MX2011002115A - Sintesis mejorada de hexahidrodibenzopiranonas. - Google Patents

Abstract

La solicitud actual se refiere a un proceso mejorado para la síntesis de un derivado, de 6a, 10a-cis-hexahidrodibenzo(b,d]piran -9-ona, tal como nabilona, al condensar un resorcinol 5-sustituido con un 1-alcoxi-4-1-hidroxi-1-metiletil)-1,4-ciclohex adieno en la presencia de un ácido de Lewis seleccionado de anhídrido tríflico, ácido tríflico y ácido sulfúrico. El derivado de inicio 1,4-ciclóhexadieno se prepara mediante un proceso de reducción Birch mejorado en el cual un derivado, de benceno se hace reaccionar con amoniaco gaseoso, un alcohol y un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio.

Description

SINTESIS MEJORADA DE HEXAHIDRODIBENZOPIRANONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una síntesis mejorada de hexahidrodibenzo [b,d]piran-9-onas, tal como nabilona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Nabilona es el nombre genérico para 6a,10a-l-hidroxi-3- (1, 1-dimetilheptil) -6, 6-dimetil-6, 6a, 7,8,10, 10a-hexahidro-9H-dibenzo [b, d]piran-9-ona. La forma farmacéuticamente activa y comercializada de nabilona (y que se entiende típicamente, por el término nabilona) es trans-nabilona, es decir 6a, 10a-transl-hidroxi-3- (1 , 1-dimetilheptil ) -6 , 6-dimetil-6 , 6a, 7,8,10, 10a-hexahidro-9H-dibenzo [b, d]piran-9-ona: trans-nabilona Trans-nabilona es típicamente una mezcla racémica que consiste de los isómeros (6aS, lOaS) y (6aR, lOaR) .

Nabilona es un canabinoide sintético que imita al ingrediente principal de la marihuana (THC) , aunque no se deriva de la planta cannabis. Típicamente se utiliza para el tratamiento de náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia para pacientes que no responden a anti-eméticos convencionales (medicamentos anti-náuseas) . También se ha utilizado en el tratamiento de anorexia y pérdida de peso en pacientes con SIDA, y como una terapia adjunta para el manejo del dolor crónico. Casos de estudio también han demostrado varios beneficios para condiciones tales como fibromialgia y esclerosis múltiple.

La nabilona es una de la clase de compuestos conocidos como hexahidrodibenzopiranonas . En vista de la utilidad clínica de la nabilona y dibenzopiranonas relacionadas, se han hecho esfuerzos para encontrar métodos mejorados y alternativos para la preparación de tales compuestos. La síntesis original de 6a, 10a-trans-hexahidrodibenzopiranonas sufre por ser de múltiples etapas y de bajo rendimiento total, además de proporcionar mezclas sustanciales de isómeros 6a,10a-cis y 6a, 10a-trans , la separación de los cuales es difícil; ver la Patente de E.U. No. 3,507,885.

Una síntesis de tres etapas de 6a,10a-cis-hexahidrodibenzopiranonas se publicó por Archer et al., J. Org. Chem., 42, 2277 (1977). Archer et al., también proporcionan un método para convertir los isómeros 6a, 10a-cis a los correspondientes isómeros 6a, 10a-trans; ver la Patente de E.U. No. 4,054,582 y Archer et al., J.Org. Chem. , 42, 2277 (1977) La síntesis de Archer se resume a continuación: Cis-nabilona El uso comercial a gran escala de la síntesis anterior es problemático. Archer et al., utiliza una reducción clásica Birch en la primera etapa, en donde el compuesto se hace reaccionar en amoniaco líquido a -73 °C. A gran escala, el uso de tales bajas temperaturas y el requerimiento de grandes cantidades de amoniaco líquido no son deseables . La segunda etapa es una reacción de condensación/anuíación en la cual el cloruro de estaño (SnCl4) se utiliza como un catalizador del ácido de Lewis .

Debido a que el estaño es tóxico, su uso en la reacción tan cercano al producto final es problemático; cualquier cantidad en trazas de estaño que pueda permanecer en el producto final es indeseable para el propósito de consumo humano y aprobación reguladora.

Por lo tanto, es deseable proporcionar una síntesis mejorada de hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-onas que evite estos problemas .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar una síntesis mejorada de hexahidodibenzo [b, d] iran-9-onas , que sea adecuada para la producción comercial a gran escala.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una 6a,10a-cis-hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-ona de la fórmula general: en donde Rl es alquilo C5-10, alquenilo C5-10, cicloalquilo C5-s o cicloalquenilo C5-8 y en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 6a, 10a se orientan los cis entre si, comprendiendo la etapa de: (ii) hacer reaccionar un resorcinol 5-sustituido de la fórmula: en donde Rl tiene el mismo significado que arriba, con un l-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metiletil) -1, 4-ciclohexadieno de la fórmula: en donde R2 es alquilo C1-4, en la presencia de un ácido de Lewis que consiste de anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf20) , ácido trifluorometanosulfónico (TfOH) , o ácido sulfúrico.

Otros aspectos y características de la presente invención se volverán aparentes a las personas de experiencia ordinaria en la técnica en la revisión de la siguiente descripción de las modalidades específicas de la invención en conjunto con las figuras acompañantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona una síntesis mejorada de 6a, 10a-hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-onas , tal como nabilona. Esta invención es especialmente útil para síntesis industrial a gran escala, y cumple mejor con cGMP (la Buena Práctica de Fabricación actual) .

Como se utiliza en la presente, el término "6a, 10a-cis" se refiere a la orientación con relación entre si de los átomos de hidrógeno unidos en las posiciones 6a, 10a de los compuestos hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-onas descritos en la presente. De acuerdo con lo anterior, los compuestos que se designan como "6a, lOa-cis", son los compuestos en donde los átomos de hidrógeno unidos en las posiciones 6a, 10a se orientan del mismo lado del plano de la molécula. Se reconocerá que al menos dos isómeros se incluyen por la designación "6a, 10a-cis", los isómeros 6aR, lOaS y 6aS, lOaR. Así, la designación "6a, 10a-cis" incluye los isómeros en imagen en espejo separados de los compuestos, conocidos como enantiomeros, así como una mezcla de tales enantiomeros. Se reconocerá que al menos dos isómeros se incluyen por la designación "6a, 10a-trans", los isómeros 6aS, lOaS y 6aR, lOaR. Así, la designación "6a, 10a-trans" incluye los enantiomeros separados de los compuestos, así como una mezcla de tales enantiomeros Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un grupo univalente derivado de un hidrocarburo saturado acrílico ramificado o no ramificado (i.e. que contiene solo carbonos e hidrógenos) mediante el retiro de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, y pueden representarse por -CnH2n+l. El término "alquilo C1-4" es un grupo alquilo en donde n es 1-4.

Ejemplos de "alquilo C1-4" incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo. El término "alquilo C5-10" es un grupo alquilo en donde n es 5-10. Ejemplos de "alquilos C5-i0" incluyen n-pentilo, isohexilo, 1-metilhexilo, 1, 2-dimetilheptilo, 1 , 1-dimetilheptilo, 1,2,3-trimetilheptilo, n-decilo, 1 , l-dimetilqctilo y 1-etil-l-metilhexilo.

Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" significa un grupo univalente derivado de un hidrocarburo acrílico ramificado o no ramificado (i.e. que contiene solo carbonos e hidrógenos) que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono , en donde existe un total de al menos 2 átomos de carbono. Cuando existe solo un doble enlace, el término puede representarse por la fórmula general -CnH2n-l. El término "alquenilo C5-10" es un grupo alquenilo que tiene 5-10 átomos de carbono; asi, en donde existe solo un doble enlace, i.e., en la fórmula -CnH2n-l, n es 5-10. Ejemplos de "alquenilos C5_i0" incluyen: 2-hexenilo, 3-heptenilo, 1-metil-l-heptenilo, 1 , 2-dimetil-l-heptenilo , 3-octenilo, l-etil-2-octenilo, 1 , l-dimetil-3-octenilo y grupos relacionados .

Como se utiliza en la presente el término "cicloalquilo C5-8" significa un grupo univalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado (con o sin cadenas laterales) mediante el retiro de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en anillo, en donde el número total de átomos de carbono es 5-8. Ejemplos de "cicloalquilos C5-8" incluyen: ciclopentilo , ciclohexilo y ciclooctilo.

Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo C5-8" significa un grupo univalente derivado de un hidrocarburo monocíclico (con o sin cadenas laterales) , que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo, mediante el retiro de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en anillo, en donde el número total de átomos de carbono es de 5 a 8. Ejemplos de "cicloalquenilos C5-8" incluyen: 1-ciclohexenilo, 2-cicloheptenilo, 1-ciclooctenilo y lo similar.

El proceso para elaborar 6a, 10a-hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-onas por medio de la presente invención puede representarse por el siguiente esquema: Cis-nabilona Etapa #1: Reducción para elaborar un l-alcoxi-4- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -1, 4-ciclohexadieno : Un 2-(4-alcoxi-fenil ) -propan-2-ol se hace reaccionar con un metal del Grupo IA en la -presencia de amoniaco gaseoso y un alcohol en un solvente orgánico para formar el derivado 1 , 4-ciclohexadieno . R2 es alquilo C1-4 y ejemplos de grupos alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo. En una modalidad, R2 es metilo.

El metal del Grupo IA puede ser litio, sodio o potasio. En una modalidad particular, el metal del Grupo IA es litio. El alcohol típicamente es etanol, isopropanol o t-butanol; en una modalidad el alcohol es t-butanol. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico, el cual no se reduce bajo las condiciones de la reducción Birch. Tales solventes pueden incluir éteres . El solvente puede ser dioxano o tetrahidrofurano en ciertas modalidades. En una modalidad, el solvente es tetrahidrofurano (THF) .

La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura entre -10°C y 25°C o entre -30°C a 25°C. Sin embargo, la reacción puede llevarse a cabo desde -20°C a 50°C o desde -50°C a 50°C. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. En otra modalidad, la reacción se mantiene a una temperatura por abajo de 0°C aunque agregando el reactivo final y por algún tiempo después (e.g., 1 hora) y después dejando continuar a temperatura ambiente.

Generalmente, la proporción molar de 2-(4-alcoxi-fenil ) -propan-2-ol a litio a alcohol es 1:4-10:6-10. En una modalidad las proporciones son 1:6:6. En otra modalidad, las proporciones son 1:4:6.

En las pruebas iniciales se utilizó una técnica estándar para la elaboración y aislamiento del producto. Esto incluye el enfriamiento rápido con agua o NH4C1 acuoso, la separación y evaporación de la capa orgánica superior seguida por la separación entre acetonitrilo y hexano . La solución de acetonitrilo se evaporó para dar el producto objetivo. Sin embargo, el producto se obtuvo como aceite con rendimientos más bien bajos de 45-60% y teniendo baja pureza -80% o menos.

Se desarrolló un nuevo procedimiento mejorado que incluye cristalización a baja temperatura del producto de ciclohexadieno a partir de haxano en lugar de la separación entre acetonitrilo y hexano. Además, se encontró, al producir, que el producto se oxida fácilmente a la exposición al aire, por lo tanto, todas las operaciones se realizaron bajo una atmósfera inerte. Esto incrementó el rendimiento a 75% y la pureza del producto l-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil ) -1 , 4-ciclohexadieno se incrementó.

Etapa #2: Anulación para elaborar 6a,10a-cis-hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-ona : Un l-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil) -etil-1 , 4-ciclohexadieno se hace reaccionar con un resorcinol 5-sustituido, en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis y opcionalmente agua.

Rl puede ser un grupos alquilo C5-10, e incluye grupos tales como n-péntilo, isohexilo, 1-metilhexilo , 1,2-dimetilheptilo, 1 , 1-dimetilheptilo, 1 , 2 , 3-trimetilheptilo, n-decilo, 1, 1-dimetiloctilo y 1-etil-l-metilhexilo .

Adicionalmente, Rl puede ser un grupo alquenilo C5-i0, ejemplos de los cuales son 2-hexenilo, 3-heptenilo, l-metil-1-heptenilo, 1, 2-dimetil-l-heptenilo, 3-octenilo, l-etil-2-octenilo, 1 , l-dimetil-3-octenilo y grupos relacionados.

Además de los grupos alquilo y alquenilo, Rl puede ser cualquiera de una · fracción de cicloalquilo C5_8 o cicloalquenilo C5-8. Los grupos cicloalquilo típicos que Rl representa incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, mientras los grupos cicloalquenilo representados por Rl incluyen 1-ciclohexenilo, 2-cicloheptenilo, 1-ciclooctenilo y lo similar. En una modalidad Rl es 1 , 1-dimetil-heptilo .

Ejemplos de resorcinoles 5-sustituidos que pueden emplearse en el proceso de esta invención incluyen 5-n-pentilresorcinol, 5-n-hexilresorcinol , 5- (l-metil-2-etil-hexil)resorcinol, 5- ( 1 , 1-dimetil-octil ) resorcinol , 5- (1,2-dimetil-butil ) resorcinol , 5- ( 1-hexenil ) resorcinol , 5- (1,2-dimetil-l-heptenil) resorcinol , 5- (l-etil-2-octenil) resorcinol, 5-ciclohexilresorcinol , 5-cicloheptilresorcinol , · 5- (1-ciclopentenil ) resorcinol , 5-(l-ciclohexenil ) resorcinol , 5- (2-cicloheptenil) resorcinol y lo similar. En una modalidad, el resorcinol es 5- ( 1 , 1-dimetil-heptil ) resorcinol .

En el l-alcoxi-4- (1- idroxi-l-metil-etil) -1, 4-ciclohexadieno, el R2 es alquilo C1-4. y ejemplos de grupos alquilo C1- incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo. En una modalidad, R2 es metilo. El ciclohexadieno se emplea generalmente en una proporción molar de 0.5-3 con respecto al resorcinol. En una modalidad, el ciclohexadieno se emplea en una proporción molar de 1.5 con respecto al resorcinol.

La elección del catalizador es importante, ya que el rendimiento y la identidad del producto principal varia dramáticamente dependiendo del catalizador. El catalizador puede ser anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf20) también conocido como anhídrido tríflico, ácido trifluorometanosulfónico (TfOH) también conocido como ácido tríflico o ácido sulfúrico. En una modalidad el catalizador es anhídrido tríflico. El catalizador se emplea generalmente en una cantidad equimolar o ligeramente en exceso de una cantidad equimolar con respecto al resorcinol. Sin embargo, la proporción molar del catalizador al resorcinol puede variar de 0.2 a 4; puede ser de 0.5 a 3.3, puede ser de 1-2.

El agua puede estar presente en la reacción. Cuando se utiliza agua, el agua se presenta generalmente en una proporción molar de 0.2 a 4 con respecto al resorcinol. En una modalidad, la proporción molar del agua al resorcinol es de 3-4:1.

La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico, típicamente un solvente halogenado, éter o un solvente aromático. Ejemplos de solventes incluyen diclorometano (DCM) , tolueno, THF, hexano y metil t-butil éter (MTBE) . Otros solventes posibles incluyen 1,1-dibromoetano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 2-dibromoetano, l-bromo-2-cloroetano, 1-bromopropano y cloropropano, benceno, clorobenceno, xileno, dietil éter, dimetil éter o metil etil éter .

El proceso puede llevarse a cabo a cualquier temperatura, especialmente a un rango de aproximadamente -30°C a 30°C, y se lleva cabo de manera conveniente a un rango desde aproximadamente -20°C a 20°C, o más particularmente a un rango desde aproximadamente -20°C a aproximadamente 0°C, seguido por calentamiento a aproximadamente temperatura ambiente. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C, y después la mezcla de deja calentar a temperatura ambiente.

Conversión a isómero 6a, 10a-trans : El isómero 6a,10a-cis puede convertirse fácilmente al isómero 6a, 10a-trans por métodos conocidos en la técnica, e.g., ver columna 1 en la página 2283 de Archer et al . , J. Org. Chem., 42, 2277 (1977) .

Síntesis de los Materiales de Inicio: La síntesis de l-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil ) -benceno se conoce en la técnica a partir de un material de inicio p-alcoxiacetofenona . Por ejemplo, la p-alcoxiacetofenona puede hacerse reaccionar con un haluro de metil magnesio, tal como cloruro de metil magnesio en THF o bromuro de metil magnesio en éter (Et20) . Ver por ejemplo la columna 5 de la U.S. 4,148,809 y la columna 2 en la página 2282 de Archer et al., J. Org. Chem., Vol . 42, No. 13, 1977.

La síntesis de derivados de resorcinol se conoce en la técnica. Ver por ejemplo Harrington et al., J. Org. Chem., 2000, Vol . 65, página 6576-6582.

EXPERIMENTAL Síntesis de l-metoxi-4- (hidroxi-l-itietil-etil) -benceno Este se sintetizó utilizando una síntesis basada en lo descrito por Archer et al., J. Org. Chem. Vol. 42, No. 13, 1977, página 2282, columna 2 (ver síntesis de (22)). Se agregó una solución de 4-metoxi acetofenona (151.18g, lmol) en 300 mi de THF anhídrido durante 1 hora a la solución de dicloruro de metil magnesio 1N (1360 mi, 1.36 mol) en THF aunque manteniendo la temperatura interna a 10-15°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó durante aproximadamente 4.5 horas . Después de completar la reacción (como se determinó por TLC), se agregaron lentamente 0.2 1 de agua durante 3 horas para enfriar rápidamente la reacción aunque manteniendo la temperatura interna a <15°C. La mezcla de reacción se decantó del precipitado y se evaporó bajo vacío. El residuo blanco restante se lavó con metil t-butil éter (MTBE) (2 x 200 mi) y se evaporó. El residuo combinado se disolvió en 400 mi de MTBE y se agregaron 200 mi de agua. Se extrajo la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con MTBE (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido y se evaporaron hasta la sequedad para producir 156 g de 2-(4-Metoxi-fenil ) -propan-2-ol como aceite amarillo (94% de rendimiento, 96% de pureza por HPLC) .

Síntesis de l-metoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1,4-ciclohexadieno (primer ejemplo de la etapa #1) . 2- (4-metoxi-fenil) -propan-2-ol (100 g 0.6 moles) y THF anhídrido (800 mi) se agregaron bajo argón a un matraz de fondo redondo de 3 litros, equipado con un agitador superior, termómetro, embudo de goteo e indicador de enfriamiento. Se suspendió litio granulado (25.1 g 3.61 moles) en la solución. La suspensión se enfrió a -10°C y se burbujeó amoniaco gaseoso hasta que un fluido anaranjado similar a amalgama cubrió completamente el litio metálico suspendido. Una solución de t-BuOH (345 mi, 3.61 moles) en THF (345 mi) se agregó mientras se mantenía la temperatura por debajo de +10°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó mediante la adición lenta de agua (250 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de +15°C. Se agregó agua adicional (500 mi) a la mezcla. La capa orgánica superior se separó y se concentró por evaporación bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) (300 mi), se lavó con agua (2X300 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo oleoso se dividió entre acetonitrilo y hexano . La capa de acetonitrilo se separó y se evaporó para dar 58.4 g (58%) del producto de dieno como un aceite amarillento.

Síntesis de l-metoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1,4-ciclohexadieno (segundo ejemplo de la etapa #1) .

Se agregaron 2- (4-metoxi-fenil ) -propan-2-ol (750 g, 4.5 moles), THF anhídrido (7.5 1) y ter-BuOH (2001.4 g, 27 moles) bajo argón a un matraz de fondo redondo de 22 litros equipado con un agitador superior, termómetro y embudo de goteo. La mezcla se enfrió a -30°C. Se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se agregó en porciones litio granulado (125 g, 18 moles) a la solución durante 1-1.5 horas. La agitación se continuó con flujo bajo de amoniaco durante 20 horas. - La reacción se templó con una solución de 961 g de NH4C1 en 2.7 litros de agua a -20°C. La capa superior se separó y se evaporó sobre un evaporador giratorio a una temperatura de baño de 30°C (todas estas y las operaciones subsecuentes se realizaron bajo atmósfera inerte) . La capa acuosa se extrajo con MTBE (3 x 1 litro) . El concentrado y el extracto se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad a una temperatura de baño de 35°C. El producto oleoso crudo se mezcló con 725 mi de Hexano y se filtró. El filtrado se colocó en un congelador a -70°C y se dejó durante 24 horas. El sólido se decantó y se enjuagó con Hexano pre-enfriado a -70°C (2 x 100ml) con decantación después de cada enjuague. Después del secado bajo vacío a 20°C, se obtuvieron 562 g del producto objetivo (rendimiento 74%), teniendo una pureza de 89% por HPLC.

Síntesis de cis-nabilona (ejemplo de la etapa #2) Se colocó 5- (1, 1-dimetilheptil) resorcinol (220 g, 931 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 3 litros equipado con un agitador superior, termómetro, condensador de reflujo y embudo de goteo., Se agregó DC (1320 mi) con agitación. Se agregó agua (50 mi, 2793 mmoles) a la suspensión agitada, seguida por la adición gota a gota de anhídrido tríflico (263 g, 931 mmol) mientras se mantenía un reflujo lento del solventa hasta que se disolvió el resorcinol . La mezcla se enfrió a -20°C y una solución de 1-metoxi-4- (1-hidroxi-l-metil) -etil-1, 4-ciclohexadieno (261 g, 1396 mmoles) en DCM (250 mi) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura a -20+3 °C. Después se agregó todo el dieno, la mezcla se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 2 horas a esta temperatura. Se agregó DCM adicional (1000 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó consecutivamente con agua (2 X 1 litro), salmuera (0.5 litro) y se secó sobre sulfato de sodio (300 g) . El solvente se retiró bajo vacío. El residuo solidificado se co-evaporó con hexano (250 mi) hasta la sequedad y se trituró con una porción fresca de hexano (500 mi) a 65°C (temperatura de baño) durante 30 min. La suspensión se enfrió a 0°C y se mantuvo durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con 100 mi de hexano frío y se secó bajo vacío a un peso constante. Rendimiento 289 g (83.3%) de cis-nabilona.

Utilizando un procedimiento similar se sintetizó también cis-nabilona bajo las siguientes condiciones: Solvente Ácido Pro . Molar Rendimiento Nombre Pro . Molar H20/Resorcinol % ácido/Resorcinol DCM Tf20 0.5 1 64 DCM Tf20 1 1 72 DCM Tf20 1 3 87 Tolueno Tf20 1 3 81 DCM TfOH 1 0 48 DCM TfOH 1 0.5 60 DCM TfOH 1 1 65 DCM TfOH 2 0 39 Tolueno TfOH 2 3 65 DCM H2SO4 0.5 0 34 DCM H2S04 3.3 0 29 Conversión de cis-nabilona a trans-nabilona Se sintetizó trans-nabilona utilizando la síntesis descrita por Archer et al., J. Org. Chem. , Vol . 42 No. 13, 1977, página 2283, columna 1 (ver isomerizacion de 7 a 6) .

Las modalidades anteriormente descritas de la presente invención se pretende . sean solo ejemplos no limitantes. Las modalidades particulares pueden afectarse por cambios, modificaciones y variaciones de las personas de experiencia en la técnica, sin apartarse del alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones anexas a la misma.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un 6a, 10a-cis-hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-ona de la fórmula general: en donde R1 es alquilo C5-10, alquenilo C5-10, cicloalquilo C5-8 o cicloalquenilo C5-8, y en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 6a y 10a se orientan cis entre si, comprendiendo la etapa de: (ii) hacer reaccionar un resorcinol 5-sustituido de la fórmula: en donde R1 tiene el mismo significado que arriba, un l-alcoxi-4- (l-hidroxi-l-metiletil) -1 , 4-ciclohexadieno la fórmula: en donde R2 es alquilo Ci-4, en la presencia de (a) un ácido de Lewis, siendo dicho ácido de Lewis anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf20) , ácido trifluorometanosulfónico (TfOH, o ácido sulfúrico, y (b) un solvente orgánico.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el ácido de Lewis es Tf20.

3. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la etapa (ii) se lleva a cabo en la presencia de agua.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es metilo y R1 es 1,1-dimetil-heptilo .

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además la etapa de: (i) reducir un l-alcoxi-4- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benceno de la fórmula: en donde R2 tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, en la presencia de: (a) un alcohol de la fórmula ROH en donde R es alquilo C1-4 , (b) amoniaco gaseoso, y (c) litio, sodio o potasio, para formar el l-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1, 4-ciclohexadieno de la fórmula

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde la etapa (i) se lleva a cabo a un rango de temperatura de entre -20 y 50°C.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde la etapa (i) se lleva a cabo a temperatura ambiente, después de la adición de alcohol.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la etapa (i) se lleva a cabo en un solvente orgánico .

9. El proceso de cualquiera de la reivindicación 8, en donde el solvente orgánico es dioxano o tetrahidrofurano .

10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde la etapa (i) se realiza en una atmósfera inerte.

11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde todas las etapas se realizan en una atmósfera inerte.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde la purificación del 1- alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1 , 4-ciclohexadieno se realiza por cristalización a partir de hexano a una temperatura de -60 a -75°C.

13. Un proceso para elaborar un 6a, 10a-trans- hexahidrodibenzo [b, d]piran-9-ona, que comprende llevar a cabo el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y que comprende además la etapa de: (iii) hacer reaccionar el producto de la etapa (ii) con AICI3 para formar el producto 6a, 10a-trans.

14. Un proceso para reducir un l-alcoxi-4- ( 1- hidroxi-l-metil-etil ) -benceno de la fórmula: en donde R2 es alquilo C1-4, que comprende hacer reaccionar el Í-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -benceno con (a) un alcohol de la fórmula ROH en donde R es alquilo C1-4, (b) amoniaco gaseoso, y (c) litio, sodio o potasio, para formar el l-alcoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1, 4-ciclohexadieno de la fórmula

15. El proceso de la reivindicación 14, en donde la reacción se lleva a cabo a un rango de temperatura de -30°C a 50°C.

16. El proceso de la reivindicación 14, en donde la reacción se lleva acabo a temperatura ambiente después de la adición del alcohol .

17. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico .

18. El proceso de la reivindicación 17, en donde el solvente orgánico es dioxano o tetrahidrofurano .