CN106946811B - 一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种环保型2‑氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法以2‑氯吩噻嗪和氰化亚铜为原料，以高沸点有机溶剂为溶剂，以碱金属卤化物为催化剂进行高温应，在进行回流反应之前，在惰性气体的保护下，对包括原料、溶剂和催化剂的反应体系进行共沸除水，共沸除水后再进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应产物后处理及提取，得到粗品，纯化后制得2‑氰基吩噻嗪。为了控制酰胺杂质，采用共沸除水，避免了用三氯氧磷处理的复杂工艺，同时也避免了因使用酰氯或浓硫酸脱水而产生剧毒气体氢氰酸，有利于工业化大生产。回收的第一有机溶剂，可以重复套用，降低了生产成本。

Description

一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法
技术领域
本发明属于有机杂环类化合物领域，涉及2-氰基吩噻嗪，具体涉及一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法。
背景技术
2-氰基吩噻嗪是一种重要的医药中间体，由其制备的药物具有多种药物功效，尤其在降压、精神安定、镇痛以及抗癌方面有重要作用。目前国际市场对这一药物中间体的需求量比较大。2-氰基吩噻嗪的结构式(Ⅰ)如下：
Figure BDA0001233784430000011
此类化合物的合成一般采用2-氯吩噻嗪、氰化亚铜为原料，在N-甲基吡咯烷酮或喹啉等高沸点的有机溶剂中，以碘或者碘化钠、碘化钾为催化剂下，回流反应制备得2-氰基吩噻嗪。反应式(Ⅱ)如下：
Figure BDA0001233784430000012
1978年的日本专利(特开昭53-92788号)和1989年的日本专利(特开平1-216982号)均对次化合物的合成进行了报道，但收率不高，且有部分原料未反应。
由于该反应的各种物料都不可避免地含有微量的水分，在反应过程中，会造成产物水解成酰胺杂质(Ⅲ)。用溶剂重结晶的方法很难将该杂质从产物中除去，需多次重复重结晶才能降低该杂质，但这样造成收率低，耗时耗力。
Figure BDA0001233784430000021
为了降低酰胺杂质，中国发明专利《2-氰基吩噻嗪的制备方法》(申请号：200410012337.0)展示了一种方法，对反应完成后提取的物料2-氰基吩噻嗪粗品用三氯氧磷做脱水剂进行处理，显著地降低了酰胺杂质的含量。由于该方法采用DMF做溶剂，三氯氧磷做脱水剂，该反应采取的条件和经典人名反应Vilsmeier-Haack Formylation基本一致，容易引起新生杂质。用三氯氧磷处理后的物料仍需要多次重结晶，整个生产过程复杂，导致收率偏低，生产成本高，生产效率低，难以实现工业化大生产。
在中国专利《一种2-氰基吩噻嗪的制备方法》(申请号：201510744844.1)中采用了一种方法，降低反应生成的酰胺杂质。在反应过程中，加入脱水剂对甲苯磺酰氯(与水反应后生成对甲苯磺酸和氯化氢)或者浓硫酸，进行除水。除水后，体系中存在酸性物质，容易产生剧毒气体氢氰酸，无论从环境安全还是从操作人员的安全考虑，此方法不适合工业化生产。该专利中采用混合溶剂进行重结晶，不利于溶剂的回收套用。因此，为实现工业化生产，对目前2-氰基吩噻嗪的制备方法，还需进一步的改进。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于，提供一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，解决现有的制备方法中产生的副产物酰胺杂质含量高，导致产品产率低以及后处理难度大的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：
一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法以2-氯吩噻嗪和氰化亚铜为原料，以高沸点有机溶剂为溶剂，以碱金属卤化物为催化剂进行高温应，在进行回流反应之前，在惰性气体的保护下，对包括原料、溶剂和催化剂的反应体系进行共沸除水，共沸除水后再进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应产物后处理及提取，得到粗品，纯化后制得2-氰基吩噻嗪。
本发明还具有如下区别技术特征：
该方法具体包括以下步骤：
步骤一，反应体系共沸除水：
向包括原料、溶剂和催化剂的反应体系中加入第一有机溶剂，惰性气体保护下，升温至第一有机溶剂与水的共沸点，共沸除水；
所述的原料为2-氯吩噻嗪和氰化亚铜；
所述的溶剂为高沸点有机溶剂；
所述的催化剂为碱金属卤化物；
所述的第一有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷、氯仿、二甲苯中的一种以上组合，优选为环己烷；
步骤二，回流反应制备2-氰基吩噻嗪：
对除水后的反应体系进行常压蒸馏，除去第一有机溶剂，升温至反应体系回流，保温反应，得到反应产物；
步骤三，反应产物后处理及提取：
回流反应结束后，待反应体系降温至50～80℃，向反应体系中加入硫代硫酸钠溶液，搅拌降解并析料，过滤，得第一滤饼和第一滤液，将第一滤饼烘干；
用第二有机溶剂对烘干的第一滤饼进行提取，过滤得第二滤饼和第二滤液，常压浓缩第二滤液，得到浓缩液，对浓缩液进行低温析出，得2-氰基吩噻嗪粗品；
所述的第二有机溶剂为丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种以上组合；
步骤四，2-氰基吩噻嗪粗品的纯化：
用第二有机溶剂对2-氰基吩噻嗪粗品进行重结晶，得2-氰基吩噻嗪。
具体的，步骤一中，所述的高沸点有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或喹啉。
具体的，步骤一中，所述的碱金属卤化物为氯化锂、碘化锂、碘化钠和碘化钾的一种以上组合。
优选的，步骤一中，所述的原料为2-氯吩噻嗪和氰化亚铜；所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮；所述的催化剂为碘化钾和碘化锂的组合；所述的第一有机溶剂为环己烷；
所述的N-甲基吡咯烷酮、2-氯吩噻嗪、氰化亚铜、碘化锂、碘化钾和环己烷之间的质量比为50：50：23：0.23：3.55：25。
步骤一中，共沸除水至体系含水量≤0.05wt.％。
步骤二中，浓缩出来的第一有机溶剂可循环套用。
步骤三中，所述的硫代硫酸钠的用量为反应原料摩尔总数量的0.5～5倍。
步骤三中，所述的提取第一滤饼所用的第二有机溶剂的质量为烘干的第一滤饼的质量的8～20倍。
步骤三中，用第二有机溶剂提取物料过程为：将烘干的第一滤饼和第二有机溶剂加入到提取装置中，升温至40～60℃，搅拌0.5～5h，冷却至15～50℃，将析出的第二滤饼过滤掉，将第二滤液浓缩得2-氰基吩噻嗪粗品。
步骤四中，所述的重结晶具体操作过程：将所述2-氰基吩噻嗪粗品和第二有机溶剂加入重结晶装置中，升温至40～60℃，搅拌0.5～5h，冷却至0～30℃，将析出物料过滤得2-氰基吩噻嗪。
步骤四中，所述的重结晶使用第二有机溶剂质量为2-氰基吩噻嗪粗品质量的0.8～3倍。
本发明与现有技术相比，具有如下技术效果：
(Ⅰ)为了控制酰胺杂质，采用共沸除水，避免了用三氯氧磷处理的复杂工艺，同时也避免了因使用酰氯或浓硫酸脱水而产生剧毒气体氢氰酸，有利于工业化大生产。回收的第一有机溶剂，可以重复套用，降低了生产成本；
(Ⅱ)用硫代硫酸钠溶液降解反应中残留的氰化亚铜，同时逼出产品，确保了后续工业化生产的安全性；
(Ⅲ)利用第二有机溶剂提取及纯化物料，有利于溶剂的循环套用，而且用第二有机溶剂重结晶，可以减少重结晶次数，重结晶两次即可得到2-氰基吩噻嗪精品，收率可以达到90％，纯度可以达到99.0％，杂质酰胺体可以小于0.1％。
(Ⅳ)将粗品进行烘料，萃取工作量大大降低；整个过程使用单一溶剂，有利于溶剂的回收套用，大大降低了生产成本，减少三废的排放。
附图说明
图1是2-氰基吩噻嗪的红外图谱。
图2是2-氰基吩噻嗪的核磁图谱。
以下结合实施例对本发明的具体内容作进一步详细解释说明。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种用共沸除水，降低酰胺体杂质，避免使用酰氯类及酸性脱水剂后产生剧毒氢氰酸气体，并对反应体系残留氰化物进行降解，利用单一有机溶剂进行后处理及纯化。工艺简单，操作过程安全，可用于2-氰基吩噻嗪的工业生产方法。
本发明提供一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法。首先向反应釜中加入工业级的2-氯吩噻嗪、氰化亚铜、碘化钾、碘化锂、N-甲基吡咯烷酮和脱水剂。惰性气体保护下，升温至一定温度，进行反应体系除水，待水分合格后，升温至反应温度，进行回流反应。本发明的特征是，反应体系采用共沸除水，利用脱水剂与水形成共沸点，除去反应体系中的水分，有效地降低了反应产物中酰胺杂质的含量，进而减少了产物纯化时重结晶的次数，同时回收的脱水剂可以重复使用，有效地降低了生产成本。反应完毕后，将反应体系降温至一定温度，加入到硫代硫酸钠水溶液中，降解氰化亚铜，同时析出物料产品和固体无机物，过滤，烘干得固体混合物料。用第二有机溶剂从固体混合物中提取2-氰基吩噻嗪，过滤后，浓缩，并用第二有机溶剂重结晶得精品2-氰基吩噻嗪。本方法优点在于，将粗品进行烘料，萃取工作量大大降低；整个过程使用单一溶剂，有利于溶剂的回收套用，大大降低了生产成本，减少三废的排放。本发明的制备方法收率可以达到90％，产品纯度达到99.0％，杂质酰胺体小于0.1％。
遵从上述技术方案，以下给出本发明的具体实施例，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本申请技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。
实施例1：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法具体包括以下步骤：
步骤一，反应体系共沸除水：
在室温条件下，向通有氩气的反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮50kg、2-氯吩噻嗪50kg、氰化亚铜23kg、碘化锂0.23kg、碘化钾3.55kg和环己烷25kg，搅拌升温至85℃，回流共沸除水，约需40min，测水分0.04wt.％(水分≤0.05wt.％即可)。
步骤二，回流反应制备2-氰基吩噻嗪：
对除水后的反应体系继续升温至112℃，常压蒸馏蒸除体系内的环己烷，环己烷可回收循环利用，继续升温至回流状态(T＝218℃)，保温反应10h，得到反应产物；
步骤三，反应产物后处理及提取：
反应结束后降温至75℃，向反应体系中加入硫代硫酸钠溶液(硫代硫酸钠33kg和水250kg混合溶解)，搅拌2h，降温至5℃，过滤，得第一滤饼和第一滤液，将第一滤饼在90℃烘干至水分≤4wt.％。
用丙酮对烘干的第一滤饼进行提取，将干燥后的滤饼和丙酮700L，升温回流30min，降温至50℃，过滤得第二滤饼和第二滤液，常压浓缩第二滤液出丙酮500L，得到浓缩液，对浓缩液进行低温析出，具体过程为将浓缩液降温至0℃，过滤，烘干得2-氰基吩噻嗪粗品45kg，纯度98％，酰胺杂质0.9％。
步骤四，2-氰基吩噻嗪粗品的纯化：
将2-氰基吩噻嗪粗品45kg和丙酮36kg加热升温至回流，回流保温30min。降温至0℃，过滤，烘干得2-氰基吩噻嗪43.2kg，纯度≥99％，酰胺杂质≤0.1％，收率：90.0％。
对经过重结晶获得的产品进行红外和核磁表征，表征结果如图1和图2所示，图1是2-氰基吩噻嗪的红外图谱，图2是2-氰基吩噻嗪的核磁图谱。从图1和图2中可以看出，经过重结晶获得的产品即为目标产品2-氰基吩噻嗪。
实施例2：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中的第一有机溶剂从环己烷更换为甲苯。
将步骤三中的第二有机溶剂从丙酮更换为甲醇。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例3：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中的第一有机溶剂从环己烷更换为正庚烷。
将步骤三中的第二有机溶剂从丙酮更换为四氢呋喃。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.1％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例4：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中的环己烷的量从25kg提高至125kg，即2-氰基吩噻嗪和第一有机溶剂环己烷的质量比从1：0.5调整为1：2.5。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例5：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中的环己烷的量从25kg提高至250kg，即2-氰基吩噻嗪和第一有机溶剂环己烷的质量比从1：0.5调整为1：5。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例6：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤三中的硫代硫酸钠的用量与反应原料摩尔总数量的比例从1.0调整为0.5。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例7：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤三中的硫代硫酸钠的用量与反应原料摩尔总数量的比例从1.0调整为5。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例8：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤三中，提取烘干的第一滤饼的质量和第一滤饼所用第二有机溶剂丙酮的比例从实施例1的1：8调整为1：15。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.2％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例9：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤三中，提取烘干的第一滤饼的质量和第一滤饼所用第二有机溶剂丙酮的比例从实施例1的1：8调整为1：20。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.2％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例10：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤四中，在重结晶过程中待重结晶固体和第二有机溶剂丙酮的质量比例从实施例1的1：0.8调整为1：2。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例11：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤四中，在重结晶过程中待重结晶固体和第二有机溶剂丙酮的质量比例从实施例1的1：0.8调整为1：3。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：89.7％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例12：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中，将碘化锂更换为氯化锂。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例13：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中，将碘化钾更换为碘化钠。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例14：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤一中的第一有机溶剂从环己烷分别更换为苯、己烷、氯仿或二甲基苯。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。
实施例15：
本实施例给出一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法其它过程与实施例1相同，区别仅仅在于：
将步骤三中的第二有机溶剂从丙酮分别更换为苯、甲苯、乙醇或乙酸乙酯。
以2-氯吩噻嗪计，2-氰基吩噻嗪的收率：90.1％。
2-氰基吩噻嗪的表征结果与实施例1相同。

Claims (8)

1.一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法具体包括以下步骤：
步骤一，反应体系共沸除水：
向包括原料、溶剂和催化剂的反应体系中加入第一有机溶剂，惰性气体保护下，升温至第一有机溶剂与水的共沸点，共沸除水，共沸除水至体系含水量≤0.05wt.％；
所述的原料为2-氯吩噻嗪和氰化亚铜；
所述的溶剂为高沸点有机溶剂；
所述的催化剂为碱金属卤化物；
所述的第一有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷、氯仿、二甲苯中的一种；
步骤二，回流反应制备2-氰基吩噻嗪：
对除水后的反应体系进行常压蒸馏，除去第一有机溶剂，升温至反应体系回流，保温反应，得到反应产物；
步骤三，反应产物后处理及提取：
回流反应结束后，待反应体系降温至50～80℃，向反应体系中加入硫代硫酸钠溶液，搅拌降解并析料，过滤，得第一滤饼和第一滤液，将第一滤饼烘干；
用第二有机溶剂对烘干的第一滤饼进行提取，过滤得第二滤饼和第二滤液，常压浓缩第二滤液，得到浓缩液，对浓缩液进行低温析出，得2-氰基吩噻嗪粗品；
所述的第二有机溶剂为丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种；
步骤四，2-氰基吩噻嗪粗品的纯化：
用第二有机溶剂对2-氰基吩噻嗪粗品进行重结晶，得2-氰基吩噻嗪。
2.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤一中，所述的高沸点有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或喹啉；所述的碱金属卤化物为氯化锂、碘化锂、碘化钠和碘化钾的一种以上组合。
3.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤一中，所述的原料为2-氯吩噻嗪和氰化亚铜；所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮；所述的催化剂为碘化钾和碘化锂的组合；所述的第一有机溶剂为环己烷；
所述的N-甲基吡咯烷酮、2-氯吩噻嗪、氰化亚铜、碘化锂、碘化钾和环己烷之间的质量比为50：50：23：0.23：3.55：25。
4.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤三中，所述的硫代硫酸钠的用量为反应原料摩尔总数量的0.5～5倍。
5.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤三中，所述的提取第一滤饼所用的第二有机溶剂的质量为烘干的第一滤饼的质量的8～20倍。
6.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤三中，用第二有机溶剂提取物料过程为：将烘干的第一滤饼和第二有机溶剂加入到提取装置中，升温至40～60℃，搅拌0.5～5h，冷却至15～50℃，将析出的第二滤饼过滤掉，将第二滤液浓缩得2-氰基吩噻嗪粗品。
7.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤四中，所述的重结晶具体操作过程：将所述2-氰基吩噻嗪粗品和第二有机溶剂加入重结晶装置中，升温至40～60℃，搅拌0.5～5h，冷却至0～30℃，将析出物料过滤得2-氰基吩噻嗪。
8.如权利要求1所述的工业制备方法，其特征在于，步骤四中，所述的重结晶使用第二有机溶剂质量为2-氰基吩噻嗪粗品质量的0.8～3倍。
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CN105175355A (zh) * 2015-11-05 2015-12-23 宁波季诺化学品有限公司 一种2-氰基吩噻嗪的制备方法

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