JP2010529094A - ポリソルベート８０中への溶媒中のドセタキセルの直接溶解 - Google Patents
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Abstract
本発明は、有機溶媒中のドセタキセルの可溶化、ドセタキセルとポリソルベート８０との混合物および溶媒の蒸発に関する。
Description
本発明は、ポリソルベート８０中のドセタキセル溶液を調製するための新規方法に関する。
本発明は、本発明の第１実施形態によると、より特に有機溶媒中へのドセタキセルの可溶化、ポリソルベート８０との混合、および溶媒の蒸発に関する。
ポリソルベート中へのドセタキセルの直接可溶化は、たとえ可能であっても、困難な工程である。そのためには、極めて効率的な攪拌システムまたは有効成分にとって有害な温度上昇を必要とする。現在までは、ポリソルベート８０中のドセタキセル溶液は、エタノール中にドセタキセルを溶解させる第１工程、ポリソルベートと混合する第２工程、さらに最後にエタノールを蒸発させる第３工程から構成される３工程法によって調製されてきた。
ドセタキセルを含む市販組成物の最終調製物中で使用されるエタノールが本発明の状況おいて使用できる唯一の溶媒ではなかったことは明白である。従ってドセタキセルを可溶化することができ、ポリソルベートとあらゆる比率で混和性である多数の溶媒を使用できる。そこで大気圧で４０から１５３℃の沸点を示す溶媒を使用することができる。これらの溶媒の中でも、クロロアルカン類および特にジクロロメタンもしくはクロロホルム、アミド類、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、エステル類、例えばエチルアセテート、ケトン類、例えばアセトンもしくはメチルイソブチルケトン、またはニトリル類、例えばアセトニトリルを挙げることができる。好ましい溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メチレンクロライドもしくはジメチルホルムアミドから選択される。本発明の状況において出発材料として使用されるドセタキセルは、非晶質ドセタキセルまたは例えばアセトネート、アルコレート、ハイドレートもしくはアセトニトリルとの結晶などの任意の形態で結晶化されたドセタキセルであってよい。
本発明による方法は、ポリソルベートの添加および溶媒の蒸留が後に続く、溶媒中で固体形にあるドセタキセルの溶解には限定されず、精製カラムの出口で入手されるドセタキセル溶液を使用することからもなってよい。この溶液は、例えばエチルアセテート、アセトン、メチレンクロライドもしくはテトラヒドロフランなどの単一溶媒中でのドセタキセル溶液であってよいが、さらに上述した溶媒の混合液中の溶液であってもよい。このカラムは、一般にはシリカのカラムから構成されているが、精製を可能にする任意の他の材料もまた使用できる。本発明者らは、本発明の状況では、シリカおよび特にＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ（商標）の下で販売されるシリカを使用することを好んでいる。全体として好ましくは、粒径１２μｍを示すＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒシリカが利用される。
精製されるドセタキセル溶液は、好ましくはエチルアセテート中または、エチルアセテートと例えばシクロヘキサン、ヘキサン類もしくはトルエンなどの炭化水素との混合液中のドセタキセル溶液である。結果として精製カラムから生じる溶液は、存在するドセタキセルが必要な純度を有する場合は、ポリソルベートと直接的に混合することができ、次に溶媒は任意の溶媒和物形にあるドセタキセルの中間結晶化工程を用いずに蒸発させることができる。これは、経済的観点から、相当に大きな利点を示す。
以下では、本発明を限定すると見なすべきではない下記の実施例を参照しながら、本発明についてより十分に説明する。
（ＦＴＡ１５２）
ドセタキセルトリハイドレート４．３３２０ｇを無水エタノール３７．９ｇ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下すると、相当に多量の気泡が出現する。蒸留は、浴温４０℃を用いて５０ｍｂａｒの圧力下で実施する。４時間１０分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。蒸留液３３．９ｇ、ならびにエタノール０．０１％未満および不純物０．２８％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液１６７．８ｇ（確認中）。
ドセタキセルトリハイドレート４．３３２０ｇを無水エタノール３７．９ｇ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下すると、相当に多量の気泡が出現する。蒸留は、浴温４０℃を用いて５０ｍｂａｒの圧力下で実施する。４時間１０分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。蒸留液３３．９ｇ、ならびにエタノール０．０１％未満および不純物０．２８％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液１６７．８ｇ（確認中）。
（ＦＴＡ１５３）
アセトニトリル溶媒和物形にあるドセタキセル４．２０１７ｇをアセトニトリル５３３ｍＬ（４１９．２ｇ）中に溶解させ、１０８．０ｍＬのポリソルベート８０を滴下する。溶解は、浴温４０℃を用いて５５ｍＰａの平均圧力下で実施する。６時間２５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。アセトニトリル０．０６％および不純物０．４１％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液９９．２ｇ。
アセトニトリル溶媒和物形にあるドセタキセル４．２０１７ｇをアセトニトリル５３３ｍＬ（４１９．２ｇ）中に溶解させ、１０８．０ｍＬのポリソルベート８０を滴下する。溶解は、浴温４０℃を用いて５５ｍＰａの平均圧力下で実施する。６時間２５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。アセトニトリル０．０６％および不純物０．４１％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液９９．２ｇ。
アセトニトリル溶媒和物は、下記の方法で調製する。
本方法は、トルエン／アセトニトリル混合液からの結晶化によって単離されるドセタキセルを得るために、７位および１０位で二重保護されたドセタキセルの脱保護化（ｄｅｔｒｏｃｉｎｇ）からなる。
以下を１Ｌ反応器へ装填する。エチルアセテート９００ｍＬ、４−メトキシフェノール７．８ｍｇおよびトリクロロエトキシカルボニル基によって二重保護されたドセタキセル７８ｇ。
反応媒体を攪拌し、次にエチルアセテート１２０ｍＬを減圧下で蒸留して取り除く。２３℃へ戻し、亜鉛３７ｇを装填する。次に酢酸７４ｇをランさせるが、その間は温度を２５±２℃に維持する。酢酸中でランするためには１時間１５分を要する。攪拌を１時間１５分維持すると、この終了時には反応が完了する。
反応媒体は窒素（亜鉛ケーキ）下で濾過し、ケーキはエチルアセテートを用いて３回洗浄する。母液および洗浄液を結合し、次にこれらを水、さらに水性ナトリウムバイカーボネート溶液で洗浄する。エチルアセテート２ｍＬ中の４−メトキシフェノール７．２ｍｇの溶液を有機相へ装填し、次に水で洗浄を実施する。
引き続いて、アセトニトリルへの溶媒の変更を実施する。溶媒変更の終了時に、温度を２５℃へ戻し、次に２時間にわたりトルエン１１３ｍＬをランさせる。この温度で一晩かけて攪拌を維持し、次に反応媒体を３時間にわたり０℃へ冷却する。入手したスラリーを０℃で濾過する。ケーキは、低温トルエンですすぎ洗いする。このようにして得たケーキをオーブン中で一定重量へ乾燥させる（２７時間）。
こうして白色粉末５１．７ｇが得られる。
（ＦＴＡ１５４）
トリハイドレート形にあるドセタキセル４．３３２４ｇをジメチルホルムアミド８５ｇ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温６７℃を用いて４８ｍＰａの圧力下で実施する。６時間１５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。ジメチルホルムアミド０．０１％および不純物０．４３％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液１０６．１ｇ（確認中）。
トリハイドレート形にあるドセタキセル４．３３２４ｇをジメチルホルムアミド８５ｇ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温６７℃を用いて４８ｍＰａの圧力下で実施する。６時間１５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。ジメチルホルムアミド０．０１％および不純物０．４３％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液１０６．１ｇ（確認中）。
（ＦＴＡ１５５）
アセトネート形にあるドセタキセル４．１７９２ｇをアセトン２１ｍＬ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温３８℃を用いて４６ｍｂａｒの圧力下で実施する。４時間４５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。アセトン０．０１％および不純物０．３４％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液９９．７ｇ。
アセトネート形にあるドセタキセル４．１７９２ｇをアセトン２１ｍＬ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温３８℃を用いて４６ｍｂａｒの圧力下で実施する。４時間４５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。アセトン０．０１％および不純物０．３４％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液９９．７ｇ。
（ＦＴＡ１５６）
ドセタキセルトリハイドレート４．３３ｇはジクロロメタン１６５．４ｇ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温３８℃を用いて８４ｍｂａｒの圧力下で実施する。５時間５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。ジクロロメタン０．１１％および不純物０．３５％を含むポリソルベート中のドセタキセルの溶液１０１．２ｇ。
ドセタキセルトリハイドレート４．３３ｇはジクロロメタン１６５．４ｇ中に溶解させ、１０８．０ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温３８℃を用いて８４ｍｂａｒの圧力下で実施する。５時間５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。ジクロロメタン０．１１％および不純物０．３５％を含むポリソルベート中のドセタキセルの溶液１０１．２ｇ。
（ＦＴＡ１５１）
シリカカラム上での精製の結果として生じ、濃度２．７（重量／重量）％でエチルアセテート中に溶解させたドセタキセル１４８．１ｇを混合し、１０８．２ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温４０℃を用いて５５ｍｂａｒの圧力下で実施する。３時間１５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。ジクロロメタン０．０１重量％および不純物０．６４％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液９５．１ｇ。
シリカカラム上での精製の結果として生じ、濃度２．７（重量／重量）％でエチルアセテート中に溶解させたドセタキセル１４８．１ｇを混合し、１０８．２ｇのポリソルベート８０を滴下する。蒸留は、浴温４０℃を用いて５５ｍｂａｒの圧力下で実施する。３時間１５分間にわたり蒸留した後、下記が得られる。ジクロロメタン０．０１重量％および不純物０．６４％を含むポリソルベート中のドセタキセル溶液９５．１ｇ。
Claims (4)
- ポリソルベート８０中のドセタキセル溶液を調製するための方法であって、ドセタキセルが、４０から１５３℃の沸点を有するエタノール以外の有機溶媒中に溶解させられ、得られた溶液がポリソルベート８０と混合され、溶解溶媒が減圧下で蒸発させられることを特徴とする方法。
- ドセタキセルは、結晶形にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- ドセタキセルは、トリハイドレート形、アセトネート形またはアセトニトリル溶媒和物形にあることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- 溶解溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メチレンクロライドもしくはＤＭＦから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
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