CN101117332A - 2-氯烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2－氯烟酸的制备方法。现有的一种方法，其催化剂用量过大且效果不好，氧化收率比较低；氯化反应时，POCl3能在烟酸酰胺N－氧化物的多个位置上进行氯代，导致在2位上的氯代产物收率很低。本发明将3－氰基吡啶在乙酰丙酮酸钼存在下，用水作溶剂，滴加20～30％H2O2，滴毕保温使氧化反应完全；在无水反应环境和氮气正压保护下，将所得的烟酸酰胺N－氧化物冷却到－10～10℃之间，用卤代烃溶剂稀释，然后滴加有机碱，并与氯化试剂在苯磷酰二氯作用下进行反应；用强碱水溶液与所得的2－氯－3－氰基吡啶进行水解反应。本发明用乙酰丙酮酸钼催化氧化，氧化收率高；采用有机碱作缚酸剂，使氯化试剂与烟酸酰胺N－氧化物进行定位氯代，氯代收率达85％以上。
Description
技术领域
本发明属有机化学领域，具体地说是一种2-氯烟酸的制备方法。
背景技术
2-氯烟酸能生产较多的农药或医药，是合成除草剂吡氟草胺和烟嘧黄隆等的中间体，也是合成高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬等的中间体。现有的一种2-氯烟酸的合成方法如下(3-氰基吡啶氮氧化-氯化-水解法)：日本专利JP59-144759采用3-氰基吡啶(2)在水性介质和钨酸钠存在下，在80℃下于1.5小时内滴加30％H2O2，在90℃下维持反应3小时，以80％收率得到烟酸酰胺N-氧化物(3)，然后与POCl3加热回流反应4小时，水解得到2-氯-3-氰基吡啶(4)，收率65％，接着与NaOH水溶液一起加热5小时，酸化得到2-氯烟酸(1)，收率92％，总收率为47.8％。
该方法的缺点如下：钨酸钠的用量过大，催化效果不好，氧化收率为80％，收率比较低；氯化反应时，POCl3能在烟酸酰胺N-氧化物(3)的多个位置上进行氯代，导致在2位上的氯代产物的氯化收率很低，仅为65％；由于氯代反应在有水状态下进行，POCl3部分会与水发生反应，POCl3分解量大，POCl3的用量大，存在废弃物污染严重问题，很难符合环保要求；在氯化反应中存在冲料现象(大量放气)，很难在工业上生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种采用高效氧化催化剂和仅在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行定位氯代的2-氯烟酸的制备方法，以较大提高氧化收率，大大提高氯化收率。
为此，本发明采用的技术方案如下：3-氰基吡啶在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在下，用水作溶剂，滴加20～30％H2O2，滴毕保温使氧化反应完全，然后回收部分水，之后冷却、静置过滤，烘干得烟酸酰胺N-氧化物；
在无水反应环境和氮气正压保护下，将烟酸酰胺N-氧化物冷却到-10～10℃之间，用卤代烃溶剂稀释，然后在-10～10℃之间，滴加作缚酸剂的有机碱，并与氯化试剂在催化剂苯磷酰二氯作用下进行反应，之后回收溶剂及氯化试剂，水解，用碱调节溶液呈中性，过滤，烘干得2-氯-3-氰基吡啶；
用强碱水溶液与2-氯-3-氰基吡啶进行水解反应，过滤，烘干得2-氯烟酸。
作为本发明的进一步技术方案，进行氯代反应时，有机碱滴毕后，采用分段保温法进行反应，即先在30～40℃下保温0.5-1.5小时，然后升温至50～60℃，保温0.5-1.5小时，再升温到70～80℃，保温3.5-4.5小时。采用此种分段保温法，使反应温和，避免在氯代反应时发生冲料现象，适用于规模化生产。
作为本发明的进一步技术方案，所述的卤代烃为二氯甲烷或氯仿，使得反应缓慢进行，产生的反应热很快被溶剂带走。
作为本发明的进一步技术方案，所述的有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙胺或吡啶，作为缚酸剂，使氯化试剂在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行定位氯代。
作为本发明的进一步技术方案，所述的氯化试剂为三氯氧磷、氯化磷酰胺或三氟甲基磺酰氯，优选为三氯氧磷。
作为本发明的进一步技术方案，氧化反应时，用淀粉KI试纸测双氧水的剩余量，反应完全后，用饱和Na2CO3或K2CO3弱碱溶液调节反应溶液的PH值为8，使尚存的微量双氧水被碱液分解殆尽。
本发明用高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼催化氧化，氧化收率高，以95％收率制得烟酸酰胺N-氧化物；采用有机碱作缚酸剂，使氯化试剂在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行定位氯代，氯代收率达85％以上；在无水反应环境和氮气正压保护下进行氯代，氯化试剂不易被分解，从而大大减少了其用量，环境污染轻；采用此种分段保温法，使反应温和，避免在氯代反应时发生冲料现象，适用于规模化生产。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例1烟酸酰胺N-氧化物(3)的制备
在1000mL三颈圆底烧瓶中，装上温度计、恒压滴液漏斗，投入3-氰基吡啶200g，乙酰丙酮酸钼0.2g，水40ml，搅拌，水浴升温到65℃，1小时内滴加30％过氧化氢50g，保温0.5小时；2小时内滴加30％H2O2 110g，保温0.5小时；2小时内滴加30％H2O2 110g，继续保温4小时。用淀粉KI试纸测双氧水分解完全，HPLC分析原料反应在1％以下，滴加20ml饱和Na2CO3，测PH值为8，控制温度在65℃以下，回收水200ml，冰盐浴冷却到0℃，静置半小时过滤，用50ml去离子水洗涤滤饼，烘干得252g，以95％的收率制备烟酸酰胺N-氧化物(3)。
实施例2烟酸酰胺N-氧化物(3)的制备
在500mL三颈圆底烧瓶中，装上温度计、恒压滴液漏斗，投入3-氰基吡啶104g，乙酰丙酮酸钼0.1g，水20ml，搅拌，水浴升温到50℃，在6小时内匀速滴加20％过氧化氢340g，保温4小时。用淀粉KI试纸测双氧水分解完全，HPLC分析原料反应在1％以下，滴加用20ml饱和K2CO3，测PH值为8.5，控制温度在60℃左右，回收水150ml，冰盐浴冷却到-5℃，静置半小时过滤，用30ml去离子水洗涤滤饼，烘干得128.3g，以93％的收率制备烟酸酰胺N-氧化物(3)。
实施例3 2-氯-3-氰基吡啶(4)的制备
氮气正压保护，干燥无水的1000mL四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、两个恒压滴液漏斗，其中一个恒压滴液漏斗和回流冷凝管用Y接口同用一口，冷凝管上端接一氯化钙干燥管，逸出酸雾用氢氧化钠水溶液吸收.加入138g烟酸酰胺N-氧化物(3)，2.7g苯磷酰二氯，140mL氯仿，冰盐浴冷冻-5℃，将63g吡啶，170g POCl3分别放入恒压漏斗中，控制温度在-5～5℃，同时滴加吡啶与POCl3，约2小时滴加完毕，升温至35℃，保温1小时，升温至55℃，保温1小时，升温至65℃，保温回流4小时后常压回收氯仿，减压回收过量的POCl3，在用冰水冷却下搅拌缓慢倒入100g碎冰水，用预先冷至0℃饱和Na2CO3水溶液中和至pH值为8～9，得呈暗红色固体产物，抽滤，用水100mL洗涤滤饼，烘干的产物2-氯-3-氰基吡啶(4)124g，收率为89.5％。
实施例4 2-氯-3-氰基吡啶(4)的制备
氮气正压保护，干燥无水的1000mL四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、恒压滴液漏斗，回流冷凝管，冷凝管上端接一氯化钙干燥管，逸出酸雾用碱水溶液吸收。加入90g烟酸酰胺N-氧化物(3)，2g苯磷酰二氯，冰盐浴冷冻-5℃，投入450g POCl3，将50g三乙胺放入恒压漏斗中，控制温度在-5～0℃，约3小时滴加完毕，升温至35℃，保温1小时，升温至55℃，保温1小时，升温至75℃，保温4小时后，减压回收过量的POCl3，在用冰水冷却下搅拌缓慢倒入80g碎冰水，用预先冷至0℃饱和K2CO3水溶液中和至pH值为8～9。得呈暗红色固体产物，抽滤，用80mL水洗涤滤饼，烘干的产物2-氯-3-氰基吡啶(4)76.7g，收率为85％。
实施例5 2-氯烟酸的制备
2000mL三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、回流冷凝管，水1600ml，2-氯-3-氰基吡啶(4)138.5g，氢氧化钠50g，油浴升温95℃，保温3小时，加入活性碳5g，搅拌0.5小时，过滤，滤液滴加盐酸，调PH＝5，搅拌0.5小时，测PH＝6，加冰冷却至25℃以下，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得成品2-氯烟酸150g，收率为95.2％。
实施例6 2-氯烟酸的制备
1000mL三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、回流冷凝管，水500ml，2-氯-3-氰基吡啶(4)50g，氢氧化钾25g，油浴升温95℃，保温3小时，加入活性碳2g，搅拌0.5小时，过滤，滤液滴加盐酸，调PH＝6，搅拌0.5小时，测PH＝6.5，加冰冷却至5℃以下，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得成品2-氯烟酸53.4g，收率为94％。
本发明的保护范围并不限于上述实施例。
Claims (7)
1.2-氯烟酸的制备方法，其步骤如下：3-氰基吡啶在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在下，用水作溶剂，滴加20～30％H2O2，滴毕保温使氧化反应完全，然后回收部分水，之后冷却、静置过滤，烘干得烟酸酰胺N-氧化物；
在无水反应环境和氮气正压保护下，将烟酸酰胺N-氧化物冷却到-10～10℃之间，用卤代烃溶剂稀释，然后在-10～10℃之间，滴加作缚酸剂的有机碱，并与氯化试剂在催化剂苯磷酰二氯作用下进行反应，之后回收溶剂及氯化试剂，水解，用碱调节溶液呈中性，过滤，烘干得2-氯-3-氰基吡啶；
用强碱水溶液与2-氯-3-氰基吡啶进行水解反应，过滤，烘干得2-氯烟酸。
2.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征是进行氯代反应时，有机碱滴毕后，采用分段保温法进行反应，即先在30～40℃下保温0.5-1.5小时，然后升温至50～60℃，保温0.5-1.5小时，再升温到70～80℃，保温3.5-4.5小时。
3.根据权利要求1或2所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征是所述的卤代烃为二氯甲烷或氯仿。
4.根据权利要求3所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征是所述的有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙胺或吡啶。
5.根据权利要求4所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征是所述的氯化试剂为三氯氧磷、氯化磷酰胺或三氟甲基磺酰氯。
6.根据权利要求5所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征是所述的氯化试剂为三氯氧磷。
7.根据权利要求6所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征是氧化反应时，用淀粉KI试纸测双氧水的剩余量，反应完全后，用饱和Na2CO3或K2CO3弱碱溶液调节反应溶液的PH值为8。
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