KR20100022033A - 폴리소르베이트 80 중의 용매에의 도세탁셀의 직접 용해 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도세탁셀을 유기 용매에 용해시키는 것, 이를 폴리소르베이트 80과 혼합하는 것 및 용매를 증발시키는 것에 관한 것이다.

도세탁셀, 폴리소르베이트 80

Description

폴리소르베이트 80 중의 용매에의 도세탁셀의 직접 용해 {DIRECT DISSOLUTION OF DOCETAXEL IN A SOLVENT IN POLYSORBATE 80}

본 발명은 폴리소르베이트 80 중의 도세탁셀 용액의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제1 실시양태에 따르면, 본 발명은 더욱 구체적으로는, 도세탁셀을 유기 용매에 용해시키는 것, 이를 폴리소르베이트 80과 혼합하는 것 및 용매를 증발시키는 것에 관한 것이다.

폴리소르베이트에 도세탁셀을 직접 용해시키는 것는, 이것이 가능할지라도, 어려운 단계이다. 이는 매우 효율적인 교반 시스템 또는 활성 성분에 해로운 온도 증가를 요구한다. 현재까지, 폴리소르베이트 80 중의 도세탁셀 용액은 에탄올에 도세탁셀을 용해시키는 것으로 구성된 제1 단계 후, 폴리소르베이트와 혼합시킨 다음, 마지막으로 에탄올을 증발시키는 3-단계 공정으로 제조되어 왔다.

도세탁셀을 포함하는 최종 시판 조성물 제제에 사용되는 에탄올이 본 발명의 문맥상 사용될 수 있는 유일한 용매가 아니었음은 분명하다. 따라서, 도세탁셀을 용해시킬 수 있고 폴리소르베이트와 모든 비율에서 혼화성인 수많은 용매를 사용할 수 있다. 대기압에서 끓는 점이 40 내지 153℃인 용매를 사용할 수 있고, 상기 용매 중에서, 클로로알칸, 특히 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 에테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 또는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴을 언급할 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 디메틸포름아미드로부터 선택된다. 본 발명의 문맥상 출발 물질로서 사용되는 도세탁셀은 무정형 도세탁셀 또는 임의의 형태로 결정화된 도세탁셀, 예를 들어 아세토네이트, 알콜레이트, 히드레이트 또는 아세토니트릴과의 결정일 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 고체 형태인 도세탁셀을 용매에 용해시킨 후 폴리소르베이트를 첨가하고 용매를 증류시키는 것에 제한되는 것이 아니라, 정제 컬럼의 출구에서 수득되는 도세탁셀 용액을 사용하는 것으로 이루어질 수도 있다. 상기 용액은 단일 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 중의 도세탁셀 용액일 수 있으나, 상기 언급된 용매들의 혼합물 중의 용액일 수도 있다. 상기 컬럼은 일반적으로 실리카 컬럼으로 구성되나, 정제를 가능하게 하는 임의의 다른 물질을 사용할 수 있다. 본 발명의 문맥상, 실리카, 특히 상표명 리크로스퍼(Lichrospher)의 실리카 고체를 사용하는 것을 선호한다. 매우 바람직하게는, 입자 직경 12 ㎛의 리크로스퍼 실리카를 사용한다.

정제할 도세탁셀 용액은 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 톨루엔의 혼합물 중의 도세탁셀 용액이다. 정제 컬럼으로부터 얻은 용액은, 만약 존재하는 도세탁셀이 요구되는 순도를 갖는다면, 폴리소르베이트와 직접 혼합될 수 있고, 그 후 용매(들)을 임의의 용매화물 형태의 도세탁셀의 결정화라는 중간 단계 없이 증발시킬 수 있다. 이는 경제적인 관점에서 중요한 장점이다.

본 발명은 하기 실시예의 도움으로 보다 완전하게 기재될 것이나, 하기 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.

실시예 1 (FTA 152)

도세탁셀 트리히드레이트 4.3320 g을 무수 에탄올 37.9 g 중에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 108.0 g을 적가하니, 상당량의 고체가 보였다. 50 mbar의 압력하에 40℃의 욕조 온도로 증류를 수행하였다. 4시간 10분 동안 증류시킨 후, 증류물 33.9 g, 및 0.01％ 미만의 에탄올 및 0.28％의 불순물을 포함하는 폴리소르베이트 중의 도세탁셀 용액 167.8 g (확인 필요)을 수득하였다.

실시예 2 (FTA 153)

아세토니트릴 용매화물 형태의 도세탁셀 4.2017 g을 아세토니트릴 533 ml (419.2 g) 중에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 108.0 ml을 적가하였다. 55 mPa의 평균 압력하에 40℃의 욕조 온도로 증류를 수행하였다. 6시간 25분 동안 증류시킨 후, 0.06％의 아세토니트릴 및 0.41％의 불순물을 포함하는 폴리소르베이트 중의 도세탁셀 용액 99.2 g을 수득하였다.

아세토니트릴 용매화물을 하기 방식으로 제조하였다:

본 방법은 7 및 10 위치에서 2-보호된 도세탁셀을 탈보호 (디트로싱(detrocing))하여 도세탁셀을 수득하고 이를 톨루엔/아세토니트릴 혼합물로부터의 결정화로 단리하는 것으로 이루어졌다.

에틸 아세테이트 900 ml, 4-메톡시페놀 7.8 mg 및 트리클로로에톡시카르보닐기로 2-보호된 도세탁셀 78 g을 1 l 반응기에 넣었다. 반응 매질을 교반한 후, 에틸 아세테이트 120 ml를 감압하에 증류해 내었다. 다시 23℃로 돌아가서, 아연 37 g을 넣었다. 이어서, 온도를 25 ± 2℃에서 유지시키면서 아세트산 74 g을 투입하였다. 아세트산을 투입하는 데에 1시간 15분이 소요되었다. 1시간 15분 동안 교반을 유지하고, 상기 시간의 끝에 반응을 완료하였다.

반응 매질을 질소하에 여과하고 (아연 케이크), 상기 케이크를 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 모액 및 세척액을 합한 후, 물로 세척한 후, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 2 ml 중 4-메톡시페놀 7.2 mg의 용액을 유기상에 넣은 후, 물로 세척하였다.

그 후, 아세토니트릴로의 용매 변경을 수행하였다. 용매 변경의 끝에, 온도를 25℃로 다시 되돌리고, 이어서 톨루엔 113 ml를 2시간에 걸쳐 투입하였다. 상기 온도에서 밤새 교반을 유지한 후, 반응 매질을 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 수득된 슬러리를 0℃에서 여과하였다. 케이크를 차가운 톨루엔으로 세정하였다.

이렇게 수득된 케이크를 오븐에서 일정한 중량까지 (27시간) 건조시켰다.

이와 같이 백색 분말 51.7 g를 수득하였다.

측정	시험
RY 분석 ％	87.8
물 ％	0.6
아세토니트릴	4.7
에틸 아세테이트	0.2
용매 합계	5.5
그대로의 함량 ％	95.2
건조 기준 함량 ％	100.8
불순물 합계 ％	0.73

실시예 3 (FTA 154)

트리히드레이트 형태의 도세탁셀 4.3324 g을 디메틸포름아미드 85 g 중에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 108.0 g을 적가하였다. 48 mPa의 압력하에 67℃의 욕조 온도로 증류를 수행하였다. 6시간 15분 동안 증류시킨 후, 0.01％의 디메틸포름아미드 및 0.43％의 불순물을 포함하는 폴리소르베이트 중의 도세탁셀 용액 106.1 g (확인 필요)을 수득하였다.

실시예 4 (FTA 155)

아세토네이트 형태의 도세탁셀 4.1792 g을 아세톤 21 ml 중에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 108.0 g을 적가하였다. 46 mbar의 압력하에 38℃의 욕조 온도로 증류를 수행하였다. 4시간 45분 동안 증류시킨 후, 0.01％의 아세톤 및 0.34％의 불순물을 포함하는 폴리소르베이트 중의 도세탁셀 용액 99.7 g을 수득하였다.

실시예 5 (FTA 156)

도세탁셀 트리히드레이트 4.33 g을 디클로로메탄 165.4 g 중에 용해시키고, 폴리소르베이트 80 108.0 g을 적가하였다. 84 mbar의 압력하에 38℃의 욕조 온도로 증류를 수행하였다. 5시간 5분 동안 증류시킨 후, 0.11％의 디클로로메탄 및 0.35％의 불순물을 포함하는 폴리소르베이트 중의 도세탁셀 용액 101.2 g을 수득하였다.

실시예 6 (FTA 151)

실리카 컬럼상에서의 정제로 수득되고 에틸 아세테이트 중에 2.7％(w/w)의 농도로 용해된 도세탁셀 148.1 g을 혼합하고, 폴리소르베이트 80 108.2 g을 적가하였다. 55 mbar의 압력하에 40℃의 욕조 온도로 증류를 수행하였다. 3시간 15분 동안 증류시킨 후, 0.01 중량％의 디클로로메탄 및 0.64％의 불순물을 포함하는 폴리소르베이트 중의 도세탁셀 용액 95.1 g을 수득하였다.

Claims (4)

1. 도세탁셀을 에탄올을 제외한 끓는 점이 40 내지 153℃인 유기 용매 중에 용해시키고, 수득된 용액을 폴리소르베이트 80과 혼합하고, 용해용 용매를 감압하에 증발시키는 것을 특징으로 하는, 폴리소르베이트 80 중의 도세탁셀 용액의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 도세탁셀이 결정질 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 도세탁셀이 트리히드레이트 형태, 아세토네이트 형태 또는 아세토니트릴 용매화물 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 용해용 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 DMF로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.