CN116396233A - 一种化合物的制备方法及其用途 - Google Patents
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Abstract
本发明公开了一种化合物的制备，具体涉及1‑取代‑5‑巯基‑四氮唑化合物的制备方法。该方法为将异硫氰酸酯和亚硝酸酯与水合肼在碱性条件下制备1‑取代‑5‑巯基‑四氮唑。该方法工艺步骤简单，反应迅速，产品杂质少，纯度高，易于工业化生产，将所得1‑取代‑5‑巯基‑四氮唑或其盐用于药物的生产，可进一步拓宽药品工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种化合物的制备，更具体涉及一种四氮唑类化合物的制备方法。
背景技术
四氮唑类化合物是含有四个氮原子的五元杂环化合物，含氮量稿，具有良好的稳定性，其作为有机合成中间体在医药、含能材料、农业、配位聚合物制备、固体催化剂、感光材料等领域有着广泛的应用，例如，1-甲基-5-巯基-四氮唑、1-磺甲基-5-巯基-四氮唑、1-羟乙基-5-巯基-四氮唑、1-苯基-5-巯基-四氮唑、1-(N,N-二甲基胺基乙基)-5-巯基-四氮唑等可作为重要的医药中间体，用于头孢类药物的合成制备，特别是1-甲基-5-巯基-四氮唑，是头孢类抗生素第三、四、五代多种抗生素的重要原料，可用作头孢哌酮钠、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢替坦、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢米诺等多种头孢类药物的中间体；1-苯基-5-巯基四氮唑，可用作电镀添加剂、照相防灰雾剂、电子化学品的稳定剂等。随着头孢类抗生素药品的普及应用，四氮唑类化合物的市场需求将不断扩大。
四氮唑结构的合成方法主要包括采用叠氮酸、叠氮离子及叠氮有机物对碳氮多重键的加成反应，例如，对于1-甲基-5-巯基-四氮唑的合成，采用异硫氰酸甲酯与叠氮化钠反应进行合成(如“常相娜，张健宇，宁肖肖，等.药用中间体1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑相转移合成工艺研究[J].陕西科技大学学报：自然科学版，2015，35(1)：5.”中所述)，这些合成方法往往存在着环境友好性较差、收率低、操作繁琐、需要添加催化剂、成本高等不足，限制了其在工业生产等方面中的应用。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种1-取代-5-巯基-四氮唑或其盐的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将异硫氰酸酯和亚硝酸酯溶于溶剂Ⅰ中，得到溶液Ⅰ；
(2)将水合肼和碱溶解于溶剂Ⅱ中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ和溶液Ⅰ混合，进行加热回流，得到溶液Ⅲ；
(4)向溶液Ⅲ中加酸处理；
(5)将步骤(4)反应后的产物进行分离纯化得到1-取代-5-巯基-四氮唑。
具体地，异硫氰酸酯结构如式Ⅰ所示：
其中，R1选自烷基、羟烷基、芳基、二取代胺基烷基中任意一种。
具体地，所述烷基选自C1-4烷基，更优地，选自甲基或乙基。
具体地，所述羟烷基选自羟甲基或羟乙基。
具体地，所述芳基为苯基。
具体地，所述二取代胺基烷基为二甲基胺基乙基。
在本发明的一些实施方案中，异硫氰酸酯为异硫氰酸甲酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸羟甲基酯、异硫氰酸羟乙基酯、异硫氰酸2-二甲基胺基乙基酯。
具体地，亚硝酸酯为R2ONO，其中R2为C1-6烷基。
优选地，所述亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯。
具体地，异硫氰酸酯和亚硝酸酯先后或一起溶于溶剂Ⅰ中，得到溶液Ⅰ。如亚硝酸酯选自液态的亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸异戊酯可以和亚硝酸酯一起溶于溶剂Ⅰ中，或分别溶于溶剂Ⅰ中。如亚硝酸酯选自气态的亚硝酸甲酯或亚硝酸乙酯，可以先将异氰酸酯溶于溶剂Ⅰ中，然后通入亚硝酸酯进行吸收，得到溶液Ⅰ；或先将亚硝酸酯通入溶剂Ⅰ中进行吸收，再加入异氰酸酯溶解，得到溶液Ⅰ。
在本发明的一个实施方式中，亚硝酸酯为亚硝酸甲酯，其可以来源于硫酸二甲酯和亚硝酸盐反应生产硝基甲烷产生的硝基甲烷尾气。
具体地，步骤(1)中所述硝基甲烷尾气的吸收过程在加压条件下进行。加压可以加快硝基甲烷尾气的吸收速度，具体压力可以根据硝基甲烷尾气的量调整，如向吸收容器内增加0.5-1MPa的大气压。
具体地，步骤(1)中所述硝基甲烷尾气的吸收过程可以在在常规生产环境温度下进行，尾气处理温度没有特别限制。
在本发明另一个实施方式中，亚硝酸酯选自：亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯。
具体地，1-取代-5-巯基-四氮唑结构如式Ⅱ所示：
其中，R1选自烷基、羟烷基、芳基、二取代胺基烷基中任意一种。
具体地，所述烷基选自C1-4烷基，更优地，选自甲基或乙基。
具体地，所述羟烷基选自羟甲基或羟乙基。
具体地，所述芳基为苯基。
具体地，所述二取代胺基烷基为二甲基取代胺基乙基。
在本发明的一些实施例中，1-取代-5-巯基-四氮唑为1-甲基-5-巯基-四氮唑
1-苯基-5-巯基-四氮唑/>
1-羟甲基-5-巯基-四氮唑/>
1-羟乙基-5-巯基-四氮唑/>
1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑
等。
具体地，步骤(1)中所述溶剂Ⅰ为有机溶剂，特别是醇，如甲醇、乙醇。
具体地，步骤(2)所述的溶剂Ⅱ为有机溶剂，特别是醇，如甲醇、乙醇。
具体地，步骤(2)中的碱为强碱，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
具体地，步骤(3)中所述的将溶液Ⅱ和溶液Ⅰ混合的操作，可以为将溶液Ⅱ缓慢加入溶液Ⅰ中，或将溶液Ⅰ缓慢加入溶液Ⅱ中。
具体地，步骤(3)中所述加热回流的时间本领域技术人员可以根据实际情况进行适当调整，如1h，2h，本发明不作具体限定。
具体地，步骤(3)中所述加热回流反应的温度为70-80℃。
具体地，步骤(4)中所述酸为无机酸，例如盐酸、硫酸等。
具体地，步骤(4)加入酸后使溶液呈酸性，如pH＝1、pH＝2等。
具体地，在本发明方法中，异硫氰酸酯和亚硝酸酯可以直接使用相应的市售产品，也可以根据现有技术已知方法制备得到。
具体地，异硫氰酸酯、亚硝酸酯和水合肼在碱性条件制得1-取代-5-巯基-四氮唑，其反应过程如下所示：
为防止副反应发生，异硫氰酸酯、亚硝酸酯和水合肼优选以1：1：1的摩尔比进行投料，在碱性条件下成环反应，生成1-取代-5-巯基-四氮唑。
在本发明第二方面，提供一种头孢类中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将异硫氰酸酯和亚硝酸酯(先后或一起)溶于溶剂Ⅰ中，得到溶液Ⅰ；
(2)将水合肼和碱溶解于溶剂Ⅱ中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，进行加热回流，得到溶液Ⅲ；
(4)向溶液Ⅲ中加酸处理；
(5)将步骤(4)反应后的产物进行分离纯化；
(6)以步骤(5)所得产物1-取代-5-巯基-四氮唑合成头孢类中间体；
该头孢类中间体结构如式Ⅲ所示：
其中，R1选自烷基、羟烷基、芳基、二取代胺基烷基；
R3选自：氢、烷氧基。
具体地，R1选自：C1-4烷基(优选为甲基或乙基)、羟甲基、羟乙基、苯基、二甲基取代胺基乙基。
具体地，R3为氢或甲氧基。
在本发明的一些实施例中，该头孢类中间体为：
具体地，步骤(1)-(5)的条件如本发明第一方面所述。
具体地，步骤(6)包括化合物Ⅳ与1-取代-5-巯基-四氮唑进行反应，化合物结构如式Ⅳ所示：
其中，R3选自：氢、烷氧基，优选地，R3为氢或甲氧基，
如采用专利CN102250122A一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，以本发明制备的1-甲基-5-巯基-四氮唑与化合物Ⅳ反应制备头孢类中间体7-MAC。
在本发明第三方面，提供一种头孢类抗生素化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将异硫氰酸酯和亚硝酸酯(先后或一起)溶于溶剂Ⅰ中，得到溶液Ⅰ；
(2)将水合肼和碱溶解于溶剂Ⅱ中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，进行加热回流，得到溶液Ⅲ；
(4)向溶液Ⅲ中加酸处理；
(5)将步骤(4)反应后的产物进行分离纯化；
(6)以步骤(5)所得产物1-取代-5-巯基-四氮唑合成头孢类抗生素化合物或其药学上可接受的盐。
具体地，步骤(1)-(5)的条件如本发明第一方面所述。
具体地，上述头孢类抗生素化合物可以选自：头孢哌酮、头孢甲肟、头孢孟多、头孢维曲、头孢氮氟、头孢美唑、头孢替坦、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢米诺等中的任意一种。
在本发明第四方面，提供第一方面所述的方法在药物及其中间体的制备中的用途。
具体地，由1-取代-5-巯基-四氮唑(其具有本发明上述式Ⅱ的结构)或其盐制备药物如头孢类抗生素化合物或其药学上可接受的盐；或制备头孢类中间体如具有本发明上述式Ⅲ的结构，或制备他汀类药物，如由1-苯基-5-巯基四氮唑制备他汀类药物。
有益效果
1、本发明采用一锅法合成1-取代-5-巯基-四氮唑，反应无需合成、分离或使用剧毒宜爆的叠氮化钠，工艺步骤简单；
2、本发明方法产品杂质少，收率高，易于工业化生产，将所得1-取代-5-巯基-四氮唑或其盐用于药品的生产，可进一步拓宽药品工业化生产。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本文所引用的各种出版物、专利和公开的专利说明书，其公开内容通过引用整体并入本文。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将异硫氰酸甲酯14.6g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液A；
(2)将溶液A转入实验室用微型吸收塔，开启吸收塔循环泵，将亚硝酸甲酯以0.1L/min的流速通入吸收塔吸收，使亚硝酸甲酯吸收12.2g(0.2mol)，将所得溶液Ⅰ转入反应瓶；
(3)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和85％KOH 13.2g(0.2mol)溶解于90g无水乙醇中，得到溶液Ⅱ；
(4)将溶液Ⅱ缓慢滴入溶液Ⅰ中，加热到75℃回流1h，得到溶液Ⅲ；
(5)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓盐酸至pH值小于2，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩后，降温，析出结晶，过滤、烘干滤饼，得到1-甲基-5-巯基四氮唑，纯度为99.8％，收率为84.7％。
实施例2
(1)将异硫氰酸甲酯14.6g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液A；
(2)将溶液A转入实验室用微型吸收塔，开启吸收塔循环泵，将亚硝酸乙酯以0.1L/min的流速通入吸收塔吸收，使亚硝酸乙酯吸收17.4g(0.2mol)，将所得溶液Ⅰ转入反应瓶；
(3)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和85％KOH 13.2g(0.2mol)溶解于90g无水乙醇中，得到溶液Ⅱ；
(4)将溶液Ⅱ缓慢滴入溶液Ⅰ中，加热到70℃回流1.5h，得到溶液Ⅲ；
(5)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓盐酸至pH值小于2，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩后，降温，析出结晶，过滤、烘干滤饼，得到1-甲基-5-巯基四氮唑，纯度为99.6％，收率为85.1％。
实施例3
(1)将异硫氰酸甲酯14.6g(0.2mol)和亚硝酸异丁酯20.6g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液Ⅰ；
(2)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和85％KOH 13.2g(0.2mol)溶解于90g无水乙醇中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ缓慢滴入溶液Ⅰ中，加热到80℃回流1.5h，得到溶液Ⅲ；
(4)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓盐酸至pH值小于2，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩后，降温，析出结晶，过滤、烘干滤饼，得1-甲基-5-巯基四氮唑，纯度为99.7％，收率为84.7％。
实施例4
(1)将异硫氰酸苯酯27.0g(0.2mol)和亚硝酸异戊酯23.4g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液Ⅰ；
(2)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和80％NaOH 10.0g(0.2mol)溶解于80g无水乙醇中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅰ缓慢滴入溶液Ⅱ中，加热到75℃回流2h，得到溶液Ⅲ；
(4)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓硫酸至pH值小于2，蒸发浓缩后，加入无水乙醇，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩、降温，析出结晶，过滤、烘干得1-苯基-5-巯基四氮唑，纯度为99.7％，收率为86.3％。
实施例5
(1)将异硫氰酸乙酯17.4g(0.2mol)和亚硝酸异丙酯17.8g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液Ⅰ；
(2)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和80％NaOH 10.0g(0.2mol)溶解于80g无水甲醇中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅰ缓慢滴入溶液Ⅱ中，加热到75℃回流2h，得到溶液Ⅲ；
(4)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓硫酸至pH值小于2，蒸发浓缩后，加入无水乙醇，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩、降温，析出结晶，过滤、烘干得1-乙基-5-巯基四氮唑，纯度为99.6％，收率为84.6％。
实施例6
(1)将异硫氰酸羟乙酯20.6g(0.2mol)和亚硝酸正丁酯20.6g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液Ⅰ；
(2)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和80％NaOH 10.0g(0.2mol)溶解于80g无水乙醇中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅰ缓慢滴入溶液Ⅱ中，加热到75℃回流1.5h，得到溶液Ⅲ；
(4)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓硫酸至pH值小于2，蒸发浓缩后，加入无水乙醇，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩、降温，析出结晶，过滤、烘干得1-羟乙基-5-巯基四氮唑，纯度为99.6％，收率为84.2％。
实施例7
(1)将异硫氰酸甲酯14.6g(0.2mol)溶解在80g无水乙醇中，得到溶液A；
(2)将溶液A转入实验室用微型吸收塔，开启吸收塔循环泵，将亚硝酸盐置换法生产的硝基甲烷尾气以0.1L/min的流速通入吸收塔吸收，待溶液A的重量不再增加，停止通尾气，将所得溶液Ⅰ转入反应瓶；
(3)将80％水合肼12.5g(0.2mol)和85％KOH 13.2g(0.2mol)溶解于90g无水乙醇中，得到溶液Ⅱ；
(4)将溶液Ⅱ缓慢滴入溶液Ⅰ中，加热到75℃回流1h，得到溶液Ⅲ；
(5)将溶液Ⅲ冷却降温，滴加浓盐酸至pH＝2，过滤除去副产物，滤液蒸发浓缩后，降温，析出结晶，过滤、烘干滤饼，得产品1-甲基-5-巯基四氮唑，纯度为99.6％，收率为85.1％。
实施例8
盐酸头孢甲肟的合成
参照“李爱军，周雪琴，李巍，等.盐酸头孢甲肟的合成[J].中国抗生素杂志，2005，30(3)”中第2部分所述实验方法，利用实施例1制备的产品1-甲基-5-巯基四氮唑制备盐酸头孢甲肟，得到类白色结晶粉末盐酸头孢甲肟。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。
本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。
Claims (10)
1.一种1-取代-5-巯基-四氮唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)将异硫氰酸酯和亚硝酸酯溶于溶剂Ⅰ中，得到溶液Ⅰ；
(2)将水合肼和碱溶解于溶剂Ⅱ中，得到溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ和溶液Ⅰ混合，进行加热回流，得到溶液Ⅲ；
(4)向溶液Ⅲ中加酸处理；
(5)将步骤(4)反应后的产物进行分离纯化得到1-取代-5-巯基-四氮唑。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异硫氰酸酯结构如式Ⅰ所示：
R1选自烷基、羟烷基、芳基、二取代胺基烷基中任意一种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述烷基选自C1-4烷基，更优地，选自甲基或乙基；
所述羟烷基选自羟甲基或羟乙基；
所述芳基为苯基；
所述二取代胺基烷基为二甲基胺基乙基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亚硝酸酯为R2ONO，其中R2为C1-6烷基；
优选地，所述亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1-取代-5-巯基-四氮唑具有如下结构：
其中，R1选自烷基、羟烷基、芳基、二取代胺基烷基中任意一种；
优选地，所述烷基选自C1-4烷基，更优地，选自甲基或乙基；
优选地，所述羟烷基选自羟甲基或羟乙基；
优选地，所述芳基为苯基；
优选地，所述二取代胺基烷基为二甲基胺基乙基。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤(1)中所述溶剂Ⅰ为醇，优选为乙醇；
步骤(2)中所述溶剂Ⅱ为醇，优选为乙醇。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为强碱，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤(3)中所述加热回流反应的温度为70-80℃。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述亚硝酸酯为亚硝酸甲酯，所述亚硝酸甲酯来源于硫酸二甲酯和亚硝酸盐反应生产硝基甲烷产生的硝基甲烷尾气。
10.以权利要求1-9任一项所述的方法合成的1-取代-5-巯基-四氮唑在药物及其中间体的合成中的用途。
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|---|---|
| CN (1) | CN116396233A (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5823681A (ja) * | 1981-08-04 | 1983-02-12 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | １−置換−５−メルカプト−テトラゾ−ルの製造法 |
| US4515958A (en) * | 1983-07-25 | 1985-05-07 | Olin Corporation | Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles |
| CN103523758A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种连续制备叠氮化钠的方法 |
| CN110467161A (zh) * | 2019-09-25 | 2019-11-19 | 山东省化工研究院 | 一种叠氮化钠的合成工艺 |
| CN110950816A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-03 | 山东金城医药化工有限公司 | 1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巯基四唑的合成方法 |
| CN111187231A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-05-22 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 甲基巯基四氮唑的制备工艺 |
| CN112321609A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-02-05 | 重庆化工职业学院 | 一种抗生素改进型的盐酸头孢甲肟合成工艺 |
| CN112973406A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-18 | 湖北富博化工有限责任公司 | 一种硝基甲烷废气资源化利用治理方法 |
| CN117142443A (zh) * | 2023-08-31 | 2023-12-01 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种连续化生产超细叠氮化钠的工艺 |
-
2021
- 2021-12-28 CN CN202111628957.7A patent/CN116396233A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5823681A (ja) * | 1981-08-04 | 1983-02-12 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | １−置換−５−メルカプト−テトラゾ−ルの製造法 |
| US4515958A (en) * | 1983-07-25 | 1985-05-07 | Olin Corporation | Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles |
| CN103523758A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种连续制备叠氮化钠的方法 |
| CN110467161A (zh) * | 2019-09-25 | 2019-11-19 | 山东省化工研究院 | 一种叠氮化钠的合成工艺 |
| CN110950816A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-03 | 山东金城医药化工有限公司 | 1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巯基四唑的合成方法 |
| CN112973406A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-18 | 湖北富博化工有限责任公司 | 一种硝基甲烷废气资源化利用治理方法 |
| CN111187231A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-05-22 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 甲基巯基四氮唑的制备工艺 |
| CN112321609A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-02-05 | 重庆化工职业学院 | 一种抗生素改进型的盐酸头孢甲肟合成工艺 |
| CN117142443A (zh) * | 2023-08-31 | 2023-12-01 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种连续化生产超细叠氮化钠的工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 潘劲松等: "甲基巯基四氮唑合成工艺研究", 《山东化工》, vol. 38, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 8 - 10 * |
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