CN1182138C - 制备结晶阿莫西林盐的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种制备结晶阿莫西林碱金属盐的新方法。
Description
本申请要求保护1998年6月1日提交的美国临时申请60/087,554的权利。
本发明涉及制备β-内酰胺抗生素阿莫西林即6-{[氨基(4-羟基苯基)乙酰基]-氨基}-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸结晶盐的方法。本发明特别涉及制备结晶阿莫西林钠盐的方法。
结晶阿莫西林钠盐为已知物质并且其制备方法在本技术领域是公开的。例如EP 0131147A公开了将阿莫西林三水合物转化为阿莫西林钠盐的结晶溶剂化物并从中除去溶剂化溶剂的方法。在该公开内容的一个实验实施例中，将阿莫西林三水合物悬浮在乙酸甲酯中，然后向该悬浮液中加入三乙胺和2-乙基己酸钠混合物的溶液。在EP 0596262A中将阿莫西林三水合物溶解在乙酸甲酯/异丙醇/三乙胺混合物中，然后将该溶液加入到2-乙基己酸钠在乙酸甲酯/甲醇混合物中的溶液中。据信阿莫西林钠盐的结晶溶剂化物从反应混合物中结晶出来，从中除去溶剂化溶剂。在WO 97/15579中将阿莫西林三水合物加入到乙醇/三乙胺混合物中形成一种随后在乙醇溶液中与2-乙基己酸钠反应的溶液，得到结晶产物。在US 4737585中将阿莫西林三水合物悬浮在非质子溶剂如二氯甲烷和低级醇的混合物中，使用低分子量胺使阿莫西林溶解，向该混合物中加入二乙基草乙酸钠盐。然后通过加入更多的非质子溶剂沉淀出阿莫西林钠盐。
在制备结晶阿莫西林钠盐的方法中希望将所用溶剂量降至最低并提高产物的产率和纯度。因此在目前的方法改进中存在着问题。本发明的一个目的是提供制备结晶阿莫西林钠盐的一种替代和改进方法。本发明的其它目的和优点在下面的说明中是显而易见的。
根据本发明提供了一种制备结晶阿莫西林碱金属盐的方法，其中：
在第一种有机溶剂中形成阿莫西林胺盐的悬浮液；
将该悬浮液与第二种有机溶剂混合并使胺盐进入如此形成的第一种和第二种有机溶剂的混合物溶液中；
使胺盐与碱金属的成盐化合物反应；
将如此形成的阿莫西林碱金属盐作为结晶产物从溶液中分离出来。
在本发明方法中被认为胺盐在第一种溶剂中形成悬浮液及当第二种有机溶剂混入时该盐的快速溶解使得阿莫西林的分解减少，因此提高了结晶产物的产率和纯度。在本发明方法中，试剂被成形为溶液，这有利于无菌过滤及随后该产物作为注射药物产品的应用。但是本发明方法可不经过无菌过滤同样有效地用于制备可口服的结晶阿莫西林钠盐。
优选由本发明方法制备的结晶阿莫西林碱金属盐为结晶阿莫西林钠盐。
优选阿莫西林胺盐为阿莫西林的三-或二-(C1-5)烷基胺如三乙胺、二乙胺或二异丙胺，特别是三乙胺的盐。可以使用胺盐混合物如阿莫西林与三乙胺和二异丙胺的盐的混合物。其它适宜的胺盐包括与二环己胺的盐。
优选的第-种有机溶剂为(C1-5)烷基(C1-5)烷羧酸酯，优选的这类酯为(C1-5)烷基乙酸酯，特别是乙酸甲酯。第一种有机溶剂可包括一种溶剂或溶剂混合物，例如所述酯的混合物或所述酯和其它共溶剂的混合物。
优选首先通过在第一种有机溶剂中形成阿莫西林，优选阿莫西林三水合物形式的悬浮液，随后混合胺和该悬浮液使胺与阿莫西林反应形成胺盐来形成悬浮液。该反应优选在低于环境温度例如低于10℃，特别是在0-5℃下进行。阿莫西林三水合物悬浮在大量乙酸甲酯中是适宜的，阿莫西林三水合物的重量与乙酸甲酯的体积比大约为1∶1-1∶2.5，例如一般为1∶1.7-1∶2，并且该悬浮液可以与超过以阿莫西林化学计量的量的三乙胺混合，例如阿莫西林∶三乙胺的摩尔比为1∶1-1∶2，例如一般为1∶1.3-1∶1.5。
胺盐悬浮液可与之混合的适宜第二种有机溶剂为(C1-5)醇，如甲醇，其为优选、或乙醇、丙醇如异丙醇、或丁醇如异丁醇。第二种有机溶剂可包括一种溶剂或溶剂混合物，例如所述醇或所述醇与其它共溶剂的混合物。
将第二种溶剂与胺盐在第一种溶剂中的悬浮液混合使得盐进入溶液，并且所用第二种溶剂如醇的体积可由实验决定，为达到此目的所必需的第二种溶剂的最小体积。一般当第一种溶剂为上述酯而第二种溶剂为上述醇时，发现酯∶醇的体积比大约为1∶0.3-0.6将是适当的，例如约1∶0.4-0.5的乙酸甲酯∶甲醇。如果将这种体积比的甲醇与上述阿莫西林的三乙胺盐悬浮液混合，则一般一搅拌该盐就会马上溶解。
在这一阶段如此形成的阿莫西林胺盐溶液可被例如过滤和/或通过其它标准纯化步骤如用代卡利特或选择性吸收杂质的其它材料处理来处理。如果过滤溶液，则随后可用更多的第二种溶剂如醇洗涤过滤介质，例如相对于已经与盐溶液混合的量0.5-1.0倍的量。
适宜的成盐化合物为药物上可接受的适宜碱金属成盐化合物，例如有机化合物的钠盐，例如醇盐如(C1-5)醇盐如甲醇盐和/或乙醇盐，或有机酸如(C1-12)羧酸的盐如烷基取代的烷羧酸盐如2-乙基己酸盐。在制备结晶阿莫西林钠盐的情况中，2-乙基己酸钠是优选的成盐化合物。
胺盐的反应是通过混合胺盐溶液和成盐化合物溶液而适当进行的。成盐化合物存在于溶剂混合物的溶液中是适当的，溶剂混合物包括上述第一种和第二种有机溶剂，例如上述(C1-5)烷基(C1-5)烷羧酸酯和(C1-5)醇，例如主要包括酯的乙酸甲酯∶甲醇混合物，例如9-12∶1 v∶v，如10-11∶1 v∶v乙酸甲酯∶甲醇混合物。使用相对于阿莫西林面言化学计量过量的成盐化合物是适当的，例如摩尔比为1.5-2.5∶1的2-乙基己酸钠∶阿莫西林。适当地可以使用2-乙基己酸钠在上述溶剂混合物中浓度为约1.8-2.5M的溶液。该溶液在与阿莫西林反应前可被过滤和/或经过其它适当的纯化步骤。
优选成盐化合物与阿莫西林之间的反应在低于环境温度例如低于10℃，特别是在0-5℃下进行。优选将胺盐溶液加入到成盐化合物溶液中，尽管可以使用相反的加入模式，即将成盐化合物溶液加入到胺盐溶液中，或同时进行混合。优选两种溶液的混合在快速搅拌下尽可能快地进行。
反应产物可自发结晶，但优选通过在溶液混合后立即向反应混合物中加入晶种，例如结晶阿莫西林钠盐或某些结晶等价物如结晶阿莫西林钠盐的溶剂化物来诱发结晶。为了进一步促进结晶，可另外加入一些上述第一种有机溶剂如(C1-5)烷基(C1-5)烷羧酸酯如乙酸甲酯与反应混合物混合，优选使用过量的反应介质体积如过量1.5-2.0倍的反应介质体积。第一种有机溶剂的这种混合可较慢进行，例如在大约30-40分内完成。将这一另外量的第一种溶剂混合后，可将混合物再搅拌一段时间，例如大约1小时，优选在低于环境温度例如低于10℃，特别是在0-5℃下进行。
这一阶段后可用标准方法如过滤并用适当的洗液，优选第一种有机溶剂洗涤将结晶产物从反应介质中分离出来。
以这种方式获得的结晶产物被认为是结晶阿莫西林钠盐的溶剂化物，例如乙酸甲酯溶剂化物，可通过干燥方法如EP 0131147A所公开的方法从中除去溶剂化溶剂，在此引入该专利内容作为参考。这一干燥过程可在真空中优选于高温如50-65℃如60-65℃下进行以除去残余的反应介质溶剂、洗液和溶剂化溶剂得到结晶的阿莫西林碱金属盐。
由本发明方法制备的结晶阿莫西林钠盐可用作例如注射型的药物抗生素产品。为此可装在密封的无菌小瓶中供给。或者由本发明方法制备的阿莫西林钠盐以口服制剂如药片、药丸、糖浆等制剂形式使用，并且对于口服应用不必要求无菌制剂。作为抗生素产品优选结晶阿莫西林碱金属盐产品与药物上可接受的β-内酰胺酶抑制剂如克拉布兰酸的盐特别是克拉布兰酸钾联合使用。
现在将通过非限制性实施例的方式说明本发明。
实施例1：实验室规模
1.1 2-乙基己酸钠的溶解
将2-乙基己酸钠(160g)溶解在乙酸甲酯(310ml)和甲醇(30ml)的混合物中。在室温搅拌该混合物直至完全溶解，通过Whatman 1号滤纸过滤溶液除去浑浊物。将溶液转移到结晶容器中，然后用乙酸甲酯(210ml)冲洗并于0-5℃搅拌。由此该溶液为2.15M的2-乙基已酸钠。
1.2阿莫西林三水合物的溶解
将阿莫西林三水合物(250g)在乙酸甲酯(450ml)中淤浆化。将三乙胺(120ml)加入到淤浆中产生粘稠的悬浮液。加入甲醇(200ml)，阿莫西林三乙胺盐立即溶解。在加入代卡利特(dicalite)(10g)之前将溶液搅拌5分钟并让混合物再搅拌5分钟。随后通过Whatman 1号滤纸过滤溶液，然后用甲醇(120ml)冲洗并转移到盛有来自上述1.1的2-乙基己酸钠的结晶容器中。
1.3反应和结晶
在0-5℃剧烈搅拌结晶容器中的混合物并加入阿莫西林钠盐晶种(1g)。结晶开始后在30-40分钟内加入乙酸甲酯(2300ml)。使混合物在0-5℃搅拌1小时。然后过滤产物并用乙酸甲酯(750ml)冲洗。
1.4干燥
将来自1.3的结晶产物在50-55℃真空下干燥36小时，或者在65℃下干燥较短时间16小时。发现产物的质量未受干燥温度的影响。通过化学分析、红外光谱和X射线粉末衍射证明产物为结晶阿莫西林钠盐。
所得产物的阿莫西林含量为91.0％，杂质总含量为2.13-2.16％。
实施例2；实验量放大
2.1 2-乙基己酸钠的溶解
将乙酸甲酯(124L)加入到2-乙基己酸钠(64kg)中，搅拌下加入甲醇(12L)直到2-乙基己酸钠溶解。将溶液过滤并转移到结晶容器中，用乙酸甲酯(84L)冲洗。
2.2阿莫西林三水合物的溶解
将乙酸甲酯(124L)加入到阿莫西林三水合物(87.1kg)中并将所得悬浮液冷却到0-5℃。将三乙胺(48.1L)加入到淤浆中并搅拌淤浆5分钟。加入甲醇(80L)使阿莫西林三乙胺盐溶解并将溶液搅拌5分钟。加入代卡利特(2kg)并将混合物再搅拌5分钟。随后过滤溶液并用甲醇(48L)冲洗滤饼。
2.3反应和结晶
尽快将来自2.2的阿莫西林三乙胺盐溶液加入到来自2.1的2-乙基己酸钠溶液中并将混合物冷却到0-5℃。加入阿莫西林钠盐晶种(400g)。以每分钟27升的速率加入乙酸甲酯(921L)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。然后将淤浆转移到NutrexTM混合器中并过滤母液。用乙酸甲酯(84L)冲洗产物。
2.4干燥
用氮气将来自2.3的结晶产物吹干并随后在60-65℃真空下干燥。
所得产物的阿莫西林含量为89.7-93.6％，杂质总含量为1.72-1.42％。
Claims (12)
1.一种制备结晶阿莫西林碱金属盐的方法，其中：
在第一种有机溶剂中形成阿莫西林胺盐的悬浮液；
将该悬浮液与第二种有机溶剂混合并使胺盐进入如此形成的第一种和第二种有机溶剂的混合物溶液中；
使胺盐与碱金属的成盐化合物反应；
将如此形成的阿莫西林碱金属盐作为结晶产物从溶液中分离出来，
其中所述第一种有机溶剂为(C1-5)烷基(C1-5)烷羧酸酯，所述阿莫西林胺盐为阿莫西林的三乙胺、二乙胺或二异丙胺盐，所述第二种有机溶剂为(C1-5)醇，以及所述成盐化合物为(C1-5)醇钠盐或(C1-12)羧酸盐。
2.根据权利要求1的方法，其中由所述方法制备的结晶阿莫西林碱金属盐为结晶阿莫西林钠盐。
3.根据权利要求1的方法，其中(C1-5)烷基(C1-5)烷羧酸酯为乙酸甲酯。
4.根据权利要求1的方法，其中胺盐悬浮液是通过首先在第一种溶剂中形成阿莫西林三水合物悬浮液并随后将胺与该悬浮液混合以使胺与阿莫西林反应形成胺盐而形成的。
5.根据权利要求1的方法，其中(C1-5)醇为甲醇。
6.根据权利要求1的方法，其中成盐化合物为2-乙基己酸钠。
7.根据权利要求1的方法，其中成盐化合物存在于包括第一种和第二种有机溶剂的溶剂混合物的溶液中。
8.根据权利要求7的方法，其中溶剂混合物为主要包括乙酸甲酯的乙酸甲酯:甲醇混合物。
9.根据权利要求1的方法，其中成盐化合物为2-乙基己酸钠，并且第二种有机溶剂为甲醇。
10.根据权利要求9的方法，其中第一种有机溶剂为乙酸甲酯。
11.根据权利要求1的方法，其中胺盐与碱金属的成盐化合物的反应是通过混合胺盐溶液和成盐化合物溶液而进行的。
12.根据权利要求11的方法，其中将胺盐溶液加入到成盐化合物溶液中。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041229 |