CN111187231A - 甲基巯基四氮唑的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲基巯基四氮唑的制备工艺，属于医药中间体合成技术领域。本发明所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，是以叠氮化钠与异硫氰酸甲酯为原料，在微波的作用下进行环合反应，反应产物直接降温析出，经过处理后，得到甲基巯基四氮唑粗品。本发明所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，设计科学合理，有效的解决了环保和安全问题，降低了成本，提高了产能，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲基巯基四氮唑的制备工艺，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
头孢菌素是近几年发展起来的新型抗生素药物，分别有片剂、针剂、胶囊各种类型，目前其市场占有份额已占抗生素销售总额的60％以上。甲基巯基四氮唑是头孢类抗生素第二、三、四代等多种产品的重要中间体。以甲基巯基四氮唑为原料合成的抗生素类产品有头孢哌酮、头孢甲肟、头孢氮氟、头孢维曲、氨噻脲头孢菌素、头孢孟多、头孢羟唑、羟吡头孢菌素、KIT一108、SM一1652、头孢匹胺、头孢哌酮、碘胺唑头孢菌素、苯吡喃头孢菌素和萘啶头孢菌素等，这些药物在抗菌、杀菌上均有独特疗效。
甲基巯基四氮唑化学名为l-甲基-5-巯基-l，2，3，4-四氮唑，白色晶体，可溶于水、氯仿、醚等。分子结构中-SH官能团与四氮唑杂环相连，由于超共轭效应，硫原子上的孤对电子可以离域到四氮唑杂环上去，使得巯基上氢原子活性增强，因而可与其他基团相互反应，因此被广泛用作医药中间体。
20世纪90年代末开始，我国甲基巯基四氮唑发展速度迅猛。先后有多家企业建立甲基巯基四氮唑工业大生产装置，合成工艺路线基本为采用异硫氰酸甲酯与叠氮化钠为原料，在溶剂体系内反应，溶剂蒸干后加入盐酸酸化得到甲基巯基四氮唑粗品，该粗品加入氨水溶解过滤掉杂质后加入盐酸酸化，粗成品干燥后用氯仿重结晶得到产品。反应方程式如下：
该路线存在的最大的问题是该工艺在酸化的过程中产生剧毒的叠氮酸，造成极大的环保和安全压力。最近几年由于受原材料价格、安全生产及环境保护等因素的影响，国内多数采用该工艺路线生产的厂家相继停产。
随着头孢类抗生索药品的普及，其在国内的需求量越来越大，国内药厂如哈医药、华北医药、齐鲁医药、山东鲁抗等大医药生产企业对甲基巯基四氮唑的需求更加旺盛。今年甲基巯基四氮唑甚至出现了供不应求的局面。甲基巯基四氮唑国内市场售价也一路攀升到每吨18万人民币以上。据保守估计，目前国内甲基巯基四氮唑市场年缺口量在1000t以上。我国医药中间体制造业急需开发低生产成本、生产工艺绿色的甲基巯基四氮唑新工艺。
CN 201010115803.3公开了一种1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法，其步骤为:先将异硫氰酸甲酯滴加入叠氮化钠、高效相转移催化剂和去离子水的体系中,再于50-100℃下反应1-10h,浓缩、降温、酸化、结晶,离心得到1-甲基-5巯基-1,2,3,4-四氮唑粗品；再将粗品碱溶、活性炭脱色过滤除杂、酸化、结晶、离心后,加入双氧水和水,重结晶、离心、干燥即得成品。该方法的反应过程及产品精制过程均在水溶剂环境中进行,不使用有机溶剂,降低了生产成本及环境污染,但是仍然存在着酸化步骤，在酸化的过程中产生剧毒的叠氮酸，仍会造成极大的环保和安全压力。
综上，不难看出，开发生产成本低、产品收率高，操作安全简便的甲基巯基四氮唑合成新工艺具有极其重要的意义，不仅能满足国内外制药行业的需求，而且还能创造良好的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲基巯基四氮唑的制备工艺，其设计科学合理，有效的解决了环保和安全问题，降低了成本，提高了产能，利于工业化生产。
本发明所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，是以叠氮化钠与异硫氰酸甲酯为原料，在微波的作用下进行环合反应，反应产物直接降温析出，经过处理后，得到甲基巯基四氮唑粗品。
优选的，叠氮化钠与异硫氰酸甲酯的质量比为1:1～1:5。
优选的，反应所用的溶剂为乙醇-水体系。
进一步优选的，水与乙醇的体积比为1:1～1:5。
优选的，反应时间为60～120min。
优选的，反应温度为20～80℃。
优选的，反应产物直接降温至0～10℃析出。
所述的处理过程为：向反应产物中加入活性炭脱色，然后过滤，减压蒸馏，降温，过滤，干燥。
优选的，微波的功率为100-300w。
优选的，环合反应时搅拌速度为300-800转/分钟。
微波化学，主要是利用高频微波能，使反应物及溶剂中的偶极分子正、负极以每秒几十亿次的速度变换，产生偶极涡流、离子传导和高频率摩擦，在很短时间内产生大量的热，从而促进各类化学反应的进行。本发明通过使用微波辅助法加速反应的进行，同时减少了溶剂的使用，反应产物直接降温析出，去除了酸化环节，有效的解决了环保和安全问题，降低成本，提高产能。
甲基巯基四氮唑的通常制备方法如下(CN 201010115803.3也公开了一种1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法)：
先将异硫氰酸甲酯滴加入叠氮化钠、高效相转移催化剂和去离子水的体系中,再于50-100℃下反应1-10h,浓缩、降温、酸化、结晶,离心得到1-甲基-5巯基-1,2,3,4-四氮唑粗品；再将粗品碱溶、活性炭脱色过滤除杂、酸化、结晶、离心后,加入双氧水和水,重结晶、离心、干燥即得成品。
传统工艺中设置酸化环节，是为了去掉反应残留的叠氮化钠，在调酸过程中产生叠氮酸剧毒，而本发明使用微波辅助法，将原料反应比较彻底，就省去了酸化环节，避免了酸化。
本发明中，原料异硫氰酸甲酯与叠氮化钠为强极性小分子，合环后甲基巯基四氮唑极性变弱，同时由于反应溶剂量较少，可以通过直接降温析出。
本发明中，其他产物为未合环物质，极性与原料异硫氰酸甲酯和叠氮化钠相近，可以通过控制降温温度进行分离。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明通过使用微波辅助法加速反应的进行，同时减少了溶剂的使用，降低了生产成本；
(2)本发明所述的制备工艺中，反应产物直接降温析出，去除了酸化环节，有效的解决了环保和安全问题，提高了产能；
(3)本发明设计科学合理，提高了反应的收率和产品的纯度，利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
将44.5g叠氮化钠投入到250mL微波反应腔中，加入60mL水升温溶解，将异硫氰酸甲酯55g加入到70mL乙醇中溶解，升到70℃开始滴加异硫氰酸甲酯的乙醇溶液，温度控制在70±2℃，滴加完毕，保温60min，降温至50℃，加入6g活性炭脱色1h，过滤，减压蒸馏，降温至10℃，过滤，干燥，得到甲基羟基四氮唑的粗品75.43g，收率为95％，纯度为99.72％。
实施例2
将44.5g叠氮化钠投入到250mL微波反应腔中，加入70mL水升温溶解，将异硫氰酸甲酯75g加入到200mL乙醇中溶解，升到65℃开始滴加异硫氰酸甲酯的乙醇溶液，温度控制在50±2℃，滴加完毕，保温100min，降温至40℃，加入6g活性炭脱色1h，过滤，减压蒸馏，降温至8℃，过滤，干燥，得到甲基羟基四氮唑的粗品76.25g，收率为96％，纯度为99.6％。
实施例3
将44.5g叠氮化钠投入到250mL微波反应腔中，加入70mL水升温溶解，将异硫氰酸甲酯125g加入到300mL乙醇中溶解，升到70℃开始滴加异硫氰酸甲酯的乙醇溶液，温度控制在30±2℃，滴加完毕，保温120min，降温至45℃，加入6g活性炭脱色1h，过滤，减压蒸馏，降温至8℃，过滤，干燥，得到甲基羟基四氮唑的粗品77g，收率为97％，纯度为99.7％。
对比例1(不用微波)
将44.5g叠氮化钠投入到250mL三口瓶中，加入70mL水升温溶解，将异硫氰酸甲酯125g加入到300mL乙醇中溶解，升到70℃开始滴加异硫氰酸甲酯的乙醇溶液，温度控制在30±2℃，滴加完毕，保温120min，降温至45℃，加入6g活性炭脱色1h，过滤，减压蒸馏，降温至8℃，过滤，干燥，得到甲基羟基四氮唑的粗品87g，收率为101％，纯度为50.7％。
对比例2(不降温析出)
将44.5g叠氮化钠投入到250mL微波反应腔中，加入60mL水升温溶解，将异硫氰酸甲酯55g加入到70mL乙醇中溶解，升到70℃开始滴加异硫氰酸甲酯的乙醇溶液，温度控制在70±2℃，滴加完毕，保温60min，降温至50℃，加入6g活性炭脱色1h，过滤，减压蒸馏，过滤，干燥，得到甲基羟基四氮唑的粗品55g，收率为69％，纯度为99.8％。
Claims (10)
1.一种甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：以叠氮化钠与异硫氰酸甲酯为原料，在微波的作用下进行环合反应，反应产物直接降温析出，经过处理后，得到甲基巯基四氮唑粗品。
2.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：叠氮化钠与异硫氰酸甲酯的质量比为1:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：反应所用的溶剂为乙醇-水体系。
4.根据权利要求3所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：水与乙醇的体积比为1:1～1:5。
5.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：反应时间为60～120min。
6.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：反应温度为20～80℃。
7.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：反应产物直接降温至0～10℃析出。
8.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：处理过程为：向反应产物中加入活性炭脱色，然后过滤，减压蒸馏，降温，过滤，干燥。
9.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：微波的功率为100-300w。
10.根据权利要求1所述的甲基巯基四氮唑的制备工艺，其特征在于：环合反应时搅拌速度为300-800转/分钟。
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| CN202010126440.7A CN111187231A (zh) | 2020-02-28 | 2020-02-28 | 甲基巯基四氮唑的制备工艺 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116396233A (zh) * | 2021-12-28 | 2023-07-07 | 湖北富博化工有限责任公司 | 一种化合物的制备方法及其用途 |
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2020
- 2020-02-28 CN CN202010126440.7A patent/CN111187231A/zh not_active Withdrawn
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