CN112047851A - 一种d-泛醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种D‑泛醇的制备方法，包括：将D‑泛解酸内酯粗品用溶剂溶解，再经过脱色和过滤得到的D‑泛解酸内酯溶液，然后将D‑泛解酸内酯溶液与3‑氨基丙醇连续通入连续反应器中进行连续化反应，得到的反应液经过后处理得到所述的D‑泛醇。该制备方法能克服规模化生产中的放大效应，并且能解决溶剂残留问题。

Description

一种D-泛醇的制备方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种D-泛醇的制备方法。
背景技术
泛醇，又名2，4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3，3-二甲基丁酰胺或N-泛酰-3-丙醇胺，是对应于泛酸的醇。泛醇俗称维生素原B5，属于B族维生素的范畴。泛醇可分为混旋体(DL-型)、右旋体(D-型)和左旋体(L-型)3种形式，其中只有右旋体具有生物活性，左旋体没有生物活性。
D-泛醇又名右泛醇，是一种粘度非常大的液体，其在40℃时的粘度就在10000厘泊以上。D-泛醇是D-泛酸的同效物，广泛应用于医疗、食品、化妆品行业，具体制剂如口服液、眼药水、复合维生素注射剂、洗发水、摩丝、润肤霜等。
泛醇可以由泛解酸内酯与3-氨基丙醇经化学缩合制得,见Schnider,O.:Synthesis of panthenol and its transformation into pantothenic acid.JubileeVol.EmilBarell 1946,85-91等报道。
若以D-泛解酸内酯为原料，则可以选择性的制备D-泛醇。工业生产上采用的就是该合成路线，一般在无溶剂条件下进行。CN 101851171 A报道了一种无溶剂反应，直接以D-泛解酸内酯与3-氨基丙醇一锅法反应制备D-泛醇的方法，这是目前的主流生产工艺。由于该反应体系存在大量固体，产物D-泛醇的粘度又非常大，该方法存在反应时间长及转化不完全的问题，生产效率低下，并且反应时间长也会导致旋光度下降。
目前也有一些文献或者专利报道了溶剂存在条件下合成D-泛醇的工艺，如2002年浙江大学杨晓光硕士论文及现代化工(26)，2006，186-188中分别报道在实验室中以甲醇、乙醇为溶剂，D-泛解酸内酯为原料制得高纯度的D-泛醇。然而该方法只适合实验室小量制备，当投料量较大的时候，溶剂残留量大，制备的产品存在色泽不好、比旋度下降的缺点。
CN 110028416 A报道了一种使用微通道反应器制备DL-泛醇的方法。该方法直接以熔融DL-泛解酸内酯与3-氨基丙醇进行反应，反应速率快、收率高，但由于D-泛醇高温下易消旋生成混旋体，该方法不适用于高纯度D-泛醇的制备。
目前主流的无溶剂工艺反应后不对产品进行进一步提纯，在对反应转化率提出极高要求的同时，也对原料质量提出极高要求。一般需要对拆分后得到的D-泛解酸内酯进行多次重结晶提纯并彻底烘干(CN 101851171)，而D-泛解酸内酯提纯收率低，同时产生大量废气，对环境不友好。
此外，由于D-泛醇的粘度极高、流动性差，其在反应釜中的传质效果很差，制备反应放大效应严重。首先，工业生产中常见局部超温变质或反应不充分的情况，产品质量的控制面临巨大挑战；其次，随着反应规模的扩大，成倍数延长的反应时间也极大的限制了该产品的产能。现有工艺的产能逐渐难以满足日益增加的市场需求。
目前报道的泛醇制备工艺的研究均受限于泛醇的超高沸点性质，倾向于选择无溶剂的形式进行反应，以避免泛醇与溶剂的分离。
发明内容
本发明提供了一种D-泛醇的制备方法，该制备方法能克服规模化生产中的放大效应，达到工业生产中缩短反应时间，减少原料残留，保持产品旋光度的目的。
一种D-泛醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将D-泛解酸内酯粗品用溶剂溶解，再经过脱色和过滤得到的D-泛解酸内酯溶液；
(2)将步骤(1)得到的D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇通入连续反应器中进行连续化反应，得到的反应液经过后处理得到所述的D-泛醇。
本发明人在试验中发现，先用溶剂对D-泛解酸内酯粗品进行溶解，然后经过脱色和过滤操作，再与3-氨基丙醇采用连续化的方式进行反应，可以提高反应效率，缩短反应时间，减少原料3-氨基丙醇的残留，并且产品具有极高的旋光度。同时，采用连续化方式生产，可以使生产过程稳定流畅的进行。
本发明中，所述的D-泛解酸内酯粗品含有少量的杂质也不影响反应的进行，可以直接采用工业品，其含量可在95～99％之间。
本发明中，所述溶剂可以为大部分低沸点溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、丙酮、甲醇、乙醇、水等中的一种或者多种，但不建议使用二氯甲烷、氯仿等含氯或高毒溶剂。通过加入这些溶剂可以有效地改善反应体系粘度，提高传质速率和反应效率。
进一步的，所述D-泛解酸内酯粗品与溶剂的质量比为4:1～1:1。
脱色采用活性炭回流的方式进行，所述活性炭的用量为D-泛解酸内酯粗品质量的0.5％-8％，回流脱色的时间为0.5-1h。
本发明中，反应的温度为50～100℃，优选为50～60℃。
进一步的，所述的连续反应器为多釜串联反应装置；
所述多釜串联反应装置为3～8釜串联，单釜停留时间为5-60min；优选3～5釜串联，单釜停留时间15-60min。D-泛解酸内酯与3-氨基丙醇连续进料的摩尔比为1:0.90～1:1.11，优选为1:1～1:1.05。
进一步的，为尽量除尽残留溶剂以免影响产品质量，所述的后处理包括精馏，所述精馏过程中间加适量水，加入的水量为D-泛解酸内酯粗品质量的0.5％-10％。进一步的，所述的水在溶剂溶剂回收率为80～95％的时候加入。
本发明中，所述的精馏可以为减压精馏；进一步优选为高真空精馏，所述精馏的压力范围为0kPa～10kPa，优选为0.1kPa～5kPa。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明在反应投料之前，用溶剂对D-泛解酸内酯粗品进行溶解、脱色和过滤操作，避免了原料中的杂质对反应的干扰，同时，处理步骤简单，减少了D-泛解酸内酯粗品的结晶操作，减少了D-泛解酸内酯的损失的同时，使工艺更加简便，经济性好；
(2)将D-泛解酸内酯粗品以溶液状态进行投料，反应物为液体形态，液-液两相混合更充分，反应速度更快、转化率更高；改善反应体系传质，放大效应减小，反应更加稳定可控，产品质量稳定；
(3)实现了泛醇制备的连续化生产，便于实现更大规模的工业化生产，有利于扩大产能；液体物料的运输与计量更为方便；以减压精馏回收溶剂代替固体干燥，减少废气产生，更加环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的方案做进一步阐述。本发明所用的D-泛解酸内酯粗品和3-氨基丙醇都为工业用品，含量都在99％左右。
实施例1
取D-泛解酸内酯粗品100kg加入反应器中，再加入甲醇100kg，搅拌溶解后加入活性炭1kg，回流条件下脱色1h，然后过滤，得到的滤液为无色透明的质量百分比浓度为50％D-泛解酸内酯甲醇溶液，备用。
分别以2kg/h、0.58kg/h的速度向3釜串联反应器中泵入该D-泛解酸内酯甲醇溶液与3-氨基丙醇，每釜体积为2L，反应温度为50℃。泵料4h后从反应器出口取样检测D-泛解酸内酯残留为0.3％，说明反应体系已达到稳态。开始将反应液接入溶剂回收装置中，接收10h后停止反应，共接收反应液25.7kg。然后回收装置在10kPa下减压回收溶剂，甲醇回收率至约95％时加入蒸馏水0.5kg，提高真空度，至压力为1kPa、温度为80℃下继续回收至无溶剂蒸出为止。得无色透明黏性液D-泛醇15.7kg，收率99％。检测含水量0.5％，未检测到甲醇残留，3-氨基丙醇残留量为0.3％，比旋度为[α]D 20＝+30.4°，各项质控指标均符合规定。
对比例1(CN 101851171B，北京京卫信康)
称取3kg的D-泛解酸内酯粗品，加入10L的加热反应器。量取6L乙酸乙酯加入反应器，加热搅拌。待回流后加入活性炭5g，脱色30min。抽滤，滤液加入到25L容器中，加入石油醚12L，混合均匀后5℃下静置析晶2h；抽滤固体，然后固体40℃真空干燥2h，滤液回收。固体以相同条件再次精制并干燥10h，得到白色固体2.7kg，为精制D-泛解酸内酯，收率90％。
取精制D-泛解酸内酯1.0kg、3-氨基丙醇580g加入到反应器中，加热至50℃，反应3h，降至室温即得D-泛醇产品，为澄明易吸湿的黏性液，重量为1.58kg，反应收率100％，总收率90％。产品经质量控制方法检验，各项质控指标均符合规定，3-氨基丙醇残留量为0.3％，比旋度[α]D 20＝+30.8°。
对比例2
取精制D-泛解酸内酯10kg(精制方法与对比例1相同)、3-氨基丙醇5.8kg加入到反应器中，加热至50℃，反应5h，降至室温即得澄明易吸湿的黏性液。该步反应收率97％，3-氨基丙醇残留量为2.4％，转化率和产品质量不达要求。
对比例3
取精制D-泛解酸内酯10kg(精制方法与对比例1相同)、3-氨基丙醇5.8kg加入到反应器中，加热至50℃，反应10h，降至室温即得澄明易吸湿的黏性液。该步反应收率98.8％，3-氨基丙醇残留量为1.1％，质量不合格。
实施例1、对比例1～对比例3的结果表明，在无溶剂存在的条件下，采用现有技术的方式反应，需要对D-泛解酸内酯进行复杂的提纯操作，而且当投料量较大的时候，传质效果较差，转化率较低，并且反应时间明显增加，3-氨基丙醇残留加大，产品质量不合格。而采用本发明的方法，原料不需要经过结晶操作，投料量很大时，也能获得很好的效果。
对比例4(现代化工(26)，2006，186-188)
取D-泛解酸内酯1.0kg、3-氨基丙醇580g加入到反应器中，量取6L乙醇加入反应器中，加热至50℃，反应3h，加入活性炭1g，脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，得黄色易吸湿的黏性液，得到成品1.56kg，收率98.7％。产品经检验，比旋度为[α]D 20＝+29.9°，3-氨基丙醇残留量为0.6％，乙醇残留0.3％。
对比例4的结果表明，在溶剂存在条件下进行反应，反应结束之后再进行脱色及蒸馏脱溶剂，会导致产品的色泽度降低；并且同连续化反应相比，反应收率降低，反应时间增加，产品比旋度下降，3-氨基丙醇残留量增加；未采用加水蒸馏的方法，导致乙醇难以除尽。
对比例5(无溶剂未精制)
取D-泛解酸内酯粗品5.5kg、3-氨基丙醇3.2kg加入反应器中，加热至50℃反应24h，降温至室温得黄色粘稠、略带浑浊的吸湿性液体D-泛醇。产品对D-泛解酸内酯摩尔收率99％，检测其3-氨基丙醇残留量为0.7％，比旋度[α]D 20＝+29.6°。
对比例5的结果表明，原料未进行结晶操作，采用间歇式的方法进行反应，产品为黄色粘稠、略带浑浊的吸湿性液体，同时，比旋度较低，不符合药用D-泛醇的要求。
实施例2
按照实施例1的方法，以乙酸乙酯为溶剂制备质量百分比浓度为50％D-泛解酸内酯的溶液。分别以2kg/h、0.58kg/h的速度向3-釜串联反应器中泵入该D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇。每釜体积为2L，反应温度为60℃。反应3h后从反应器出口取样检测D-泛解酸内酯残留为0.5％。开始将反应液接入溶剂回收装置中，接收10h后停止反应，共接收25.8kg。然后回收装置在10kPa下减压回收溶剂，乙酸乙酯回收率至90％时加入蒸馏水1kg，提高真空度，至压力为1kPa、温度为80℃下继续回收至无溶剂蒸出为止。得无色透明黏性液D-泛醇15.6kg，收率98％。检测含水量0.5％，未检测到乙酸乙酯残留，3-氨基丙醇残留量为0.3％，比旋度为[α]D 20＝+30.0°。
实施例3
按照实施例1的方法，以水为溶剂制备质量百分比浓度为50％D-泛解酸内酯的溶液。分别以2kg/h、0.58kg/h的速度向3-釜串联反应器中泵入该D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇，每釜体积为2L，反应温度60℃。反应4h后从反应器出口取样检测D-泛解酸内酯残留为0.2％。开始将反应液接入溶剂回收装置中，接收10h后停止反应，共接收25.8kg。然后回收装置在1kPa下减压回收溶剂，回收结束后得微黄色透明黏性液D-泛醇15.8kg，收率100％，3-氨基丙醇残留量为0.2％。检测含水量0.9％，比旋度为[α]D 20＝+29.9°。
实施例4
重复实施例3的实验过程，在减压回收过程中采用分段回收，先在5kPa下回收约85％的溶剂，然后提高真空度，至压力为0.2kPa、温度为60℃下继续回收至无溶剂馏出为止，得到无色透明粘性液D-泛醇15.7kg，收率99.7％，3-氨基丙醇残留量为0.2％。检测含水量0.3％，比旋度为[α]D 20＝+30.3°。
实施例5(降低停留时间)
按照实施例1的方法，以乙酸甲酯为溶剂制备质量百分比浓度为50％D-泛解酸内酯的溶液。分别以3kg/h、0.87kg/h的速度向3-釜串联反应器中泵入该D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇。每釜体积为2L，反应温度50℃。反应3h后从反应器出口取样检测D-泛解酸内酯残留为0.6％。开始将反应液接入溶剂回收装置中，接收5h后停止反应，共接收19.3kg。然后回收装置在10kPa下减压回收溶剂，乙酸甲酯回收率至90％时加入蒸馏水0.6kg，提高真空度，至压力为1kPa、温度为80℃下继续回收至无溶剂蒸出为止。得无色透明黏性液D-泛醇11.8kg，收率99％。检测含水量0.4％，未检测到乙酸甲酯残留，3-氨基丙醇残留量为0.3％，比旋度为[α]D 20＝+30.1°。
实施例6(4釜串联)
按照实施例1的方法，以正己烷为溶剂制备质量百分比浓度为50％D-泛解酸内酯的溶液。分别以3kg/h、0.87kg/h的速度向4-釜串联反应器中泵入该D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇。每釜体积为2L，反应温度60℃。反应4h后从反应器出口取样检测D-泛解酸内酯残留为0.2％。开始将反应液接入溶剂回收装置中，接收5h后停止反应，共接收19.3kg。然后回收装置在10kPa下减压回收溶剂，乙酸甲酯回收率至90％时加入蒸馏水0.75kg，提高真空度，至压力为1kPa、温度为80℃下继续回收至无溶剂蒸出为止。得无色透明黏性液D-泛醇11.85kg，收率99％。检测含水量0.5％，未检测到正己烷残留，3-氨基丙醇残留量为0.3％，比旋度为[α]D 20＝+30.4°。
实施例7
按照实施例1的方法，以甲醇为溶剂制备质量百分比浓度为50％D-泛解酸内酯的溶液。分别以3kg/h、0.88kg/h的速度向4-釜串联反应器中泵入该D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇。每釜体积为2L，反应温度60℃。反应4h后从反应器出口取样检测D-泛解酸内酯残留为0.2％。开始将反应液接入溶剂回收装置中，接收5h后停止反应，共接收19.4kg。然后回收装置在10kPa下减压回收溶剂，甲醇回收率至90％时加入蒸馏水0.5kg，提高真空度，至压力为1kPa、温度为80℃下继续回收至无溶剂蒸出为止。得无色透明黏性液D-泛醇11.8kg，收率99％。检测含水量0.4％，未检测到甲醇残留，3-氨基丙醇残留量为0.3％，比旋度为[α]D 20＝+30.8°。
上述实施例的结果表明，本发明的连续化工艺与无溶剂工艺相比，投料量较大时，反应效率明显提高，并且产品质量能够得到很好的控制；与有溶剂间歇式反应相比，3-氨基丙醇和溶剂残留量减少，得到的产品质量更好，并且，反应效率也大幅度提高。

Claims (10)

1.一种D-泛醇的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将D-泛解酸内酯粗品用溶剂溶解，再经过脱色和过滤得到的D-泛解酸内酯溶液；
(2)将步骤(1)得到的D-泛解酸内酯溶液与3-氨基丙醇通入连续反应器中进行连续化反应，得到的反应液经过后处理得到所述的D-泛醇。
2.根据权利要求1所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、丙酮、甲醇、乙醇、水中的一种或者多种。
3.根据权利要求1或2所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述D-泛解酸内酯粗品与溶剂的质量比为4:1～1:1。
4.根据权利要求1所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，脱色采用活性炭回流的方式进行，所述活性炭的用量为D-泛解酸内酯粗品质量的0.5％-8％，回流脱色的时间为0.5-1h。
5.根据权利要求1所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述的连续反应器为多釜串联反应装置；
所述多釜串联反应装置为3～8釜串联，单釜停留时间为5-60min；优选为3～5釜串联，单釜停留时间15-60min。
6.根据权利要求5所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述的D-泛解酸内酯与3-氨基丙醇连续进料的摩尔比为1:0.9～1:1.1。
7.根据权利要求1所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，连续化反应的温度为50～100℃。
8.根据权利要求1所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括精馏，所述精馏过程中加水；
所加入的水量为D-泛解酸内酯粗品质量的0.5％-10％，所述的水在溶剂回收率为80～95％的时候加入。
9.根据权利要求8所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述精馏的压力范围为0kPa～10kPa。
10.根据权利要求9所述的D-泛醇的制备方法，其特征在于，所述精馏的压力范围为0.1kPa～5kPa。
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