CN101633663B - 一种青霉素类钠、钾盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，取干燥后的阿莫西林三水酸3-8，加入到250ml三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇30-60ml和无水三乙胺0.5-5ml，充分搅拌使其溶解，再将盛有溶解液的三颈瓶置于冰浴中，当温度降至0℃-15时，用滴液管缓慢滴加浓度为0.1mol/L甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液3-5ml，滴加时间为5-60分钟，pH值至9-10后，在搅拌下反应20-30分钟，然后将反应液置于旋转蒸发器中，水溶锅温度为40-60℃，压力为0.09-0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，得湿的青霉素钠或钾盐，最后将得到的湿的青霉素钠或钾盐送到空干燥箱内于40-45℃，0.09-0.1MPa压力下，干燥5-6小时，即为成品。本发明的优点在于：工艺简单、快捷、成盐转化率高、成本低。

Description

一种青霉素类钠、钾盐的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种青霉素类钠(钾)盐的制备方法。

背景技术

青霉素分第一代青霉素和第二代青霉素。第一代青霉素是指天然青霉素，是从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到的青霉素共7种，青霉素F(2-Pentenylpenicillin)、双氢霉素F(Pentylpenicillin)、青霉素G(Benzylpenicillin)、青霉素K(Heptylpenicillifi)、青霉素N(D-4-Amino-4carboxybutylpenicillin)、青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)、青霉素X(p-Hydroxybenzylpenicillin).其中以青霉素G的作用最强，产量最高。有临床应用价值。虽然青霉素G已经全合成，但其成本无法与生物发酵的成本相比。

青霉素作为杀菌药，主要作用于大多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、螺旋体和放线菌等。敏感菌主要有；溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌及金黄色葡萄球菌和产气荚膜芽胞梭菌、破伤风芽胞梭菌及梅毒螺旋体、钩端螺旋体及放纹菌等。对淋病奈瑟菌敏感性较差，对阿米巴原虫、立克次体、真菌和病毒无效。

青霉素的化学性质及特点：

由于β-内酰胺环的高度不稳定性，使其具有不稳定的化学性质，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，β-内酰胺环均易发生水解和分子重排，一旦β-内酰胺环破坏，立即失去抗菌活性。金属离子、温度、酸度和氧化剂均可催发其分解反应。

在酸性条件下，由于β-内酰胺环中羰基和氮上的未共用电子对不能共轭，加之四元环的张力，造成β-内酰胺环具有高度的化学反应活性，使其易受亲核试剂或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。在弱酸(pH：4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸(penillicacid)，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛；在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸(penicilloic acid)，青霉酸与水生成青霉醛酸(penaldic acid)，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸(penilloicacid)，在分解为D-青霉胺(D-pencillamine)和青霉醛。

胃酸的酸性很强。在此条件可导致侧脸酰胺键的水解和β-内酰胺环开环，而使青霉素失活。所以青霉素G不能口服，需肌肉肌注。

在碱性条件下或在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。青霉素G遇到亲核性试剂如胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺(amide of penicilloic acid)和青霉酸酯(ester of penicilloic acid)。

青霉素G具有抗菌作用强的特点，特别是对各种球菌和革兰氏阳性菌的作用。但青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好。对大多数阴性菌则无效。这与青霉素抗菌机理有关，因为革兰氏阳性菌细胞壁黏肽含量比革兰氏阴性菌高，所以青霉素对阳性菌比较敏感。青霉素的抗菌谱窄为其主要缺点之一。

天然青霉素在临床上使用还有青霉素v，正是基于青霉素V的耐酸作用的发现，为半合成青霉素奠定了基础。

天然青霉素存在的缺点是不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应强。为解决天然青霉素存在的上述缺点，而研究开发出半合成青霉素，即为第二代青霉素。

半合成青霉素是利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanicacid，6-APA)，对其进行结构修饰，得到许多半合成青霉素，从而极大地促进青霉素类抗生素的发展。目前已经在临床上应用的半合成青霉素类产品约有40多种，按性能大致可分为：耐酸青霉素、耐霉青霉素、广谱青霉素、青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。

人们对青霉素进行大量研究的基础上对青霉素进行化学结构改造，得到一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类。第一代青霉素是指天然青霉素，如青霉素G(苄青霉素)；第二代青霉素是指以青霉素母核一6一氨基青霉烷酸(6-APA)，改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素等。

阿莫西林钠属于第二代青霉素，目前阿莫西林钠制备方法主要有如下三种：冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶媒结晶法。

冷冻干燥法是将阿莫西林三水酸溶于氢氧化钠溶液中，真空低温冷冻干燥，获得结晶，避免了降解破坏。但是由于冷冻干燥法要求高真空的环境和冷冻设备，能耗较大，并且生产周期长，成本较高。喷雾干燥法为在平均直径为Φ1400的锥形流化床上，对青霉素钠盐进行了流化床-喷雾造粒的工业试验，采用了旋转气流形的舌形分布板，并在Φ1400的器壁加进了二次切向气流，提高了颗粒的球化程度强度。获得阿莫西林钠结晶。但是喷雾干燥过程中温度高，造成有关物质偏高，开环降解物易造成机体的过敏反应，因此冷冻干燥法和喷雾干燥法已被溶媒法所替代。

溶媒结晶法为阿莫西林三水酸溶于乙醇和三乙胺中，然后与异辛酸钠和乙酸甲酯溶液混合，即可析出阿莫西林钠结晶。与前两种方法相比，溶媒结晶的阿莫西林钠含量高、稳定性好。

发明内容

本发明的目的，是提供一种青霉素类钠(钾)盐的制备方法。

化学结构式为：

以阿莫西林(羟氨苄青霉素)为例，羟氨苄青霉素是一个杀菌性广谱抗生素，为广谱半合成青霉素，在氨苄西林的苯环上加1个对位羟基，使其在胃酸中更加稳定，口服吸收更安全。抗菌谱与氨苄西林基本相同，细菌对本晶和氨苄西林有完全的交叉耐菌性。本品吸收良好，服用同量药物，阿莫西林的血药浓度比氨苄西林血药浓度高约1倍。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染(如支气管炎、肺炎)、伤寒、泌尿道感染、皮肤软组织感染及胆道感染等。对引起小儿呼吸道、泌尿道感染的病原菌有高度抗菌活性，疗效比青霉素强。

为实现上述目的而采用的技术方案是：

一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0-8.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇20-80ml和无水三乙胺0.5-5.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至0℃-15℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液3-5ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为9-10，滴加时间为5-60分钟，滴加甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液后在搅拌下反应20-30分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为40-60℃，压力为0.09-0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，青霉素类钠或钾盐结晶析出，将获得的湿的青霉素类钠或钾盐送到真空干燥箱内于40-45℃，0.09-0.1MPa压力下，干燥5-6小时，得白色结晶，即阿莫西林钠或钾盐粉末。

讨论：

1、在pH不变的情况下，改变加料时间，观察其开环降解物与含量的变化。加料时间分别为5min、10min、15min、30rain、60min。(见表一)

2、改变pH选择

通过对pH的控制，观察其开环降解物与含量的变化，探索最佳pH，由于阿莫西林钠的质量控制标准为8～10，故考察pH为9、10的开环降解物。(见表二)

2.4实验结果

2.4.1  加料时间对开环降解物的影响

表一改变加料时间筛选

时间(min)	含量	开环物
			5	34.12％	37.74％
10	47.23％	26.46％
			15	68.19％	8.51％
30	62.56％	14.13％
			60	62.56％	14.16％

通过对加料时间的控制，得出在15分钟内加完原料含量最高。

2.4.2 pH对开环降解物的影响

表二改变pH选择

PH	开环降解物
		9	8.5％
10	11.2％

通过对pH的控制，得出在pH为9时，开环降解物符合标准

2.4.3阿莫西林钠质量检验结果

对加料条件pH为9，加料时间为15分钟的制成品进行质量检验，依照2005版中国药典标准检查结果见表三。

表三阿莫西林钠质量检验结果

上述甲醇钠的甲醇溶液的制备：

将甲醇50——200g加入250ml三颈瓶中，加入金属钠1——5g，回流30分钟，升温后得蒸馏液无水甲醇。

将上步反应制的无水甲醇200ml加入250ml三颈瓶中，加入金属钠0.5g，回流30分钟，得甲醇钠的甲醇溶液浓度为0.1mol/L。

上述无水三乙胺的制备

取20gNaOH颗粒加入250ml三颈瓶中，加入200ml三乙胺静置24h，常压蒸馏得无水三乙胺180ml。

作为制备阿莫西林钠的一种实施例所涉及的仪器和设备包括：

1、集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S  巩义市予华仪器有限责任公司

2、循环水式真空泵SHZ-D(3)           巩义市予华仪器有限责任公司

3、旋转蒸发器RE-52C         上海雅荣生化设备仪器有限公司

4、数显恒温水浴锅HH-1       上海雅荣生化设备仪器有限公司

5、真空干燥箱DZF-250        郑州长城科工委工贸有限公司

6、高效液相色谱仪LC-10AT    日本岛津株式会社

作为制备阿莫西林钠的一种实施例所选用的药品与试剂

甲醇              天津市大茂化学试剂厂

乙醚分析纯        沈阳市新西试剂厂

无水甲醇分析纯    沈阳化学试剂厂

金属钠            国药集团化学试剂有限公司

阿莫西林          山东鲁抗制药有限公司

本发明的优点在于：工艺简单、快捷、成盐转化率高、成本低。

具体实施方式

实施例一

一种青霉素类钠盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇20ml和无水三乙胺1.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至0℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液3ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为9-10，滴加时间为5分钟，滴加甲醇钠的甲醇液后在搅拌下反应20分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为40℃，压力为0.09MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于40℃，0.09MPa压力下，干燥5小时，得白色结晶，即阿莫西林钠粉末。

实施例二

一种青霉素类钠盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸8.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇80ml和无水三乙胺5.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至15℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液5ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为10，滴加时间为60分钟，滴加甲醇钠的甲醇液后在搅拌下反应30分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为60℃，压力为0.01MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于45℃，0.1MPa压力下，干燥6小时，得白色结晶，即阿莫西林钠粉末。

实施例三

一种青霉素类钾盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸5.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇60ml和无水三乙胺2.5ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至10℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钾的甲醇溶液4ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为9，滴加时间为28分钟，滴加甲醇钾的甲醇液后在搅拌下反应25分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为50℃，压力为0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于43℃，0.1MPa压力下，干燥6小时，得白色结晶，即为成品。

Claims (1)

1.一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0-8.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇20-80ml和无水三乙胺0.5-5.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至0℃-15℃时，用滴液管缓慢滴加浓度为0.1mol/L的甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液3-5ml，调节pH值为9-10，滴加时间为60分钟，滴加甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液后在搅拌下反应20-30分钟，然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为40-60℃，压力为0.09-0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，青霉素类钠或钾盐结晶析出，将获得的湿的青霉素类钠或钾盐送到真空干燥箱内于40-45℃，0.09-0.1MPa压力下，干燥5-6小时，得白色结晶，即阿莫西林钠或钾盐粉末。