CN108440570B - 头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，即由头孢噻呋或其钠盐以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂，如特戊酸氯(碘)甲酯、1‑碘乙基异丙基碳酸酯、1‑碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4‑氯甲基‑5‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮、1‑碘乙基环己基碳酸酯、2‑氯代三乙胺及其盐酸盐，超声反应制取头孢噻呋相对应的酯类化合物，再进一步制备其卤素盐；本发明的制备过程避免使用DMF，减少了污染，通过以阴离子交换树脂为反应载体，提高反应速率，节省工艺，制备方法简单。

Description

头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法。
背景技术
头孢噻呋(Ceftiofur)是美国普强公司于80年代开发成功的兽医专用的第三代头孢菌素，其分子式为C19H17N5O7S3，化学名为[6R-[6α,7β(z)]]7-[[(α-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧化-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2羧酸。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特点、对革兰氏阳性菌、阴性菌等产生的β-内酰胺酶稳定，陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗，显示了在兽医临床应用中的广阔前景。
Figure GDA0002683206320000011
头孢噻呋酸结构式
头孢噻呋及其钠盐抗菌作用显著，但在水中极不稳定；水解成脱呋喃甲酰头孢噻呋，在制剂过程中与水接触或口服后在肠胃丧失药理学活性，同时头孢噻呋及其钠盐在胃肠道吸收较差，口服生物利用度低。
CN102268020B公开了头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法，揭示了头孢噻呋乙酰氧基乙基酯在动物胃肠道吸收比头孢噻呋或其钠盐好，生物利用度高的特点及其在猪、禽、牛、羊、狗等动物的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的应用。
但该专利中头孢噻呋乙酰氧基乙基酯的制备方法使用的是传统的酯化工艺，优选的制备过程中使用大量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMF易溶于水而极难回收，回收过程中会分解成二甲胺和一氧化碳气体，污染环境，同时还存在反应速率低、制备工艺繁琐等的缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在缺点，提供一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明包括以下技术方案：
一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐，其结构式为：
Figure GDA0002683206320000021
结构式(Ⅰ)
Figure GDA0002683206320000022
其中，式(Ⅰ)结构中R基团选自R1、R2、R3、R4、R5或R6中的一种。
本发明的头孢噻呋酯类化合物，具体结构如下：
结构式IIA
Figure GDA0002683206320000023
结构式IIB
Figure GDA0002683206320000031
结构式IIC
Figure GDA0002683206320000032
结构式IID
Figure GDA0002683206320000033
结构式IIE
Figure GDA0002683206320000041
结构式IIF
Figure GDA0002683206320000042
本发明还提供一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
由结构式II或其钠盐：
Figure GDA0002683206320000043
结构式(II)
以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂经超声反应制成结构式I：
Figure GDA0002683206320000051
其中所述酯化试剂选自特戊酸氯甲酯、特戊酸碘甲酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4-氯甲基-5-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1-碘乙基环己基碳酸酯、2-氯代三乙胺或其盐酸盐中的一种，所述有机溶剂为甲醇；在加入酯化试剂前，加入碱性试剂，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、钠或钾的磷酸盐或磷酸氢盐或碳酸氢盐的一种或几种混合物。
优选的，本发明的阴离子交换树脂为大孔强碱性阴离子交换树脂。
优选的，本发明制备方法中，还包括在加入酯化试剂之前，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的作用是改变酯化反应体系的极性，促进反应进行彻底。
本发明的制备方法还包括过滤、结晶的步骤。
优选的，本发明的结晶步骤采用反溶剂法，所述反溶剂为异丙醚、异丙醇、变性酒精的一种或几种混合物。
本发明还提供了头孢噻呋酯类化合物的卤素盐，选自式I化合物与卤化氢形成的盐。能够提高药物的溶解性，更能够被更有效的吸收，提高药物的利用度。头孢噻呋酯类化合物的卤素盐的制备方法为在C1-C3的醇溶剂中使式I化合物与卤化氢反应，形成相应的式I化合物的卤素盐。
优选的，醇溶剂为异丙醇。
本发明还提供了一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐在制备治疗或预防猪、禽、牛、羊、狗的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染的肌肉注射用混悬液的应用。
头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐混悬液的制备方法：头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐经过超微粉碎，颗粒达到5-10微米之间，使用注射用油稀释，经均质机研磨后形成稳定态悬浊液，供肌肉注射。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明以阴离子交换树脂为反应载体，既可以为酯化反应提供碱性环境，同时树脂孔径大，增加反应比表面积，有利于物质的分散，从而加速反应进行。
2、本发明的制备过程省略了萃取的步骤，反应溶液经过滤后可直接结晶、干燥得到头孢噻呋酯类化合物产物。
3、本发明的反应用甲醇代替DMF(N,N-二甲基甲酰胺)做有机溶剂，减少了污染，制备工艺绿色环保。
4、本发明提供的头孢噻呋酯类化合物的卤素盐能够提高药物的溶解性，更能够被更有效的吸收，提高药物的利用度。
5、本发明提出了头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的肌肉注射用混悬液的制备和注射用药的新给药途径，酯类药物通过口服吸收要在肠壁水解成原药，快速发挥药效，起不到长效释放的目的，生物利用度低并有“首过效应”，在体内水解成头孢噻呋和去乙酰头孢噻肟而发挥抗菌作用，由于水解速度慢，释放原药的速度比依靠晶体缓慢溶解释放原药的速度更慢而发挥药效时间更长。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施事例，应理解这些实施例仅是为了进一步说明本发明的技术方案，而不是理解为对本发明的限制。
实施例1
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到10℃，加入40ml乙酸乙酯，然后加入12g(0.05mol)特戊酸碘甲酯35℃超声反应90分钟。过滤，100mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末18.2g，纯度97％。
实施例2
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到10℃，加入40ml乙酸乙酯，加入12g(0.05mol)碘乙基异丙基碳酸酯35℃超声反应90分钟。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末17.3g，纯度96.5％。
实施例3
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到10℃，加入40ml乙酸乙酯，加入15g(0.05mol)1-碘乙基环己基碳酸酯35℃超声反应90分钟。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末20.2g，纯度96.3％。
实施例4
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，加热到40℃，加入40ml乙酸乙酯，加入12.5g(0.1mol)甲氧基乙氧基氯甲醚和2.0g碘化钠35℃超声反应90分钟。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末17.8g，纯度97％。
实施例5
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，加热到40℃，加入40ml乙酸乙酯，加入10.5g(0.06mol)DMDO-Cl和碘化钠2.0g，35℃超声反应90min。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末18.2g，纯度97％。
实施例6
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，加热到40℃，加入40ml乙酸乙酯，加入8.6g(0.07mol)2-氯代三乙胺和2.0g碘化钠，35℃超声反应90分钟。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末18.2g，纯度97％。
实施例7
称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到0℃，加入40ml乙酸乙酯，加入11.8g(0.07mol)2-氯代三乙胺盐酸盐和2.0g碘化钠，35℃超声反应90min。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末18.2g，纯度97％。
实施例8
称量例1制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将滤液导入另一500ml三口瓶，加入10％异丙醇氯化氢溶液25g，搅拌养晶90分钟。再滴加异丙醇80ml，搅拌30分钟。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得盐酸头孢噻呋匹酯19g。
实施例9
称量例3制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将滤液导入另一500ml三口瓶，加入10％异丙醇氯化氢溶液25g，搅拌养晶90分钟。再滴加异丙醇80ml，搅拌30分钟。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得盐酸头孢噻呋乙基异丙基碳酸酯18.5g。
实施例10
称量例4制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将滤液导入另一500ml三口瓶，加入10％异丙醇氯化氢溶液25g，搅拌养晶90分钟。再滴加异丙醇80ml，搅拌30分钟。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得盐酸头孢噻呋乙基环己基碳酸酯17.6g。
实施例11
称量例5制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将滤液导入另一500ml三口瓶，加入10％异丙醇溴化氢溶液40g，搅拌养晶90分钟。再滴加异丙醇80ml，搅拌30分钟。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得氢溴酸头孢噻呋甲氧基乙氧基甲醚酯18g。
实施例12
称量例6制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将滤液导入另一500ml三口瓶，加入10％异丙醇氯化氢溶液25g，搅拌养晶90分钟。再滴加异丙醇80ml，搅拌30分钟。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得盐酸头孢噻呋DMDO酯19.5g。
实施例13
称量例6制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将滤液导入另一500ml三口瓶，加入9g碘化钠，搅拌溶解10％异丙醇氯化氢溶液30g，搅拌养晶90分钟。再滴加异丙醇80ml，搅拌30分钟。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得氢碘酸头孢噻呋三乙胺酯23g。
实施例14
分别称量例1到例6制备产品20g，加入500ml三口瓶中，加入50ml异丙醇搅拌溶解，加1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，10ml异丙醇洗滤饼。将300ml异丙醚加入另一500ml三口瓶，将滤液滴加入异丙醚中，搅拌养晶90分钟。过滤，异丙异丙醚洗涤，真空干燥得相应的盐酸头孢噻酯19g无定型粉末。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的结构式为：
Figure FDA0002683206310000011
所述式(Ⅰ)结构中R基团选自R1、R2、R3、R4、R5或R6中的一种；
所述制备方法为由结构式Ⅱ或其钠盐：
Figure FDA0002683206310000012
以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂经超声反应制成结构式Ⅰ：
Figure FDA0002683206310000021
其中所述酯化试剂选自特戊酸氯甲酯、特戊酸碘甲酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4-氯甲基-5-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1-碘乙基环己基碳酸酯、2-氯代三乙胺或其盐酸盐中的一种，所述有机溶剂为甲醇；在加入酯化试剂前，加入碱性试剂，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、钠或钾的磷酸盐或磷酸氢盐或碳酸氢盐的一种或几种混合物。
2.根据权利要求1所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述阴离子交换树脂为大孔强碱性阴离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在加入酯化试剂之前，加入乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括过滤、结晶的步骤。
5.根据权利要求4所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述结晶步骤采用反溶剂法，所述反溶剂为异丙醚、异丙醇、变性酒精的一种或几种混合物。
6.根据权利要求5所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在C1-C3的醇溶剂中使式I化合物与卤化氢反应，形成相应的式I化合物的卤素盐。
7.根据权利要求6所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为异丙醇。
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