-3-브로모-캄포르-10-설포네이트, (1R)-1O-캄포르설포네이트 및 (1S)-1O-캄포르설포네이트로부터 선택되는 치환된 알킬설포네이트이다.
구체적으로, 제2 생성물 화합물은 하기 화학식을 가질 수 있으며, 여기서 캄포르설포네이트기는 S 배열로 존재한다:
Figure 112008030909463-PCT00016
대안적으로, 제2 생성물 화합물은 하기 화학식을 가질 수 있으며, 여기서 캄포르설포네이트기는 R 배열로 존재한다:
Figure 112008030909463-PCT00017
본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 생성물 화합물은 하기 2개의 화학식의 혼합물의 부분입체 이성질체이며, 여기서 캄포르설포네이트기는 각각 S 및 R 배열로 존재한다:
Figure 112008030909463-PCT00018
및
Figure 112008030909463-PCT00019
본 발명의 또다른 실시양태에서, 제2 생성물 화합물은 벤질설포네이트, 2-니트로벤질설포네이트, 3-니트로벤질설포네이트, 4-니트로벤질설포네이트, 2-클로로벤질설포네이트, 3-클로로벤질설포네이트, 4-클로로벤질설포네이트, 2-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 3-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 4-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 3,5-디클로로벤질설포네이트, 3,5-디-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 4-메틸벤질설포네이트, 4-t-부틸벤질설포네이트, 1-나프틸에틸설포네이트, 2-피리딜메틸설포네이트, 3-피리딜메틸설포네이트, 4-피리딜메틸설포네이트, 2-(2-피리딜)에틸설포네이트 및 디페닐메탄설포네이트로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬설포네이트이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제1 중간생성 화합물을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트 촉매의 존재 하에서 하기 화학식의 제2 중간생성 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00020
[상기 식 중, R6는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴임]
을 하기 화학식의 제2 화합물:
Figure 112008030909463-PCT00021
[상기 식 중, X는 H, 알킬, 아실, 실릴, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 포스포릴 또는 포스피닐임]
과 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 반응 단계는 원치 않는 입체화학 및 위치화학 이성질체뿐만 아니라 기타 불순물보다 제1 중간생성 화합물을 우선적으로 형성하는 데 효과적인 조건 하에서 실시한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 H 또는 COOR7이고, R2는 n-C5H11이며, R3는 H 또는 COOR7이고, 여기서 R7은 C1-C20 알킬이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 COOR7이고, 여기서 R7은 에틸이며, R2는 n-C5H11이고, R3는 H 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C2O 알킬이고, R4는 H이며, X는 H이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R1 = R3 = R4 = H이고, R2는 n-C5H11이며, X는 H이다.
또다른 실시양태에서, 상기 반응은 제2 중간생성 화합물을 제2 화합물에 대해 약 1 당량 내지 약 1.2 당량의 양으로 사용하여 실시한다.
상기 금속 트리플레이트 촉매는 전이 금속 트리플레이트 또는 란탄족 원소 트리플레이트일 수 있다. 전이 금속 트리플레이트의 예로는 아연 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, 이트륨 트리플레이트 및 스칸듐 트리플레이트를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 상기 전이 금속 트리플레이트는 아연 트리플레이트 또는 스칸듐 트리플레이트이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 반응 단계는 금속 트리플레이트 촉매를 제2 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 100 몰%의 양으로 사용하여 실시한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 반응 단계는 금속 트리플레이트 촉매를 제2 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 10 몰%의 양으로 사용하여 실시한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 반응 단계는 유기 용매 중에서 실시한다. 유기 용매의 예로는 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴, 카르보네이트, 알콜, 이산화탄소 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 유기 용매는 디클로로메탄이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 반응 단계는 약 -20℃ 내지 약 150℃의 온도에서 실시한다. 구체적으로, 반응 단계는 유기 용매의 정상 대기 비점 이상의 온도에서 압력 하에, 또는 비점 이상의 온도 및 대기압 이상의 압력에서 실시할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 반응 단계는 제2 화합물을 제2 중간생성 화합물에 대해 약 1 당량 미만으로 사용하여 실시한다.
하기 실시예를 제공하여 본 발명의 실시양태를 예시하나, 이의 범위를 한정하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
실시예 1 - 멘타디에놀과 에틸 올리베톨레이트의 축합에 의한 칸나비디올레이트의 제조
에틸 올리베톨레이트(25 g, 99 mmol)을 디클로로메탄(250 mL)에 용해시키고, MgSO4(25 g, 1 wt) 및 Sc(OTf)3(4.88 g, 9.9 mmol, 10 몰%)를 이후 첨가하였다. 디클로로메탄(125 mL) 중 멘타디에놀의 용액(24.5 g, 161 mmol, 1.6 eq, 순도는 100%라고 가정하나, 실질적으로 GC에 의해 대략 80∼85% AUC임)을 적가 깔때기를 사용하여 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 HPLC 분석에 의해 모니터링하고, 약 3 시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 고체를 디클로로메탄(125 mL)으로 세척하며, 배합된 유기물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄에 용해시키고, 5 중량 실리카에 적용한 후, 헵탄(1 x 500 mL), 10% 디클로로메탄/헵탄(6 x 500 mL), 15% 디클로로메탄/헵탄(2 x 500 mL) 및 20% 디클로로메탄/헵탄(2 x 500 mL)으로 용리시켰다. 에틸 칸나비디올레이트를 함유하는 분획을 배합하고 농축하여 생성물(31.3 g, 수율 82%, 순도는 HPLC에 의해 93.3% AUC임)을 산출하였다.
실시예 2 - 칸나비디올의 제조
실시예 1의 에틸 칸나비디올레이트(31.3 g, 81 mmol)를 MeOH(10 vol, 310 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기체시켰다. 개별적으로, 탈이온수(10 vol, 310 mL) 중 NaOH(64.8 g, 1.62 mol, 20 eq)의 용액을 제조하고, 아르곤에 의해 탈기체시켰다. 상기 유기 용액을 엄밀한 아르곤 분위기 하에서 수용액에 첨가시킨 후, 상기 혼합물을 환류로 가열하고, 3.5 시간 동안 방치하며, 이어서 실온으로 냉각시켰다. HPLC 분석은 반응 완료를 나타내었다. 상기 혼합물을 수성 시트르산(129.6 g 시트르산, 8.3 eq, 수중 30% 용액)으로 켄칭 처리하였다. 상기 첨가는 발열성이었다. 헵탄(310 mL, 10 vol)을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 헵탄 상으로 추출하였다. 이어서, 헵탄(150 mL, 약 5 vol)을 사용하여 제2 추출을 실시하고, 수성 분획의 HPLC 분석은 칸나비디올이 없음을 나타내었다. 배합된 유기물을 물의 공비증류에 의해 건조시키고, 약 250 mL로 농축시킨 후, -16 ∼ -17℃로 냉각시킨 후, 온도가 -1.5℃에 도달할 때 고체 칸나비디올로 시딩하였다. 20 시간 후, 생성된 고체를 여과시키고, 저온 헵탄으로 세척하며, 필터 상에서 건조시킨 후, 고진공 하에서 건조시켰다. 이는 결과적으로 순도가 HPLC에 의해 > 99.8% AUC인 칸나비디올(에틸 올리베톨레이트로부터 2 단계에 걸쳐 수율이 57.5%임) 17.9 g을 산출하였다.
실시예 3 - 트랜스-델타-9- THC 의 제조
실시예 2로부터의 칸나비디올(18.5 g, 58.8 mmol)을 디클로로메탄(324 mL, 17.5 vol)에 용해시키고, 25℃로 가열하였다. 이어서, 트리이소부틸알루미늄(헥산 중 1 M 용액 5.9 mL, 10 몰% 촉매)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응물을 약 20 시간 동안 20∼25℃에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물의 HPLC 분석은 칸나비디올 및 94.8% 트랜스-델타-9-THC의 소모를 나타내었다. 반응물을 물(1.6 mL, 촉매의 몰을 기준으로 15 eq)로 켄칭 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 용매를 톨루엔으로 대체하고, 반응 혼합물을 등비혼합하여 잔류하는 물을 제거하였다. 톨루엔 중 생성물의 용액(총 부피 약 92 mL)을 이후 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 4 - 트랜스-델타-9- THC 3- 니트로벤젠설포네이트의 제조
실시예 3으로부터의 트랜스-델타-9-THC(정량적 수율로 가정함, 58.8 mmol)의 미정제 톨루엔 용액을 트리에틸아민(24.6 mL, 3 eq)으로 처리한 후, 톨루엔(92.5 mL) 중 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(13.04 g, 1 eq)의 용액을 실온에서 상기 반응물에 대략 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 깔때기를 반응물에 첨가되는 톨루엔(10 mL)으로 세척하였다. 2 시간 후, 출발 물질은 소모되고(HPLC 분석에 의함), 반응물을 물(185 mL)로 켄칭 처리한 후, 20 분 동안 교반하였다. 유기 상을 수집한 후, 10% 시트르산(95 mL), 포화 NaHCO3 용액(95 mL) 및 물(185 mL)로 세척하고, 이어서 공비 건조시켰다. 용매는 이소프로판올(147 mL, 설포네이트의 100% 수율을 기준으로 5 vol)로 대체하고, 결정질 트랜스-델타-9-THC 3-니트로벤젠설포네이트로 시딩하며, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시켜 HPLC 순도가 99.2%(AUC)인 트랜스-델타-9-THC 3-니트로벤젠설포네이트 19.4 g을 산출하였다. 이소프로판올(5 vol)로부터의 제2 결정화를 실시하여 HPLC에 의한 순도가 99.6% AUC인 생성물 16.7 g을 산출하였다. 칸나비디올로부터의 수율: 57.4%.
실시예 5 - (-)-트랜스-델타-9- THC 의 제조
트랜스-델타-9-THC 3-니트로벤젠설포네이트(16.5 g)을 아세토니트릴(330 mL, 20 vol)에 용해시키고, 0.5 M NaOH(165 mL, 10 vol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열시키고, 약 2 시간 후, HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 냉각 후, 물(500 mL, 30 vol)을 첨가한 후, 헵탄(165 mL, 10 vol)을 첨가하였다. 상을 혼합하고, 헵탄층을 수집하였다. 수성 상을 헵탄(165 mL, 10 vol)에 의해 재차 추출하고, 유기 추출물을 배합하며, 물(165 mL, 10 vol)로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과시키고, 어두운 갈색-자주색 오일로 농축하였다. 오일은 EtOH로 재구성시키고, 재스트리핑하여 양성자 NMR 분석에 의해 약 6% EtOH를 함유하는 밝은 갈색 오일(10.79 g)로서 생성물을 산출하였다. HPLC 분석은 순도가 99.66% AUC임을 나타내었다.
실시예 6 - 멘타디에놀과 올리베톨의 축합에 의한 칸나비디올의 제조
디클로로메탄(15 mL) 중 올리베톨(1 g, 5.56 mmol)의 용액을 Zn(OTf)2 (10 mg, 0.5 몰%)로 처리하고 첨가용 격막이 구비되어 있는 변형 압력 튜브에서 60℃로 가열하였다. 디클로로메탄(5 mL) 중 멘타디에놀 (0.63 g, 0.75 eq, 4.14 mmol)의 용액을 5.5 시간에 걸쳐 시린지를 통해 첨가하였다. 총 6 시간 이후 반응의 HPLC 분석은 23.3% 미반응 올리베톨, 및 이중 첨가 생성물의 4.3%를 갖는 abn-칸나비디올(47.0%:17.9%)에 대한 칸나비디올의 2.6:1 비율을 나타내었다. 총 20 시간 동안 가열을 계속한 후에도, 환화된 분해제(델타-8- 및 델타-9-THC)의 미량 수준만이 확인되었다.
실시예 7 - (+)- 멘타디에놀의 제조
에탄올(16.7 L) 중 탄산칼륨(2.98 kg)의 교반 혼합물에 (+)-리모넨 옥시드(25.0 kg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 티오페놀(8.86 kg)을 70∼80℃에서 11 시간에 걸쳐 첨가하였다. 에탄올을 팟 온도가 105℃에 도달할 때까지 4 시간의 과정을 걸쳐 대기압에서 증류하고, 뱃치를 80℃로 냉각시킨 후, 냉수(16 L)를 첨가하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 16 L)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물(4.5 L)로 세척하며, 용매를 60℃에서 감압 하에 제거하였다. 잔류 오일(30.9 kg)을 3 mm 및 145℃에서 4 in의 와이프형 필름 증발기(wiped-film evaporator)에 공급하였다. 비휘발성 분획(티오페닐 에테르 14.7 kg)을 빙초산(26.0 L)에 용해시키고, 35% 과산화수소(6.0 kg)를 6.5 시간에 걸쳐 첨가하는 동안 교반하였다. 반응 온도는 10∼20℃로 유지하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 한 후, 온수(89 L, 40∼45℃) 및 MTBE(34 L)의 혼합물로 이송하였다. 유기상을 40∼45℃에서 수성 5% 중탄산나트륨(4 세척액, 각각 18 L)으로 세척하여 최종 pH가 약 8이 되었고, 음성 전분-요오드 시험을 수행하였다. 유기 상을 60℃에서 감압 하에 농축하여 미정제 설폭시드 혼합물의 잔류물(14.8 kg, 수율 대략 95%)을 수득하였다. 상기 잔류물을 테트라글림(11.6 L)에 용해시키고, 필요할 때까지 저장하며, 이 도중에 생성물이 부분적으로 결정화하였다. 상기 용액을 천천히 가온시켜 설폭시드 혼합물을 재용해시켰다. 상기 테트라글림 용액 부분(설폭시드 혼합물 약 8.3 kg 함유)에 탄산칼륨(2.7 kg) 및 테트라글림(5 L)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 진공(75∼80 mm)을 적용하여 180℃로 가열하고, 9 시간의 과정을 거쳐 휘발물을 증발시켰다. 강한 냄새의 증발물(약 2.8 kg)을 헵탄(2.5 L)에 용해 시키고, 물(4.5 L + 1 L)로 세척한 후, 60℃의 감압 하에서 GC에 의한 순도가 대략 83%인 미정제 (+)-멘타디에놀(1.76 kg)로 농축시켰다. 환류 회송 스플리터가 구비된 5 플레이트 2 in 직경의 Oldershaw 칼럼이 장착되어 있는 교반 둥근 바닥 플라스크에서 몇몇 뱃치의 미정제 (+)-멘타디에놀(총 약 6.68 kg)을 헥사데칸(1.00 kg) 및 고체 탄산칼륨(67 g)과 배합하였다. 약 1∼5 mm의 진공으로 약 105∼110℃의 팟 온도에서 증류를 실시하였다. 초기 저비점 분획이 제거된 후(bp: 45∼75℃), 비점 75∼80℃의 주요 분획을 수집하였으며, 총 4.0 kg의 (+)-멘타디에놀(기체 크로마토그래피에 의해 95∼98% (AUC)에서 분석됨)이었다. 상기 절차로 제조된 샘플의 선광도는 +75.4°(25℃의 클로로포름에서 c = 1.074)였다. 문헌 값은 20℃에서 +67.9°이다(문헌[Ohloff et al., Helvetica Chimica Acta, 63:76 (1980)], 이는 이들 전체로 본 발명에서 참조 인용됨).
실시예 7 - 에틸 올리베톨레이트의 대표적인 실험실 절차
나트륨 에틸 디히드로올리베톨레이트의 제조
20℃에서 무수 에탄올(10.5 L) 및 디에틸 말로네이트(1.90 kg)의 교반 혼합물에 나트륨 에톡시드 용액(에탄올 중 21%, 4.2 L)에 35 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도가 27℃로 상승하도록 하였다. 생성된 슬러리에 3-노넨-2-온(1.50 kg)을 3 시간의 절차에 걸쳐 첨가하고, 온도가 45∼50℃로 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 70℃로 가열하고 추가 2 시간 동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 이어서, 고체 생성물을 폴리프로필렌 필터를 통해 여과하여 수집하였다. 고체 케이크를 MTBE(5.0 L)로 세척하고, 일정 중량으로 20∼25℃에서 감압 하에 건조시켜, 회백색 고체로서 나트륨 에틸 디히드로올리베톨레이트 2.38 kg(수율 99%)을 산출하였다. 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ 0.85 (t, 3H), 1.1-1.5 (m, 11H), 1.7 (dd, 1H), 2.05, dd, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (d, 1H), 4.05 (q, 2H) 및 4.4 ppm (s, 1H). HPLC 분석은 100% 생성물을 나타내었다(Phenomenex (휴스톤, TX) HyperClone 5u BDS C18 칼럼, 4.6 x 150 mm, 1 mL/분, 15분에 걸친 구배 100% 물/0.1% TFA 내지 100% 아세토니트릴/0.1% TFA, 정체 시간 = 8.0 분).
에틸 디브로모올리베톨레이트의 제조
50℃에서 아세트산(1010 mL) 중 나트륨 에틸 디히드로올리베톨레이트(200.8 g, 0.727 mol) 및 무수 나트륨 아세테이트(238.5 g, 2.91 mol)의 교반 현탁액에 3 시간의 과정을 걸쳐 브롬(655.5 g, 2.29 mol)을 첨가하며, 이때 뱃치의 온도를 50∼55℃로 유지하였다. 추가 시간 동안 50∼55℃에서 교반한 후, 슬러리를 3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 물(925 mL)를 1 시간 동안 첨가하여, 이때 생성물이 결정화되었다. 슬러리를 10℃로 냉각시키고, 밤새 방치한 후, 여과지를 통해 여과시켰다. 고체 케이크를 물(3 x 400 mL, 최종 세척액 pH는 4임)로 세척한 후, 밤새 공기 건조시켜 물을 약 11.7 중량% 함유하는 미정제 에틸 디브로모올리베톨레이트를 수득하였다. 1H NMR, 500 MHz (CDCl3) δ 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 8H), 1.6 (t, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.4 (s, 1H) 및 12.3 ppm s, 1H). HPLC 분석은 98.5% 생성물을 나타내었다(AUC, Waters Corporation(밀포드, MA)의 Sunfire 역상 C18 칼럼, 4.6 x 150 mm, 1 mL/분, 15분에 걸쳐 구배 물 중 0.1% TFA 80%를 비롯한, 아세토니트릴 중 0.5% TFA 20% 내지 아세토니트릴 중 0.5% TFA 100%, 정체 시간 = 13.8 분).
에틸 올리베톨레이트의 제조
에틸 디브로모올리베톨레이트(물 습윤 물질 160.3 g, 0.345 mol), 에탄올(290 mL), 물(440 mL), 시트르산나트륨(220 g, 0.747 mol) 및 5% 팔라듐-숯(palladium-on-charcoal) 촉매(7.4 g)가 충전된 2 L Parr 반응기를 질소로 탈기체 처리한 후, 수소 기체에 의해 50 psig로 가압시켰다. 교반을 시작하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열시킨 후, 그 압력 및 온도를 6 시간 동안 유지한 후, 가열을 중지하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트(100 g)를 통해 여과시킨 후, 반응기 및 고체 필터 케이크를 물(600 mL)로 세척한 후, 톨루엔(300 mL)으로 세척하였다. 층을 분리한 후, 유기 상을 감압 하에서 증발시켜 반고체 잔류물을 산출하였다. 헵탄(260 mL)를 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가온시켰으며, 이때 고체가 용해되었다. 교반 혼합물을 밤새 상온으로 천천히 냉각되도록 하였으며, 그 도중 결정화가 발생하였다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 4 시간 동안 방치하였으며, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 저온 헵탄(150 mL)으로 세척한 후, 20℃에서 감압 하에 일정 중량으로 건조시켜 황색 결정의 에틸 올리베톨레이트 63.0 g(수율 72%)을 산출하였다. HPLC 분석은 생성물의 순도가 99.6%임을 나타내었다(AUC, Sunfire 역상 C18 칼럼, 4.6 x 150 mm, 유속 1 mL/분, 15 분에 걸쳐 구배 물 중 0.1% TFA 80%를 비롯한, 아세토니트릴 중 0.5% TFA 20% 내지 아세토니트릴 중 0.5% TFA 100%, 정체 시간 = 10.3 분). 상기 생성물은 융점(mp: 66∼67℃, 문헌치: 68℃, Anker et al., J. Chem. Soc. pp. 311 (1945)) 및 NMR 분석으로 확인하였다. 1H NMR, 500 MHz (CDCl3) δ 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 8H), 1.6 (t, 3H), 2.8 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 5.4 (br s, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.3 (s, 1H) 및 11.8 ppm (s, 1H).
실시예 8 - 에틸 칸나비디올레이트의 제조
디클로로메탄(360 mL) 중 에틸 올리베톨레이트(40.1 g, 155 mmol)의 교반 용액에 무수 황산마그네슘(10.4 g) 및 스칸듐 트리플레이트(3.93 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 상기 슬러리를 3 분에 걸쳐 디클로로메탄(160 mL) 중 (+)-멘타디에놀(25.1 g, 155 mmol)의 냉각 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄(120 mL)으로 세척하였다. 약간의 발열이 관찰되었다. 3 시간 동안 10℃에서 교반한 후, HPLC 분석은 올리베톨레이트 에스테르 농도가 더 감소하지 않음으로써 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 고체 무수 탄산나트륨(4.0 g)을 첨가하여 켄칭 처리하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시켜 맑게 하고, 플라스크 및 필터 케이크를 디클로로메탄(250 mL)으로 세척하였다. 배합된 여과물을 감압 하에서 약 150 mL의 부피로 농축하였다. 헵탄(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 약 150 mL로 재차 농축하였다. 헵탄(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수산화나트륨 수용액(20% 수용액 2 x 200 mL)으 로 추출한 후, 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. HPLC 분석은 상기 유기상에 잔류 에틸 올리베톨레이트가 없음을 나타내었다. HPLC 분석으로 측정한 바와 같이 어두운 색깔의 오일, 주로 에틸 칸나비디올레이트 58.6 g(HPLC 순도 90%로 교정한 후 수율 87%)으로 헵탄 상을 감압 하에서 농축하였다. 상기 미정제 물질을 실시예 9에서 기술되는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 9 - 칸나비디올의 제조
미정제 에틸 칸나비디올레이트(58.6 g, HPLC에 의한 순도 약 90%)를 메탄올(390 mL)에 용해시키고, 교반된 용액을 질소 하에서 1 시간 동안 환류시켜 탈기체 처리하였다. 수산화나트륨 수용액(물 390 mL 중 NaOH 80.8 g)을 1 시간 동안 질소 하에서 환류시켜 탈기체 처리하였다. 수산화물 용액을 질소 압력 하에서 스틸 캐뉼러를 통해 20 분에 걸쳐 고온 에틸 칸나비디올레이트/메탄올 용액에 이송하고, 반응물을 70℃로 유지하였다. 70∼80℃에서 5 시간 후, HPLC에 의해 가수분해가 완료되었음을 확인하고, 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 시트르산(50 중량% 용액, 400 g)의 탈기체 처리된 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭 처리하였다. 혼합물을 헵탄(400 mL)으로 추출하고, 유기층을 중탄산나트륨 수용액(300 mL) 및 물(300 mL)로 세척하였다. 헵탄 용액을 감압 하에서 약 100 mL로 농축시키고, 헵탄(400 mL)으로 재구성하며, 약 50 mL로 재차 농축하고, 헵탄(200 mL)을 첨가하였다. 천천히 교반된 헵탄 용액을 10℃로 냉각시키고, 칸나비디올 결정으로 시딩하며, 3 시간 동안 10℃에서 천천히 교반하여 결정 크롭(crop)을 성장시켰다. 슬러리를 -5℃에서 밤새 저장하였다. 고체 생성물을 저온 소결된 글래스 상에서 여과에 의해 수집하고, 반 응기 및 케이크를 저온 헵탄(150 mL)으로 세척하였다. 고체를 질소 스트림 하에서 2 시간 동안 건조시킨 후, 20℃에서 감압 하에 15 시간 동안 건조시켜 고체 칸나비디올 21 g(수율 44%)을 산출하였다. HPLC 분석은 99.6% (AUC) 생성물을 나타내었다(Sunfire C18 5u 칼럼, 4.6 mm x 150 mm, 유속 1 mL/분, 15분에 걸쳐 구배 0.1% TFA/물 80% 및 0.05% TFA/아세토니트릴 20 % 내지 0.05% TFA/아세토니트릴 100%, 정체 시간 = 11.9 분).
실시예 10 - 미정제 델타-9- 테트라히드로칸나비놀의 제조
디클로로메탄(370 mL) 중 칸나비디올(21.2 g, 67.1 mmol)의 질소 불활성 처리된 교반액에 시판되는 트리-이소부틸알루미늄 용액(헥산 중 1 M, 6.7 mL, 10 몰%)에 시린지 펌프를 통해 4.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 20∼25℃로 유지하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날에 트리이소부틸알루미늄 용액(헥산 중 1 M, 2.67 mL 첨가, 4 몰%)을 추가로 충전하여 HPLC 분석에 의한 > 99% 전환으로 반응을 유도하였다. 반응물을 물(250 mL)을 첨가하여 켄칭 처리하고, 30 분 동안 교반하며, 디클로로메탄 중 셀라이트의 슬러리(디클로로메탄 70 mL 중 10.0 g)와 배합한 후, 맑게 되었다. 반응기 및 필터 케이크를 디클로로메탄(50 mL)으로 세척하며, 배합된 여과물을 감압 하에서 약 50 mL 부피로 증류하였다(팟 온도 25℃, 진공 22 in). 톨루엔(106 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 재차 제거하였다. 추가 톨루엔(106 mL)을 첨가하고 감압 하에서 제거한 후, 디클로로메탄이 없는 잔류물을 톨루엔(100 mL)에서 재구성하였다. HPLC 분석은 95.6% 델타-9-테트라히드로칸나비놀, 1.1% 시스-테트라히드로칸나비놀이 있고, 칸나비놀이 없음을 나타 내었다. (Sunfire C18 5u, 4.6 mm x 150 mm, 1 mL/분, 15분에 걸쳐 구배 0.1% TFA/물 80% 및 0.05% TFA/아세토니트릴 20% 내지 0.05% TFA/아세토니트릴 100%, 델타-9 테트라히드로칸나비놀: 정체 시간 = 15.1 분). 수율은 대략 95%였다. 상기 용액을 캄포르설포네이트 유도체의 제조에 필요할 때까지 질소 하에서 저장하였다.
실시예 11 - 델타-9- 테트라히드로칸나비놀 (1S)-1O- 캄포르설포네이트의 제조
톨루엔 중 미정제 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 용액(델타-9-테트라히드로칸나비놀 21.1 g 함유, 톨루엔 100 mL 상에 67.1 mmol)에 톨루엔(106 mL) 중 4-디메틸아미노피리딘(0.83 g) 및 디이소프로필에틸아민(35.2 mL, 3 eq)의 용액을 첨가하였다. 교반 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 톨루엔(150 mL) 중 (1S)-10-캄포르설포닐 클로라이드(19.8 g, 74.8 mmol, 1.1 eq)의 슬러리를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 깔때기를 톨루엔(50 mL)으로 세척하고, 상기 세척액을 교반 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 밤새 방치하였다. 추가 (1S)-lO-캄포르설포닐 클로라이드(톨루엔(55 mL) 중 총 10.75 g)를 6 시간에 걸쳐 첨가하여 99% 전환시켰다. 물(200 mL)을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기상을 5% 시트르산 수용액(100 mL), 5% 중탄산나트륨 수용액(100 mL) 및 5% 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 톨루엔 층을 약 100 mL로 감압 하에서 농축하고, 추가 톨루엔(100 mL)을 첨가하였다. 상기 건조 절차를 반복한 후, 용매를 이소프로판올(200 mL)로 대체하였다. 이소프로판올을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올(200 mL)에 현탁시켰다. 슬러리를 40℃로 가온시키며, 이 시점에서 고체가 용해되었다. 교반액을 4 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 도중에 생성물이 결정화되었다. 15∼20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 저온 이소프로판올(90 mL)로 세척하며, 고체 결정질 생성물을 50℃에서 감압 하에 밤새 건조시켜 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (1S)-lO-캄포르설포네이트 19.67 g(수율 56%)을 산출하였다. HPLC 분석은 98.5% 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (1S)-1O-캄포르설포네이트, 0.86% 델타-8-테트라히드로칸나비놀 (1S)-1O-캄포르설포네이트 및 0.35% 시스-테트라히드로칸나비놀 (1S)-1O-캄포르설포네이트를 나타내었다. mp 94∼95℃. 1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 5H), 1.45-1.55 (m, 5H), 1.95 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.05-2.2 (m, 4H ), 2.40 및 2.45 (t의 d, 1H), 2.45-2.60 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.6 (s, 1H) 및 6.68 ppm (s, 1H).
실시예 12 - 정제된 델타-9- 테트라히드로칸나비놀
아르곤 하에서 물(3.6 mL) 및 t-부탄올(7.4 mL) 중 결정질 정제된 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (1S)-10-캄포르설포네이트(1.1 g, 2.1 mmol)의 기계적으로 교반된 슬러리에 물(7.4 mL) 및 t-부탄올(15 mL) 중 수산화나트륨(0.83 g, 21 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 슬러리는 2 시간에 걸쳐 70℃로 가열하고, 이 시점에서 HPLC 분석은 가수분해가 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(11 mL)로 희석시키며, 헵탄(11 mL)으로 추출하였다. 헵탄 용액을 물(2 x 6 mL)로 세척하였다. 헵탄 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄 올(5 mL)로 용해시켰다. 에탄올 용액을 0.45 미크론 필터를 통해 여과하였다. HPLC 분석은 99.2% 델타-9-테트라히드로칸나비놀 및 0.49% 시스-델타-9-테트라히드로칸나비놀을 나타내었다. (Agilent Technologies (윌밍톤, DE) Hypersil Gold, 4.6 mm x 150 mm, 유속 1 mL/분에서의 등용매 MeOH/H2O/THF (71:24:5) 혼합물, 228 nm, 델타-9-테트라히드로칸나비놀 정체 시간 = 18.9 분, 시스-델타-9-테트라히드로칸나비놀 정체 시간 = 17.7 분). 상기 용액을 다음 단계로 이송할 때까지 아르곤 분위기 및 냉각기에 저장하였다.
실시예 13 - 참깨 오일 중 델타-9- 테트라히드로칸나비놀의 제조
에탄올 중 델타-9 THC의 저장 용액(테트라히드로칸나비놀 농축물 0.109 mg/mL 중 6.90 g)을 Croda, Inc.(에디슨, NJ)의 Croda 고순도 참깨 오일(29.25 g)과 혼합하였다. 생성된 용액을 30℃로 가온시키고, 여과된 아르곤으로 24 시간 동안 분사하여 참깨 오일 중 2.5% 델타-9-테트라히드로칸나비놀 약 30 g을 산출하였다. 1H NMR 500 MHz (CDCl3)는 잔류 에탄올이 없음을 나타내었다.
실시예 14 - 미정제 델타-9- 테트라히드로칸나비놀의 제조
20℃에서 디클로로메탄(8.75 mL) 중 칸나비디올(500 mg)의 용액에 디클로로메탄(1.0 mL) 중 유기알루미늄계 루이스산 촉매의 용액을 5 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 교반하며, HPLC로 모니터링하였다. 하기 표 1은 상이한 유기알루미늄계 루이스산 촉매를 사용하여 특정 시간에서의 면적율로 상이한 생성물 화합물의 상대적인 HPLC 정량화를 나타낸다.
유기알루미늄계 루이스산 촉매 생성물 화합물의 상대 HPLC 정량(면적율)
반응 시간 칸나비디올 시스-THC 9-THC 8-THC 이소-THC
20 몰% 트리이소부틸알루미늄 21 시간 9.8 1.8 87.6 0.3 0.5
20 몰% 이소부틸알루미늄-비스-(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드) 22 시간 3.3 3.4 91.5 0.5 0.7
20 몰% 디이소부틸알루미늄 티오페녹시드 69 시간 3.5 3.7 89.6 1.2 1
20 몰% 디이소부틸알루미늄 벤조에이트 22 시간 6.3 2.7 92.5 0.5 0.7
20 몰% 디이소부틸알루미늄 아세테이트 22 시간 5.1 2.6 91.3 0.4 0.6
20 몰% 알루미늄 트리-t-부톡시드 22 시간 70.5 0.3 29 0.0 0.1
본 발명은 예시의 목적으로 상세히 기술하였으나, 상기 상세한 기재는 그러한 목적이며, 하기 청구의 범위에서 정의되는 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한 당업자가 본 발명을 변경할 수 있다.

Claims (77)

  1. 하기 화학식의 생성물 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00022
    [상기 식 중,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴임]
    의 제조 방법으로서, 상기 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 하기 화학식의 제1 중간생성 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00023
    을 유기알루미늄계 루이스산 촉매로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 트리알킬- 또는 트리아릴-알루미늄, 디알킬- 또는 디아릴-알루미늄 할라이드, 알킬아릴알루미늄 할라이드, 디알킬- 또는 알킬아릴- 또는 디아릴-알루미늄 알콕시드 또는 아릴옥시드, 디알킬- 또는 알킬아릴- 또는 디아릴-알루미늄 티오알콕시드 또는 티오아릴레이트, 디알킬- 또는 알킬아릴- 또는 디아릴-알루미늄 카르복실레이트, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디할라이드, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디알콕시드 또는 디아릴옥시드 또는 알킬아릴옥시드, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디티오알콕시드 또는 디티오아릴레이트, 알킬- 또는 아릴-알루미늄 디카르복실레이트, 알루미늄 트리알콕시드 또는 트리아릴옥시드 또는 혼합된 알킬아릴옥시드, 알루미늄 트리아실카르복실레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 C1-C30 알킬알루미늄계 촉매인 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 에틸 알루미늄 디클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 세스퀴클로라이드, 이소부틸알루미늄 디클로라이드, 디이소부틸알루미늄 클로라이드 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 트리알킬알루미늄은 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 트리이소프로필알루미늄, 트리이소부틸알루미늄, 트리옥틸알루미늄 또는 트리데실알루미늄인 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 유기알루미늄계 루이스산 촉매는 디이소부틸알루미늄 아세테이트, 디이소부틸알루미늄 벤조에이트, 디이소부틸알루미늄 트리플루오로아세테이트, 디이소부틸알루미늄 이소프로폭시드, 디이소부틸알루미늄 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드 또는 이소부틸알루미늄 비스-(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드)인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 처리는 유기알루미늄계 루이스산 촉매를 제1 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 100 몰%의 양으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 처리는 유기알루미늄계 루이스산 촉매를 제1 중간생성 화합물에 대해 약 5 몰% ∼ 약 15 몰%의 양으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 처리는 유기 용매 중에서 실시하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매는 비양성자성인 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 유기 용매는 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 처리는 약 -20℃ ∼ 약 100℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 처리는 약 -20℃ ∼ 약 50℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 처리는 약 0℃ ∼ 약 30℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, R2는 n-C5H11이고, R1 = R3 = R4 = H인 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 R4가 H인 생성물 화합물을 치환 또는 비치환된 알킬설포닐 할라이드, 알킬설포닐 무수물, 알킬설포닐 혼합된 무수물, 알킬설포닐 에스테르 또는 알킬설폰산과 반응시키는 것을 더 포함하는 것인 방법:
    Figure 112008030909463-PCT00024
    상기 식 중,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R4'''는 SO2R5이며, 여기서
    R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, 생성물 화합물은 완전 합성 물질 또는 천연 유도 물질인 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 정제된 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 제2 생성물 화합물에 대해 크로마토그래피, 향류 추출 및 증류로 구성된 군으로부터 선택된 방법을 실시하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 정제된 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 제2 생성물 화합물을 결정화하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 정제된 생성물 화합물을 소정의 이성질체 형태로 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 정제된 제2 생성물 화합물을 가수분해하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 가수분해는 용매 중 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 실시하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  24. 제16항에 있어서, R1 = R3 = H이고, R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, R1 = R3 = H이고, R2는 n-C5H11인 것인 방법.
  26. 제16항에 있어서, 제2 생성물 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112008030909463-PCT00025
    상기 식 중,
    R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9; R8 및 R10; 또는 R9 및 R10; 또는 R8, R9 및 R10은 함께 환형 부분을 형성시킬 수 있다.
  27. 제26항에 있어서, 화합물은 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 부탄설포네이트, 펜탄설포네이트, 헥산설포네이트, 헵탄설포네이트, 옥탄설포네이트, 노난설포네이트, 데칸설포네이트, 운데칸설포네이트, 도데칸설포네이트, 트리데칸설포네이트, 테트라데칸설포네이트, 펜타데칸설포네이트, 헥사데칸설포네이트, 헵타데칸설포네이트, 옥타데칸설포네이트, 노나데칸설포네이트 및 이코세인설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 직쇄형 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 화합물은 시클로프로필설포네이트, 이소프로필설포네이트, 이소부틸설포네이트, tert-옥틸설포네이트, 아다만틸 설포네이트 및 10-캄포르설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 분지쇄형 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, 화합물은 클로로메틸설포네이트, 2-클로로에틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 트리플루오르에틸설포네이트, 퍼플루오로에틸설포네이트, 퍼플루오로부틸설포네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 2-아미노에틸설포네이트, 2-디메틸아미노에틸설포네이트, 2-프탈이미도에틸설포네이트, 2-모르폴리노에틸설포네이트, 3-모르폴리노프로필설포네이트, 4-모르폴리노부틸설포네이트, 2-N-피페리디닐에틸설포네이트, 3-N-피페리딜프로필설포네이트, 2-피롤리디닐메틸설포네이트, 2-메톡시에틸설포네이트, (1R)-3-브로모캄포르-8-설포네이트, (1S)-3-브로모캄포르-8-설포네이트, (1S)-3-브로모-캄포르-10-설포네이트, (1R)-10-캄포르설 포네이트 및 (1S)-lO-캄포르설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 치환된 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00026
  31. 제26항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00027
  32. 제26항에 있어서, 화합물은 하기 2개 화학식의 부분입체 이성질체 혼합물인 것인 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00028
    및
    Figure 112008030909463-PCT00029
  33. 제26항에 있어서, 화합물은 벤질설포네이트, 2-니트로벤질설포네이트, 3-니트로벤질설포네이트, 4-니트로벤질설포네이트, 2-클로로벤질설포네이트, 3-클로로벤질설포네이트, 4-클로로벤질설포네이트, 2-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 3-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 4-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 3,5-디클로로벤질설포네이트, 3,5-디-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 4-메틸벤질설포네이트, 4-t-부틸벤질설포네이트, 1-나프틸에틸설포네이트, 2-피리딜메틸설포네이트, 3-피리딜메틸설포네이트, 4-피리딜메틸설포네이트, 2-(2-피리딜)에틸설포네이트 및 디페닐메탄설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  34. 제26항에 있어서, 정제된 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 제2 생성물 화합물에 대해 크로마토그래피, 향류 추출 및 증류로 구성된 군으로부터 선택되는 방법을 실시하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 정제된 제2 생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 제2 생성물 화합물을 결정화하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 정제된 생성물 화합물을 소정의 이성질체 형태로 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 정제된 제2 생성물 화합물을 가수분해하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 제1 중간생성 화합물을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트 촉매의 존재 하에서 하기 화학식의 제2 중간생성 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00030
    [상기 식 중, R6는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴임]
    을 하기 화학식의 제2 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00031
    [상기 식 중, X는 H, 알킬, 아실, 실릴, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 포스포릴 또는 포스피닐임]
    과 반응시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 반응은 원치 않는 입체화학 및 위치화학 이성질체 및 원치 않는 화합물보다 제1 중간생성 화합물을 우선적으로 형성하는 데 효과적인 조건 하에서 실시하는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, R1은 H 또는 COOR7이고, R2는 n-C5H11이며, R3는 H 또는 COOR7이고, 여기서 R7은 C1-C20 알킬인 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, R1은 COOR7이고, 여기서 R7은 에틸이며, R4 = H이고 X = H 인 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, R1 = R3 = R4 = H이고 X = H인 것인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 금속 트리플레이트 촉매는 전이 금속 트리플레이트 또는 란탄족 원소 트리플레이트인 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 전이 금속 트리플레이트는 아연 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, 이트륨 트리플레이트 및 스칸듐 트리플레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 전이 금속 트리플레이트는 아연 트리플레이트 또는 스칸듐 트리플레이트인 것인 방법.
  45. 제37항에 있어서, 상기 반응은 금속 트리플레이트 촉매를 제2 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 100 몰%의 양으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 반응은 금속 트리플레이트 촉매를 제2 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 10 몰%의 양으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  47. 제37항에 있어서, 상기 반응은 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 유기 용매는 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴, 카르보네이트, 알콜, 이산화탄소 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 유기 용매는 디클로로메탄인 것인 방법.
  50. 제37항에 있어서, 상기 반응은 약 -20℃ ∼ 약 150℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 반응은 유기 용매의 정상 대기 비점 이상의 온도에서 압력 하에, 또는 비점 이상의 온도 및 대기압 이상의 압력에서 실시하는 것인 방법.
  52. 제37항에 있어서, 상기 반응은 제2 화합물을 제2 중간생성 화합물에 대해 약 1 당량 미만으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  53. 하기 화학식의 생성물 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00032
    [상기 식 중,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이며;
    R6는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴임]
    의 제조 방법으로서, 상기 생성물 화합물을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트 촉매의 존재 하에서 하기 화학식의 제1 출발 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00033
    을 하기 화학식의 제2 출발 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00034
    [상기 식 중, X는 H, 알킬, 아실, 실릴, 아릴, 헤테로아릴, 설포닐, 포스포릴 또는 포스피닐임]
    과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 반응은 원치 않는 이성질체보다 제1 중간생성 화합물을 우선적으로 형성하는 데 효과적인 조건 하에서 실시하는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, R1은 H 또는 COOR7이고, R2는 n-C5H11이며, R3는 H 또는 COOR7이고, 여기서 R7은 C1-C20 알킬인 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, R1은 COOR7이고, 여기서 R7은 에틸이며, R4 = H이고 X = H인 것인 방법.
  57. 제55항에 있어서, R1 = R3 = R4 = H이고 X = H인 것인 방법.
  58. 제53항에 있어서, 금속 트리플레이트 촉매는 전이 금속 트리플레이트 또는 란탄족 원소 트리플레이트인 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 전이 금속 트리플레이트는 아연 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, 이트륨 트리플레이트 및 스칸듐 트리플레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 전이 금속 트리플레이트는 아연 트리플레이트 또는 스칸듐 트리플레이트인 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 반응은 금속 트리플레이트 촉매를 제2 중간생성 화합물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 100 몰%의 양으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 반응은 금속 트리플레이트 촉매를 제2 중간생성 화합 물에 대해 약 0.5 몰% ∼ 약 10 몰%의 양으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  63. 제53항에 있어서, 상기 반응은 유기 용매 중에서 실시하는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유기 용매는 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴, 카르보네이트, 알콜, 이산화탄소 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 유기 용매는 디클로로메탄인 것인 방법.
  66. 제53항에 있어서, 상기 반응은 약 -20℃ ∼ 약 150℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 반응은 유기 용매의 정상 대기 비점 이상의 온도에서 압력 하에, 또는 비점 이상의 온도 및 대기압 이상의 압력에서 실시하는 것인 방법.
  68. 제53항에 있어서, 상기 반응은 제2 화합물을 제2 중간생성 화합물에 대해 약 1 당량 미만으로 사용하여 실시하는 것인 방법.
  69. 하기 화학식의 생성물 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00035
    [상기 식 중,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R4는 SO2R5이며, 여기서
    R5는 치환 또는 비치환된 알킬임]
    의 제조 방법으로서,
    하기 화학식의 제2 중간생성 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00036
    을 형성하는 데 효과적인 조건 및 금속 트리플레이트 촉매의 존재 하에서 하기 화학식의 제1 중간생성 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00037
    [상기 식 중,
    R4'는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이고,
    R6는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 실릴, 헤테로-치환 또는 비치환된 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬포스포릴 또는 아릴포스포릴이며, 여기서
    R4' 및 R6 중 1 이상은 H이어야 함]
    을 하기 화학식의 제1 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00038
    [상기 식 중, X는 H, 알킬, 아실, 실릴, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 포스포릴 또는 포스피닐임]
    과 반응시키는 단계,
    하기 화학식의 제3 중간생성 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00039
    [상기 식 중, R4" = H임]
    을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 상기 제2 중간생성 화합물을 유기알루미늄계 루이스산 촉매로 처리하는 단계, 및
    생성물 화합물을 생성하는 데 효과적인 조건 하에서 상기 제3 중간생성 화합물을 치환 또는 비치환된 알킬설포닐 할라이드, 알킬설포닐 무수물, 알킬설포닐 혼합된 무수물, 알킬설포닐 에스테르 또는 알킬설폰산과 반응시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  70. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00040
    상기 식 중,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R2는 H, OH, 보호된 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 카르복실산 에스테르 또는 아실이고;
    R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9; R8 및 R10; 또는 R9 및 R10; 또는 R8, R9 및 R10은 함께 환형 부분을 형성시킬 수 있다.
  71. 제70항에 있어서, 화합물은 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 부탄설포네이트, 펜탄설포네이트, 헥산설포네이트, 헵탄설포네이트, 옥탄설포네이트, 노난설포네이트, 데칸설포네이트, 운데칸설포네이트, 도데칸설포네이트, 트리데칸설포네이트, 테트라데칸설포네이트, 펜타데칸설포네이트, 헥사데칸설포네이트, 헵타데칸설포네이트, 옥타데칸설포네이트, 노나데칸설포네이트 및 이코세인설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 직쇄형 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  72. 제70항에 있어서, 화합물은 시클로프로필설포네이트, 이소프로필설포네이트, 이소부틸설포네이트, tert-옥틸설포네이트, 아다만틸 설포네이트 및 10-캄포르설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 분지쇄형 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  73. 제70항에 있어서, 화합물은 클로로메틸설포네이트, 2-클로로에틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 트리플루오르에틸설포네이트, 퍼플루오로에틸설포네이트, 퍼플루오로부틸설포네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 2-아미노에틸설포네이트, 2-디메틸아미노에틸설포네이트, 2-프탈이미도에틸설포네이트, 2-모르폴리노에틸설포네이트, 3-모르폴리노프로필설포네이트, 4-모르폴리노부틸설포네이트, 2-N-피페리디닐에틸설포네이트, 3-N-피페리딜프로필설포네이트, 2-피롤리디닐메틸설포네이트, 2-메톡시에틸설포네이트, (1R)-3-브로모캄포르-8-설포네이트, (1S)-3-브로모캄포르-8-설포네이트, (1S)-3-브로모-캄포르-10-설포네이트, (1R)-10-캄포르설포네이트 및 (1S)-lO-캄포르설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 치환된 알킬설포네이트인 것인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00041
  75. 제73항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00042
  76. 제73항에 있어서, 화합물은 하기 2개 화학식의 부분입체 이성질체 혼합물인 것인 화합물:
    Figure 112008030909463-PCT00043
    및
    Figure 112008030909463-PCT00044
  77. 제70항에 있어서, 화합물은 벤질설포네이트, 2-니트로벤질설포네이트, 3-니트로벤질설포네이트, 4-니트로벤질설포네이트, 2-클로로벤질설포네이트, 3-클로로벤질설포네이트, 4-클로로벤질설포네이트, 2-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 3-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 4-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 3,5-디클로로벤질설포네이트, 3,5-디-트리플루오로메틸벤질설포네이트, 4-메틸벤질설포네이트, 4-t-부틸벤질설포네이트, 1-나프틸에틸설포네이트, 2-피리딜메틸설포네이트, 3-피리딜메틸설포네이트, 4-피리딜메틸설포네이트, 2-(2-피리딜)에틸설포네이트 및 디페닐메탄설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬설포네이트인 것인 화합물.
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980940B2 (en) 2006-11-10 2015-03-17 Johnson Matthey Public Limited Company Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them
US8039509B2 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Johnson Matthey Public Limited Company Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol
GB0702895D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Resolution Chemicals Ltd Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives
GB0703284D0 (en) 2007-02-20 2007-03-28 Resolution Chemicals Ltd Delta 9 - tetrahydrocannabinol processing
PL2215071T3 (pl) 2007-11-30 2015-12-31 Zynerba Pharmaceuticals Inc Proleki tetrahydrokannabinolu, kompozycje zawierające proleki tetrahydrokannabinolu i sposoby ich stosowania
CA2751741C (en) * 2008-02-06 2018-07-10 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol
GB0807915D0 (en) * 2008-05-01 2008-06-04 Resolution Chemicals Ltd Production of delta 9 tetrahydrocannabinol
US8445034B1 (en) 2010-11-02 2013-05-21 Albert L Coles, Jr. Systems and methods for producing organic cannabis tincture
EP2842933B1 (de) * 2013-09-03 2015-07-29 Symrise AG Mischungen cannabinoider Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US10821240B2 (en) 2014-02-11 2020-11-03 Vapor Cartridge Technology Llc Methods and drug delivery devices using cannabis
US9380813B2 (en) 2014-02-11 2016-07-05 Timothy McCullough Drug delivery system and method
US9220294B2 (en) 2014-02-11 2015-12-29 Timothy McCullough Methods and devices using cannabis vapors
US10045540B2 (en) 2014-04-01 2018-08-14 Fayetteville State University Pest control composition
CA2950424C (en) * 2014-05-29 2023-03-14 Insys Pharma, Inc. Stable cannabinoid formulations
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
US20160228385A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Colorado Can Llc Purified cbd and cbda, and methods, compositions and products employing cbd or cbda
EP3061450A1 (de) 2015-02-26 2016-08-31 Symrise AG Mischungen cannabinoider Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US10059683B2 (en) 2015-07-10 2018-08-28 Noramco, Inc. Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol
PT3455213T (pt) * 2016-05-13 2022-03-01 Symrise Ag Método para purificar compostos canabinoides através de cromatografia em leito móvel simulado
US10399920B2 (en) 2016-06-01 2019-09-03 S&B Pharma, Inc. Crystalline form of cannabidiol
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
CN106632214B (zh) * 2016-12-28 2019-01-25 西北大学 一种大麻酚类化合物的合成方法
US10702495B2 (en) 2017-02-20 2020-07-07 Nexien Biopharma, Inc. Method and compositions for treating dystrophies and myotonia
ES2909350T3 (es) * 2017-06-20 2022-05-06 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Composiciones de ésteres de ácido cannabidiólico y usos de las mismas
US10640482B2 (en) 2017-07-21 2020-05-05 University Of South Florida Synthesis of cannabinoids
US10272360B2 (en) 2017-08-05 2019-04-30 Priya Naturals, Inc. Phytochemical extraction system and methods to extract phytochemicals from plants including plants of the family Cannabaceae sensu stricto
JP7186460B2 (ja) 2017-08-07 2022-12-09 エナンティア，エセ．エレ． ２－［（１ｒ，６ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールの共結晶
EP3668847A4 (en) 2017-08-16 2021-05-26 The University Of Sydney SYNTHESIS OF PHYTOCANNABINOIDS INCLUDING A DECARBOXYLATION STEP
CN111372907A (zh) * 2017-09-01 2020-07-03 普优峰全球股份有限公司 合成大麻二酚组合物和用于制备其的方法
EP3745884A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Canopy Holdings, Llc Hemp powder
US11192870B2 (en) 2018-03-07 2021-12-07 Socati Technologies—Oregon, Llc Continuous isolation of cannabidiol and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
US11851415B2 (en) 2018-03-07 2023-12-26 Cleen Technology Inc. Continuous isolation of cannabidiol and cannabinoids and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol
EP3539637A1 (en) * 2018-03-13 2019-09-18 CLS Labs, Inc. Cannabidiol extraction and conversion process
CA3073093A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Biomass Oil Separation Solutions, Llc Processes and apparatus for extraction of substances and enriched extracts from plant material
WO2020031179A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Beetlebung Pharma Ltd. Methods for synthesis of cannabinoid compounds
US10822320B2 (en) * 2018-08-10 2020-11-03 Natural Extraction Systems, LLC Methods to purify cannabinoids
CA3111788A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Purisys Llc Cannabidiol compositions having modified cannabinoid profiles
US11040932B2 (en) 2018-10-10 2021-06-22 Treehouse Biotech, Inc. Synthesis of cannabigerol
CA3117347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Enantia, S.L. Solid compositions of cocrystals of cannabinoids
CN109734554B (zh) * 2019-02-25 2021-11-23 江苏暨明医药科技有限公司 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺
EP3947357A4 (en) * 2019-04-05 2022-10-05 Rapid Dose Therapeutics Corp. DEVICE AND METHOD FOR CONVERTING CBD AND/OR CBD DERIVATIVES INTO AT LEAST ONE OTHER TYPE OF CANNABINOID AND/OR CANNABINOID DERIVATIVES SUCH AS THC
EP3958884A4 (en) 2019-04-23 2022-12-21 Soma Oil LLC SYSTEMS AND METHODS FOR CANNABIS PROCESSING
CN111943813B (zh) * 2019-05-17 2023-04-14 上海特化医药科技有限公司 大麻二酚类化合物的制备方法
US10569189B1 (en) * 2019-05-17 2020-02-25 NextLeaf Solutions Ltd. Method for acetylation of cannabinoids
SG11202112677WA (en) * 2019-05-23 2021-12-30 Kare Chemical Tech Inc Catalytic cannabinoid processes and precursors
EP3750528A1 (en) 2019-06-11 2020-12-16 Nexien Biopharma, Inc. Compositions for treating dystrophies and myotonia
US20220220090A1 (en) * 2019-06-11 2022-07-14 Canopy Growth Corporation Improved methods for converting cannabidiol into delta9-tetrahydrocannabinol under neat or aprotic reaction conditions
EP3983395A4 (en) * 2019-06-11 2023-10-18 Canopy Growth Corporation IMPROVED PROCESSES FOR CONVERTING CANNABIDIOL TO DELTA 8-TETRAHYDROCANNABINOL
WO2020248060A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 Canopy Growth Corporation Improved methods for converting cannabidiol into delta9-tetrahydrocannabinol under protic reaction conditions
US11925907B2 (en) 2019-07-22 2024-03-12 Canopy Growth Corporation Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor
US10799546B1 (en) 2019-07-26 2020-10-13 Biomass Oil Separation Solutions, Llc Modular, integrated process and apparatus for extracting, refining and remediating active substances from plant material
US10954209B1 (en) * 2019-09-15 2021-03-23 NextLeaf Solutions Ltd. Acetylation of cannabinoids using sulfuric acid catalyst
MX2022003189A (es) 2019-09-16 2022-06-08 Vapor Cartridge Tech Llc Sistema de administración de fármacos con sustratos apilables.
US11542243B1 (en) * 2019-09-26 2023-01-03 FusionFarms, LLC Method of converting delta9-THC to delta10-THC and the purification of the delta10-THC by crystallization
EP4069215A4 (en) 2019-12-06 2024-01-17 JLABS Beauty LLC TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING ROSE OIL AND CANNABIDIOL AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
EP4088723A4 (en) * 2020-01-08 2024-02-21 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd CANNABIDIOL DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF
CN113087743B (zh) * 2020-01-08 2023-04-28 成都百裕制药股份有限公司 四氢大麻酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US11767306B2 (en) * 2020-01-17 2023-09-26 Cannacraft, Inc Methods for converting CBD to tetrahydrocannabinols
US10981849B1 (en) * 2020-02-20 2021-04-20 Sci Pharmtech Inc. Method for preparing cannabinoids
ES2936274T3 (es) 2020-02-21 2023-03-15 Sci Pharmtech Inc Método sin disolvente para preparar cannabinoides
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
US20220340507A1 (en) 2020-03-12 2022-10-27 Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Process for the synthesis of cannabidiol and intermediates thereof
US11786838B2 (en) 2020-03-23 2023-10-17 Cannacraft, Inc. Methods for removing pesticides from Cannabis products
BR112022019616A2 (pt) 2020-03-31 2022-12-06 Phytotherapeutix Ltd Compostos terpenofenólicos e seu uso
CA3179442A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Brian Warrington Compositions for treating acne and dermatological conditions
CN113896616A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 复旦大学 一种大麻二酚的制备方法
CN112094257B (zh) * 2020-08-19 2023-08-22 公安部禁毒情报技术中心 一种△-9四氢大麻酚的制备方法
CN114644547A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 云南汉盟制药有限公司 一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法
CN115504864A (zh) * 2021-06-07 2022-12-23 南通新世元生物科技有限公司 从工业大麻中获取高纯度大麻二酚的方法
CN113979836B (zh) * 2021-10-13 2023-05-30 上海应用技术大学 一种4-异丙烯基-1-甲基-2-环己烯-1-醇的制备方法
WO2024028516A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Salud & Semillas, S.L. CANNABINOID SYNTHESIS STARTING OUT FROM OLIVETOL AND TERPENE IN DICHLOROMETHANE WITH FeCl3 * 6H2O AS CATALYST
CN115583933B (zh) * 2022-10-31 2024-02-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2509387A (en) * 1950-05-30 Dibenzopyran marihuana-like
US2304669A (en) * 1940-08-16 1942-12-08 Adams Roger Isolation of cannabidiol
GB558418A (en) 1940-08-16 1944-01-05 Roger Adams Process for securing pharmacologically useful products from cannabidiol
US2419934A (en) * 1941-07-09 1947-05-06 Adams Roger Optically active tetrahydrodibenzopyrans having marihuana activity and process for making same
US2419935A (en) * 1941-07-09 1947-05-06 Adams Roger Marihuana active compounds
US2419936A (en) * 1942-04-29 1947-05-06 Adams Roger Preparation of compounds with marihuana activity
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
US3507885A (en) * 1966-03-25 1970-04-21 Hoffmann La Roche 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans
CH473075A (de) * 1966-11-04 1969-05-31 Theodor Dr Petrzilka Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Resorcinderivaten
US3920705A (en) * 1967-05-19 1975-11-18 Theodore Petrzilka 6a,10a-trans-6a,10,10a-tetrahydrodibenzo(b,d)-pyrans
US3833616A (en) * 1968-09-16 1974-09-03 T Petrzilka 6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo(b,d)-pyrans
US3919322A (en) * 1969-01-22 1975-11-11 Hoffmann La Roche 3-Substituted -5-alkyl-2-cyclohexen-1-ones
US3734930A (en) * 1971-09-22 1973-05-22 R Razdan Direct synthesis of ({31 )-trans-{66 {11 tetrahydrocannabinol from olivetol and ({30 )-trans-{66 {11 -carene oxide
US4278603A (en) * 1973-11-05 1981-07-14 Eli Lilly And Company Novel polymorphic crystalline form of dibenzopyranone
US4025516A (en) * 1975-06-23 1977-05-24 The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
US4116979A (en) * 1975-06-23 1978-09-26 Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
IL48824A (en) * 1976-01-12 1980-05-30 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing (3s,js) tetrahydrocanabinol derivatives and some novel compounds of this type
PT66744B (en) * 1976-07-06 1978-11-27 Lilly Co Eli Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones
US4054582A (en) * 1976-07-06 1977-10-18 Eli Lilly And Company Process for converting cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones to trans-hexahydrodibenzo[b,d]-pyran-9-ones
CA1096390A (en) * 1976-07-06 1981-02-24 Edward R. Lavagnino PROCESS FOR PREPARING DL-CIS-1-HYDROXY-3-SUBSTITUTED- 6,6-DIMETHYL-6,6.alpha.,7,8,10,10.alpha.-HEXAHYDRO-9H- DIBENZO(B,D,)PYRAN-9-ONES
US4102902A (en) 1976-11-10 1978-07-25 Eli Lilly And Company Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor
US4075230A (en) * 1976-11-10 1978-02-21 Eli Lilly And Company Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones
US4171315A (en) * 1978-03-31 1979-10-16 Eli Lilly And Company Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones
US4202902A (en) * 1979-03-05 1980-05-13 Shell Oil Company Lipogenesis control by cyclopropane-carboxylic acids, esters and amides
CH646933A5 (fr) * 1981-05-04 1984-12-28 Firmenich & Cie Procede pour la preparation de (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol.
US4381399A (en) * 1981-12-21 1983-04-26 Aerojet-General Corporation Purification of tetrahydrodibenzo[b,d]pyrans from crude synthetic mixtures
IL80411A (en) * 1986-10-24 1991-08-16 Raphael Mechoulam Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4933363A (en) * 1988-08-16 1990-06-12 Elsohly Mahmoud A Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol
US5521215A (en) 1989-11-07 1996-05-28 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. NMDA-blocking pharmaceuticals
IL92238A (en) 1989-11-07 1995-07-31 Yissum Res Dev Co ADMN blocking product containing tetrahydrocannabinol history, several new tetrahydrocannabinol histories and process for their preparation
DE4100441A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Mack Chem Pharm Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol
US5635530A (en) * 1991-09-12 1997-06-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem (3S,4S)-delta-6-tetrahydrocannabinol-7-oic acids and derivatives thereof, processors for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5538993A (en) * 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
US5292899A (en) * 1991-11-27 1994-03-08 Synthetic Technology Corporation Synthesis of 11-nor-Δ-9-tetrahydrocannabinol-9-carboxylic acid glucuronide
IL102082A (en) * 1992-06-02 1997-07-13 Yissum Res Dev Co Antiemetic composition containing a cannabinol derivative
US5338753A (en) * 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
US5342971A (en) * 1992-12-29 1994-08-30 The Australian National University Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans
US5389375A (en) * 1993-05-21 1995-02-14 University Of Mississippi Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc
US5440052A (en) * 1993-08-06 1995-08-08 University Of Connecticut Compositions useful as a cannabinoid receptor probe
JPH07196565A (ja) * 1993-12-28 1995-08-01 Idemitsu Petrochem Co Ltd ４−アルキル−２−フルオロシクロヘキサノールとその製造方法及びその光学分割方法
IL115245A (en) * 1995-09-11 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals
US6328992B1 (en) 1997-03-03 2001-12-11 Lawrence L. Brooke Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery
US6148261A (en) * 1997-06-20 2000-11-14 American Calcar, Inc. Personal communication system to send and receive voice data positioning information
US6162829A (en) * 1997-10-17 2000-12-19 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. (3R,4R)-Δ8 -tetrahydrocannabinol-11-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
EP1071419B1 (en) * 1998-04-21 2007-07-25 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
AU6291999A (en) * 1998-10-05 2000-04-26 B.F. Goodrich Company, The Catalyst and methods for polymerizing cycloolefins
US6730519B2 (en) * 1998-10-26 2004-05-04 The University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol
US6008383A (en) * 1998-10-26 1999-12-28 University Of Mississippi Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters
US6566560B2 (en) * 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
EP1189603A2 (en) * 1999-03-22 2002-03-27 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases like hiv disease and neoplastic disorders
US6949582B1 (en) * 1999-05-27 2005-09-27 Wallace Walter H Method of relieving analgesia and reducing inflamation using a cannabinoid delivery topical liniment
FR2795731B1 (fr) * 1999-07-02 2001-09-07 Warner Lambert Co PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4] DIAZEPINO [6,7,1-hi] INDOL-4-ONES SUBSTITUEES
WO2001003690A1 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Virginia Commonwealth University Novel vasodilator cannabinoid analogs
MXPA02001804A (es) 1999-08-20 2004-09-06 Unimed Pharmaceuticals Inc Composicion para inhalacion que comprende delta-9-tetrahidrocanabinol en un solvente semi-acuoso.
CA2404669A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Akiko Asakawa Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof
US6448288B1 (en) * 2000-05-17 2002-09-10 University Of Massachusetts Cannabinoid drugs
US6974835B2 (en) * 2000-05-17 2005-12-13 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods for decreasing cell proliferation based on (3r,4r)-Δ8-tetrahydrocannabinol-11-oic acids
IL136839A (en) 2000-06-16 2006-12-10 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol derivatives, and processes for the preparation of same
NZ522349A (en) * 2000-06-22 2004-06-25 Pharmos Corp Non-psychotropic cannabinoids that afford neuroprotection by exhibiting anti-inflammatory and/or antioxidative and glutamate-receptor blocking mechanisms of action
US7235584B2 (en) * 2000-06-22 2007-06-26 Pharmos Corporation Non-psychotropic cannabinoids
DE10051427C1 (de) 2000-10-17 2002-06-13 Adam Mueller Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte
US20020111377A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-15 Albany College Of Pharmacy Transdermal delivery of cannabinoids
DE10106024B4 (de) 2001-02-09 2004-10-14 Thc Pharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Dronabinol
EP1409473A2 (en) * 2001-03-07 2004-04-21 Websar Innovations Inc. CONVERSION OF CBD TO $g(D)?8 -THC AND $g(D)?9 -THC
GB2377218A (en) 2001-05-04 2003-01-08 Gw Pharmaceuticals Ltd Process and apparatus for extraction of active substances and enriched extracts from natural products
GB0112752D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Johnson Matthey Plc Synthesis of cannabinoids
GB0112748D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Johnson Matthey Plc Uncatalysed addition reactions
US20030017216A1 (en) * 2001-07-23 2003-01-23 Schmidt Robert Gustav Isolation of herbal and cannabinoid medicinal extracts
GB2381450B (en) 2001-10-31 2006-05-31 Gw Pharma Ltd Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation
DE60321318D1 (de) * 2002-02-01 2008-07-10 Resolution Chemicals Ltd Gewinnung von delta-9 tetrahydrocannabinol
US7285687B2 (en) 2002-04-25 2007-10-23 Virginia Commonwealth University Cannabinoids
US6946150B2 (en) * 2002-08-14 2005-09-20 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulation
US20040043946A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-04 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of skin disorders
GB0222077D0 (en) 2002-09-23 2002-10-30 Gw Pharma Ltd Methods of preparing cannabinoids from plant material
GB2393182B (en) 2002-09-23 2007-03-14 Gw Pharma Ltd Method of preparing cannabidiol from plant material
WO2004043946A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Mallinckrodt Inc. Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification
IL153277A0 (en) * 2002-12-04 2003-07-06 Pharmos Corp High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions
US20040248970A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-09 Webster G.R. Barrie CBD-delta8-THC composition
EP1613578A2 (en) 2003-04-10 2006-01-11 Mallinckrodt Inc. Olivetol-cyclodextrin complexes and regio-selective process for preparing delta 9-tetrahydrocannabinol
DE602004031221D1 (de) * 2003-05-20 2011-03-10 Univ Tennessee Res Foundation Cannabinoidderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2005100333A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the synthesis of delta-9 tetrahydrocannabinol
GB2414933B (en) 2004-06-08 2009-07-15 Gw Pharma Ltd Cannabinoid compositions for the treatment of disease and/or symptoms in arthritis
CN1997636B (zh) 2004-07-19 2011-09-28 希莱格有限公司 获得纯四氢大麻酚的方法
US7323576B2 (en) * 2004-10-01 2008-01-29 Alphora Research Inc. Synthetic route to dronabinol
TWI369203B (en) 2004-11-22 2012-08-01 Euro Celtique Sa Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol
WO2006063109A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Insys Therapeutics, Inc. Room-temperature stable dronabinol formulations

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