KR20050070068A

KR20050070068A - 아세틸렌 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20050070068A
Application number: KR1020057006717A
Authority: KR
Inventors: 오사무 야마다; 히로오 마츠모토; 타카노리 시미즈
Original assignee: 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2005-07-05
Also published as: US7038091B2; NO331176B1; IL168110A0; MXPA05004124A; TW200410930A; EP1564201A4; WO2004035520A1; US20060041031A1; JPWO2004035520A1; CA2502360A1; RU2315747C2; UA78876C2; IL168110A; CA2502360C; RU2005115105A; NO20052392D0; AU2003268683A1; NZ540107A; JP4258658B2; NO20052392L

Abstract

4-니트로플루오로벤젠으로부터 의약품 중간체로서 유용한 아세틸렌 화합물의 공업적이며, 또한 경제적으로 유용한 제조방법을 제공한다.

구체적으로는 식 (1)

[화학식 1]

에 표시된 4-니트로플루오로벤젠과 식 (2)

[화학식 2]

에 표시된 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드를 -20~10℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (3)

[화학식 3]

에 표시된 아세틸렌 화합물의 제조방법이다.

Description

아세틸렌 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF AN ACETYLENIC COMPOUND}

본 발명은 4-니트로플루오로벤젠과 2-메틸-3-부틴-2-올로부터 아세틸렌 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 예를 들면, 항심방세동약(抗心房細動藥)(일본특허공개 제2001-151767호 공보 참조)이나 강압약(降壓藥)(J. Med, Chem., 1983, Vol. 26, No. 11, 1582-1589 참조)의 합성 중간체로서 유용하다.

종래의 식 3으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 제조법으로서는 4-니트로페놀(화합물 (5))과 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드(화합물 (6))을 염기 존재 하에 반응시키는 방법이 알려져 있다. (예를 들면, 비특허문헌 1 및 특허문헌 1 참조.)

4-니트로페놀(화합물 (5))과 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드(화합물 (6))를 요오드화 동(銅) 촉매, 요오드화 칼륨 또는 탄산 칼륨 존재하에서 반응시키는 방법도 보고되어 있다. (예를 들면, 비특허문헌 2 참조.)

4-니트로페놀(화합물 (5))과 2-메틸-3-부틴-2-올의 유도체(화합물 (7))를 동(銅) 촉매 및 DBU(1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸-7-엔) 존재 하에 반응시키는 방법도 보고되어 있다. (예를 들면, 비특허문헌 3 참조.)

또, 4-니트로페놀(화합물 (5))과 2-메틸-3-부틴-2-올을 트리페닐포스핀 및 DEAD(디에틸 아조디카르복실레이트) 존재하에서 반응시키는 방법도 알려져 있다. (광연(光延)반응, 예를 들면, 비특허문헌 4 참조.)

4-니트로플루오로벤젠을 원료로 하는 제조방법으로서는 2-메틸-3-부틴-2-올을 용매 대용으로 사용하고, 2-메틸-3-부틴-2-올의 칼륨알콕시드를 반응시키는 방법이 알려져 있다. (예를 들면, 비특허문헌 5 참조.)

(식 중, X는 Cl, -OCO₂CH₃ 또는 -OCOCF₃를 의미한다.)

그러나 비특허문헌 1 및 특허문헌 1에 기재된 제조방법은 수율이 낮고, 비교적 불안정한 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드(화합물 (6))를 사용하는 등의 문제점을 갖고 있다.

비특허문헌 2에 기재된 제조방법은 예를 들면, 동 촉매를 사용함으로써, 수율이 89%로 개선된다는 점에서 신규하였지만, 중금속인 동 촉매의 제거 문제가 발생하고, 또, 요오드화 칼륨을 사용할 경우는 가격이 저렴하다고 할 수 없는 요오드화 칼륨을 반드시 다량으로 사용한다는 점 등의 문제가 있고, 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드의 안정성의 문제도 남아있다.

또한, 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드를 4-니트로페놀(화합물 (5))의 2배 몰 사용하는 등, 조작성 및 코스트 면에서 문제가 있다.

비특허문헌 3에 기재된 제조방법은 상술한 방법과 유사하지만, 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드를 사용한 경우의 수율은 81%에 그치고, 가장 수율이 좋은(88%) 트리플루오로아세테이트의 사용은 명확하게 코스트면에서 불리하고, 또, 사용하는 DBU도 코스트가 높으며, 공업적인 제조법으로서는 부적당하다.

비특허문헌 4에 기재된 제조방법도 수율(45%)이 낮고, 또한 DEAD 등의 코스트 면의 관점에서 공업적 제조법으로서는 부적당하다.

비특허문헌 5에 기재된 제조방법은 비교적 가격이 저렴한 2-메틸-3-부틴-2-올과 4-니트로플루오로벤젠을 원료로 하고, 또 중금속 등의 촉매를 사용하지 않는 점에서 코스트적 및 조작성에 있어서 우수한 제조방법이지만, 수율이 35%로 낮고, 반응시간이 길다(실온, 3일간)는 등의 문제점을 갖고 있었다.

특허문헌 1 : 일본특허공개 소58-188880호 공보

비특허문헌 1 : J. Med, Chem., 1983, Vol. 26, No. 11, 1582

비특허문헌 2 : Synthesis, 1995, vol. 6, p.707.

비특허문헌 3 : Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, p.6405

비특허문헌 4 : Synth. Commun., 1989, vol. 19, p.1255.

비특허문헌 5 : J.Org. Chem., 1972, vol. 37, p.841

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 4-니트로플루오로벤젠과 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드와의 반응 조건을 예의 검토한 결과, 조작성이 좋고, 또, 양호한 수율로 목적물이 얻어지는 제조 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 식 (1)

로 표시되는 4-니트로플루오로벤젠과 식 (2)

로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드를 -20~10℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (3)

으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명의 제조방법에 의해, 이하의 공정으로 용이하게 제거할 수 없는 부생물(副生物)(화학식 (4))의 생성을 제어하는 것도 알게 되었다.

본 발명의 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 제조방법에 관하여 설명한다.

식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물은 용매 중, 식 (2)로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드와 식 (1)로 표시되는 4-니트로플루오로벤젠을 -20~10℃에서 반응시키는 것에 의해 양호한 수율로 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 식 (2)로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드로서는 통상 금속 알콕시드가 사용되고, 금속 알콕시드의 금속으로서는 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속이 바람직하고, 조작의 간편 또는 반응성의 관점에서는 나트륨이 보다 바람직하다.

식 (2)로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드의 사용량으로서는 식 (1)로 표시되는 4-니트로플로오로벤젠의 사용량에 대하여, 0.5-20배몰의 범위이지만, 1배몰 이하에서는 수율이 저하하기 때문에 1배몰 이상이 바람직하고, 또, 코스트의 관점에서 1-3배몰의 범위가 보다 바람직하다.

반응의 조작법으로서는 용매와 식 (2)로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드로 되는 용액에 식 (1)로 표시되는 4-니트로플루오로벤젠을 적하하여 첨가하는 것이 바람직하다.

적하하는 경우의 시간은 반응계 중에서 급격한 온도 상승이 일어나지 않고, 설정 온도가 유지될 수 있는 범위라면 특별히 한정되지 않지만, 0.5-5시간이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸이미다졸리디논 등의 아미드계 용매, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소계 용매 및 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 할로겐계 탄화수소계 용매 및 상기 용매의 복수의 혼합 용매를 사용할 수 있다.

바람직한 용매로서는 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 수율면에서 아미드계 용매를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸이미다졸리디논을 들 수 있다.

용매의 사용량으로서는, 식 (4)로 표시되는 부생물의 생성을 제어하는 관점에서, 식 (1)로 표시되는 4-니트로플루오로벤젠의 사용량에 대하여 2중량배 이상 사용하는 것이 바람직하고, 코스트의 관점에서 보다 바람직하게는 예를 들면, 2-4중량배의 범위, 또 예를 들면, 2-3중량배의 범위를 들 수 있다.

반응온도는 -20~10℃의 범위이지만, 반응온도 저하에 따른 반응시간의 연장 및 식 (4)로 표시되는 부생물 생성의 제어의 관점에서, -10~0℃의 범위가 보다 바람직하다.

반응시간은 반응온도나 알콕시드의 사용량 등에 따라 다르기 때문에, 일괄적으로 결정할 수 없다.

생성물인 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물은 물을 첨가한 후, 톨루엔 등의 유기용매를 이용하여 추출하고, 세정 후에 용매를 유거(留去)함에 의해 조생성물(粗生成物)을 얻을 수 있다.

벤조피란 중간체의 제조에는 조생성물인 상태로 사용할 수 있지만, 필요에 따라서 칼럼크로마토그래피나 증류 등의 방법으로 정제할 수 있다.

본 발명의 원료인 식 (2)로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드는 통상 식 (2)로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올을 수소화 금속, 예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등으로 처리하거나, 또는 금속, 예를 들면, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 금속 리튬 등으로 처리하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물은 이하의 반응식으로 표시된 제조법에 의해, 항심방세동약이나 강압약의 합성 중간체인 벤조피란 유도체로 유도된다.

즉, 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물을 가열 환(環)화하여 벤조피란 화합물로 유도한 후, 환원, 아세틸화를 거쳐 상기의 항심방세동약이나 강압약의 합성 중간체로 변환할 수 있다.

식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 제조시에 생성한 식 (4)로 표시되는 부생성물은 상기 아세틸아미노체의 결정화에 의해서도 완전히 제거되지 않기 때문에, 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 제조시에 식 (4)로 표시되는 부생성물의 생성을 제어하는 것은 이하의 제조의 효율화에 있어서 중요한 것이다.

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것이 아니다.

또, HPLC 상대면적 백분율은 이하의 분석조건으로 측정하였다.

칼럼 : L-Column ODSφ×250㎜(재단법인 화학물질 평가 연구기구 제)

용리(溶離)액: 0-45min CH₃CN-0.01M AcONH₄(45/55 v/v)

45-65min CH₃CN-0.01M AcONH₄(45/55→95/5 v/v)

6℃ 5-85min CH₃CMN-0.01M AcONH₄(95/5 v/v)

검출 : UV(254㎚)

유속 : 1㎖/min

칼럼 온도 : 40℃

실시예 1

온도계, 교반장치, 적하 로트를 장착한 300㎖의 반응 플라스크에 96.0g의 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 및 11.6g(290m㏖)의 60% 수소화나트륨(미네랄오일 현탁)을 넣고, 빙냉(氷冷)하에서 교반하면서, 25.2g(300m㏖)의 2-메틸-3-부틴-2-올을 적하하여 알콕시드를 제조하였다(적하시간 2시간).

30분 교반 후, 33.8g(240m㏖)의 4-니트로플루오로벤젠을 적하하고(빙냉 하, 적하시간 1.5시간), 같은 온도에서 적하 종료 후 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 480㎖의 물과 480㎖의 톨루엔을 첨가하여 진동하고, 정치(靜置) 후 분액하여 톨루엔 층을 수거하였다. 물 층은 240㎖의 툴루엔에서 다시 추출하고, 톨루엔 층을 앞의 것과 합하여 240㎖의 물로 세정한 후, 용매 유거하여 목적물인 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 조물(63.0g)을 얻었다. 이 조물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하고, 44.0g(y 90%)의 목적물을 황색 유상물로 얻었다. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 8.18(2H, d, J=9.2㎐), 7.30(2H, d, J=9.2㎐), 2.68(1H, s), 1.73(6H,s)

실시예 2

온도계, 교반장치, 적하 로트를 장착한 2L의 반응 플라스크에 283.0g의 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)를 넣고, -13~-12℃에서 냉각하고 교반하면서, 34.3g(856m㏖)의 60% 수소화나트륨(미네랄오일 현탁)을 첨가하였다. 다음으로, 74.5g(886m㏖)의 2-메틸-3-부틴-2-올을 적하하여 알콕시드를 제조하였다(내부 온도 -10~-8℃, 적하시간 3.5시간).

1.5시간 교반 후, 100g(709m㏖)의 4-니트로플루오로벤젠을 적하하고(내부온도 -10~-5℃, 적하시간 1.5시간), 동일한 온도에서 적하 종료 후 38시간 교반하였다. 10℃ 이하의 조건에서 반응 혼합물에 1420g의 물을 첨가하고, 1시간 교반 후에 1420g의 초산에틸을 첨가하여 진동하고, 정치, 분액하여 초산에틸 층을 수거하였다. 물 층은 709g의 초산에틸에서 추출하여 초산에틸 층을 앞의 것과 합하여 709g의 물로 세정한 후, 용매 유거하여 목적물인 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 조물(177g)을 얻었다.

반응 38시간 후 및 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 조물, 및 식 (4)로 표시되는 부생성물의 HPLC 상대면적 백분율을 표 1에 표시하였다.

	(3)	(4)
반응 38시간	95.0%	0.5%
(3)의 조물	93.8%	0.5%

참고예 1

온도계, 교반장치, 짐로트 냉각관, 적하 로트를 장착한 1L의 반응 플라스크에 162g의 오르소 디클로로벤젠을 넣고, 170℃까지 가열한 중에, 실시예 2에서 얻어진 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 조물 총량을 186g의 오르소디클로로벤젠에 용해한 것을 3시간 40분간 적하하였다(내부온도 168-176℃). 적하 종료 후, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 용매 유거하여 목적물인 2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란의 조물 169g을 얻었다. 이것을 317g의 메탄올과 56g의 물 혼합 용매 중, 가열, 용해하여, 2℃까지 서냉한 후, 0-5℃에서 2시간 30분 정석시켰다. 생성된 결정을 여과, 세정하여 얻고, 50℃에서 감압 건조하여 2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 137g(y 94%)를 얻었다. 이 결정에는 수소화나트륨의 미네랄오일 등이 혼입되어 있기 때문에, HPLC로 내표정량을 행한 경우, 수도가 89.4%이었다. 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제한 샘플의 물성치를 이하에 기재한다.

MP :74.6-74.7℃

¹H-NMR(CDCl₃) ppm; 8.02(1H, dd, J=8.9, 2.8Hz), 7.89(1H,d, J=2.8Hz), 6.81(1H, d, J=8.9Hz), 6.36(1H, d, J=9.9Hz), 5.75(1H, d, J=9.9Hz), 1.48(6H, s)

실시예 3-5(반응온도 및 용매량의 영향)

반응온도 및 용매량을 달리한 이외에는 실시예 2와 동일한 조건에서 반응하여, 반응종류 후 및 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 조물, 및 식 (4)로 표시되는 부생성물의 HPLC 상대면적 백분율을 표2에 표시하였다.

또, 반응시간은 조건에 따라 달리하였다.

또, 용매량은 식 (1)로 표시되는 4-니트로플루오로벤젠의 사용량에 대한 질량배로 표시하였다.

비교를 위해 실시예 2의 결과도 기재하였다.

실시예 No	용매량(질량배)	온도(℃)	시간(hr)	반응 후 비율(%)		조물의 비율(%)
실시예 No	용매량(질량배)	온도(℃)	시간(hr)	(3)	(4)	(3)	(4)
2	2.83	-10~-5	38	95.0	0.5	93.8	0.5
3	2.84	-15~-10	90	96.8	0.3	97.1	0.3
4	1.85	-10~-3	41	93.2	0.8	93.1	0.8
5	3.85	-10~-2	17	92.8	0.7	94.2	0.5

실시예 6(용매로서 N,N'-디메틸이미다졸리디논(MDI)를 사용한 예

온도계, 교반장치, 적하 로트를 장착한 300㎖의 반응 플라스크에 96.0g의 N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI) 및 11.6g(290m㏖)의 60% 수소화나트륨(미네랄오일 현탁)을 넣고, 빙냉 하에서 교반하면서, 25.2g(300m㏖)의 2-메틸-3-부틴-2-올을 적하하여 알콕시드를 제조하였다(내온 10℃ 이하, 적하 시간 1.5시간, 적하 종료 후 30분 교반).

계속하여 33.8g(240m㏖)의 4-니트로플루오로벤젠을 적하하고, 빙냉 하, 18시간 교반하여 반응시켰다. 반응 혼합물에 480㎖의 물과 480㎖의 톨루엔을 첨가하여 진동한 후, 정치, 분액하여 톨루엔 층을 수거하였다. 물 층은 240㎖의 툴루엔에서 추출하고, 톨루엔 층을 앞의 것과 합하였다. 이것을 무수 황산 나트륨에 건조하고, 여과, 용매 유거함에 의해 목적물인 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 조물을 얻었다. 실리카겔 칼럼크로마토그라피(500g의 실리카겔, 용리액 초산에틸헥산= 1/20)을 실시한 경우, 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 정제품 43.5g(y 89%)를 황색 유상물로서 얻었다. HPLC 분석을 실시한 경우 목적물의 상대 면적 백분율이 91.2%, 4-니트로플루오로벤젠 상대면적 백분율이 7.9%이었지만, 4-니트로플루오로벤젠은 4배의 감도비를 표시하기 때문에, 보정한 HPLC 순도는 97.9%였다.

비교예 1

온도계, 교반장치, 적하로트를 장착한 1L의 반응플라스크에 96g의 N,N-메틸아세트아미드(DMAc)를 넣고, 3℃까지 냉각하여 고반하면서 11.6g(289m㏖)의 60% 수소화나트륨(미네랄 오일 현탁)을 첨가하였다. 다음으로, 25.2g(299m㏖)의 2-메틸-3-부틴-2-올을 적하하여 알콕시드를 제조하였다(내부온도 3-10℃, 적하시간 1시간).

계속하여, 33.8g(239m㏖)의 4-니트로플루오로벤젠을 적하하고(내부온도 2-5℃, 적하시간 1.5시간), 적하종료 후 10-15℃에서 20시간 교반하였다. 이하, 실시예 2와 동일하게 하여 조물 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물을 얻었다.

반응 18시간 후 및 (3)으로 표시되는 화합물의 조물, 및 식 (4)로 표시되는 부생성물의 HPLC 상대면적 백분율을 표 3에 표시하였다.

	(3)	(4)
반응 18시간	72.2%	1.2%
(3)의 조물	83.1%	1.5%

비교예 2(4-니트로페놀과 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드의 반응)

온도계, 교반장치를 장착한 3L의 반응플라스크에 148g(1.06㏖)의 니트로페놀 및 1000㎖의 물을 넣고, 수소화나트륨 수용액[NaOH 64.7g(1.62㏖)/H₂O 100㎖]을 넣어 용해하였다(발열에 의해 35℃까지 상승). 계속하여 1100㎖의 디클로로메탄, 166g(1.62㏖)의 2-메틸-3-부틴-2-클로라이드, 92.0g의 트리메틸벤질안이움히드록시드(40% 메탄올 용액)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 5일간 교반하였다. 정치 후 분액하여 디클로르메탄 층을 수거하고, 물 층은 500㎖의 클로로포름으로 추출하여 클로로포름 층을 먼저의 디클로르메탄 층과 합하였다. 이것을 1000g의 10% 수산화나트륨 수용액, 700㎖의 물, 500㎖의 물로 순차적으로 세정한 후에 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용매 유거한 경우에 목적물인 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물 71.3g(y 33%)를 흑갈색 유상물로서 얻었다.

본 발명에 의해 저렴하게 입수할 수 있는 4-니트로플루오로벤젠으로부터 의약물 중간체로서 유용한 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 공업적, 경제적으로 유리한 제조방법을 확립할 수 있었다.

본 발명의 방법에 의해 얻어진 식 (3)으로 표시되는 아세틸렌 화합물은, 예를 들면, 항심방세동약이나 강압약의 합성 중간체로서 유용하기 때문에, 예를 들면 의약품 업계 등에 유익하다.

Claims

식 (1)

[화학식 1]

로 표시되는 4-니트로플루오로벤젠과 식 (2)

[화학식 2]

로 표시되는 2-메틸-3-부틴-2-올의 알콕시드를 -20~10℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (3)

[화학식 3]

으로 표시되는 아세틸렌 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서,

용매로서 아미드계 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 아세틸렌 화합물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

용매의 사용량이 4-니트로플루오로벤젠의 사용량의 2질량배 이상인 것을 특징으로 하는 아세틸렌 화합물의 제조방법.