WO2004035520A1 - アセチレン化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2004035520A1
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Osamu Yamada
Hiroo Matsumoto
Takanori Shimizu
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an acetylene compound from 412 trifluorobenzene and 2-methyl-3-butyn_2-ol.
  • This compound is useful as an intermediate for the synthesis of, for example, an anti-atrial fibrillation drug (see JP-A-2001-151767) and an antihypertensive drug (see Med. Chem., 1983, Vol. 26, No. ll, 1582-1589). is there.
  • Background art
  • a conventional method for producing an acetylene compound represented by the formula 3 is to react 4_nitrophenol (compound (5)) with 2-methyl-3-butyne_2-chloride (compound (6)) in the presence of a base.
  • the method of making it known is known. (For example, see Non-Patent Document 1 and Patent Document 1.)
  • Non-Patent Document 2 the use of a copper catalyst improves the yield to 89%, but causes a new problem of removing the copper catalyst, which is a heavy metal.
  • potassium iodide there are problems such as the use of a large amount of potassium iodide, which is not necessarily inexpensive, and the problem of the stability of 2-methyl-3-butyne-12-chloride remains. Have been.
  • Non-Patent Document 3 The production method described in Non-Patent Document 3 is similar to the above-mentioned method, but the yield when 2-methyl-3-butyne-12-chloride is used is only 81%, and the best yield is obtained.
  • Non-Patent Document 4 is also unsuitable as an industrial production method from the viewpoint of low yield (45%) and cost aspects such as DEAD.
  • Non-Patent Document 5 The production method described in Non-Patent Document 5 is relatively inexpensive and stable, using 2-methyl-3-butyn-2-ol and 412 trifluorobenzene as raw materials, and does not use a catalyst such as a heavy metal. In this respect, it can be said that the production method is excellent in cost and operability, but has problems such as a low yield of 35% and a long reaction time (room temperature, 3 days).
  • Patent Document 1 JP-A-58-188880
  • Non-patent document 1 J. Med. Chem., LQS, vol. 26, No. ll, p. 1582.
  • Non-Patent Document 2 Synthesis, 1995, vol.6, p.707.
  • Non-Patent Document 3 Tetrahedron Lett, 1994, vol.35, p.6405.
  • Non-patent Document 4 Synth. Commun., 1989, vol. 19, p. 1255.
  • Non-Patent Document 5 J. Org. Chem., 1972, vol. 37, p. 841. Disclosure of the Invention
  • the present inventors have intensively studied the reaction conditions of 412 trifluorobenzene and alkoxide of 2-methyl-3-butyn-1-ol, and have found that operability is good.
  • the present inventors have found a production method capable of obtaining the desired product in a good yield and completed the present invention.
  • the method for producing the acetylene compound represented by the formula (3) of the present invention will be described.
  • the acetylene compound represented by the formula (3) is obtained by dissolving an alkoxide of 2-methyl-13-butyn-1-ol represented by the formula (2) and 4-nitrofluorobenzene represented by the formula (1) in a solvent. Is reacted at 120 to 10 ° C. to produce the compound in good yield.
  • a metal alkoxide is usually used.
  • a metal of the metal alkoxide sodium, potassium, lithium, etc. Is preferred, and sodium is more preferred from the viewpoint of simplicity of operation and reactivity.
  • the amount of the alkoxide of 2-methyl-3-butyn-2-ol represented by the formula (2) is 0.5 to 0.5 to the amount of 4_-trofluorobenzene represented by the formula (1).
  • the molar ratio is 20-fold, but if it is 1-fold or less, the yield is reduced. Therefore, it is preferably 1-fold or more, and from the viewpoint of cost, the range is 1- to 3-fold by mole.
  • the reaction can be carried out by dropping a 4-nitrofluorobenzene represented by the formula (1) into a solution comprising a solvent and an alkoxide of 2-methyl-3-butyn-12-ol represented by the formula (2). It is preferable to add them.
  • the time for dropping is not particularly limited as long as the temperature does not rise sharply in the reaction system and the set temperature can be maintained, but 0.5 to 5 hours is preferable.
  • Examples of the solvent used in the present invention include amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ , 1-dimethylimidazolidinone, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbon solvents such as hexane, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, and dichloromethane Such a halogenated hydrocarbon solvent and a mixture of a plurality of the above solvents can be used.
  • amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ , 1-dimethylimidazolidinone, toluene, and xylene
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as hexane, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and h
  • Preferred solvents include amide solvents from the viewpoint of the yield of the acetylene compound represented by the formula (3). More preferably, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ ′-dimethyl And imidazolidinone.
  • the amount of the solvent used is two times the amount of 4_nitrofluorobenzene represented by the formula (1). It is preferably used in an amount of at least twice, more preferably from the viewpoint of cost, for example, in the range of 2 to 4 times by mass, and for example, in the range of 2 to 3 times by mass.
  • the reaction temperature is in the range of 120 ° C to 10 ° C. It is more preferably in the range of 0 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, the amount of the alkoxide used, and the like, it cannot be unconditionally determined.
  • the acetylene compound represented by the formula (3) which is a product, is obtained by adding water, extracting with an organic solvent such as toluene, washing, and distilling off the solvent to obtain a crude product.
  • an organic solvent such as toluene
  • the crude product can be used as it is for the production of the benzopyran intermediate, but it can be purified by column chromatography or distillation if necessary.
  • the alkoxide of 2-methyl-3-butyn-1-ol represented by the formula (2) which is a raw material of the present invention, is usually prepared by converting 2-methyl-3-butyn-1-ol represented by the formula (2) to hydrogen. It can also be produced by treating with a metal oxide, for example, sodium hydride, hydrogenation hydride, or a metal, for example, metal, sodium, potassium, lithium, or the like.
  • the acetylene compound represented by the formula (3) produced by the present invention is converted into a benzopyran derivative which is a synthetic intermediate of an anti-atrial fibrillation drug or an antihypertensive drug by the production method shown by the following reaction formula. .
  • the acetylene compound represented by the formula (3) is converted to a benzopyran compound by heat cyclization, it is converted to a synthetic intermediate of the above-mentioned anti-atrial fibrillation drug or antihypertensive drug through reduction and acetylation. it can.
  • the by-product represented by the formula (4) generated during the production of the acetylene compound represented by the formula (3) cannot be completely removed even by crystallization of the acetylamino compound, and thus is represented by the formula (3). It is important to suppress the generation of the by-product represented by the formula (4) during the production of the acetylene compound in order to improve the efficiency of the subsequent production.
  • the aqueous layer is extracted with 709 g of ethyl acetate, the ethyl acetate layer is combined with the previous one, washed with 709 g of water, and then the solvent is distilled off to obtain the target compound represented by the formula (3). (177 g) of a crude acetylene compound was obtained.
  • Table 1 shows the relative area percentage of HPLC of the crude product of the acetylene compound represented by (3) and the by-product represented by the formula (4) after 38 hours from the reaction.
  • the crystal was contaminated with mineral oil such as sodium hydride, and its internal standard was determined by HPLC to be 89.4%. Therefore, the yield was 84% over the two steps.
  • the physical properties of the sample purified by silica gel column chromatography are described below.
  • the reaction time varied depending on the conditions.
  • the amount of the solvent was represented by mass times the used amount of 412 trifluorobenzene represented by the formula (1).
  • Example 2 Example solvent amount Temperature Time Ratio after reaction (%) Ratio of crude material (%)
  • Example 6 (Example using ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone (DMI) as solvent)
  • Table 3 shows the relative area percentage of HPLC of the crude product of the acetylene compound represented by formula (3) and the by-product represented by formula (4) after 18 hours from the reaction.
  • the acetylene compound represented by the formula (3) obtained by the method of the present invention is useful, for example, in the pharmaceutical industry and the like because it is useful as a synthetic intermediate for an anti-atrial fibrillation drug or an antihypertensive drug.

Description

明 細 書 アセチレン化合物の製造方法 技術分野
本発明は 4一二トロフルォロベンゼンと 2—メチルー 3—プチン _2—オールか らアセチレン化合物を製造する方法に関する。この化合物は、例えば抗心房細動薬 (特開 2001-151767 号公報参照） や降圧薬 Med. Chem., 1983, Vol.26, No.ll，1582-1589参照） の合成中間体として有用である。 背景技術
従来の、 式 3で表わされるアセチレン化合物の製造法としては、 4_ニトロフ ェノール (化合物 ( 5 ) ) と 2—メチル一3—ブチン _2—クロリ ド (化合物 ( 6 ) ) を塩基存在下に反応させる方法が知られている。 （例えば、 非特許文献 1及び特 許文献 1参照。）
4一二トロフエノール （化合物 （5 ) ) と 2—メチルー 3—ブチン一 2_クロリ ド (化合物（6 ) ) をヨウ化銅触媒、 ヨウ化カリウム又は炭酸カリウム存在下に反応 させる方法も報告されている。 （例えば、 非特許文献 2参照。）
4—ニトロフエノール （化合物 （5 ) ) と 2—メチルー 3—ブチン一 2—オールの 誘導体（化合物 （7 ) ) を銅触媒及び DBU (l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 存在下に反応させる方法も報告されている。 （例えば、 非特許文献 3参照。） 又、 4一-トロフエノール （化合物 （5 ) ) と 2—メチル一3—ブチン一 2—ォー ルをトリフエ-ルホスフィン及び DEAD (Diethyl azodicarboxylate) 存在下に 反応させる方法も知られている。 （光延反応、 例えば、 非特許文献 4参照。）
4一二トロフルォロベンゼンを原料とする製造方法としては、 2—メチル一3— プチンー 2—オールを溶媒代わりとして使用し、 2—メチルー 3—ブチンー2—ォー ルのカリゥムアルコキシドを反応させる方法が知られている。 （例えば、非特許文 献 5参照。）
Figure imgf000004_0001
( 5 ) ( 6 )
(式中 Xは Cl、 _OC02CH3又は一OCOCF3を意味する。） しかし、 非特許文献 1及び特許文献 1に記載の製造方法では収率が低く、 比較 的不安定な 2—メチルー 3—プチンー2—クロリ ド （化合物 （6 ) ) を使用するなど の問題点を有している。
非特許文献 2に記載の製造方法では、 例えば、 銅触媒を使用することにより、 収率が 89%と改善されるものの、新たに、重金属である銅触媒の除去の問題が生 じ、 又、 ヨウ化カリウムを使用する際は、 必ずしも安価とは言えないヨウ化カリ ゥムを多量に使用すること等の問題があり、 2—メチルー 3—ブチン一 2—クロリ ドの安定性の問題も残されている。
加えて、 2—メチルー 3—ブチン一 2—クロリ ドを 4一二トロフエノール（化合物 ( 5 ) ) の 2倍モル使用するなど、 操作性及びコストの面での問題がある。
非特許文献 3に記載の製造方法は上述の方法に類似するが、 2—メチルー 3—ブ チン一 2—クロリ ドを用いた場合の収率は 81%に留まっており、 最も収率の良い
(88%) トリフルォロアセテートの使用は明らかにコスト的に不利であり、 又、 使用する DBUもコスト高であり、 工業的な製造法としては不適である。
非特許文献 4に記載の製造方法も収率（45%)が低いこと及び DEAD等のコス ト面の観点から工業的製造法としては不適である。
非特許文献 5に記載の製造方法は、 比較的安価で安定な、 2—メチルー 3—プチ ンー 2—オールと 4一二トロフルォロベンゼンを原料とし、又、重金属等の触媒を 使用しないという点で、 コス ト的及び操作性に優れた製造方法と言えるが、 収率 が 35%と低く、 反応時間が長い （室温、 3日間） などの問題点を有していた。 特許文献 1 ：特開昭 58-188880号公報
非特許文献 1 ： J. Med. Chem.,lQS , vol.26, No.ll, p.1582. 非特許文献 2 ： Synthesis, 1995, vol.6, p.707.
非特許文献 3 ： Tetrahedron Lett, 1994, vol.35, p.6405.
非特許文献 4 ： Synth. Commun., 1989, vol. 19, p.1255.
非特許文献 5 ： J. Org. Chem., 1972, vol.37, p.841. 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 4一二トロフルォロベンゼンと 2 一メチル _ 3—ブチン一 2—オールのアルコキシドとの反応条件を鋭意検討した 結果、 操作性がよく、 且つ良好な収率で目的物が得られる製造方法を見出し、 本 発明を完成させた。
即ち、 本発明は、 式 （1 )
Figure imgf000005_0001
で表される 4一二トロフルォロベンゼンと式 （2 )
Figure imgf000005_0002
で表される 2—メチルー 3—ブチン一 2—オールのアルコキシドを _ 2 0 で反応させることを特徴とする式 （3 )
Figure imgf000005_0003
で表されるアセチレン化合物の製造方法に関するものである。
又、 本発明の製造方法により、 以降の工程で容易に除去ができない副生物 （化 合物 （4 ) ) の生成を抑制しうることも判明した。
Figure imgf000006_0001
発明を実施するための最良の形態
本発明の式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の製造方法について説明する。 式 （3 ) で表されるアセチレン化合物は、 溶媒中、 式 （2 ) で表される 2—メ チル一 3—ブチン一 2—オールのアルコキシドと式 ( 1 ) で表される 4—ュトロフ ルォロベンゼンを一 2 0〜1 0 °Cで反応させることにより、 良好な収率で製造す ることができる。
本発明に使用される、 式 （2 ) で表される 2—メチルー 3—ブチン一 2—オール のアルコキシドとしては、 通常金属アルコキシドが使用され、 金属アルコキシド の金属としては、ナトリゥム、 カリゥム、 リチウム等のアルカリ金属が好ましく、 操作の簡便さや反応性の観点からはナトリゥムがより好ましい。
式 （2 ) で表される 2—メチルー 3—ブチン一 2—オールのアルコキシドの使用 量としては、 式 （1 ) で表される 4_-トロフルォロベンゼンの使用量に対して、 0.5〜20倍モルの範囲であるが、 1倍モル以下では収率が低下するため、 1倍モ ル以上が好ましく、 又、 コス トの観点から 1〜3倍モルの範囲がより好ましい。 反応の操作法としては、 溶媒と式 （2 ) で表される 2—メチルー 3—ブチン一 2 —オールのアルコキシドよりなる溶液に、 式 （1 ) で表される 4_ニトロフルォ 口ベンゼンを滴下して加えるのが好ましい。
滴下する際の時間は、 反応系中で急激な温度上昇が起こらず、 設定温度が維持 できる範囲であれば特に限定しないが、 0 . 5〜 5時間が好ましい。
本発明に使用される溶媒としては、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν，Ν—ジメ チルホルムァミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン、 Ν，Ν，一ジメチルイミダゾリジノンな どのアミド系溶媒、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素系溶媒、 へキサ ン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒及ぴジクロルメタンゃクロロホルムの ようなハロゲン系炭化水素系溶媒並びに上記溶媒の複数の混合溶媒を使用するこ とができる。
好ましい溶媒としては、 式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の収率の観点か ら、 アミド系溶媒が挙げられ、 より好ましくは、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν，Ν'—ジメチルイミダゾリジノンが挙げられる。
溶媒の使用量としては、 式 （4 ) で表される副生物の生成を抑制するという観 点から、 式 （1 ) で表される 4 _ニトロフルォロベンゼンの使用量に対して 2質 量倍以上使用することが好ましく、 コス トの観点からより好ましくは、 例えば、 2〜4質量倍の範囲、 又例えば、 2〜 3質量倍の範囲が挙げられる。
反応温度は、 一 2 0〜1 0 °Cの範囲であるが、 反応温度低下による反応時間の 延長の点及び式 （4 ) で表される副生物の生成の抑制の観点から、 _ 1 0〜0 °C の範囲がより好ましい。
反応時間は反応温度やアルコキシドの使用量などによって異なるため、'一概に は決定できない。
生成物である、 式 （3 ) で表されるアセチレン化合物は、 水を加えた後、 トル ェンなどの有機溶媒を用いて抽出し、 洗浄後に溶媒留去することにより粗生成物 を得ることができる。
ベンゾピラン中間体の製造には粗生成物のまま使用することができるが、 必要 に応じてカラムクロマトグラフィ一や蒸留等の方法で精製することもできる。 本発明の原料である式 （2 ) で表される 2—メチルー 3—ブチン一 2_オールの アルコキシドは、 通常、 式 （2 ) で表される 2—メチルー 3—ブチン一 2—オール を水素化金属、 例えば、水素化ナトリウム、水素化力リゥム等で処理したり、 又、 金属、 例えば、 金属ナトリウム、 金属カリウム、 金属リチウム等で処理する事に よっても製造することができる。
本発明により製造された式 （3 ) で表されるアセチレン化合物は、 以下の反応 式により示された製造法により、 抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体であるベン ゾピラン誘導体に導かれる。
Figure imgf000008_0001
即ち、 式 （3 ) で表されるアセチレン化合物を加熱環化によってべンゾピラン 化合物に導いた後、 還元、 ァセチル化を経て上記の抗心房細動薬や降圧薬の合成 中間体に変換する事ができる。
式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の製造時に生成した式 （4 ) で表される 副生成物は、上記ァセチルァミノ体の結晶化によっても完全に除去できないため、 式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の製造時に式 （4 ) で表される副生成物の 生成を抑制することは、 以降の製造の効率化において重要である。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
尚、 H P L C相対面積百分率は以下の分析条件にて測定した。
カラム： L-Column ODS φ 4.6 X 250 mm (財団法人 化学物質評価研究機構 製） 溶離液： 0〜45 min CH3CN_0.01MAcONH4 (45/55 v/v)
45-65 min CH3CN— 0.01M AcONH4 (45/55→95/5 v/v)
65~85 min CH3CN - 0.01M AcONH4 (95/5 v/v)
検出： UV (254 nm)
流速： lmL/min.
カラム温度： 40°C
実施例 1
Figure imgf000008_0002
温度計、 攪拌装置、 滴下ロートを装着した 300 mLの反応フラスコに 96.0 の N，N_ジメチルァセトアミ ド （DMAc) 及ぴ 11.6 g(290 mmol)の 60%水素化ナト リウム （ミネラルオイル懸濁） を入れ、氷冷下に攪拌しながら、 25.2 g(300 mmol) の 2—メチル一3—プチンー 2—オールを滴下してアルコキシドを製造した (滴下 時間 2時間）。
30分攪拌後、 33.8 g(240 mmol)の 4—ニトロフルォロベンゼンを滴下し （氷冷 下、滴下時間 1.5時間）、同温度で滴下終了後 18時間攪拌した。反応混合物に 480 mLの水と 480 mLのトルエンを加えて振とうし、 静置後分液してトルエン層を 取った。 水層は 240 mLのトルエンで再度抽出し、 トルエン層を先のものと合わ せて 240 mLの水で洗浄後、 溶媒留去することによって、 目的物である式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の粗物 (63.0 g)を得た。この粗物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィ一で精製し、 44.0 g(y 90%)の目的物を黄色油状物として得た。 'H-NM iCDClg) ppm; 8.18(2H, d, J=9.2 Hz)、 7.30(2H, d， J=Q.2 Hz)、 2.68(1H, s) 1.73(6H, s)
実施例 2
温度計、 攪拌装置、 滴下ロートを装着した 2Lの反応フラスコに 283 gの Ν,Ν ージメチルァセトアミド （DMAc) を入れて一 1 3〜一 1 2 °Cに冷却し、 攪拌し ながら 34.3 g(856 mmol)の 60%水素化ナトリウム （ミネラルオイル懸濁） を加え た。 次に 74.5 g(886 mmol)の 2—メチルー 3—ブチン一 2—オールを滴下してアル コキシドを製造した （内温一 10〜一 8°C、 滴下時間 3.5時間）。
1.5時間攪拌後、 100 g(709 mmol)の 4-ニトロフルォロベンゼンを滴下し （内温 一 10〜一 5°C、 滴下時間 1.5時間）、 同温度で滴下終了後 38時間攪拌した。 10°C 以下の条件で反応混合物に 1420 の水を加え、 1時間攪拌後に 1420 gの酢酸ェ チルを加えて振とう、 静置、 分液して酢酸ェチル層を取った。 水層は 709 gの酢 酸ェチルで抽出して酢酸ェチル層を先のものと合わせて 709 gの水で洗浄後、 溶 媒留去することによって、 目的物である式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の 粗物 (177 g)を得た。
反応 3 8時間後及び （3 ) で表されるアセチレン化合物の粗物、 及び式 （4 ) で表される副生成物の H P L C相対面積百分率を表 1に示した。
表 1
( 3 ) ( 4 ) 反応 3 8時間 95.0% 0.5%
( 3 ) の粗物 93.8% 0.5% 参考例 1
Figure imgf000010_0001
温度計、 攪拌装置、 ジムロート冷却管、 滴下ロートを装着した 1Lの反応フラ スコに 162 gのオルトジクロルベンゼンを入れ、 170 °Cまで加熱した中に、 実施 例 2で得られた式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の粗物全量を 186 gのオル トジクロルベンゼンに溶解したものを 3時間 40分かけて滴下した （内温 168〜 176°C)。 滴下終了後、 同温度で 1時間攪拌した後、 溶媒留去して目的物である 2,2-Dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyranの粗物 169 を得た。 これを 317 gのメ タノールと 56gの水の混合溶媒中、 加熱、 溶解し、 2°Cまで徐冷した後、 0〜5°C で 2時間 30分晶析させた。 生じた結晶をろ過、 洗浄して取り、 50°Cで減圧乾燥 して 2，2-Dimethyl-6-nitro-2^H-l-benzopyran 137 g(y 94%)を得た。 この結晶には 水素化ナトリゥムのミネラルオイルなどが混入しているため、 HPLCで内標定量 を行なったところ、 純度が 89.4%であった。 従って収率は 2工程通算して 84%で あった。シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製したサンプルの物性値を以 下に記載する。
MP: 74.6-74.7。C
Ή-顧 R(CDC13) ppm; 8.02(1H, dd, ,7=8.9, 2.8 Hz)、 7.89(1H, d, ,7=2.8 Hz)、 6.81(1H, d, ^8.9 Hz)、 6.36(1H, d, J=Q.9 Hz)、 5.75(1H, d, J=9.9 Hz), 1.48(6H, s)
実施例 3〜 5 (反応温度及び溶媒量の影響）
反 温度及び溶媒量を変えた以外は、 実施例 2と同様の条件で反応を行い、 反 応終了後及び （3 ) で表されるアセチレン化合物の粗物、 及び式 （4 ) で表され る副生成物の H P L C相対面積百分率を表 2に示した。
尚、 反応時間は、 条件によって異なった。
又、 溶媒量は、 式 （1 ) で表される 4一二トロフルォロベンゼンの使用量に対 する質量倍で表した。
比較のために実施例 2の結果も記載した。 表 2 実施例 溶媒量 温度 時間 反応後比率 (％) 粗物の比率 (％)
No. 觀倍) (°C) (hr) ( 3 ) ( 4 ) ( 3 ) ( 4 )
2 2.83 —10〜― ■5 3 8 95.0 0.5 93.8 0.5
3 2.84 -15-- 10 9 0 96.8 0.3 97.1 0.3
4 1.85 — 10〜― •3 4 1 93.2 0.8 93.1 0.8
5 3.85 一 10〜一 •2 1 7 92.8 0.7 94.2 0.5 実施例 6 (溶媒として Ν,Ν'—ジメチルイミダゾリジノン （DMI) を使用した例)
Figure imgf000011_0001
温度計、 攪拌装置、 滴下ロートを装着した 300mLの反応フラスコに 96.0 の Ν，Ν'—ジメチルイミダゾリジノン （DMI) 及ぴ 11.6 g(290 mmol)の 60%水素化 ナトリウム （ミネラルオイル懸濁） を入れ、 氷冷下に攪拌しながら、 25.2 g(300 mmol)の 2—メチルー 3—プチンー2—オールを滴下してアルコキシドを製造した (内温 10°C以下、 滴下時間 1.5時間、 滴下終了後 30 min攪拌）。
続いて 33.8 g(240 mmol)の 4_ュトロフルォロベンゼンを滴下し、氷冷下に 18 時間攪拌して反応させた。 反応混合物に 480 mLのトルエンと、 480 mLの水を 加えて振とう後、 静置、 分液してトルエン層を取った。 水層は 240 mLのトルェ ンで抽出してトルエン層を先のものと合わせた。 これを無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 ろ過、 溶媒留去することによって目的物である （3 ) で表されるァセチレ ン化合物の粗物を得た。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (500 gのシリカ ゲル、 溶離液 酢酸ェチルーへキサン = 1ノ 20) を実施したところ、 式 （3 ) で 表されるアセチレン化合物の精製品 43.5 g (y 89%) を黄色油状物として得た。 HPLC分析を実施したところ目的物の相対面積百分率が 91.2%、 4_ニトロフル ォロベンゼン相対面積百分率が 7.9%となったが、 4—二トロフルォロベンゼンは 4倍の感度比を示すため、 捕正した HPLC純度は 97.9%であった 比較例 1
Figure imgf000012_0001
温度計、 攪拌装置、 滴下ロートを装着した 1Lの反応フラスコに 96 gのジ Ν,Ν 一メチルァセトアミ ド （DMAc) を入れて 3°Cまで冷却し、 攪拌しながら 11.6 g( 289 mraol)の 60%水素化ナトリウム （ミネラルオイル懸濁） を加えた。 次に 25.2 g( 299 mmol)の 2—メチル一3—プチン一2—オールを滴下してアルコキシド を製造した （内温 3〜： 10°C、 滴下時間 1時間）。
続いて、 33.8 g( 239 mmol)の 4一二トロフルォロベンゼンを滴下し （内温 2 〜5°C、 滴下時間 1.5時間）、 滴下終了後 10〜： L5°Cで 20時間攪拌した。 以下、 実 施例 2と同様にして粗物の （3 ) で表されるアセチレン化合物を得た。
反応 1 8時間後及び （3 ) で表されるアセチレン化合物の粗物、 及び式 （4 ) で表される副生成物の H P L C相対面積百分率を表 3に示した。
表 3
( 3 ) ( 4 ) 反応 1 8時間 72.2% 1.2%
( 3 ) の粗物 83.1% 1.5% 比較例 2 (4—ュトロフエノールと 2—メチル _3—ブチン一 2—クロリ ドの反応)
Figure imgf000012_0002
温度計、 攪拌装置を装着した 3Lの反応フラスコに 148 g(1.06mol)の-トロフ ェノール及び 1000 mLの水を入れ、 水酸化ナトリウム水溶液 [NaOH 64.7 g(1.62 mol)/H2O lOO mL]を加えて溶解した （発熱により 35°Cまで上昇）。続いて 1100 mLのジクロルメタン、 166g (1.62 mol) の 2—メチルー 3—プチン一 2—クロリ ド、 92.0 gのトリメチルベンジルアンモニゥムヒ ドロキシド （40%メタノール溶 液） を順次添加し、 室温で 5日間攪拌した。 静置後分液してジクロルメタン層を 取り、 水層は 500 mLのクロ口ホルムで抽出してクロロホルム層を先のジクロル メタン層と合わせた。 これを 1000 gの 10%水酸化ナトリゥム水溶液、 700 mL の水、 500 mLの水で順次洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 溶媒留去したところ、 目的物である （3 )で表されるアセチレン化合物 71.3 g (y 33%) を黒褐色油状物として得た。 本発明により、 安価に入手できる 4—ニトロフルォロベンゼンから医薬品中間 体として有用な、 式 （3 ) で表されるアセチレン化合物の工業的かつ経済的に有 利な製造方法を確立することができた。 産業上の利用可能性
本発明の方法により得られた式 （3 ) で表されるアセチレン化合物は、 例えば 抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体として有用である為に、 例えば医薬品業界等 において有益である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （1)
Figure imgf000014_0001
で表される 4一二トロフルォロベンゼンと式 （2)
Figure imgf000014_0002
で表される 2—メチル一3—ブチン一 2—オールのアルコキシドを一 20〜10°C で反応させることを特徴とする式 （3)
Figure imgf000014_0003
で表されるァセチレン化合物の製造方法。
2. 溶媒としてアミド系溶媒を使用する請求項 1記載のアセチレン化合物の製造 方法。
3. 溶媒の使用量が、 4一二トロフルォロベンゼンの使用量の 2質量倍以上であ る請求項 1又は請求項 2に記載のアセチレン化合物の製造方法。
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