JP2012500811A

JP2012500811A - ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の改良合成方法

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Publication number: JP2012500811A
Application number: JP2011524151A
Authority: JP
Inventors: ミカイロ，ワレリー; パラマナンタム，スバカル; アドルトフ，イリヤ; ブラウン，マーティン，エー．; リー，ツオーミン; ラザロウィッチ，ナタリー
Original assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 2008-08-28
Filing date: 2009-08-28
Publication date: 2012-01-12
Also published as: EP2331519A1; US8258322B2; CA2638940C; EP2331519A4; NZ591180A; ZA201101308B; US20100056811A1; CA2638940A1; AU2009287327A1; WO2010022520A1; BRPI0913167A2; WO2010022520A8; MX2011002115A; CN102131795A

Abstract

本願は、トリフリック無水物、トリフリック酸、及び硫酸から選択されるルイス酸の存在下、５−置換レゾルシノールを、１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンと縮合することによる、ナビロンなどの６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン誘導体の改良合成方法に関する。出発原料の１，４−シクロヘキサジエン誘導体は、ベンゼン誘導体を、気体アンモニアと、アルコールと、リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムなどのアルカリ金属とで反応させる、改良されたバーチ還元方法によって調製される。

Description

本発明は、ナビロンなどの、ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン類の改良合成方法に関する。

ナビロンは、６ａ，１０ａ−１−ヒドロキシ−３−(１，１−ジメチルヘプチル)−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オンの一般名である。薬学的に活性な市販のナビロン（及び、ナビロンという名前で一般的に理解されているもの）は、トランス−ナビロン（ｔｒａｎｓ−ｎａｂｉｌｏｎｅ）、つまり、６ａ，１０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−(１，１−ジメチルヘプチル)−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オンである。

トランス−ナビロンは、通常、（６ａＳ，１０ａＳ）異性体と、（６ａＲ，１０ａＲ）異性体とからなるラセミ混合物である。

ナビロンは、大麻植物由来の化合物ではなく、マリファナの主成分（ＴＨＣ）を模倣した合成カンナビノイドであり、通常、従来の制吐薬（吐き気止め薬）が効かない患者において、化学療法誘発悪心・嘔吐の治療のために使用されている。また、エイズ患者における食欲不振や体重減少の治療において、また、慢性痛管理のための補助療法としても使用されてきた。症例研究では、線維筋痛や多発性硬化症などの症状に対する様々な効果も実証されている。

ナビロンは、ヘキサヒドロジベンゾピラノン類として知られる化合物の一種である。ナビロン及び関連ジベンゾピラノン類の臨床有用性の点から、このような化合物の製造方法の改良及び代替方法の発見に力が注がれてきた。６ａ，１０ａ−トランス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の初期の合成方法には、多工程、低い全収率、さらには、分離が難しい６ａ，１０ａ−シス異性体と６ａ，１０ａ−トランス異性体がかなりの割合で混合している物が生じるという問題があった（米国特許番号３，５０７，８８５参照）。

６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の３段階合成方法が、Ａｒｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，２２７７（１９７７）において発表されている。また、Ａｒｃｈｅｒ等は、６ａ，１０ａ−シス異性体を、対応する６ａ，１０ａ−トランス異性体に変換する方法も提供している（米国特許番号４，０５４，５８２、及びＡｒｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，２２７７（１９７７）参照）。Ａｒｃｈｅｒ等の合成方法の概要を下記に説明する。

上記合成方法の大規模な商業利用には問題がある。Ａｒｃｈｅｒ等は、第一工程において、化合物を液体アンモニア中、−７３℃で反応させる古典的なバーチ還元を用いている。大きな規模では、このような低温を採用したり、大量の液体アンモニアが必要となる状況は好ましいものでない。第二工程では、塩化スズ（ＳｎＣｌ_４）をルイス酸触媒として使用する縮合／環付加反応を行っている。スズは有毒であるため、最終産物に非常に近い工程の反応でスズを使用するのは問題であり、人的摂取や規制認可の点からして、最終生成物に残留しているかもしれないスズは微量であっても、好ましいものでない。

したがって、上記問題を回避する、ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン類の改良合成方法が望まれている。

本発明の目的は、大規模商業生産に適した、ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン類の改良合成方法を提供することにある。

第一の態様において、本発明は、下記一般式

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アルケニル、Ｃ_５〜８シクロアルキル、もしくはＣ_５〜８シクロアルケニルであり、６ａ位の水素原子と１０ａ位の水素原子とは、互いにシス配向している）で表される６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オンの製造方法を提供するものであり、該方法は、（ｉｉ）下記一般式

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）で表される５−置換レゾルシノールを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、もしくは硫酸からなるルイス酸の存在下、下記一般式

（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルである）で表される１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンと反応させる工程を含む。

本添付の図面と併せ、以下の本発明の具体的な実施形態の記載を参照することにより、本発明のその他の態様及び特徴は、当業者に明らかとなるであろう。

本発明は、ナビロンなどの、６ａ，１０ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン類の改良合成方法を提供する。本発明は大規模な工業的合成に特に有用であり、ｃＧＭＰ（医薬品適正製造基準）によく適合したものである。

本願で使用されているように、「６ａ，１０ａ−シス」という用語は、本願記載のヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン化合物の６ａ位及び１０ａ位に結合している水素原子同士の互いに対する配向を意味する。つまり、「６ａ，１０ａ−シス」と示される化合物は、その６ａ位及び１０ａ位に結合している水素原子同士が、分子面の同一側に配向している化合物である。少なくとも２つの異性体、すなわち、６ａＲ，１０ａＳ異性体と６ａＳ，１０ａＲ異性体とが、前記「６ａ，１０ａ−シス」の表示に包含されると理解される。したがって、前記「６ａ，１０ａ−シス」の表示には、前記化合物の個々の鏡像異性体（エナンチオマー）、及びそのようなエナンチオマーの混合物が包含される。前記「６ａ，１０ａ−トランス」の表示には、少なくとも２つの異性体、すなわち、６ａＳ，１０ａＳ異性体及び６ａＲ，１０ａＲ異性体が、包含されると理解される。したがって、前記「６ａ，１０ａ−トランス」の表示には、前記化合物の個々のエナンチオマー、及びそのようなエナンチオマーの混合物が包含される。

本願で使用されているように、「アルキル」という用語は、非環状の分岐もしくは非分岐飽和炭化水素（すなわち、炭素及び水素のみを含有する）の任意の炭素原子から１個の水素原子を除くことで得られる一価基を意味し、−Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１で表すことができる。「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、ｎが１〜４であるアルキル基を意味する。「Ｃ_１〜４アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチルが挙げられる。「Ｃ_５〜１０アルキル」という用語は、ｎが５〜１０であるアルキル基を意味する。「Ｃ_５〜１０アルキル」の例としては、ｎ−ペンチル、イソヘキシル、１−メチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，１−ジメチルヘプチル、１，２，３−トリメチルヘプチル、ｎ−デシル、１，１−ジメチルオクチル、及び１−エチル−１−メチルヘキシルが挙げられる。

本願で使用されているように、「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する非環状の分岐もしくは非分岐飽和炭化水素（すなわち、炭素及び水素のみを含有する）から得られる、合計少なくとも２個の炭素原子が存在する一価基を意味する。二重結合が１つしか存在ない場合には、前記アルケニルは、一般式−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−１で表すことができる。「Ｃ_５〜１０アルケニル」という用語は、炭素数５〜１０のアルケニル基を意味し、ゆえに、二重結合が１つしか存在しない場合、すなわち、一般式−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−１においては、ｎは５〜１０である。「Ｃ_５〜１０アルケニル」の例としては、２−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−メチル−１−ヘプテニル、１，２−ジメチル−１−ヘプテニル、３−オクテニル、１−エチル−２−オクテニル、１，１−ジメチル−３−オクテニル、及びその関連基が挙げられる。

本願で使用されているように、「Ｃ_５〜８シクロアルキル」という用語は、側鎖を有するもしくは有しない飽和単環式炭化水素の環炭素原子から１個の水素原子を除いて得られる、全炭素数５〜８の一価基を意味する。「Ｃ_５〜８シクロアルキル」の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられる。

本願で使用されているように、「Ｃ_５〜８シクロアルケニル」という用語は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する単環式炭化水素（側鎖を有しても有しなくてもよい）の環炭素原子から１個の水素原子を除いて得られる、全炭素数５〜８の一価基を意味する。「Ｃ_５〜８シクロアルケニル」の例としては、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘプテニル、１−シクロオクテニル、及びその類が挙げられる。

本発明による６ａ，１０ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン類の調製方法は、以下のスキームで表される。

工程１：１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエン調製のための還元反応
気体アンモニア及びアルコールの存在下、２−（４−アルコキシフェニル）プロパン−２−オールをＩＡ群金属と有機溶媒中で反応させ、１，４−シクロヘキサジエン誘導体を形成させる。Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｃ_１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ^２はメチルである。

前記ＩＡ群金属は、リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムであり得る。ある実施形態において、前記ＩＡ群金属はリチウムである。前記アルコールは、通常、エタノール、イソプロパノール、もしくはｔ−ブタノールであり、一実施形態において、前記アルコールは、ｔ−ブタノールである。前記反応は、バーチ還元条件下で還元されない有機溶媒中で行われる。そのような溶媒としては、エーテル類が挙げられる。ある実施形態において、前記溶媒は、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランであり得る。一実施形態において、前記溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

前記反応は、通常、−１０℃〜２５℃、もしくは−３０℃〜２５℃の温度にて行われるが、−２０℃〜５０℃、もしくは−５０℃〜５０℃にて行ってもよい。一実施形態において、前記反応は室温にて行われる。他の実施形態において、前記反応は、最終反応物添加の間及びその後しばらくの間（例えば１時間）、０℃未満の温度に維持され、その後、室温にて継続される。

通常、２−（４−アルコキシフェニル）プロパン−２−オール：リチウム：アルコールのモル比は、１：４〜１０：６〜１０である。一実施形態において、前記モル比は、１：６：６である。他の実施形態において、前記モル比は、１：４：６である。

最初の試みでは、反応生成物のワークアップ及び単離において、標準的な方法を用いた。この方法には、水もしくは水性ＮＨ_４Ｃｌでのクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）、上層の有機層の分離及び濃縮、及びその後のアセトニトリルとヘキサン間での分配という段階が含まれる。アセトニトリル溶液を濃縮し目的物を得たが、得られた生成物は油状物であり、収率は４５〜６０％とかなり低く、純度も８０％以下と低かった。

生成物シクロヘキサジエンをアセトニトリルとヘキサン間での分配に付すのではなく、ヘキサンから低温結晶化させる工程を含む新規改良方法を見出した。さらに、前記生成物は、空気に暴露されると容易に酸化することが判明したため、全ての操作は不活性雰囲気下で行った。それにより、収率が７５％まで上昇し、生成物１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンの純度も高くなった。

工程２：６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン調製のための環付加反応
ルイス酸触媒と任意による水との存在下、１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンを５−置換レゾルシノールと反応させる。

Ｒ^１は、「Ｃ_５〜１０アルキル」基であってもよく、その例としては、ｎ−ペンチル、イソヘキシル、１−メチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，１−ジメチルヘプチル、１，２，３−トリメチルヘプチル、ｎ−デシル、１，１−ジメチルオクチル、及び１−エチル−１−メチルヘキシルなどの基が挙げられる。さらに、Ｒ^１は、「Ｃ_５〜１０アルケニル」基とすることもでき、その例としては、２−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−メチル−１−ヘプテニル、１，２−ジメチル−１−ヘプテニル、３−オクテニル、１−エチル−２−オクテニル、１，１−ジメチル−３−オクテニル、及びその関連基が挙げられる。アルキル基及びアルケニル基のほか、Ｒ^１は、Ｃ_５〜８シクロアルキル基もしくはＣ_５〜８シクロアルケニル基のいずれかでもよい。Ｒ^１によって表される典型的なシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられ、Ｒ^１によって表される典型的なシクロアルケニル基としては、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘプテニル、１−シクロオクテニル、及びその類が挙げられる。一実施形態において、Ｒ^１は、１，１−ジメチルヘプチルである。

本発明の方法で用いることができる５−置換レゾルシノールの例としては、５−ｎ−ペンチルレゾルシノール、５−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、５−（１−メチル−２−エチルヘキシル）レゾルシノール、５−（１，１−ジメチルオクチル）レゾルシノール、５−（１，２−ジメチルブチル）レゾルシノール、５−（１−ヘキセニル）レゾルシノール、５−（１，２−ジメチル−１−ヘプテニル）レゾルシノール、５−（１−エチル−２−オクテニル）レゾルシノール、５−シクロヘキシルレゾルシノール、５−シクロヘプチルレゾルシノール、５−（１−シクロペンテニル）レゾルシノール、５−（１−シクロヘキセニル）レゾルシノール、５−（２−シクロヘプテニル）レゾルシノール、及びその類が挙げられる。一実施形態において、前記レゾルシノールは、５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノールである。

前記の１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンにおいて、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｃ_１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ^２はメチルである。使用される前記シクロヘキサジエンの前記レゾルシノールに対するモル比は、通常、０．５〜３である。一実施形態において、使用される前記シクロヘキサジエンの前記レゾルシノールに対するモル比は、１．５である。

主生成物の収率及び主生成物が何なのかは、触媒により劇的に変化するため、触媒の選択は重要である。触媒は、トリフリック無水物としても知られているトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフリック酸としても知られているトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、もしくは硫酸であり得る。一実施形態において、前記触媒は、トリフリック無水物である。前記触媒は、通常、前記レゾルシノールに対して等モル量、もしくは等モル量をわずかに超える量にて使用される。しかし、前記触媒のレゾルシノールに対するモル比は、０．２〜４の範囲で変更可能であり、０．５〜３．３、もしくは１〜２の範囲としてもよい。

前記反応において、水が存在してもよい。水を使用する場合、水は、通常、前記レゾルシノールに対し、モル比０．２〜４にて存在する。一実施形態において、レゾルシノールに対する水のモル比は、３〜４である。

前記反応は、一般的には、ハロゲン化溶剤、エーテル、もしくは芳香族溶剤などの有機溶媒中で行われる。前記溶媒の例としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ＴＨＦ、ヘキサン、及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が挙げられる。その他の使用可能な溶媒としては、１，１−ジブロモエタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモプロパン、クロロプロパン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、及びメチルエチルエーテルが挙げられる。

前記方法は、任意の温度で行うことができ、特には約−３０℃〜３０℃の範囲、また、簡便には約−２０℃〜２０℃の範囲で行うことができる。また、特に、約−２０℃〜約０℃の範囲で行い、その後、おおよそ室温まで加温してもよい。一実施形態において、前記反応は、約−２０℃の温度で行われ、その後、混合物を室温まで加温する。

６ａ，１０ａ−トランス異性体への変換
６ａ，１０ａ−シス異性体は、周知の方法（例えば、Ａｒｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，２２７７（１９７７）内の２２８３頁，第１列参照）によって、６ａ，１０ａ−トランス異性体へと容易に変換され得る。

出発原料の合成
出発原料ｐ−アルコキシアセトフェノンからの、１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンの合成方法は周知である。例えば、前記ｐ−アルコキシアセトフェノンを、ハロゲン化メチルマグネシウム（例えば、ＴＨＦ中にて塩化メチルマグネシウム、もしくはエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）中にて臭化メチルマグネシウム）と反応させて得ることができる。例えば、米国特許番号４，１４８，８０９の第５列、及びＡｒｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．１３，１９７７，２２８２頁の第２列を参照。

レゾルシノール誘導体の合成方法は、周知である。例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，Ｖｏｌ．６５，６５７６〜６５８２頁参照。

１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンの合成

１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンを、Ａｒｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．１３，１９７７，２２８２頁の第２列（（２２）の合成を参照）の記載に基づく合成方法により合成した。４−メトキシアセトフェノン（１５１．１８ｇ、１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を、１Ｎ塩化メチルマグネシウム（１３６０ｍｌ、１．３６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１時間かけて添加した。その際、内部温度は、１０〜１５℃に維持した。添加終了後、反応混合物を約４．５時間加熱還流した。ＴＬＣにより反応終了を確認した後、内部温度を１５℃未満に維持しつつ、水０．２Ｌを３時間かけて徐添し、反応物をクエンチした。前記反応混合物を、沈殿物からデカントし、真空下で濃縮した。残った白色の沈殿物を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を合し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）を添加した。有機層で抽出した後、水層をさらにＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、黄色油状の２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール１５６ｇ（収率９４％、純度９６％（ＨＰＬＣ定量））を得た。

１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンの合成（工程１の第一実施例）

オーバーヘッドスターラー、温度計、滴下漏斗、及び冷却用フィンガーを備えた３Ｌ丸底フラスコに、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）とをアルゴン下で添加した。粒状リチウム（２５．１ｇ、３．６１ｍｏｌ）を前記溶液中に懸濁させた。前記懸濁液を、−１０℃まで冷却した後、オレンジ色のアマルガム様液体が懸濁金属リチウムを完全に覆うまで、気体アンモニアを懸濁液中にバブリングした。温度を＋１０℃未満に維持しつつ、ｔ−ＢｕＯＨ（３４５ｍｌ、３．６１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３４５ｍｌ）溶液を添加した。前記混合物を室温で一晩攪拌した。内部温度を＋１５℃未満に維持しつつ、水（２５０ｍｌ）の徐添により前記反応物をクエンチした。前記混合物に、水（５００ｍｌ）をさらに添加した。上層の有機層を分離し、真空下で蒸発濃縮した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ：３００ｍｌ）に溶解し、水（２×３００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。前記溶媒を、真空下で蒸発させた。油状の残渣を、アセトニトリルとヘキサン間で分配した。アセトニトリル層を分離し濃縮して、黄色がかった油状のジエン体５８．４ｇ（５８％）を得た。

１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンの合成（工程１の第二実施例）

オーバーヘッドスターラー、温度計、及び滴下漏斗を備えた２２Ｌ丸底フラスコに、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（７５０ｇ、４．５ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７．５Ｌ）、及びｔ−ＢｕＯＨ（２００１．４ｇ、２７ｍｏｌ）をアルゴン下添加した。前記混合物を−３０℃まで冷却した。前記反応混合物に気体アンモニアを３０分間バブリングした。前記溶液に、粒状リチウム（１２５ｇ、１８ｍｏｌ）を少量づつ、１〜１．５時間かけて添加した。ゆっくりとアンモニアを流入させながら、２０時間攪拌を続けた。前記反応物を、−２０℃で、ＮＨ_４Ｃｌ（９６１ｇ）の水（２．７Ｌ）溶液によりクエンチした。上層を分離し、浴温３０℃にて、ロータリーエバポレーターで濃縮した（これら全ての操作、及びこれに続く操作は、不活性雰囲気下で行った）。さらに、水層をＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。濃縮物及び抽出物を合し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、浴温３５℃にて濃縮乾固させた。油状の粗生成物をヘキサン（７２５ｍｌ）と混合し、濾過した。濾液を−７０℃の冷凍室に入れ、２４時間放置した。固形物をデカントし、−７０℃に予め冷却したヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄した（洗浄毎にデカンテーションを行った）。２０℃で真空下乾燥させ、目的物５６２ｇを得た（回収率７４％、ＨＰＬＣ純度８９％）。

シス−ナビロンの合成（工程２の実施例）

オーバーヘッドスターラー、温度計、還流冷却器、及び滴下漏斗を備えた３Ｌの四頸丸底フラスコに、５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノール（２２０ｇ、９３１ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＣＭ（１３２０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。攪拌下、懸濁液に、水（５０ｍｌ、２７９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、レゾルシノールが溶解するまでゆっくりとした溶媒還流を維持しつつ、トリフリック無水物（２６３ｇ、９３１ｍｍｏｌ）を滴下した。前記混合物を−２０℃まで冷却し、−２０±３℃の温度を維持しつつ、１−メトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエン（２６１ｇ、１３９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）溶液を滴下した。全てのジエンを添加した後、前記混合物を０℃まで暖め、その温度で２時間攪拌した。前記反応混合物に、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）をさらに添加し、その溶液を、水（２×１Ｌ）及び塩水（０．５Ｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム（３００ｇ）で乾燥させた。前記溶媒を真空下で除去した。固形化した残渣を、ヘキサン（２５０ｍｌ）で共蒸発させて乾固させた。次いで、新しいヘキサン（５００ｍｌ）を加え、浴温６５℃で３０分間かけて砕き粉末化した。前記懸濁液を０℃まで冷却し、１時間放置した。析出物を濾取し、冷ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、一定重量となるまで真空下で乾燥させた。シス−ナビロン２８９ｇ（８３．３％）が得られた。

同様の方法を用い、以下の条件でもシス−ナビロンを合成した。

シス−ナビロンからトランス−ナビロンへの変換

Ａｒｃｈｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．１３，１９７７，２２８３頁の第１列（化合物７から化合物６への異性化）に記載された合成方法により、トランス−ナビロンを合成した。

上記の本発明の実施形態は、実施例のみに限定されるものではないことを意図したものである。添付の請求項により唯一定義される本発明の範囲から逸脱することなく、当業者により、特定の実施形態に対する変更、修正、及び変化がなされ得る。
前記の全参照は、参照することにより本願に組み込まれる。

Claims

下記一般式

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_５〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アルケニル、Ｃ_５〜８シクロアルキル、もしくはＣ_５〜８シクロアルケニルであり、６ａ位の水素原子と１０ａ位の水素原子とは、互いにシス配向している）で表される６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オンの製造方法であり、該方法は、（ｉｉ）下記一般式

（式中、Ｒ^１は、上記の通りである）で表される５−置換レゾルシノールを、（ａ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、もしくは硫酸であるルイス酸、及び（ｂ）有機溶媒の存在下、下記一般式

（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルである）で表される１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンと反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
請求項１の方法であり、前記ルイス酸がＴｆ_２Ｏであることを特徴とする方法。
請求項１もしくは２の方法であり、前記工程（ｉｉ）が、水の存在下で行われることを特徴とする方法。
請求項１〜３のいずれかの方法であり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^１が１，１−ジメチルヘプチルであることを特徴とする方法。
請求項１〜４のいずれかの方法であり、さらに、（ｉ）下記一般式

（式中、Ｒ^２は、請求項１と同様である）で表される１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンを、
（ａ）一般式ＲＯＨ（Ｒは、Ｃ_１〜４アルキルである）で表されるアルコール、
（ｂ）気体アンモニア、及び
（ｃ）リチウム、ナトリウム、もしくはカリウム
の存在下で還元し、下記一般式で表される１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンを生成する工程を含むことを特徴とする方法。
請求項５の方法であり、前記工程（ｉ）が、−２０〜５０℃の温度にて行われることを特徴とする方法。
請求項６の方法であり、前記工程（ｉ）が、前記アルコールの添加後に室温で行われることを特徴とする方法。
請求項５〜７のいずれかの方法であり、前記工程（ｉ）が、有機溶媒中で行われることを特徴とする方法。
請求項８の方法であり、前記有機溶媒が、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランであることを特徴とする方法。
請求項５〜９のいずれかの方法であり、前記工程（ｉ）が、不活性雰囲気下で行われることを特徴とする方法。
請求項１〜１０のいずれかの方法であり、前記の全工程が、不活性雰囲気下で行われることを特徴とする方法。
請求項５〜１０のいずれかの方法であり、−６０〜−７５℃の温度でヘキサン中で結晶化することによって、１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンを精製することを特徴とする方法。
請求項１〜１２のいずれかの方法を行う、６ａ，１０ａ−トランス−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オンの製造方法であり、該方法は、さらに、（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）の生成物を、ＡｌＣｌ_３と反応させ、６ａ，１０ａ−トランス体を生成する工程を含むことを特徴とする方法。
下記一般式

（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルである）で表される１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンの還元方法であり、該方法は、前記１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンを、
（ａ）一般式ＲＯＨ（Ｒは、Ｃ_１〜４アルキルである）で表されるアルコール、
（ｂ）気体アンモニア、及び
（ｃ）リチウム、ナトリウム、もしくはカリウム
と反応させ、下記一般式で表される１−アルコキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−シクロヘキサジエンを生成する工程を含むことを特徴とする方法。
請求項１４の方法であり、前記反応が、−３０〜５０℃の温度にて行われることを特徴とする方法。
請求項１４の方法であり、前記反応が、前記アルコールの添加後に室温で行われることを特徴とする方法。
請求項１４〜１６のいずれかの方法であり、前記反応が、有機溶媒中で行われることを特徴とする方法。
請求項１７の方法であり、前記有機溶媒が、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランであることを特徴とする方法。