CN102268020B

CN102268020B - 头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法

Info

Publication number: CN102268020B
Application number: CN2011101565424A
Authority: CN
Inventors: 张许科; 刘兴金; 张晓会
Original assignee: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co Ltd
Current assignee: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co Ltd
Priority date: 2011-06-10
Filing date: 2011-06-10
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2031-06-10
Also published as: CN102268020A

Abstract

本发明提供了一种化合物——头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法，即由头孢噻呋或其钠盐在有机溶剂中加入酯化试剂，如1-溴乙基乙酸酯获得头孢噻呋乙酰氧基乙基酯的步骤。该化合物即头孢噻呋乙酰氧基乙基酯具有在动物胃肠道吸收比头孢噻呋或其钠盐好，具有生物利用度高的特点，可以用于在治疗或预防猪、禽、牛、羊、狗等动物的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的应用，其中，革兰氏阴性菌为大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等。

Description

头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢噻呋酯及其制备方法，特别是指一种头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法。

背景技术

20世纪60年代以来，随着畜牧养殖业由于集约化、工业化的快速发展面临高发病率和高死亡率的威胁。病原受到环境或免疫压力的影响，有些病原毒力减弱或增强，出现新的变异株或血清型。加上畜禽群中免疫水平不高或不一致，导致某些畜禽病在流行症状和病理等方面出现非典型变化，原有的旧病以新的面貌出现，引起非典型发病。同时，集约化、工业化养殖的发展程度不高，各项程序操作不严格，行业平均素质较低，抗微生物药物作为控制养殖业畜禽疾病的主要手段引起兽药滥用，进一步增加了传染性疾病的控制难度。集约化养殖使传统的给药方式也面临新的挑战，急切需要适合于群体给药的给药方式，如混饮、混饲、喷雾等。

头孢噻呋(Ceftiofur)是美国普强公司于80年代开发成功的兽医专用的第三代头孢菌素，其分子式为C₁₉H₁₇N₅O₇S₃，化学名为[6R-[6α，7β(z)]]7-[[(α-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特点、对革兰氏阳性菌、阴性菌等产生的β-内酰胺酶稳定，陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗，显示了在兽医临床应用中的广阔前景。

头孢噻呋结构式

头孢噻呋钠在水中有良好的溶解性，临床通常制成冻干粉注射应用，在治疗牛的支气管肺炎，尤其是溶血性巴氏杆菌或出血败血性巴氏杆菌引起的支气管肺炎，以及猪的放线杆菌性胸膜肺炎效果良好。

头孢噻呋钠结构式

头孢噻呋及其钠盐抗菌作用显著，但在水中极不稳定，水解成脱呋喃甲酰头孢噻呋，在制剂过程中与水接触或口服后在胃肠丧失药理学活性，同时头孢噻呋及其钠盐在胃肠道吸收较差，口服生物利用度低，从而限制了头孢噻呋在口服给药上的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种头孢噻呋乙酰氧基乙基酯，结构式为：

本发明的发明人惊奇地发现了一种化合物——头孢噻呋乙酰氧基乙基酯(即头孢噻呋的1-乙酰氧基乙基酯)，该化合物即头孢噻呋乙酰氧基乙基酯具有在动物胃肠道吸收比头孢噻呋或其钠盐好，生物利用度高的特点。

技术方案

本发明的另一目的在于提供一种头孢噻呋乙酰氧基乙基酯的制备方法，包括以下步骤：

即由结构式I或其钠盐：

结构式I

在有机溶剂中加入酯化试剂制成结构式II：

结构式II

其中，酯化试剂为1-溴乙基乙酸酯。

优选地，本发明的有机溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈的一种或几种混合物。

最优地，本发明所述的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。

优选地，本发明制备方法中，可以在加入酯化试剂后，加入碱性试剂。

优选地，本发明所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、钠或钾的磷酸盐或磷酸氢盐或碳酸氢盐的一种或几种混合物。

最优地，本发明所述的碱性试剂为碳酸钾。

制备方法还包括萃取、洗涤、结晶的步骤。

优选地，本发明所述的萃取步骤中使用萃取液，选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、乙酸甲酯的一种或几种混合物。

优选地，本发明所述的洗涤步骤中使用洗涤液，选自碳酸氢钠、氯化钠的一种或二种的组合。

优选地，本发明所述的结晶步骤为先将头孢噻呋乙酰氧基乙基酯溶液浓缩，滴加反溶剂使头孢噻呋乙酰氧基乙基酯晶体析出。

优选地，本发明所述的反溶剂选自异丙醚、异丙醇、变性酒精、低级醇的一种或几种混合物。

优选地，本发明所述的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯还可以通过重结晶方法制得无定型态的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其含有效量的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及药物辅料。

本发明的另一目的在于提供如上述的药物组合物在治疗或预防猪、禽、牛、羊、狗等动物的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的应用，其中，革兰氏阴性菌为大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌。

通过本发明的后续实施例和发明内容可以看出，本发明获得一种新的头孢噻呋的衍生物——头孢噻呋乙酰氧基乙基酯，该化合物具有在动物胃肠道吸收比头孢噻呋或其钠盐好，生物利用度高的特点，可以应用于猪、禽、牛、羊、狗等动物的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的应用，特别是本发明提供的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯，由于其生物利用度较高，可以减少抗菌素——头孢噻呋的使用量，降低过量使用抗菌素的副作用和容易引起的耐药性的问题。

本发明还意外地发现了可以制得无定型的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯。

附图说明

图1为头孢噻呋乙酰氧基乙基酯质谱图；

图2为头孢噻呋乙酰氧基乙基酯X衍射图

图3为头孢噻呋乙酰氧基乙基酯和头孢噻呋钠口服药动学药时曲线比较图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施例，应理解这些实施例仅是为了进一步说明本发明的技术方案，而不是理解为对本发明的限制。

实施例1

称量10.0g(0.018mol)头孢噻呋钠(浙江海正批号20080501)，加入到250mL三颈瓶中，加100mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌使其溶解，降温到0℃，投入5.1g(0.058mol)1-溴乙基乙酸酯(辉县市泉西化工厂)，反应物在1℃搅拌反应90min。加入0.25g(0.0018mol)碳酸钾，1～3℃搅拌2h。将反应物加入到200mL乙酸乙酯和50mL3％W/V碳酸氢钠组成的混合液中，搅拌1h，静置分层，取有机相，分别用50mL 1mol/L盐酸和15mL20％氯化钠溶液(含2％W/V碳酸氢钠)洗涤。三次水相均用50mL乙酸乙酯洗涤，合并有机相，加1g活性炭搅拌30min。滤液40℃旋转蒸发至30mL，滴加100mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶2h，过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末6.2g，纯度89质量％。

分析数据，MS.609.07元素分析C₂₃H₂₃N₅O₉S₃实测值：C，45.31；H，3.80；N，11.49；O，23.62；S，15.78。

取制备的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯，用甲醇(分析纯)溶解，thermo LCQ FLEET阳离子扫描模式检测，632.03为目标物加钠峰。质谱图为图1。

实施例2

称量10.0g(0.018mol)头孢噻呋(洛阳惠中兽药有限公司，批号20090101)，加入到250mL三颈瓶中，加100mL四氢呋喃搅拌溶解，呈溶液状态，降温到0℃，称量5.1g(0.058mol)1-溴乙基乙酸酯，反应物在1℃搅拌90min。加入0.25g(0.0018mol)碳酸钾，1～3℃搅拌2h。将反应物迅速加入到200mL乙酸乙酯和50mL3％碳酸氢钠组成的混合液中，搅拌1h，静置分层，取有机相，分别用50mL1mol/L盐酸和15mL20％W/V氯化钠溶液(含2％W/V碳酸氢钠)洗涤。三次水相均用50mL乙酸乙酯洗涤，合并有机相，加1g活性炭搅拌30min。滤液40℃旋转蒸发至30mL，加50mL异丙醇，40℃旋转蒸发至30mL，滴加100mL纯化水，搅拌30min，40℃真空干燥12h得类白色粉末7.8g，纯度92质量％(液相面积归一化法)，粉末X衍射其为无定性结构。

分析数据，MS.609.07元素分析C₂₃H₂₃N₅O₉S₃实测值：C，45.31；H，3.80；N，11.49；O，23.62；S，15.78。液相色谱条件：醋酸铵溶液(取醋酸铵3.85g，加10％W/V四丁基氢氧化铵13.5mL，加水至700mL，用冰醋酸调节pH值至6.6-6.8)一甲醇一四氢呋喃(700∶200∶110)为流动相；检测波长为254nm，保留时间23.4min。

X衍射样品制备取一定量的样品，在玛瑙乳钵中研磨一定时间。DX-2500型衍射仪由丹东方圆仪器有限公司制造

测试条件x射线管：Cu-Kα靶Ni滤波单色标识x射线波长：

管压：30KV，管电流：16mA，扫描角度：3°～40°，扫描速度：4°/min，x衍射图为图2。

实施例3

头孢噻呋钠和头孢噻呋乙酰氧基乙基酯分别加适量白辅美粉(河南中原生物科技有限公司)制成10％预混剂(含量均以活性成分计)，SPF实验动物房灌胃给药两组杜大长猪，每公斤20mg(以头孢噻呋计)，每组10头，于15、30min、1、2、4、8、12、24、36、48、60、72h采血5mL，测定血药浓度。血样加入二硫赤鲜醇，用碘乙酰胺衍生，通过固相萃取提取净化药物，氮气吹干后加入适量流动相，C18色谱柱分离，以乙腈-三氟乙酸-水(体积比乙腈∶三氟乙酸∶水为300∶1∶700)作为流动相，266nm紫外检测，用药物动力学软件拟合并计算药代动力学参数，药代动力学研究结果如表1和图3所示。由图3和表1的结果可见头孢噻呋酯生物利用度显著提高。

表1药物代谢动力学参数测定结果

参数	头孢噻呋钠组	头孢噻呋酯组
			生物利用度	2.1％	35.3％
消除半衰期/h	14.1	14.7
			达峰时间/h	1.5	1.8
达峰浓度/μg/mL	1.2	6.2
			表观分布容积/L/kg	0.22	0.27

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种头孢噻呋乙酰氧基乙基酯，其特征在于，结构式为

2.一种如权利要求1所述的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯的制备方法，其特征在于，由结构式Ⅰ或其钠盐：

在有机溶剂中加入酯化试剂制成结构式Ⅱ：

其中，酯化试剂为1-溴乙基乙酸酯，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈的一种或几种的混合物；在加入酯化试剂后，加入碱性试剂，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、钠或钾的磷酸盐或磷酸氢盐或碳酸氢盐的一种或几种混合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂为碳酸钾。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括萃取、洗涤、结晶的步骤。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述萃取步骤中使用萃取液，选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、乙酸甲酯的一种或几种混合物。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述结晶步骤为先将头孢噻呋乙酰氧基乙基酯溶液浓缩，滴加反溶剂使头孢噻呋乙酰氧基乙基酯晶体析出，所述反溶剂为异丙醚、异丙醇、变性酒精的一种或几种混合物。

8.一种药物组合物，其特征在于，含有效量的头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及药物辅料。

9.如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗或预防猪、禽、牛、羊、狗的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染药物中的应用，其中，革兰氏阴性菌为大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌。