KR0169534B1 - 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법 - Google Patents

고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고체밀도가 0.70g/㎤ 이상인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 세포페라존 나트륨염의 수용액을 저온에서 에틸아세테이트 이소프로필알콜의 혼합용액에 가하고 생성된 세포페라존 나트륨을 분리시킴으로서 고체밀도가 0,70g/㎤ 이상. 특히는 0.70 내지 0.75g/㎤인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염이 98% 이상의 고수율로 제조할 수 있다.

Description

고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법
제1도는 대한민국 특허공고 제87-1071 호의 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염의 결정형태를 나타내는 사진이다.
제2도는 대한민극 공개 특허공고 제94-19716 호의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염의 결정형태를 나타내는 사진이다.
제3도는 본 발명의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염의 결정형태를 나타내는 사진이다.
본 발명은 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 고체밀도가 0.70g/㎤ 이상인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 세포페라존 나트륨염의 수용액을 결정화용매인 에틸아세테이트/이소프로필알콜의 혼합용액에 가하고 생성된 결정성 세포페라존 나트륨염을 분리시켜 회수함으로서 98% 이상의 고수율로 고체밀도 0.70g/㎤ 이상의 고밀도를 갖는 고결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
세포페라존은 광범한 항균 스펙트럼을 갖는 베타-락탐 항생제로서, 일반적으로 나트륨염의 형태로하여 근육주사나 정맥주사 등의 방법으로 비경구 투여되고 있다. 이러한 세포페라존 나트륨염은 영국 특허 제 1508071 호에 기술되어 있는 공지의 방법에 의해 무정형 고체로서 제조될 수 있다. 그러나 이러한 무정형 화합물은 제조, 보관 및 사용면에서 그의 결정성 형태보다 덜 바람직하며, 결정성 화합물은 일반적으로 무정형 화합물 보다 상당히 더 안정적이고 잘 분해되지 않고 변색되지 않는다. 따라서, 세포페라존 나트륨염을 결정성 형태로 제조하고자 하는 연구가 계속되어 왔다.
이러한 연구결과의 하나로, 대한민국 특허공고 제86-1495 호에는 세포페라존 나트륨염을 함유하는 물-아세톤 용액에 약 15 내지 23℃의 온도에서 아세톤-메틸렌클로라이드(95:5, v/v)의 용액을 가하여 세포페라존 나트륨염을 결정화시키고, 이것을 분리건조하여 잔류 유기용매를 거의 함유하지 않는 결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 대한민국 특허공고 제87-1071 호에는 세포페라존 나트륨염을 함유하는 물-아세톤 용액에 약 18 내지 25℃의 온도에서 아세톤을 가하여 결정화시키고 결정성 생성물을 분리건조하여 잔류 유기용매를 거의 함유하지 않는 결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
그러나, 상기한 대한민국 특허공고 제 86-1495 호 및 제 87-1071 호에 기술된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염은 고체밀도가 0.24 내지 0.28g/㎤로 매우 낮아 주사제로 제조시에 부피가 지나치게 커서 바이알에 충전하는데 문제가 있다. 또한 이들 방법에서는 세포페라존 나트륨염의 용액을 제조하기 위해 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용하고 있으나 세포페라존 나트륨염을 함유하는 물-아세톤 용액중에서 세포페라존의 나트륨염을 형성하고 잔류하는 2-에틸헥사노에이트를 분리제거하기가 매우 어려워 혼탁이 발생하는 문제점을 지니고 있다.
또한, 상기한 선행기술의 주된 문제점인 고체밀도를 개선시키기 위한 방법으로 대한민국 공개특허 제 94-19716 호에서는 세포페라존 나트륨염을 함유하는 물/테트라하이드로푸란 용액을 0 내지 3℃의 저온에서 아세톤/메틸이소부틸케톤 용액에 가하여 결정화시킴으로서 고체밀도가 0.45 내지 0.53g/㎤인 결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법을 제시하였다.
그러나 상기한 대한민국 공개특허 제 94-19716 호에 기술된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염은 바이알에 충진시의 문제점을 개선시키기에는 고체밀도가 여전히 낮을 뿐만 아니라 세포페라존 나트륨염 용액의 제조시에 불쾌한 냄새가 있는 유독성 테트라하이드로푸란을 사용하기 때문에 최종적으로 수득되는 세포페라존 나트륨염으로부터 잔류하는 테트라하이드로푸란을 반드시 제거하여야 하는 불편함이 있다. 또한 이 방법에서는 세포페라존 나트륨염의 결정석출 온도범위가 너무 좁고(0 내지 3℃) 이 범위를 벗어 났을 경우에는 불순물 제거가 어렵고 고체 밀도가 낮아지는 등 제조조건이 까다로운 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들을 결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 상기한 바와 같은 공지의 방법들의 문제점을 해소시키고 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염을 제조할 수 있는 방법을 집중적으로 연구하였으며, 그 결과, 세포페라존 나트륨염의 밀도, 결정성 및 불순물의 문제는 세포페라존 나트륨염의 용액을 제조하는 방법과 결정화 용매 및 결정화 온도를 적절히 선택하여 이용함으로서 해결할 수 있을 것으로 판단하였다. 이러한 판단하에서 다양한 조건을 이용하여 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 세포페라존 나트륨염의 수용액을 -5℃ 내지 10℃의 온도범위, 바람직하게는 -3℃ 내지 5℃의 온도에서 에틸아세테이트/이소프로필알콜 용액에 가하여 결정화시키면 공지의 방법들에 비해 잔류용매나 불순물의 문제없이 0.70g/㎤ 이상의 높은 고체밀도를 가지는 고결정성 세포페라존 나트륨염을 98% 이상의 고수율로 제조할 수 있다는 사실을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 고체밀도가 0.70g/㎤ 이상인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세포페라존 나트륨염의 수용액을 -5℃ 내지 10℃의 온도범위에서 에틸아세테이트/이소프로필알콜의 혼합용액에 가하여 결정화시킴을 특징으로하여 고체밀도가 0.70g/㎤ 이상인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하에서는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 방법에 따르면 물 5 내지 6의 용적부에 세포페라존 나트륨염을 1 중량부의 비율로 용해시켜 제조된 세포페라존 나트륨염의 수용액을 약 -5℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -3℃ 내지 5℃의 온도범위에서 20 내지 25 용적부의 에틸아세테이트와 10 내지 15 용적부의 이소프로필알콜의 혼합용액에 가하고 생성된 결정성 생성물을 분리시켜 회수함으로서 목적하는 결정성 세포페라존 나트륨염을 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 세포페라존 나트륨염의 수용액은 유리산 형태의 세포페라존과 물의 용액에 세포페라존 1 당량에 대하여 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 1 당량의 비율로 첨가함으로서 제조할 수 있다. 이러한 방법에 의해 제조된 세포페라존 나트륨염의 수용액에서는 반응후의 부산물로 잔류하는 2-에틸헥사노에이트가 분리층을 형성하고 있어서 이것을 간단히 분리해냄으로서 후속 결정화단계에 혼입되는 것을 방지할 수 있으므로 최종적으로 고품질의 결정성 세포페라존 나트륨염을 얻을 수 있다. 또한, 상기한 바와 같이 용이하게 회수된 2-에틸헥사노에이트는 세포페라존의 합성시에 완충용액으로 사용하는 등 기타의 용도로 재활용이 가능한 이점이 있다.
상기한 방법에 의해 제조되어 2-에틸헥사노에이트가 제거된 세포페라존 나트륨염의 수용액은 계속해서 -5℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -3℃ 내지 5℃의 온도범위에서 결정화 용매인 에틸아세테이트/이소프로필알콜의 혼합용액에 적가함으로서 목적하는 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염을 결정화시킨다.
이러한 결정화 단계에서 결정화 온도가 -5℃ 보다 낮거나 10℃ 이상일 경우에는 흡수성이 강한 세포페라존 나트륨염이 수득되므로 바람직하지 못하다.
세포페라존 나트륨염의 결정화 용매인 에틸아세테이트/이소프로필알콜 혼합용액중에서 각 성분은 에틸아세테이트 20 내지 30 용적부 및 이소프로필알콜 10 내지 20 용적부의 비, 특히는 에틸아세테이트 25 용적부 및 이소프로필알콜 15 용적부의 비로 배합하여 사용하는 것이 적당하다. 에틸아세테이트와 이소프로필알콜의 배합비를 상기한 범위를 벗어난 범위에서 사용하였을 경우에는 생성되는 세포페라존 나트륨염의 고체밀도가 감소되므로 바람직하지 못하다.
세포페라존 나트륨염의 결정화가 완료되면 온도를 -3℃ 내지 5℃의 범위로 유지하면서 반응혼합물을 약 1시간 내지 2시간 동안 교반한 후에 석출된 결정을 여과한다. 이때에 교반을 2시간 이상 동안 수행하게 되면 생성되는 세포페라존 나트륨염의 고체밀도가 감소되어 바람직하지 못하다.
상기한 방법에 의해 생성된 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염은 반응혼합물을 여과 또는 원심분리함으로써 용이하게 분리시킬 수 있다. 분리된 결정을 진공(0.1 내지 10㎜Hg)하에 40 내지 50℃의 온도에서 12시간 내지 16시간 동안 건조시킴으로써 잔류용매가 실질적으로 존재하지 않는 목적물을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 생성물은 고체밀도가 0.70g/㎤ 이상, 특히는 0.70 내지 0.75g/㎤ 인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염으로 98% 이상의 고수율로 수득된다. 본 발명의 방법에 따라 수득된 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염은 무정형 화합물이나 선행기술의 방법에 의해 제조된 결정체들에 비해 장기간 보관시에도 경시변화나 변색이 없고 흡수성이 거의 없다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
세포페라존 2 수화물 2.0g을 물 6㎖에 현탁시키고, 여기에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 0.52g을 가하여 완전히 용해시켰다. 생성된 등명한 용액으로부터 상부의 2-에틸헥사노에이트를 분리하여 제거하였다. 별도의 용기에서 에틸아세테이트 25㎖와 이소프로필알콜 15㎖의 혼합용액을 -3℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 여기에 상기에서 제조한 반응용액을 30분간에 걸쳐 가하였다. 결정이 생성되면 반응혼합물을 -3℃ 내지 5℃에서 1시간동안 교반하고, 생성된 결정을 여과한다음 아세톤 30㎖로 세척하고 건조시켜 목적하는 세포페라존 나트륨염의 결정을 백색고체로서 수득하였다.
수 율 : 1.96g (98%)
수 분 : 2.15% (KF 법)
역 가 : 946 ㎍/㎎ (HPLC 법)
고체밀도 : 0.70g/㎤
[실시예 2]
세포페라존 2 수화물 20g을 물 60㎖에 현탁시키고, 여기에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 5.2g을 가하여 완전히 용해시켰다. 생성된 등명한 용액으로부터 상부의 2-에틸헥사노에이트를 분리시켜 제거하였다. 별도의 용기에서 에틸아세테이트 250㎖와 이소프로필알콜 150㎖의 혼합용액을 -3℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 여기에 상기에서 제조한 반응용액을 30분간에 걸쳐 가하였다. 결정이 생성되면, 반응혼합물을 -3℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 결정을 여과한 다음 아세톤 200㎖로 세척하고 건조시켜 목적하는 세포페라존 나트륨의 결정을 백색고체로 수득하였다.
수 율 : 19.7g (98.5%)
수 분 : 2.25% (KF 법)
역 가 : 942㎍/㎎ (HPLC 법)
고체밀도 : 0.75g/㎤
[실시예 3]
20g의 부분 결정성 세포페라존 나트륨염을 물 50㎖에 용해시켰다. 별도의 용기에서 에틸아세테이트 250㎖와 이소프로필알콜 150㎖의 혼합용액을 -3℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 여기에 상기에서 제조된 세포페라존 나트륨의 수용액을 30 분간에 걸쳐 가하였다. 결정이 석출되면, 반응혼합물을 -3℃ 내지 5℃에서 1시간동안 교반하고, 생성된 결정을 여과한 다음 아세톤 200㎖로 세척하고 건조시키면 목적하는 세포페라존 나트륨염의 결정을 백색고체로 수득하였다.
수 율 : 19.8g (99%)
수 분 : 2.25% (KF 법)
역 가 : 954㎍/㎎ (HPLC 법)
고체밀도 : 0.72g/㎤
[실시예 4]
: 결정성 시험
본 발명의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염의 결정상태를 선행기술인 대한민국 특허공고 제87-1071 호의 실시예 1에 기재된 방법 및 대한민국 공개특허공고 제 94-19716 호의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염의 결정상태와 비교하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 즉, 각 방법으로 제조된 세포페라존 나트륨염 1g 씩을 슬라이드 글래스(slide glass)에 도말하여 마이크로-하이비젼(Micro Hi-Vision, 동서광학)을 사용하여 결정상태를 측정하였다(200 배율). 그 결과는 제1도 내지 3도에 나타내었다.
제1도 내지 제3도에서 보는 바와 같이 특허공고 제87-1071호(제1도)와 공개특허공고 제 94-19716호(제2도)의 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염은 결정형태가 매우 굵고 균일하게 형성되지 않았으나, 본 발명의 방법(제3도)에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염은 결정형태가 매우 균일하게 형성된 것을 볼 수 있다. 이러한 세포페라존 나트륨염의 결정입자 형태로부터, 본 발명의 방법에 따르면 비용적이 매우 양호한 세포페라존 나트륨염이 제조됨을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 고체밀도가 0.70g/㎤ 이상인 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염.
  2. 제1항에 있어서, 고체밀도가 0.70 내지 0.75g/㎤인 세포페라존 나트륨염.
  3. 세포페라존 나트륨염의 수용액을 결정화용매인 에틸아세테이트와 이소프로필알콜의 혼합용액으로부터 결정화시킴을 특징으로하여, 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 결정화용매인 에틸아세테이트 20 내지 30 용적부와 이소프로필알콜 10 내지 20 용적부의 비로 배합된 혼합용액임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 결정화용매인 에틸아세테이트 25 용적부와 이소프로필알콜 15 용적부의 비로 배합된 혼합용액임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 결정화를 -5℃ 내지 10℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 결정화를 -3℃ 내지 5℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 세포페라존 나트륨염의 수용액이 물 5 내지 6 용적부에 대해 세포페라존 나트륨염 1 중량부의 비로 용해시켜 제조된 수용액임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제3항에 있어서, 세포페라존 나트륨염의 수용액이 세포페라존 유리산의 수용액을 나트륨 2- 에틸헥사노에이트와 혼합하여 반응시키고, 2- 에틸헥사노에이트를 분리시킴으로서 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
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