CN111393361A - 一种安全环保的2-氯烟酸合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑氯烟酸的合成领域，针对现有制备2‑氯烟酸的方法存在废水量大、污染严重的问题，提供一种安全环保的2‑氯烟酸合成方法，将3‑氰基吡啶N‑氧化物和固体光气加入到有机溶剂中，再加入催化剂，升温回流进行氯化反应，反应完全后降至室温，加水搅拌后静置分层，有机层蒸馏回收溶剂，水层加入脱色剂后，加热至50~110℃，同时进行氰基水解和脱色反应，反应结束后趁热过滤，滤液降温至0~5℃，过滤，干燥，得2‑氯烟酸，含量99.0%以上。反应条件温和，操作简便、安全，废水量少，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及2-氯烟酸的合成领域，尤其是涉及一种安全环保的2-氯烟酸合成方法。
背景技术
2-氯烟酸又名2-尼古丁酸，化学名为2-氯-3-吡啶甲酸，是重要的精细化工中间体。由于具有特殊的生理活性被广泛用作农药、医药中间体，主要用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸(Niflumicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)、抗抑郁药米氮平(Mirtazapine)和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)等。
2-氯烟酸的文献报道的合成方法主要有以下几种：①烯基醚或烯基胺与氰乙酸乙酯成环法；②氰乙酸乙酯氯化法；③烟酸(酯)或氰基吡啶经氧化、氯化、水解法；④2-氯-3-甲基吡啶氧化法；⑤丙二醛与氰基乙酸乙酯反应法；⑥1,1,3,3-四甲氧基丙烷与氰基乙酸甲酯反应法；⑦用DMF-DMA与2-氰基-2-丁烯酸甲酯反应法。这些方法均存在一定的缺点，比如原料价格较高，反应收率较低，工艺路线长，安全性低等，对工业化生产带来难度。
目前国内厂家主要采用第③种方法，即以3-氰基吡啶为原料，经氧化、氯化、水解、脱色等反应，制备2-氯烟酸。该方法中的氯化，采用三氯氧磷为氯化试剂和反应溶剂，同时反应过程中需要加入三乙胺或其他试剂作为缚酸剂，必须严格控制原料及所有试剂的水分和反应过程中的温度，一不小心极易造成冲料或者爆炸。同时，三氯氧磷的使用也会产生大量含磷废水，造成环境污染。另外，所得的2-氯-3-氰基吡啶采用氢氧化钠水溶液进行水解，然后用盐酸调节pH至中性后，再加入活性炭脱色，最后用盐酸将pH调至1～2，过滤，才能得到固体2-氯烟酸。整个生产过程操作繁琐，废水量大，污染严重。据此需要一种理想的2-氯烟酸合成方法。
发明内容
本发明为了克服现有制备2-氯烟酸的方法存在废水量大、污染严重的问题，提供一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，反应条件温和，操作简便、安全，废水量少，生产成本低。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，将3-氰基吡啶N-氧化物和固体光气加入到有机溶剂中，再加入催化剂，升温回流进行氯化反应，反应完全后降至室温，加水搅拌后静置分层，有机层蒸馏回收溶剂，水层加入脱色剂后，加热至50～110℃，同时进行氰基水解和脱色反应，反应结束后趁热过滤，滤液降温至0～5℃，过滤，干燥，得2-氯烟酸，含量99.0％以上。
本发明的反应式为：
本发明以3-氰基吡啶N氧化物为原料，在固体光气(BTC)和催化剂的作用下，进行氯化反应，得到2-氯-3-氰基吡啶，然后加入水将过量的BTC破坏，所得的水溶液为强酸性，可直接进行氰基的水解。有机层回收溶剂后可作为下一批次氯化反应的溶剂。在进行氰基水解的同时，加入脱色剂脱色，将原本分开的两步操作合并，缩短生产周期的同时，也大大减少了废水的产生量，从源头上减少污染。采用更加安全、环保的固体光气(BTC)代替危险性高、污染大的三氯氧磷为氯化试剂，大大降低了生产的危险性，也避免了含磷废水的产生，可降低企业的三废处理费用；再者，由于BTC对水分要求较低，并不需要所用的原料和溶剂严格无水，反应条件相对温和。
作为优选，所述的有机溶剂选自甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、混合二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酮、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、2-甲基四氢呋喃中的一种。
作为优选，有机溶剂的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的2～8倍。更优选的是4～6倍。
作为优选，所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N,N-二正丙基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺中的一种。
作为优选，催化剂的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的0.01～0.5倍。更优选的是0.05～0.2倍。
作为优选，所述固体光气的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的0.9～3倍。更优选的是1～1.5倍。
作为优选，所述氯化反应的时间为1～10小时。更优选的是3～7小时。
作为优选，所述的水的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的2～8倍。更优选的是4～6倍。
作为优选，所述的脱色剂为活性炭，活性炭的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的0.01～1倍。更优选的是0.05～0.3倍。
作为优选，氰基水解的反应时间为1～10小时。更优选的是1～5小时。
作为优选，氰基水解的温度为80～100℃。
因此，本发明具有如下有益效果：(1)采用更加安全、环保的固体光气代替危险性高、污染大的三氯氧磷为氯化试剂，大大降低了生产的危险性，也避免了含磷废水的产生，可降低企业的三废处理费用；而且由固体光气对水分要求较低，并不需要所用的原料和溶剂严格无水，反应条件相对温和；(2)有机层回收溶剂后可作为下一批次氯化反应的溶剂，环保节约；(3)在进行氰基水解的同时，加入脱色剂脱色，将原本分开的两步操作合并，缩短生产周期的同时，也大大减少了废水的产生量，从源头上减少污染。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的，实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
往30L玻璃釜中，加入2.0kg的3-氰基吡啶N-氧化物和10.0kg二甲苯，开启搅拌，然后加入2.4kg的BTC和0.2kg的N,N-二甲基甲酰胺，加热回流反应5小时，降温至室温，缓慢加入4.0kg工艺水，搅拌30分钟后，静置15分钟，分层，有机层蒸馏回收溶剂；水层转料至20L玻璃釜，加入0.3kg活性炭，加热升温至95℃反应3小时，趁热过滤，滤液降温至0～5℃后，过滤，固体用少量清水洗涤后真空干燥，得2-氯烟酸1.8kg，收率68.6％，HPLC检测含量为99.3％。
实施例2
往30L玻璃釜中，加入2.0kg的3-氰基吡啶N-氧化物和4.0kg二氯乙烷，开启搅拌，然后加入1.8kg的BTC和0.02kg的N-乙基甲酰胺，加热回流反应2小时，降温至室温，缓慢加入8.0kg工艺水，搅拌30分钟后，静置15分钟，分层，有机层蒸馏回收溶剂；水层转料至20L玻璃釜，加入0.02kg活性炭，加热升温至50℃反应10小时，趁热过滤，滤液降温至0～5℃后，过滤，固体用少量清水洗涤后真空干燥，得2-氯烟酸，收率48.1％，HPLC检测含量为99.1％。
实施例3
往30L玻璃釜中，加入1.0kg的3-氰基吡啶N-氧化物和8.0kg乙酸乙酯，开启搅拌，然后加入3.0kg的BTC和0.5kg的N-正丙基甲酰胺，加热回流反应10小时，降温至室温，缓慢加入8.0kg工艺水，搅拌30分钟后，静置15分钟，分层，有机层蒸馏回收溶剂；水层转料至20L玻璃釜，加入1.0kg活性炭，加热升温至110℃反应1小时，趁热过滤，滤液降温至0～5℃后，过滤，固体用少量清水洗涤后真空干燥，得2-氯烟酸，收率40.4％，HPLC检测含量为99.0％。
实施例4
往30L玻璃釜中，加入2.0kg的3-氰基吡啶N-氧化物和8.0kg丙酮，开启搅拌，然后加入2.0kg的BTC和0.4kg的N,N-二丁基甲酰胺，加热回流反应3小时，降温至室温，缓慢加入4.0kg工艺水，搅拌30分钟后，静置15分钟，分层，有机层蒸馏回收溶剂；水层转料至20L玻璃釜，加入0.1kg活性炭，加热升温至80℃反应5小时，趁热过滤，滤液降温至0～5℃后，过滤，固体用少量清水洗涤后真空干燥，得2-氯烟酸，收率57.2％，HPLC检测含量为99.3％。
实施例5
往30L玻璃釜中，加入1.0kg的3-氰基吡啶N-氧化物和6.0kg正己烷，开启搅拌，然后加入1.5kg的BTC和0.2kg的N-甲基甲酰胺，加热回流反应7小时，降温至室温，缓慢加入6.0kg工艺水，搅拌30分钟后，静置15分钟，分层，有机层蒸馏回收溶剂；水层转料至20L玻璃釜，加入0.3kg活性炭，加热升温至100℃反应2小时，趁热过滤，滤液降温至0～5℃后，过滤，固体用少量清水洗涤后真空干燥，得2-氯烟酸，收率50.9％，HPLC检测含量为99.3％。
本发明得到的2-氯烟酸含量在99.0％以上，纯度较高。优选条件下收率可达68.6％。相比现有技术反应条件更温和，安全环保。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，将3-氰基吡啶N-氧化物和固体光气加入到有机溶剂中，再加入催化剂，升温回流进行氯化反应，反应完全后降至室温，加水搅拌后静置分层，有机层蒸馏回收溶剂，水层加入脱色剂后，加热至50~110℃，同时进行氰基水解和脱色反应，反应结束后趁热过滤，滤液降温至0~5℃，过滤，干燥，得2-氯烟酸，含量99.0%以上。
2.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、混合二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酮、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、2-甲基四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，有机溶剂的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的2~8倍。
4.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、 N,N-二丁基甲酰胺、N,N-二正丙基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺中的一种。
5.根据权利要求1或4所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，催化剂的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的0.01~0.5倍。
6.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，所述固体光气的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的0.9~3倍。
7.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，所述氯化反应的时间为1~10小时。
8.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，所述的水的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的2~8倍。
9.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，所述的脱色剂为活性炭，活性炭的质量为3-氰基吡啶N-氧化物质量的0.01~1倍。
10.根据权利要求1所述的一种安全环保的2-氯烟酸合成方法，其特征在于，氰基水解的反应时间为1~10小时。
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