CN1454212A - 头孢菌素制备过程中的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了正丁胺盐形式的头孢呋辛；以及其在头孢呋辛乙酰氧乙酯的制备或头孢呋辛钠盐的制备中的用途。

Description

头孢菌素制备过程中的中间体
本发明涉及头孢菌素，如(6R，7R)-3-氨甲酰基氧甲基-7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢呋辛)和(6R，7R)-3-氨甲酰基氧甲基-7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸-1-乙酰氧乙酯(头孢呋辛乙酰氧乙酯)(见如默克索引(Merk Index)第12版，324～325页，第2002条)，如用做抗微生物剂。在已知的含头孢呋辛作为活性成分的药物组合物，如市售组合物中，用于胃肠外给药时该活性成分通常以钠盐形式存在，而用于口服给药时以头孢呋辛乙酰氧乙酯的形式存在，如无定形形式。
一方面，本发明提供了具有可用于包含头孢呋辛为活性成分的药物组合物中的形式的头孢呋辛的制备方法，该方法包括以下步骤：
A)用(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的活性衍生物，将7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的胍盐或脒盐酰化，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
B)使7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸和甲氨酰化试剂反应生成头孢呋辛；
C)分离正丁胺盐形式的头孢呋辛；和
D1)使正丁胺盐形式的头孢呋辛，例如在溶剂中，在钠源存在的情况下发生反应，从反应混合物中分离出钠盐形式的头孢呋辛；或
D2)使正丁胺盐形式的头孢呋辛，例如在溶剂中，在碱存在的情况下与1-乙酰氧基乙基溴反应，从反应混合物中分离出头孢呋辛乙酰氧乙酯；并且任选地将头孢呋辛乙酰氧乙酯从结晶形式转化为无定形形式，或转化为在聚合物中的固体溶液形式，或转化为在吸附剂上的表面固体(分子)分散体形式。步骤A)可适当地，例如依照(如类似于)常规的方法进行；优选按如下所述进行：
在脒或胍，优选脒存在时，将7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(HACA)溶于适宜的溶剂。适宜的溶剂是已知的，优选包括能与水形成两相的非质子溶剂，例如氯代烃，如二氯甲烷；腈类如乙腈；醚类，如四氢呋喃，二甲氧基乙烷；和单个溶剂(如上述溶剂)的混合物；优选二氯甲烷。适宜的脒或胍是已知的，优选包括四甲基胍，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN)，最优选四甲基胍或DBU，如DBU。每当量HACA可使用至少一个或更多(优选1.02～1.1)当量的脒或胍。溶液的制备可在适当的温度下完成，例如低于室温的温度如-70℃～-20℃，优选约-40℃～-60℃。可得到HACA的脒盐或胍盐的溶液并可对其进行分离；或可将所获溶液就此用于步骤A的进一步反应中。将HACA脒盐或胍盐溶液与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的活性衍生物相接触，例如将二者混合。(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的反应活性衍生物是已知的，包括例如混合的酸酐和酰基卤如(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的酰基氯。(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的酰基氯的制备方法是已知的；优选地，(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸与乙二酰氯在适当的温度(如约0℃下)在适当的溶剂(如上述用于制备HACA脒盐或胍盐的溶剂之一，优选二氯甲烷，例如联合少量的(如二氯甲烷用量的6～15％)二甲基甲酰胺)中反应。优选每当量的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸使用至少一当量或更多(如1.05～1.1当量)的乙二酰氯。
每当量HACA优选使用至少一当量或更多(如1.02～1.1当量)的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的反应活性衍生物。
优选将(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的酰基氯溶液加入HACA盐的溶液中。
如果(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的反应活性衍生物是酰基卤形式的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸，则加入碱，例如适于中和该反应过程中释放出的卤化氢化合物的碱，优选胺类碱如三乙胺。常规地，每当量酰卤形式的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸可加入至少一当量或更多(如1～2.5当量)的碱。优选在将酰卤加入HACA胍盐或脒盐溶液中之前加入碱。将酰卤加入HACA胍盐或脒盐溶液中可在适当温度下完成，优选低于0℃的温度，如-50℃～-20℃。可得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(以下以“7-呋喃基-HACA”表示)并可将其适当地，例如依照(如类似于)常规方法从反应混合物中分离出来，或者可不经分离就在步骤B中进一步反应。优选不经分离进一步在步骤B中反应。步骤B)可适当地，例如依照(如类似于)常规方法进行；优选按如下所述进行：
可以对溶解或悬浮于溶剂，如步骤A)中提及的一种溶剂(优选二氯甲烷)中的7-呋喃基-HACA进行甲氨酰化，例如与适当的甲氨酰化试剂如氯磺酰异氰酸酯在例如酸如甲磺酸存在的情况下反应。本发明文中提及的甲氨酰化指的是为在化合物分子中引入甲氨酰基即-C(O)NH2基团，使化合物与适当的甲氨酰化试剂进行的反应。每当量7-呋喃基-HACA使用至少一当量或更多如1.2～1.8当量的甲氨酰化试剂和大约0.4当量或更多如0.4～1.0当量的酸，例如将以上数量的甲氨酰化试剂和酸加入7-呋喃基-HACA的溶液中。甲氨酰化反应在适当的温度例如0℃以下，如-70℃～-30℃进行。甲氨酰化结束后，所得到的反应混合物用水，优选水和助溶剂进行处理。助溶剂优选是易与水混溶的溶剂，例如酰胺类、亚砜或脲如DMF、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甲基亚乙基脲；醚如四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇或异丙醇，其中最优选DMF。优选将甲氨酰化反应混合物加入任选地含有助溶剂的水中。得到头孢呋辛并可适当地，例如依照(如类似于)常规方法从反应混合物中将其分离出来。优选将头孢呋辛从反应混合物中转移至适合产生正丁胺盐形式的头孢呋辛的溶剂中，例如下文在叙述头孢呋辛正丁胺盐的制备时提及的溶剂。该转移可适当地，例如依照(如类似于)常规方法进行，优选按如下所述进行：
如果7-呋喃基-HACA与甲氨酰化试剂于其中进行反应的溶剂与水能够形成两相，则上述反应混合物与水(任选结合助溶剂)的混合将导致两相形成。
如果7-呋喃基-HACA与甲氨酰化试剂于其中进行反应的溶剂与水不能形成两相，则将适量的能与水形成两相的溶剂加入反应混合物中，这样如上述与水混合时可形成两相。因而优选得到两相体系。可以分离得到的两相，为去除盐类和无机杂质，有机相可用水萃取。得到头孢呋辛在适于其与正丁胺生成盐的溶剂中的溶液。步骤C)可适当地，例如依照(如类似于)常规方法进行；优选按如下所述进行：
将正丁胺加入头孢呋辛在溶剂中的溶液或悬浮液，从反应混合物中分离出例如结晶形式的头孢呋辛的正丁胺盐。
依照本发明的正丁胺盐形式的头孢呋辛在下文中以“头孢呋辛-丁-盐”表示。
适宜的溶剂是那些在反应条件下呈惰性的溶剂，例如头孢呋辛在其中至少部分溶解而头孢呋辛-丁-盐在其中难溶的溶剂，优选能够与水形成两相的溶剂，例如氯代烃如二氯甲烷；腈类如乙腈；醚类如四氢呋喃，二甲氧基乙烷；或单个溶剂(如上述溶剂)的混合物，其中最优选二氯甲烷。相对每当量的头孢呋辛，加入头孢呋辛溶液或悬浮液中的正丁胺的量至少为1.0当量，例如1.0～2如1.0～1.5如1.0～1.2当量。反应在适宜的温度下进行，例如室温下或高于或低于室温的温度下，例如反应可方便地在室温下进行。
头孢呋辛-丁-盐可从这样形成的反应混合物中以例如固体形式沉淀。本发明的一个优势是，头孢呋辛-丁-盐可以以结晶形式沉淀，并且在上述条件下通常以结晶形式沉淀。可在反应混合物中加入晶种，以便例如引发结晶。可蒸发混合物中的溶剂，以例如增加产率。
正丁胺盐形式的头孢呋辛是新的。
另一方面，本发明提供了如式I所示的头孢呋辛的正丁胺盐，例如结晶形式的头孢呋辛的正丁胺盐。
Figure A0181542100081
另一方面，本发明提供了一种制备如式I所示的头孢呋辛的正丁胺盐的方法，包括将正丁胺加入头孢呋辛的溶液或悬浮液中，和从反应混合物中分离如结晶形式的头孢呋辛正丁胺盐。
产品制备过程中对中间体进行结晶处理可产生高的纯化效应。依照本发明的任一方法均可用于工业规模。
头孢呋辛-丁-盐可用于例如制备胃肠外给药形式的头孢呋辛，即头孢呋辛钠盐，或制备可口服给药形式的头孢呋辛，如头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，即式IA所示的头孢呋辛乙酰氧乙酯。
Figure A0181542100091
另一方面，本发明提供了头孢呋辛正丁胺盐在制备头孢呋辛乙酰氧乙酯或制备头孢呋辛钠盐中的用途。步骤D1)，由头孢呋辛-丁-盐制备头孢呋辛钠盐可适当地，例如依照(如类似于)常规方法进行，优选按如下所述进行：
头孢呋辛-丁-盐可以在适宜的溶剂，如水和水混溶性溶剂如乙醇和/或丙酮中，在适宜的钠源例如羧酸钠盐存在时(所述羧酸如乙基己酸、二乙基乙酸、乙酸、乳酸)反应生成头孢呋辛钠盐，并可由反应混合物中将该钠盐分离出来。
例如，可将头孢呋辛-丁-盐溶于溶剂中，将钠源加入溶液。反应可在适宜的温度，例如室温和高于室温的温度，优选30℃～50℃进行。可得头孢呋辛的钠盐并可适当进行分离，例如，可从反应混合物中以如结晶形式沉淀头孢呋辛钠盐，而且可适当地如通过过滤、离心进行分离。
本发明的一个具体实施方案中，将头孢呋辛-丁-盐溶于水中，所得溶液与乳酸钠溶液同时加入晶种在乳酸钠溶液中的悬浮液内。可得到如高纯度的，如纯度符合药典要求的结晶头孢呋辛钠盐。
另一方面，本发明提供了制备头孢呋辛钠盐的方法，包括在钠源存在下使头孢呋辛正丁胺盐发生反应，并从反应混合物中分离生成的头孢呋辛钠盐。步骤D2)，由头孢呋辛-丁-盐制备头孢呋辛乙酰氧乙酯可适当地，例如依照(如类似于)常规方法进行，例如以类似于已知的以头孢呋辛钠盐为起始物质制备头孢呋辛乙酰氧乙酯的方法进行。优选按如下所述进行：
可以使头孢呋辛-丁-盐在溶剂中在碱存在时与1-乙酰氧基乙基溴反应，可从反应混合物中优选以结晶形式将生成的头孢呋辛乙酰氧乙酯分离出来。
适宜的溶剂包括在反应条件下呈惰性的溶剂，优选酰胺类，如二甲基乙酰胺。每当量的头孢呋辛可以使用至少一当量，优选1.5～3当量的1-乙酰氧基乙基溴。适宜的碱包括碱或碱土金属的碳酸盐，优选碳酸钾；或叔胺如三乙胺。每用一当量的头孢呋辛可使用适量的如0.5～1.5，优选0.9～1.2当量的碱。依照，如类似于常规方法，可以实现所生成的头孢呋辛乙酰氧乙酯的分离，优选按如下所述进行：
可以将含有头孢呋辛乙酰氧乙酯的反应混合物与能够和水形成两相的溶剂相混合，优选乙酸酯，如乙酸乙酯。所形成的混合物可用碱的水溶液萃取，例如以去除无机杂质和盐，并可从有机相中优选通过结晶分离出头孢呋辛乙酰氧乙酯。头孢呋辛乙酰氧乙酯的结晶优选通过将反溶剂(antisolvent)(例如醚或烃，优选二异丙醚)加入到头孢呋辛在溶剂(例如酯如乙酸乙酯)或溶剂混合物(如乙酸乙酯和二甲基乙酰胺的混合物)中的溶液来完成。这里所用的反溶剂可理解为化合物(如头孢呋辛乙酰氧乙酯)在其中较在另一溶剂中更不易溶的溶剂。
头孢呋辛乙酰氧乙酯已知可以以A-和B-非对映异构体(A：乙酰氧乙酯基团的S-构型；B：乙酰氧乙酯基团的R-构型)和相应的A/B混合物的形式存在，依照本发明其可达到高纯度分离，而且其中A/B异构体的比例适合于药用，例如其纯度和非对映异构体比例符合药典要求，例如分离出的头孢呋辛乙酰氧乙酯中，A/(A+B)非对映异构体的摩尔比可处于0.48～0.55范围内，如0.50(左右)。
另一方面，本发明提供了一种制备头孢呋辛乙酰氧乙酯(如结晶形式，如异构体比例A/(A+B)在0.45～0.55范围内)的方法，该方法包括头孢呋辛的正丁胺盐在溶剂中在碱存在时与1-乙酰氧基乙基溴反应，并从反应混合物中将生成的头孢呋辛乙酰氧乙酯分离出来；并且任选地将结晶形头孢呋辛乙酰氧乙酯转化为无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯，或聚合物中的固体溶液形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯，或吸附剂上的表面固体(分子)分散物形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯。
已知头孢呋辛(例如其钠盐)口服时可能表现出弱的生物利用度。因而，对于口服用药形式中的应用，头孢呋辛乙酰氧乙酯是优选的。同样已知结晶形头孢呋辛乙酰氧乙酯的口服生物利用度也可能较弱。因而在市售口服药物中，头孢呋辛以无定形形式存在。
如果依照本发明得到的头孢呋辛乙酰氧乙酯为结晶形，可将其转化为无定形形式(如较结晶形表现出生物利用度提高的形式)，或转化为既非结晶也非无定形的形式，如在聚合物中的固体溶液形式，或转化为在吸附剂上的固体分散体形式。头孢呋辛在聚合物中的固体溶液形式或其在吸附剂上的表面固体(分子)分散体形式可以与其无定形形式具有生物等效性，因此可以具有适当的生物利用度。聚合物中的固体溶液形式的或吸附剂上的表面固体(分子)分散体形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯在例如WO00/30647中有述及(其内容在此引用作为参考)。制备聚合物中的固体溶液形式的或吸附剂上的表面固体(分子)分散体形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯的方法包括这样一个过程，其中头孢呋辛乙酰氧乙酯和能与之形成固体溶液的聚合物或能与之形成表面固体分散体的载体溶解或悬浮于有机溶剂中，然后除去(该)溶剂。适宜的头孢呋辛乙酰氧乙酯/聚合物重量比包括1∶0.1～1∶0.8，如1∶0.35～1∶0.45；适宜的头孢呋辛乙酰氧乙酯/吸附剂重量比包括1∶0.1～1∶1.5；如1∶0.3～1∶1.3。
聚合物优选包括聚乙烯吡咯烷酮，例如均聚物如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯聚吡咯烷酮，polyplasdone；和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；聚乙二醇，聚环氧乙烷，纤维素，优选聚乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(如由N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯，如以任意的60∶40的比例组成)。
适宜的吸附剂包括例如能将其他物质结合于其表面形成固体(分子)分散体的物质，如二氧化硅，优选胶态二氧化硅。适宜的有机溶剂包括单个有机溶剂或有机溶剂的混合物，例如有水存在，例如酮如丙酮，醇如乙醇，和卤代烃如二氯甲烷。优选的有机溶剂包括酮类，例如有水存在，例如多达(约)30％(v/v)的有机溶剂。
将头孢呋辛乙酰氧乙酯从结晶形转化为无定形，可适当地，例如依照(如类似于)常规的方法完成，并优选通过将结晶形头孢呋辛乙酰氧乙酯溶解于适合的有机溶剂中并进行喷雾干燥而实现。
在一优选的实施方案中，步骤A)，B)和C)在单一反应容器中进行，即不分离中间体产物。
在进一步的优选方案中，头孢呋辛的制备是通过从溶剂中的HACA开始来实现的，所述的溶剂为与水能形成两相的溶剂，优选二氯甲烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或乙腈(任选地存在有机酰胺，亚砜，醚或醇)；或以上所列单个溶剂的混合物。
在以下实施例中，所有的温度为摄氏温度。使用了如下缩写：DMF：N，N’-二甲基甲酰胺DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯EtAc：乙酸乙酯
实施例1头孢呋辛正丁胺盐的制备A) 2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸的酰基卤
8.2g乙二酰卤在约0℃下逐滴加入5.12g DMF在60ml二氯甲烷中的溶液。得到白色悬浮液，将其在冰浴下搅拌约1小时，在低于-40℃温度下将其加入10.32g 2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酸在140ml二氯甲烷中的溶液。B)7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的DBU盐
在-50℃下，13.8g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸在120ml二氯甲烷和9.32ml DBU中生成澄清溶液，向所获溶液中加入19.4ml三乙胺。低于-35℃时，再往所得溶液中逐滴加入步骤A)获得的冷溶液。在得到的反应混合物中逐滴加入4.06ml甲磺酸和7.0ml氯磺酰异氰酸酯，将得到的反应混合物在约-50℃下搅拌约30分钟。将所得到的冷混合物在约30℃下逐滴加入100ml DMF和100ml水的混合物中，在约30℃下搅拌所获混合物并使其与160ml水混合。将形成的两相分离。有机相(二氯甲烷)用水/DMF洗涤并在室温下与5.88ml正丁胺混合。头孢呋辛的正丁胺盐结晶生成，过滤，用二氯甲烷清洗并干燥。产量22.4g。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87(t，3H，J＝7.5Hz)，1.31(m，2H)，1.52(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7,8Hz)，3.28&3.45(ABq，2H，J＝17.4Hz)，3.89(s，3H)，4.70&4.81(ABq，2H，J＝12.0Hz)，5.06(d，1H，J＝4.7Hz)，5.65(d，1H，J＝4.6Hz)，6.63(m，1H)，6.70(d，1H，J＝3.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.1Hz)实施例2由头孢呋辛正丁胺盐制备头孢呋辛乙酰氧乙酯
11.14g头孢呋辛正丁胺盐在约3～5℃下溶于28ml二甲基乙酰胺中，向所获溶液中加入7.48g 1-乙酰氧基乙基溴在21ml二甲基乙酰胺中形成的溶液，并在约120分钟的过程中分多次加入1.76g K2CO3，所得到的混合物搅拌约30分钟，用100ml乙酸乙酯稀释并加入3％NaHCO3水溶液。两相形成并对其进行分离，有机相用1N盐酸和含2％ NaHCO3的20％NaCl水溶液清洗。得到的有机相与11ml二甲基乙酰胺和28ml水混合，所获混合物的pH值通过加入硫酸调至4左右。将所形成的两相分离，有机相与活性炭混合，之后过滤。将所得滤液的溶剂蒸发除去，所得到的蒸发残留物与晶种混合。将得到的悬浮液与125ml二异丙基醚混合，于室温下搅拌。得到结晶形头孢呋辛乙酰氧乙酯，经过滤，用乙酸乙酯和二异丙醚的混合物清洗并干燥。产量7.43g。
实施例3由头孢呋辛正丁胺盐制备头孢呋辛钠盐
27.8g头孢呋辛正丁胺盐在室温下溶于150ml水中，所得到的溶液用活性炭处理，将活性炭滤去，将滤液和175ml 50％乳酸钠溶液在约50℃下约3小时过程中于搅拌状态下同时加入1.25g头孢呋辛钠盐晶种在50g 25％乳酸盐溶液中形成的混悬液中。搅拌所得到的混悬液约15分钟。得到头孢呋辛钠盐，过滤，用乙醇清洗，并在约40℃下在真空干燥室中干燥。产量21.7g。

Claims (9)

1.具有可用于含有头孢呋辛为活性成分的药物组合物中的形式的头孢呋辛的制备方法，该方法包括以下步骤：
A)用(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基-乙酸的活性衍生物将胍或脒盐形式的7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸酰化，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
B)使7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸与甲氨酰化试剂反应生成头孢呋辛；
C)分离正丁胺盐形式的头孢呋辛；和
D1)在钠源存在时使头孢呋辛正丁胺盐发生反应，从反应混合物中分离钠盐形式的头孢呋辛；或
D2)在碱存在时使头孢呋辛正丁胺盐与1-乙酰氧基乙基溴反应，从反应混合物中分离头孢呋辛乙酰氧乙酯。
2.权利要求1的方法，其中步骤A)，B)和C)在单个反应容器中进行。
3.一种制备头孢呋辛乙酰氧乙酯的方法，包括使头孢呋辛正丁胺盐在碱存在时在溶剂中与1-乙酰氧基乙基溴反应，以及从反应混合物中分离生成的头孢呋辛乙酰氧乙酯。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中将得到的结晶形头孢呋辛乙酰氧乙酯转化为无定形的头孢呋辛乙酰氧乙酯，或转化为聚合物中的固体溶液形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯，或转化为吸附剂上的表面固体(分子)分散体形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯。
5.正丁胺盐形式的头孢呋辛。
6.权利要求5的盐，其为晶体。
7.一种制备头孢呋辛正丁胺盐的方法，包括将正丁胺加入到头孢呋辛在溶剂中的溶液或悬浮液内，并从反应混合物中分离生成的头孢呋辛正丁胺盐。
8.头孢呋辛正丁胺盐在制备头孢呋辛乙酰氧乙酯或制备头孢呋辛钠盐中的用途。
9.一种制备头孢呋辛钠盐的方法，包括在钠源存在时使头孢呋辛正丁胺盐发生反应，并从反应混合物中分离生成的头孢呋辛钠盐。
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