CN114644547A - 一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法，其以丙二酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯)和2,4‑壬二酮(或2,4‑庚二酮)为起始原料，通过三步反应可以得到大麻二酚或次大麻二酚，优化了反应条件和后处理纯化工艺，反应条件温和、对设备要求低，成本低，收率高，更适宜工业化应用。
Description
技术领域
本申请涉及一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
CBD溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚，是工业大麻中的无毒非成致幻瘾性活性物质。
GW制药公司在2014年报道了一款商品名叫做Epidolex的含CBD口服液用与治疗Dravet综合征(一种类型的癫痫病)。此外，CBD还具有抗惊厥、抗菌抗炎料，抗麻醉和神经系统保护的药理药学功效；同时，可以有效地消除四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，简称THC)对人体神经系统的影响，被称为“反毒品化合物”(anti-marijuanacompound)。
CBDV与CBD结构和物理性质相近，在功效方面也有相似的效果，人们在开发CBD的同时，CBDV也越来越受到科研工作者的重视；
目前商业化的CBD、CBDV生产主要从工业大麻中提取、分离得到；化学合成CBD的方法也陆续有报道，现有技术中的合成路线中使用的路易斯酸BF3·Et2O保存不方便、成本较高，使用时对反应条件要求高需要无水无氧的环境，对工业化生产环境要求高，美国药典中对氯苯的残留剩余要求更高(氯苯≤360ppm，二氯甲烷≤600ppm)，对工艺的要求也将升高。
目前还有报道使用CBDA酯为原料制备大麻二酚及其中间体，但是原料N，N二甲基正(某)基醇胺价格昂贵，且用2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯或乙酯通过酯交换合成，进一步增加了成本。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法，本方法步骤短，条件温和，操作简单，后处理简便，收率高，得到的CBD、CBDV纯度高。
根据本申请的第一方面，提供了一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法，所述方法包括：
(1)以化合物I和化合物II为原料，在醇钠作用下发生反应I，经后处理纯化I得到中间产物I；
(2)在氮气保护下，中间产物I与化合物III在路易斯酸作用下发生反应II，经后处理纯化II得到中间产物II；
(3)所述中间产物II在强碱作用下发生反应III，经后处理纯化III即可得到所述大麻二酚和/或次大麻二酚；
所述化合物I选自具有式I所示结构式的化合物中的至少一种：
所述化合物II选自具有式II所示结构式的化合物中的至少一种：
所述化合物III选自具有式III所示结构式的化合物中的至少一种：
所述中间产物I选自具有式Ⅳ所示结构式的化合物中的至少一种：
所述中间产物II选自具有式Ⅴ所示结构式的化合物中的至少一种：
在式I、式Ⅳ、式Ⅴ中，R选自丙基、戊基中的任一种；
在式II、式Ⅳ、式Ⅴ中，R1选自C1～C6的烷基中的任一种。
可选地，在所述步骤(1)中，所述化合物I和化合物II的摩尔比为1:1.05～1.5；
在所述步骤(2)中，所述中间产物I与化合物III的摩尔比为1:1.3～2.0；
所述中间产物I与路易斯酸的摩尔比为1:0.4～1。
本申请中制备CBD和CBDV的路线如下式所示：
R＝CH3CH2CH2(丙基)；CH3CH2CH2 CH2 CH2(戊基)；
R1、R2＝CH3(甲基),CH3 CH 2(乙基),CH3 CH2CH2(丙基),CH3CH CH3(异丙基)。
可选地，所述步骤(1)包括：将醇溶剂和化合物II加入反应容器中，在20～30℃下加入含醇钠的醇溶液，然后在20～50℃下加入化合物I，升温至65-75℃，保温反应2-3小时，经后处理纯化I得到中间产物I。
优选地，所述醇溶剂与化合物II的体积质量比为2～3ml:1g。
优选地，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；
所述含醇钠的醇溶液中醇钠的质量浓度为18-25％；
所述含醇钠的醇溶液与化合物II的体积质量比为2～3ml:1g。
可选地，所述后处理纯化I包括以下步骤：降温至0～4℃，静置2-18h，有固体析出，过滤，淋洗得固体，有机溶剂溶解，加入PH值小于6的酸水，搅拌20-30min，静置分层，收集有机相，浓缩得中间产物I。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
可选地，所述步骤(2)包括以下步骤：
在氮气保护下，依次向反应容器中加入二氯甲烷、中间产物I和路易斯酸，搅拌20-30min，35～39℃下，等量分批次加入化合物III的二氯甲烷溶液，待化合物III加入完毕，35～39℃保温反应1-1.5h，取样检测，若中间产物I剩余量小于等于3％，停止反应，进行后处理纯化II操作，若中间产物I剩余大于3％，补加含有化合物III的二氯甲烷溶液，继续反应，直至中间产物I剩余小于等于3％；
所述等量分批次加入化合物III的总摩尔量和所述中间产物I的加入摩尔量比为1.3～2.0:1；
优选地，所述等量分批次加入化合物III为等量分3～4次加入化合物III。
可选地，在所述步骤(2)中，若中间产物I剩余量大于剩余大于3％即停止反应，一方面会浪费原料，一方面会增加纯化难度，甚至无法得到合格的产品。该反应需在严格无氧条件下进行，脱氧不完全，氧化杂质增加，甚至在纯化时不能得到CBD晶体。
优先地，所述二氯甲烷与中间产物I的体积质量比为5～10ml:1g；
所述化合物III的二氯甲烷溶液中，二氯甲烷与化合物III的体积质量比为2～3ml:1g。
所述路易斯酸选自AlCl3、FeCl2中的至少一种。
可选地，所述后处理纯化II的操作步骤为：向反应II后得到的反应液I中加入酸水溶液调节pH至2～3，搅拌10-20min，静置15-30min，再加入水，搅拌10-20min，静置15-30min，浓缩、加入乙醇，继续浓缩得油状中间产物II；
所述加入水的体积为所述反应液I体积的2～4倍。
可选地，所述酸水溶液为3-4wt％的柠檬酸水溶液。加柠檬酸能够有效改善乳化现象，同时为多远有机酸能够较好的稳定pH值。
可选地，所述步骤(3)包括以下步骤：用醇溶液溶解中间产物II，得到反应液II，脱氧后，滴入经脱氧的强碱水溶液，滴入过程中控制温度在60℃温度以下，滴加完毕，升温至90℃以上，体系出现回流，保持回流状态12-15h，待中间产物II剩余量小于等于0.5％时，停止反应，进行后处理纯化III操作；
所述滴入经脱氧的强碱水溶液的体积为所述反应液II体积的8～12倍。
可选地，在所述步骤(3)中，中间产物II剩余量大于0.5％即停止反应，一方面会浪费原料，一方面会增加纯化难度，甚至无法得到合格的产品。
可选地，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液；所述醇溶液与中间产物II的体积质量比为8～12ml:1g；
优选地，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
优选地，所述强碱的质量浓度为10～20％。
可选地，所述后处理纯化III操作步骤为：向反应III后得到的反应液III中加入25-30wt％柠檬酸水溶液，并控制温度在5-30℃，pH值为5-6，有机溶剂萃取、浓缩、降温析晶、抽滤、淋洗、干燥，即得所述大麻二酚和/或次大麻二酚；
所述加入25-30wt％柠檬酸水溶液的体积为所述反应液III体积的7～8倍。
可选地，在所述后处理纯化III中，采用反向淬灭，将反应液加入到柠檬酸溶液中，正向淬灭会使产品的颜色加深，逆向淬灭中间产物II产品颜色浅。
在一些具体实施例中所述制备方法包括以下步骤：
(1)向四口瓶中依次加入无水乙醇2～3Vol、化合物II 1.05～1.5eq(优选1.2～1.3)，控温20～30摄氏度加入醇钠的醇溶液(浓度20％)2～3Vol。控制温度在20～50℃之间，缓慢加入化合物I1eq，加毕后升温至70℃左右，保温反应2～3小时。反应结束后降温至0℃，保温过夜，有固体析出。将析出的固体抽滤，用甲基叔丁基醚1～3Vol淋洗滤饼，将滤饼干燥得类白色固体。固体用4～6vol二氯甲烷溶溶解，用10％盐酸溶液调水相pH＜6，搅拌20～40min，复测水相pH，然后静置分液，有机相浓缩至干的类白色固体。
(2)氮气保护条件下，四口瓶1中依次加入二氯甲烷5～10Vol，中间产物I1eq，路易斯酸0.4～1.0eq；搅拌20～40min；将化合物III 1.3～2.0eq和二氯甲烷2～3vol溶解后加入到反应瓶中2中，氮气保护条件下搅拌溶解；将溶解搅拌后的溶液，每小时一次性加入约1/3的化合物III溶液；保持温度在37±2℃，待化合物III添加完毕后，保温37℃±2反应1小时；取样检测。
如果中间产物I剩余≤3％，进行后处理操作，如果中间产物I剩余＞3％继续反应，补加化合物III溶液(0.2g溶于1mL二氯甲烷中)，30min后取样检测，至化合物III剩余≤3％。
后处理加入3％柠檬酸水溶液调节pH至2～3(加柠檬酸能够有效改善乳化现象，同时为多远有机酸能够较好的稳定pH值)，搅拌10min，静止15min分液。再加入水3Vol，继续搅拌10min，静止15min。
在40℃±2摄氏度浓缩至≤2Vol。加入乙醇10Vol，继续浓缩至约2Vol，的油状中间产物II,中间产物II。
(3)向上述浓缩物中加入乙醇(8～12Vol)(或甲醇)，搅拌至油状物全部溶解，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；10％强碱水溶液(8～12Vol)，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；将上述浓缩物的乙醇溶液转移至恒压滴液漏斗中，控制温度T≤60℃滴入脱氧的强碱水溶液中。滴加完毕，调节外温90℃，给体系加热。体系出现回流，保持回流状态15h，HPLC检测如果中间产物II剩余≤0.5％，进行后处理操作，如果中间产物II剩余＞0.5％继续反应，每2h检测一次，至B1剩余≤0.5％，
后处理：将反应液缓慢转入30％柠檬酸溶液7Vol控温在5～30℃。搅拌，检测pH约5～6。加入正庚烷5Vol取一次，再用正庚烷3Vol萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液5Vol洗涤一次，再用水5Vol洗一次，控制外浴温度40℃浓缩正庚烷至约5Vol，缓慢降温至-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，用冷-5～0℃正庚烷1Vol林洗一次得白色P1(P2)固体。
本申请能产生的有益效果包括：
本文使用丙二酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯)和2,4-壬二酮(或2,4-庚二酮)作为起始原料，并优化了工艺参数，反应条件温和，对设备的要求不高，方便工业化操作和节约设备成本。通过控制反应条件，减少了杂质、色素的生成，优化了后处理纯化方式，操作简单，改善了CBD的结晶性，整体工艺收率高，产品纯度高，成本低、且整个工艺操作简单、方便，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本发明使用高效液相色谱仪安捷伦1260Infinity II进行纯度测定，测定条件如下：
以氨基柱为色谱柱；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按A(％)：B(％)＝90:10进行等度洗脱；检测波长为210nm。
对照品溶液的制备：精密称取CBD对照品，加乙醇(1:1)制成每l ml含0.1mg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备：取CBD糖苷样品约30mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水(1:1)20ml，超声处理10分钟，加乙腈-水(1:1)稀释至刻度，摇勾，用微孔滤膜(0.45pm)滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液高效相色谱仪，测定，即得。
2.本发明使用核磁共振仪进行结构确认，测定条件如下：
DMSO-D6作为氘代溶剂，Bruker AVANCE III HD 400HZ.
3.本发明收率计算公式：收率＝产物重量÷产物分子量÷基准原料质量×基准原料分子量×100％
实施例1
Step1：
向四口瓶中依次加入无水乙醇60mL、丙二酸二甲酯19.8g，控温20～30摄氏度加入甲醇钠的甲醇溶液(浓度20wt％,40mL)。控制温度在20～50℃之间，约10～15min内缓慢加入3-壬烯-2-酮(20g)，加毕后升温至70℃左右，保温反应2小时。反应结束后降温至0℃，保温过夜，有固体洗出。将析出的固体抽滤，用甲基叔丁基醚淋洗滤饼，固体用100mL二氯甲烷溶解，用10％盐酸溶液调水相pH＜6，搅拌30min，复测水相pH，然后静置分液，有机相浓缩至干的类白色固体中间产物I，收率90％。
Step2：
氮气保护条件下，依次加入二氯甲烷50mL，中间产物I10.0g，FeCl2 2.7g；搅拌30min；将化合物III 8.3g和二氯甲烷20mL溶解后加入到反应瓶中2中，氮气保护条件下搅拌溶解；将溶解搅拌后的溶液，每小时一次性加入1/3量至四口瓶1中；升温至37℃±2℃，待化合物III添加完毕后，保温反应1小时；取样检测。
如果化合物III剩余≤3％，进行后处理操作，如果化合物III剩余＞3％继续反应，补加化合物III溶液(1，28g溶于2.56mL二氯甲烷中)，30min后取样检测，至化合物III剩余≤3％。
后处理加入3％柠檬酸水溶液调节水相pH至2～3，搅拌10min，静止15min分液。再加入水30mL，继续搅拌10min，静止15min。
在40℃±2摄氏度浓缩至≤20mL。加入甲醇30mL，继续浓缩至约20mL，的油状中间产物II；收率>90％。
Step3：
向上述浓缩物中加入甲醇100mL，搅拌至油状物全部溶解，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；20％氢氧化钠溶液100mL，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；将甲醇溶液转移至恒压滴液漏斗中，控制温度T≤60℃滴入到10％NaOH溶液中。滴加完毕，调节外温90℃，给体系加热。体系出现回流，保持回流状态15h，HPLC检测如果中间产物II剩余≤0.5％，进行后处理操作，如果中间产物II剩余＞0.5％继续反应，每2h检测一次，至中间产物II剩余≤0.5％；
后处理：将反应液缓慢转入30％柠檬酸溶液70mL中，控温在5～30℃。搅拌，检测pH约5～6。加入正庚烷25mL萃取一次，再用正庚烷15mL萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次，再用水50mL洗一次，控制外浴温度40℃浓缩正庚烷至约50mL，缓慢降温至-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，用冷-5～0℃正庚烷10mL淋洗一次得白色P1固体(CBD)，收率87％。
实施例2：
Step1：
向四口瓶中依次加入无水甲醇40mL、丙二酸二甲酯23.6g，控温20～30摄氏度加入甲醇钠的甲醇溶液(浓度20％)60mL。控制温度在20～50℃之间，约10～15min内缓慢加入3-庚烯-2-酮20g，加毕后升温至70℃左右，保温反应2～3小时。反应结束后降温至0℃，保温过夜，有固体洗出。将析出的固体抽滤，用甲基叔丁基醚淋洗滤饼，固体用100mL二氯甲烷溶解，用10％盐酸溶液调水相pH＜6，搅拌30min，复测水相pH，然后静置分液，有机相浓缩至干的类白色固体，收率95％。
Step2：
氮气保护条件下，依次加入二氯甲烷40mL，中间产物I10g，AlCl3 1.7g；搅拌30min；将化合物III 12.8g和二氯甲烷60mL溶解后加入到反应瓶中2中，氮气保护条件下搅拌溶解；将溶解搅拌后的溶液，分批次转移至四口瓶1中；升温至37℃±2℃，待化合物III添加完毕后，保温反应1小时；取样检测。
如果化合物III剩余≤3％，进行后处理操作，如果化合物III剩余＞3％继续反应，补加化合物III溶液(0.2g溶于1mL二氯甲烷中)，30min后取样检测，至化合物III剩余≤3％。
后处理加入3％柠檬酸水溶液调节水相pH至2～3，搅拌10min，静止15min分液。再加入水30mL，继续搅拌10min，静止15min
在40℃±2摄氏度浓缩至≤20mL。加入甲醇30mL，继续浓缩至约20mL，的油状中间产物II；收率95％.
Step3：
向上述浓缩物中加入甲醇100mL，搅拌至油状物全部溶解，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；20％氢氧化钠溶液100mL，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；将甲醇溶液转移至恒压滴液漏斗中，控制温度T≤60℃滴入10％NaOH溶液中100mL。滴加完毕，调节外温90℃，给体系加热。体系出现回流，保持回流状态15h，HPLC检测如果中间产物II剩余≤0.5％，进行后处理操作，如果中间产物II剩余＞0.5％继续反应，每2h检测一次，至中间产物II剩余≤0.5％，
后处理：将反应液缓慢转入30％柠檬酸溶液70mL控温在5～30℃。搅拌，检测pH约5～6。加入正庚烷25mL萃取一次，再用正庚烷15mL萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次，再用水50mL洗一次，控制外浴温度40℃浓缩正庚烷至约50mL，缓慢降温至-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，用冷-5～0℃正庚烷10mL淋洗一次得白色固体(CBDV)，收率为88％。
实施例3：
Step1：
向四口瓶中依次加入无水乙醇60mL、丙二酸二乙酯21.6g，控温20～30摄氏度加入乙醇钠的乙醇溶液(浓度20％)40mL。控制温度在20～50℃之间，约10～15min内缓慢加入3-壬烯-2-酮20g，加毕后升温至70℃左右，保温反应2～3小时。反应结束后降温至0℃，保温过夜，有固体洗出。将析出的固体抽滤，用甲基叔丁基醚淋洗滤饼，固体用100mL二氯甲烷溶解，用10％盐酸溶液调水相pH＜6，搅拌30min，复测水相pH，然后静置分液，有机相浓缩至干的类白色固体，收率89％。
Step2
氮气保护条件下，依次加入二氯甲烷60mL，中间产物I10g，FeCl2 2.5g；搅拌30min；将化合物III 7.9g和二氯甲烷20mL溶解后加入到反应瓶中2中，氮气保护条件下搅拌溶解；将溶解搅拌后的溶液，分批次转移至四口瓶1中；升温至37℃±2℃，待化合物III添加完毕后，保温反应1小时；取样检测。
如果化合物III剩余≤3％，进行后处理操作，如果化合物III剩余＞3％继续反应，补加化合物III溶液(0.2g溶于1mL二氯甲烷中)，30min后取样检测，至化合物III剩余≤3％。
后处理加入3％柠檬酸水溶液调节水相pH至2～3，搅拌10min，静止15min分液。再加入水30mL，继续搅拌10min，静止15min；
在40℃±2摄氏度浓缩至≤20mL。加入乙醇30mL，继续浓缩至约20mL，的油状中间产物II；收率92％。
Step3：
向上述浓缩物中加入乙醇100mL，搅拌至油状物全部溶解，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；20％氢氧化钠溶液100mL，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；将乙醇溶液转移至恒压滴液漏斗中，控制温度T≤60℃滴入10％NaOH溶液中。滴加完毕，调节外温90℃，给体系加热。体系出现回流，保持回流状态15h，HPLC检测如果中间产物II剩余≤0.5％，进行后处理操作，如果中间产物II剩余＞0.5％继续反应，每2h检测一次，至中间产物II剩余≤0.5％，
后处理：将反应液缓慢转入30％柠檬酸溶液70mL控温在5～30℃。搅拌，检测pH约5～6。加入正庚烷25mL萃取一次再用正庚烷15mL萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次，再用水50mL洗一次，控制外浴温度40℃浓缩正庚烷至约50mL，缓慢降温至-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，用冷-5～0℃正庚烷10mL淋洗一次得白色固体P2(CBD)，收率为90％。
实施例4：
Step1
向四口瓶中依次加入无水乙醇40mL、丙二酸二乙酯42.8g，控温20～30摄氏度加入乙醇钠的乙醇溶液(浓度20％)60mL。控制温度在20～50℃之间，约10～15min内缓慢加入3-庚烯-2-酮20g，加毕后升温至70℃左右，保温反应2～3小时。反应结束后降温至0℃，保温过夜，有固体洗出。将析出的固体抽滤，用甲基叔丁基醚淋洗滤饼，将滤饼干燥得类白色固体A4，收率94％。
Step2：
氮气保护条件下，依次加入二氯甲烷50mL，中间产物I 10g，AlCl3 1.6g；搅拌30min；将化合物III 12.1g和二氯甲烷50mL溶解后加入到反应瓶中2中，氮气保护条件下搅拌溶解；将溶解搅拌后的溶液，分批次转移至四口瓶1中；升温至37℃±2℃，待化合物III添加完毕后，保温反应1小时；取样检测。
如果化合物III剩余≤3％，进行后处理操作，如果化合物III剩余＞3％继续反应，补加化合物III溶液(0.2g溶于1mL二氯甲烷中)，30min后取样检测，至化合物III剩余≤3％。
后处理加入3％柠檬酸水溶液调节水相pH至2～3，搅拌10min，静止15min分液。再加入水30mL，继续搅拌10min，静止15min；
在40℃±2摄氏度浓缩至≤20mL。加入乙醇30mL，继续浓缩至约20mL的油状中间产物II；收率94％。
Step3：
向上述浓缩物中加入乙醇100mL，搅拌至油状物全部溶解，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；20％氢氧化钠溶液100mL，真空脱氧：抽真空4min，补充氮气至常压，重复操作4次；将乙醇溶液转移至恒压滴液漏斗中，控制温度T≤60℃滴入10％NaOH溶液中。滴加完毕，调节外温90℃，给体系加热。体系出现回流，保持回流状态15h，HPLC检测如果中间产物II剩余≤0.5％，进行后处理操作，如果中间产物II剩余＞0.5％继续反应，每2h检测一次，至中间产物II剩余≤0.5％；
后处理：将反应液缓慢转入30％柠檬酸溶液(12.5g/30mL)控温在5～30℃。搅拌，检测pH约5～6。加入正庚烷25mL萃取一次再用正庚烷15mL萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次，再用水50mL洗一次，控制外浴温度40℃浓缩正庚烷至约50mL，缓慢降温至-5℃，搅拌析晶2h，抽滤，用冷-5～0℃正庚烷10mL淋洗一次得白色固体P2(CBDV)，收率为87.3％。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (10)
1.一种大麻二酚和/或次大麻二酚的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)以化合物I和化合物II为原料，在醇钠作用下发生反应I，经后处理纯化I得到中间产物I；
(2)在氮气保护下，中间产物I与化合物III在路易斯酸作用下发生反应II，经后处理纯化II得到中间产物II；
(3)所述中间产物II在强碱作用下发生反应III，经后处理纯化III即可得到所述大麻二酚和/或次大麻二酚；
所述化合物I选自具有式I所示结构式的化合物中的至少一种：
所述化合物II选自具有式II所示结构式的化合物中的至少一种：
所述化合物III选自具有式III所示结构式的化合物中的至少一种：
所述中间产物I选自具有式IV所示结构式的化合物中的至少一种：
所述中间产物II选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：
在式I、式IV、式V中，R选自丙基、戊基中的任一种；
在式II、式Ⅳ、式Ⅴ中，R1选自C1～C6的烷基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述化合物I和化合物II的摩尔比为1:1.05～1.5；
在所述步骤(2)中，所述中间产物I与化合物III的摩尔比为1:1.3～2.0；
所述中间产物I与路易斯酸的摩尔比为1:0.4～1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：将醇溶剂和化合物II加入反应容器中，在20～30℃下加入含醇钠的醇溶液，然后在20～50℃下加入化合物I，升温至65-75℃，保温反应2-3小时，经后处理纯化I得到中间产物I。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述醇溶剂与化合物II的体积质量比为2～3ml:1g。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；
所述含醇钠的醇溶液中醇钠的质量浓度为18-25％；
所述含醇钠的醇溶液与化合物II的体积质量比为2～3ml:1g。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述后处理纯化I包括以下步骤：降温至0～4℃，静置2-18h，有固体析出，过滤，淋洗得固体，有机溶剂溶解，加入PH值小于6的酸水，搅拌20-30min，静置分层，收集有机相，浓缩得中间产物I。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括以下步骤：
在氮气保护下，依次向反应容器中加入二氯甲烷、中间产物I和路易斯酸，搅拌20-30min，35～39℃下，等量分批次加入化合物III的二氯甲烷溶液，待化合物III加入完毕，35～39℃保温反应1-1.5h，取样检测，若中间产物I剩余量小于等于3％，停止反应，进行后处理纯化II操作，若中间产物I剩余大于3％，补加含有化合物III的二氯甲烷溶液，继续反应，直至中间产物I剩余小于等于3％；
所述等量分批次加入化合物III的总摩尔量和所述中间产物I的加入摩尔量比为1.3～2.0:1；
优选地，所述等量分批次加入化合物III为等量分3～4次加入化合物III。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷与中间产物I的体积质量比为5～10ml:1g；
所述化合物III的二氯甲烷溶液中，二氯甲烷与化合物III的体积质量比为2～3ml:1g；
所述路易斯酸选自AlCl3、FeCl2中的至少一种。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述后处理纯化II的操作步骤为：向反应II后得到的反应液I中加入酸水溶液调节pH至2～3，搅拌10-20min，静置15-30min，再加入水，搅拌10-20min，静置15-30min，浓缩、加入乙醇，继续浓缩得油状中间产物II；
所述加入水的体积为所述反应液I体积的2～4倍。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酸水溶液为3-4wt％的柠檬酸水溶液；
优选地，所述步骤(3)包括以下步骤：用醇溶液溶解中间产物II，得到反应液II，脱氧后，滴入经脱氧的强碱水溶液，滴入过程中控制温度在60℃温度以下，滴加完毕，升温至90℃以上，体系出现回流，保持回流状态12-15h，待中间产物II剩余量小于等于0.5％时，停止反应，进行后处理纯化III操作；
所述滴入经脱氧的强碱水溶液的体积为所述反应液II体积的8～12倍；
优选地，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液；所述醇溶液与中间产物II的体积质量比为8～12ml:1g；
优选地，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
优选地，所述强碱的质量浓度为10～20％；
优选地，所述后处理纯化III操作步骤为：向反应III后得到的反应液III中加入25-30wt％柠檬酸水溶液，并控制温度在5-30℃，pH值为5-6，有机溶剂萃取、浓缩、降温析晶、抽滤、淋洗、干燥，即得所述大麻二酚和/或次大麻二酚；
所述加入25-30wt％柠檬酸水溶液的体积为所述反应液III体积的7～8倍。
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| CN101316832A (zh) * | 2005-09-29 | 2008-12-03 | Amr科技公司 | δ-9-四氢大麻酚的生成方法 |
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| WO2020229891A1 (en) * | 2019-05-10 | 2020-11-19 | Fresh Cut Development, Llc | Methods of manufacturing cannabidiol or cannabidivarin and intermediates of manufacturing cannabidiol or cannabidivarin |
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2020
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