KR100441907B1 - 세프디토렌 피복실 결정성 물질 및 그 제조방법 - Google Patents
세프디토렌 피복실 결정성 물질 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
신규물질로서, 높은 순도를 가지며 저장시에 개선된 열안정성을 가지는 세프디토렌 피복실의 신규한 결정성 물질이 제공된다. 이 결정성 세프디토렌 피복실은, 세프디토렌 피복실 무정형 물질을 충분히 용해할 수 있는 무수의 제1 유기용매 중에 그 무정형 물질을 용해하는 단계와, 이렇게 얻어진 용액의 제1 유기용매성분을 제2 유기용매로서 탄소수 1∼5개인 무수 알칸올로 치환하고, 이 용매 치환시에 처음에 제조된 세프디토렌 피복실의 제1 유기용매 용액을 일정량의 알칸올과 혼합한 후, 감압하에 15℃ 이하에서 농축하는 등의 방법으로 상기 용매치환을 행하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 용매 치환단계에 의해, 알칸올에만 용해된 50mg/ml 내지 250mg/ml의 세프디토렌 피복실을 함유하는 용액을 만들도록 하는 방법이 행해진다. 후자의 알칸올 용액으로부터 0∼10℃의 온도에서 물을 첨가함으로써 세프디토렌 피복실 결정을 석출시킨다. 다음에, 이와 같이 얻어진 알칸올에 용해된 세프디토렌 피복실의 농축용액과, 첨가된 물과, 세프디토렌 피복실의 석출물질의 혼합물을 10℃ 이하에서 교반하여 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시킨다.
Description
세프디토렌은 다음 식 (A)
로 표현되는 세펨(cephem) 화합물로서, (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르본산으로 명명된다. 일반명이 "세프디토렌"인 상기 세펨화합물은 또한 일본국특허 제1698887호(1991년 10월 7일부 일본국 특허공개공고 평3-64503), 미국특허 제4,839,350호, 및 유럽특허 제0175610호에서 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산(syn-이성체, cis-이성체)로도 명명되어 있다.
세펨화합물을 경구투여할 때 소화기관을 거쳐 세펨화합물의 흡수성을 높이기 위하여 4-카르복실기를 피발로일옥시메틸기로 에스테르화시킨 세프디토렌의 피발로일옥시메틸 에스테르는 "세프디토렌 피복실"이라는 일반명으로 알려진 프로드러그로서, 다음 식 (B)
로 표현되며 화학명은 "(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르본산 2,2-디메틸프로피온일-옥시메틸 에스테르"이다. 세프디토렌 피복실은 융점이 127℃ 내지 129℃인 담황색의 분말상 물질로 알려져 있다("Merck Index" 12판, 317쪽 참조).
세프디토렌은 포유동물에 대해 독성이 낮으나 그램양성 박테리아 및 그램음성 박테리아에 대해 매우 광범위한 항균력을 가진다. 세프디토렌 피복실은 그 자체로는 항균력이 없지만 경구투여가 가능하고 포유동물의 소화기관 내에서 에스테르를 형성하는 피발로일옥시메틸기가 떨어져 나가면서 항균활성인 세프디토렌으로변환될 수 있는 프로드러그로서 유용하다. 세프디토렌 및 세프디토렌 피복실은 다양한 그램양성균 및 그램음성균에 기인한 세균성 감염의 치료적 처치 및 예방적 처치에 널리 활용되어 온 매우 우수한 치료제로 알려져 있다.
현재 상업적으로 제조되어 이용가능한 세프디토렌 피복실의 그러한 제품은 통상적으로 오직 무정형(amorphous) 및 분말상 물질의 형태로 되어있다. 세프디토렌 피복실의 무정형 물질이 일반적으로 제조되는 방법은 합성물로서의 세프디토렌 피복실을 함유하는 반응용액을 이소프로필 에테르와 혼합하여 세프디토렌 피복실의 무정형 분말을 침전시키고, 이 세프디토렌 피복실의 무정형 분말을 메탄올에 용해하여 얻은 세프디토렌 피복실의 메탄올용액에 함수(含水) 이소프로판올을 가하여 세프디토렌 피복실의 무정형 분말을 침전시켜서 그 무정형 분말을 회수하는 방법이다(예로써 미국특허 제4,839,350호 및 유럽특허 제0175610호의 실험예 2 참조).
이와 같이, 우리가 알고 있는 범위에서는 이제까지 세프디토렌 피복실의 결정성 물질 또는 결정체가 알려지거나 얻어지지 못하였다. 공지의 세프디토렌 피복실 무정형 물질은 전술한 바와 같이 탁월한 항생제로 널리 사용되어 왔으나, 고온 및 고습도 조건하에 저장할 경우 충분히 안정하지 않다는 점에서 완전히 만족스러운 약제는 아니다. 그 뿐 아니라, 현재 상업적으로 이용가능한 세프디토렌 피복실의 무정형 물질은 역상(逆相) 실리카겔 칼럼을 사용하는 액체 크로마토그래피로 자외선 흡수에 의해 측정하여 분석할 때 세프디토렌 피복실성분에 대하여 통상적으로 94% 내지 95.5%의 순도를 가지는 것이 밝혀져있다.
따라서 이제까지의 세프디토렌 피복실 무정형 물질보다 훨씬 순도가 높고 안정한 새로운 세프디토렌 피복실 생성물의 제공에 대한 각별한 요구가 있다. 또한 상업적 규모하에 효율적 방식으로 세프디토렌 피복실의 고순도 생성물을 제조할 수 있는 새로운 방법의 제공에 대한 별도의 요구가 있다.
본 발명은 새로운 결정성 세프디토렌 피복실(Cefditoren pivoxyl) 및 그것의 제조방법에 관한 것이다. 세프디토렌 피복실은 항균활성을 가진 세파로스포린계 항생제에 속하는 경구투여가 가능한 프로드러그(pro-drug)이며, 통상적으로 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르로 불리우는 화합물이다.
도 1은 X선 단결정 회절계를 사용한 세프디토렌 피복실 단결정의 결정구조에 대한 분석으로부터 밝혀진 본 발명의 결정성 세프디토렌 피복실의 입체배좌 즉 입체적 구조를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 이하에서 제시되는 실시예 1에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타낸다.
도 3은 시차주사열량계를 사용하여 실시예 1의 결정성 세프디토렌 피복실을 테스트함으로써 측정된 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 4에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타낸다.
도 5는 시차주사열량계를 사용하여 실시예 4의 결정성 세프디토렌 피복실을 테스트함으로써 측정된 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예 6에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타낸다
도 7은 시차주사열량계를 사용하여 실시예 6의 결정성 세프디토렌 피복실을 테스트함으로써 측정된 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 7에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타낸다
도 9는 실시예 7의 결정성 세프디토렌 피복실을 테스트함으로써 측정된 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타낸다.
도 10은 본 발명에 따라 이하에서 제시되는 실시예 8에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타낸다
도 11은 시차주사열량계를 사용하여 실시예 8의 결정성 세프디토렌 피복실을 테스트함으로써 측정된 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따른 실시예 9에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타낸다
도 13은 시차주사열량계를 사용하여 실시예 9의 결정성 세프디토렌 피복실을 테스트함으로써 측정된 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타낸다.
본 발명의 발명자 등은 전술한 문제점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 행하였고, 세프디토렌 피복실을 결정형태로 얻을 수 있다면 그 결정체는 훨씬 고순도이며 안정성이 높은 생성물이 될 것이라고 생각하였다.
본 발명자 등은 따라서 세프디토렌 피복실의 결정형 물질을 만들고자 연구를 계속하였다. 이러한 추가의 연구 결과, 본 발명자 등은 세프디토렌 피복실의 무정형 물질이 무정형 세프디토렌 피복실을 잘 용해시키는 무수(無水) 제1 유기용매에 용해하고, 얻어지는 세프디토렌 피복실의 상기 제1 유기용매에 용해된 용액을 15℃ 이하의 온도에서 감압하에 제1 유기용매를 증발시켜 감소된 용량(容量)으로 농축한 후 농축된 용액을 제1 유기용매와 혼화성인 제2 유기용매로서 탄소원자를 1개 내지 5개 함유하는 무수 알칸올의 일정량과 혼합시키고 나서, 이하에서 상세히 설명하는 독창적인 방식으로, 상기 용액의 농축 및 농축된 용액을 15℃ 이하의 온도에서 탄소수가 1 내지 5개인 알칸올의 추가량과 혼합하는 공정을 수차례 반복함으로써 실질적으로 유일한 제2 유기용매인 알칸올에 용해된 세프디토렌 피복실을 50mg/ml 내지 250mg/ml 함유하는 농축용액을 제조하고, 이와 같이 얻어진 알칸올 중의 50mg/ml 내지 250mg/ml의 세프디토렌 피복실 함유 농축용액을 후속하여 10℃ 이하의 온도에서 일정량의 물과 혼합하면, 상기 농축용액으로부터 세프디토렌 피복실이결정성 입자형태로 석출(析出)을 시작할 수 있고, 잔류용액과 석출한 결정성 입자의 함수혼합물(含水混合物)을 10℃ 이하의 온도에서 교반함으로써 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시킬 수 있으며, 여과 또는 원심분리에 의해 잔류용액(액상)으로부터 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 분리 및 수득(收得)할 수 있음을 발견하게 되었다.
이와 같이 하여, 본 발명자 등은 세프디토렌 피복실 성분으로서 97% 내지 98%의 높은 순도를 가지며, 공지의 세프디토렌 피복실의 무정형 물질과 비교하여 고온에서 현저히 높은 저장 안정성을 나타낼 수 있는 세프디토렌 피복실 결정성 물질을 얻는 데 성공하였다.
이와 같이 얻은 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 X선 분말 회절계 및 X선 단결정 회절계를 사용하여 측정하면 사방정계(斜方晶系) 결정형태를 가지며, 상기 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 밀도가 1.21 내지 1.23g/cm3인 단결정으로 이루어져 있다. 또한 상기 세프디토렌 피복실 결정성 물질의 융점은 시차주사열량계(differential scanning calorimeter)로 상기 결정형 물질을 시험하여 측정되는 열흐름 곡선에서 나타나는 열흡수의 피크(peak)로부터 평가할 때, 분해(decomposition)를 수반한 206.2℃ 내지 215.7℃이다. 사방정계 결정형태 및 전술한 물리화학적 특성을 가지는 상기 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 앞에서 확인된 특정한 물리화학적 특성을 나타내는 세프디토렌 피복실의 생성물 또는 물질이 이제까지 전혀 알려진 바가 없기 때문에 신규한 물질일 수 밖에 없다.
또한, 본 발명자 등은 상기한 바와 같이 얻어진 신규의 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 혀에 놓았을 때 무미(無味)이고, 따라서 공지의 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 경구투여할 때 통상 혀에서 불쾌한 쓴 맛을 내는 것과는 상이하다는 것을 발견하였다(PCT 출원번호 PCT/JP96/02967의 국제공고 제WO97/13516호 참조).
본 발명은 전술한 발명자 등의 발견을 기초로 완성되었다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에서, 신규물질로서, 세프디토렌 피복실, 즉 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2 -(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르의 결정성 물질로서, 상기 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 사방정계(斜方晶系) 결정성태를 가지고, 시차주사열량계에 의해 측정한 상기 물질의 열흐름 곡선에 나타나는 열흡수의 피크로부터 평가하는 값으로서, 분해를 수반하여 206.2℃ 내지 215.7℃ 범위의 융점을 가지며, 상기 결정성 물질의 단결정은 1.21 내지 1.23g/cm3의 밀도를 가지고 단결정의 단위 격자내에 4개의 세프디토렌 피복실 분자를 함유하며, 상기 결정성 물질이 역상 실리카겔을 사용한 액체크로마토그래피 및 자외선 흡수로 검출하여 측정된 값으로서 세프디토렌 피복실 성분에 대하여 97% 내지 98%의 순도를 가지며, 상기 결정성 물질은 공지의 세프디토렌 피복실 무정형 물질보다 높은 열안정성을 가지는 것을 특징으로 하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질이 제공된다.
상기 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 세프디토렌 피복실 성분에 대하여97.7% 이상의 순도를 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 양태에 따라 제공되는 세프디토렌 피복실의 신규한 결정성 물질의 시료를 여러개 취하여 X선 분말 회절계를 사용하여 분석하였으며, 테스트된 세프디토렌 피복실 결정성 물질의 X선 분말 회절계 데이터가 다음과 같은 회절각, 즉 약 9.7도, 약 10.8도, 약 11.4도, 약 12.1도,약 13.6도,약 15.6도,약 16.2도,약 17.4도,약 19.0도,약 19.5도,약 20.1도,약 20.8도,약 21.5도,약 25.2도,약 29.9도,약 33.0도에서 회절 피크를 나타냄을 발견하였다. 첨언할 것은 공지의 세프디토렌 피복실의 무정형 물질은 앞에서와 동일한 X선 분말 회절계로 테스트할 경우에, 회절 피크를 전혀 나타내지 않는다는 사실이다.
또한, 이하에서 제시되는 실시예 1에서 제조되는 세프디토렌 피복실의 결정성 제품에서 시료로 단결정을 취하고, X선 단결정 회절계(모델: AFC-5R, 일본 리가쿠덴키 가부시키가이샤제)를 사용하여 상기 단결정의 결정 구조를 조사하였다. 그 결과, 테스트된 세프디토렌 피복실의 단결정이 다음의 표 1에 나타낸 바와 같은 결정학적 특성을 실질적으로 가지는 것으로 밝혀졌다.
표 1
세프디토렌 피복실 단결정의 결정학적 데이터
| 결정계: 사방정형(斜方晶形)격자 상수: a = 14.026Å, b = 18.438Å, c = 11.815Åα = 90°, β = 90°, γ = 90°공간군(空間群): P21P21P21단일 격자 유닛내의 분자수: 4격자 용적: 3055 Å3밀도: 평균 1.22g/cm3R 값: 4% |
전술한 세프디토렌 피복실의 단결정의 결정학적 데이터는 결정의 1개의 단위 격자내에 존재하는 세프디토렌 피복실의 분자 하나가 첨부 도면 중 도 1에 나타낸 바와 같은 분자의 입체배좌(conformation)를 가지는 것을 명백히 나타낸다. 또한 상기 데이터로부터 결정성태를 가지는 세프디토렌 피복실 화합물의 옥심부분(oxime moiety)의 입체화학 및 3-위치에서의 입체화학이 명백히 z-입체배치(z-configuration)를 가지며, 따라서 각각 syn-입체배치 및 z-입체배치를 가지는 것을 나타내며, 본 발명에 의해 얻어지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질은 확실히 결정성인 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z) -2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르임이 입증된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 세프디토렌 피복실의 신규한 결정성 물질은 공지의 무정형 세프디토렌 피복실보다 개선된 저장 안정성을 가진다.
본 발명에 따른 세프디토렌 피복실의 신규한 결정성 물질의 저장시의 열안정성을 공지의 무정형 세프디토렌 피복실과 비교하여 시험하기 위해, 이하의 실시예 1에서 제조된 결정성 세프디토렌 피복실의 시료와, 무정형 세프디토렌 피복실의 메탄올용액을 함수 이소프로판올과 혼합함으로써 이 화합물의 무정형 물질 분말을 침전시키고 감압하에 이 분말을 분리 및 건조하여 제조된 무정형 세프디토렌 피복실의 시료를 사용하였다. 이들 시료는 밀봉된 건조용기에 따로따로 넣고, 각각 60℃ 및 40℃에서 1개월, 2개월, 및 4개월간 저장하였다. 이렇게 저장한 후, 상기 시료들을 액체 크로마토그래프법으로 분석하고, 얻어진 크로마토그램에 나타난 흡수 피크 밑의 면적으로부터 저장 후의 시료에 잔존하는 세프디토렌 피복실의 잔량의 펴센트를 산출하였다. 시료 중의 세프디토렌 피복실의 초기 함량은 저장을 시작할 때 100%이었다고 가정한다.
얻어진 테스트 결과를 다음의 표 2 및 표 3에 요약한다.
표 2
| 시료 | 60℃에서 저장시 세프디토렌 피복실의잔존량 (%) | ||
| 초기 함량(0일) | 1개월 후 | 2개월 후 | |
| 결정성 물질무정형 물질 | 100%100% | 99%93% | 99%88% |
표 3
| 시료 | 40℃에서 저장시 세프디토렌 피복실의잔존량 (%) | |||
| 초기 함량(0일) | 1개월 후 | 2개월 후 | 4개월 후 | |
| 결정성 물질무정형 물질 | 100%100% | 99%93% | 99%88% | 99%96% |
상기 표 2 및 표 3의 결과로부터, 본 발명에 따른 세프디토렌 피복실 결정성 물질이 40℃에서 4개월간 및 60℃까지 가열된 온도에서 2개월간 저장된 후에도 99%의 세프디토렌 피복실의 잔존량을 가질 수 있는 것으로 확인되었고, 이것은 통상적 조건하에 주변온도에서 결정성 세프디토렌 피복실을 장기간 저장하여도 세프디토렌 피복실의 잔존량이 거의 감소하지 않으며, 본 발명의 결정성 세프디토렌 피복실이 공지의 무정형 세프디토렌 피복실보다 양호한 열안정성을 가지는 것을 나타낸다.
다음으로, 본 발명에 따른 세프디토렌 피복실 결정성 물질의 제조에 관해 설명한다.
요약하면, 세프디토렌 피복실의 결정성 물질은,
탄소원자가 1 내지 5개인 알칸올보다 더 양호한 용해도로 세프디토렌 피복실을 용해할 수 있는 무수 제1 유기용매에 세프디토렌 피복실 무정형 물질을 용해시키는 단계와, 연속하여 앞에서 얻어진 용액의 제1 유기용매 성분을 단계적으로 탄소수 1 내지 5개의 무수 알칸올의 일정 비율의 양으로 대체하는 단계로서, 상기 대체 방식은 앞에서 제조된 제1 유기용매 중의 세프디토렌 피복실 용액을 일정 비율량의 무수 알칸올(제2 유기용매)과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 감압하에 제1 및 제2 유기용매의 증발에 의해 감소된 체적으로 농축시킴으로써, 적은 비율의 제1 유기용매와 많은 비율의 제2 유기용매로 이루어지는 혼합용매에 용해된 세프디토렌 피복실의 농축용액을 만들고, 상기 농축용액을 다시 추가량의 알칸올과 혼합한 후 제1 및 제2 유기용매를 증발시켜 농축하는 한편, 상기 농축용액을 추가량의 알칸올과 혼합하고 첨가된 알칸올로 희석된 용액을 농축하는 공정을 수차례 반복함으로써 상기 알칸올 단독으로 또는 실질적으로 단독으로 구성되는 용매에 용해된 세프디토렌 피복실을 50mg/ml ∼250mg/ml인 소정의 농도로 함유하는 용액을 형성하는 방식으로 이루어지는 단계, 및
상기와 같이 형성된 단일 알칸올 용매에 용해된 세프디토렌 피복실의 최종 용액을 10℃ 이하의 온도에서 일정 비율의 물과 혼합하여 상기 용액 중에서 세프디토렌 피복실의 고체입자가 석출을 시작하게 하고, 석출된 고체입자를 함유하는 용액을 교반하면서 0℃ 내지 10℃의 온도에서 10분 내지 48시간 동안 숙성시켜서 석출된 고체입자 전량을 세프디토렌 피복실의 결정성태로 완전히 결정화시키는 추가적 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 제2 양태에 있어서, 사방정계 결정성태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 제조하는 방법에 있어서,
제1 단계로서, 세프디토렌 피복실이 탄소원자를 1 내지 5개 함유하는 알칸올 중에서보다 훨씬 잘 용해되는 무수(無水)의 제1 유기용매 중에 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 용해하여 얻어지는 세프디토렌 피복실용액 1ml당 제1 유기용매 중에 10mg 내지 50mg의 세프디토렌 피복실을 용해하여 함유하는 용액을 얻는 단계,
제2 단계로서, 얻어진 제1 유기용매에 용해된 상기 세프디토렌 피복실용액을 제2의 유기용매로서 탄소원자를 1개 내지 5개 함유하는 무수 알칸올과 혼합하고, 그 혼합비율은 세프디토렌 피복실용액과 제2 유기용매의 상기 혼합물 중에 용해된 세프디토렌 피복실의 농도를 상기 혼합물 1ml당 세프디토렌 피복실 5mg 내지 40mg이 용해된 농도로 낮추는 데 필요한 비율로 혼합하는 단계,
제3 단계로서, 제2 단계에서 얻어진 제1 및 제2 유기용매의 혼합용매에 용해된 세프디토렌 피복실용액을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 상기 용액으로부터 유기용매를 증발시켜 농축함으로써 50mg/ml 내지 250mg/ml의 세프디토렌 피복실을 용해 함유하는 농축용액으로 만드는 단계,
제4 단계로서, 제3 단계에서 얻어진 농축용액을 제2의 유기용매로 사용한 탄소원자를 1개 내지 5개 함유하는 알칸올의 추가량과 혼합하되, 그 혼합비율이 상기 농축용액과 알칸올의 추가량과의 혼합물에 용해된 세프디토렌 피복실의 농도를 상기 혼합물 1ml당 세프디토렌 피복실 25mg 내지 125mg이 용해된 농도로 낮추는 데필요한 비율로 혼합하는 단계,
제5 단계로서, 제4 단계에서 알칸올의 추가량으로 희석되어 얻어진 세프디토렌 피복실용액을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 상기 용액으로부터 용매를 증발하여 농축함으로써 온전히 또는 실질적으로 온전히 상기 알칸올로 이루어진 용매 중에 용해된 세프디토렌 피복실을 50mg/ml 내지 250mg/ml의 농도로 함유하는 농축용액을 얻는 단계,
제6 단계로서, 제5 단계에서 얻어진 농축용액을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 상기 농축용액 체적의 1배 내지 20배의 체적인 물과 혼합함으로써 세프디토렌 피복실이 결정체로 석출하기 시작하도록 하는 단계,
제7 단계로서, 전술한 농축된 수용액 및 제6 단계에서 얻어진 석출 결정체의 혼합물을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 충분한 시간동안 교반하여 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시키는 단계, 및
제8 단계로서, 여과 또는 원심분리에 의해 잔류용액으로부터 결정성 세프디토렌 피복실을 분리 및 수득한 후 수득한 결정성 세프디토렌 피복실을 감압하에 건조하는 단계
를 순차적으로 행하는 것을 포함하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 방법에 있어서, 상기 제1 단계에서 사용되는 제1 유기용매는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산의 저급 알킬에스테르, 특히메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 및 n-프로필아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름, 및 그것들 중 둘 이상의 혼합용매에서 선택되고, 상기 제2 단계 및 제4 단계에서 사용되는 제2 유기 용매로서의 알칸올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2급 부탄올, 3급 부탄올, n-아밀알코올, 이소아밀 알코올, 2급 아밀 알코올, 3급 아밀 알코올, 및 그것들 중 둘 이상의 혼합용매에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 양태에 따른 방법에 있어서, 또한 제3 단계 및 제5 단계에서의 용매(용매들)에 용해된 세프디토렌 피복실용액의 농축단계를 10 내지 50Torr(게이지 압)의 감압하에 0℃ 내지 10℃의 온도에서 행하는 것이 바람직하다.
상기 방법에서, 제5 단계에서 얻어진 농축용액을 물과 혼합하는 제6 단계를 생략하고, 제5 단계에서 얻어진 농축용액을 즉시 0℃ 내지 10℃의 온도에서 충분한 시간동안 교반하여 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시키고, 이어서 얻어진 결정체를 여과 또는 원심분리에 의해 분리 및 수득한 후 감압하에 건조시키는 것이 가능하다.
본 발명의 제2 양태에 따른 방법의 제7 단계에서, 물에 용해된 세프디토렌 피복실의 농축용액과 제6 단계에서 생성된 세프디토렌 피복실의 석출 결정체의 혼합물을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 충분한 시간에 걸쳐 교반함으로써 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시킨다. 이때의 교반은 기계적 교반장치를 사용하거나 초음파 조사로 행해질 수 있다. 여기에서 "세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시킨다"는 것은 조금이라도 석출되어 있을 수 있는 세프디토렌 피복실의 무정형 고체입자를 상기 혼합물의 교반 중에 결정체 형태로 변환시킴으로써 최종 생성물인 결정성 세프디토렌 피복실이 미량의 무정형 세프디토렌 피복실로 오염되는 것을 방지할 수 있다는 것을 의미하며, 또한 상기 용액 중에 존재하는 세프디토렌 피복실 용질이 완전히 또는 가능한 한 최대로 석출되도록 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 제2 양태의 방법에 따라 일단 세프디토렌 피복실의 결정성 물질이 성공적으로 제조되면, 세프디토렌 피복실의 결정성 물질은 시드 결정체로서 상기 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 사용하는 동시에 본 발명의 제2양태의 몇 가지 단계를 포함하는 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서 본 발명의 제3 양태에서, 사방정계 결정성태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 제조하는 방법으로서,
(a) 전술한 본 발명의 제2 양태에 따른 방법을 실행함으로써 사방정계 결정성을 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 얻는 단계,
(b) 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 앞에서 정의된 무수의 제1 유기용매 중에 용해하여 제조된 10mg/ml 내지 50mg/ml의 세프디토렌 피복실을 함유하는 용액 중에 시드(seed) 결정체로 앞에서 얻어진 결정성 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 첨가하는 단계,
(c) 상기 단계 (b)에서 첨가된 세프디토렌 피복실의 시드 결정체를 추가로 함유하는 세프디토렌 피복실의 제1 유기용매 용액을 0℃ 내지 50℃의 온도에서 10분 내지 48시간동안, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 20시간 내지 40시간동안 숙성시켜, 상기 용액으로부터 세프디토렌 피복실의 결정성 물질이 석출을 시작하도록 하는 단계,
(d) 상기 단계 (c)에서 숙성되고 시드 결정체를 함유한 세프디토렌 피복실의 용액을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 제1 유기용매를 증발에 의해 농축시킴으로써 50mg/ml 내지 250mg/ml의 용해된 세프디토렌 피복실 및 잔류하는 세프디토렌 피복실의 시드 결정체를 함유하는 농축용액을 만드는 단계,
(e) 상기 단계 (d)에서 얻은 잔류 시드 결정체를 함유하는 세프디토렌 피복실의 농축용액은 제2 유기용매로서 탄소원자 1개 내지 5개의 무수 알칸올에 혼합하고, 그 혼합 비율을 세프디토렌 피복실의 상기 농축용액과 세프디토렌 피복실의 잔류하는 시드 결정체를 여전히 함유하는 알칸올과의 혼합물 중에 용해된 세프디토렌 피복실 농도를 25mg/ml 내지 125mg/ml까지 낮추는 데 필요한 비율로 혼합하는 단계,
(f) 상기 단계 (e)에서 얻은 세프디토렌 피복실의 농축용액과 알칸올의 혼합으로 얻은 혼합물을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 제1 유기용매 및 알칸올을 증발시켜 농축함으로써 50mg/ml 내지 250mg/ml의 농도로 용해된 세프디토렌 피복실 및 세프디토렌 피복실의 잔류 시드 결정체를 함유하는 농축용액을 만드는 단계,
(g) 상기 단계 (f)에서 얻은 용해된 세프디토렌 피복실 및 잔류 시드 결정체를 포함하는 농축용액을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 상기 세프디토렌 피복실 농축용액 체적의 1배 내지 20배 체적의 물과 혼합함으로써 그 혼합물로부터 세프디토렌 피복실의 결정성 물질이 석출하는 것을 촉진시키는 단계,
(h) 상기 단계 (g)에서 얻은 세프디토렌 피복실의 용액, 물, 및 석출된 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 20시간 내지 40시간동안 교반함으로써 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시키는 단계, 및
(i) 상기 단계 (h)에서 얻은 잔류 용액으로부터 결정체를 분리 및 수득하고 이어서 수득한 결정체를 감압하에 건조하는 단계
를 연속적으로 실행하는 것을 포함하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따른 방법에서, 상기 단계 (b)에서 세프디토렌 피복실의 시드 결정체와 함께 첨가되는 무수 제1 유기용매에 용해된 세프디토렌 피복실 용액은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산의 저급 알킬에스테르, 특히 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 및 n-프로필아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매로부터 선택되는 유기용매 중에 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 용해시킴으로써 제조되는 용액이고, 상기 단계 (e)에서 사용되는 알칸올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, n-아밀알코올, 이소아밀알코올, sec-아밀알코올 및 tert-아밀알코올, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 방법에서, 또한 시드 결정체를 함유하는 세프디토렌 피복실의 용액을 숙성시키는 단계 (c) 및 세프디토렌 피복실의 용액을 농축시키는 단계 (d) 및 (f)를 10℃ 이하의 온도에서 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 양태에 따른 세프디토렌 피복실의 결정성 물질은 또한 앞서 제조된 결정성 세프디토렌 피복실과 같은 시드 결정체를 활용하여 본 발명의 제2 및 제3 양태의 방법에서보다 훨씬 더 적은 수의 단계를 포함하는 다른 방법에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명의 제4 양태에서, 사방정계 결정성태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 제조하는 방법으로서,
(i) 본 발명의 제1 양태의 방법을 실행함으로써 사방정계 결정성태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 얻는 단계,
(ii) 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산의 저급 알킬에스테르, 특히 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 및 n-프로필아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매, 그리고 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, n-아밀알코올, 이소아밀알코올, sec-아밀알코올, tert-아밀알코올, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매로부터 선택되는 무수 유기용매 중에 무정형 세프디토렌 피복실을 10mg/ml 내지 50mg/ml의 농도가 되도록 용해시켜 제조된 세프디토렌 피복실 용액에 단계 (i)에서 얻은 결정성 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 시드 결정체로서 투입하는 단계,
(iii) 단계 (ii)에서 얻은 유기용매 중의 세프디토렌 피복실 용액과 세프디토렌 피복실의 시드 결정체의 혼합물을 10℃ 이하의 온도에서 용액중의 세프디토렌 피복실의 결정화를 촉진시키기에 충분한 시간동안 교반하는 단계, 및
(iv) 여과 또는 원심분리에 의해 잔류 용액으로부터 세프디토렌 피복실의 석출된 결정성 물질을 분리 및 수득하고, 이어서 수득한 세프디토렌 피복실 결정체를 감압하에 건조시키는 단계
를 연속적으로 실행하는 것을 포함하는 결정성 세프디토렌 피복실의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 새로운 방법에 의한 결정성 세프디토렌 피복실의 제조를 이하의 실시예 1 내지 9를 참조하여 예시하며, 본 발명은 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 실시예 1∼3은 본 발명의 제2 양태에 따른 방법을 실행하는 예시적인 실시예이다. 실시예 4는 본 발명의 제3 양태에 따른 방법을 실행하는 예시적인 실시예이다. 실시예 5 내지 9는 본 발명의 제4 양태에 따른 방법을 실행하는 예시적인 실시예이다.
실시예 1
세프디토렌 피복실, 즉 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르의 무정형 물질(10g)을 실온(10℃)에서 에틸아세테이트(400ml)에 용해하였다. 여기서 얻어진 25mg/ml의 농도로 에틸아세테이트에 용해된 세프디토렌 피복실을 함유하는 용액을 5℃ 이하의 온도에서 무수 에탄올(60m)과 혼합하여 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합용매에 용해된 217mg/ml의 세프디토렌 피복실을 함유하는 용액을 제조하였다(총량 460ml). 이 용액을 10℃ 이하의 온도로 유지하면서 20Torr(게이지 압)의 감압하에 에틸아세테이트 및 에탄올을 증발시켜 80ml의 체적으로 농축하였다.
이와 같이 제조된 농축용액은 큰 비율의 에탄올 및 적은 비율의 에틸아세테이트로 된 혼합용매 중에 용해된 세프디토렌 피복실을 125mg/ml의 농도로 함유하였다. 이 농축용액을 10℃ 이하에서 추가량의 무수 에탄올(80ml)과 혼합하여 에탄올이 대부분이고 에틸아세테이트가 소량인 혼합용매 중에 용해된 세프디토렌 피복실을 62.5mg/ml의 농도로 함유하는 용액을 만들었다. 다음에 상기 후자의 용액을 20Torr의 감압하에서 용액의 온도가 10℃를 초과하지 않도록 유지하면서 용매를 증발시킴으로써 80ml의 체적으로 농축하였다. 이와 같이 하여 상기 용액 중에 실질적으로 단일 용매로서 존재하는 에탄올 중에 세프디토렌 피복실을 125mg/ml의 농도로 함유하는 농축용액이 제조되었다.
무수 에탄올 중에 125mg/ml의 세프디토렌 피복실을 함유하는 상기 용액을 10℃ 이하의 온도에서 물(140ml)에 혼합하여 얻어진 혼합물 중에서 세프디토렌 피복실을 결정입자로 석출시켰다. 석출된 세프디토렌 피복실을 함유하는 상기 혼합물을 동일한 온도(즉 10℃ 이하)에서 철야 교반하여 세프디토렌 피복실이 결정화를 완결하도록 하였다. 형성된 결정체를 여과하여 잔류 용액에서 분리한 후 감압하에 건조함으로써 순도 98%의 세프디토렌 피복실의 담황색 결정체(9.5g)을 얻었다.
첨부도면 중의 도 2는 실시예 1에서 얻은 상기 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 x선 분말 회절 데이터를 나타내며, 이 데이터는 X선 분말 회절계(모델: Geiger-Flex 2027, 일본국 리가쿠덴키사제 장치)를 사용하여 40킬로볼트의 전압 및 30밀리암페어의 전류하에 CuK-α 빔으로 측정한 데이터이다. 도 2의 페턴은 실시예 1의 세프디토렌 피복실 생성물이 결정성 물질임을 나타낸다.
첨부도면 중의 도 3은 상기 실시예 1의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 온도(℃) 대비 열 흐름(단위 밀리와트)의 관계곡선을 나타내며, 이 곡선은 시차주사열량계(미국 퍼킨엘머사 제조장치)를 사용하여 분당 10℃의 온도상승율로 사용하여 측정되었다. 도 3의 곡선은 214.835℃에서 열흡수의 피크가 나타남을 보여주는데, 이것은 실시예 1의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 분해를 수반한 융점이 214.8℃임을 나타낸다.
회절 피크가 나타난 도 2의 X선 분말 회절 데이터에서의 그러한 회절각, 및 이들 회절 피크의 상대적 강도가 다음의 표 4에 수록되어 있다. 회절 피크의 상대적 강도는 최대 회절 피크의 강도치를 1000이라고 가정하고 산출하였다.
표 4
도 2에 나타낸 X선 분말 회절 데이터에서의 회절 피크를 나타내는
회절각의 값, 및 회절 피크의 상대적 강도의 값
| 2Θ의 회절각(도) | 회절 피크의상대적 강도 | 2Θ의 회절각(도) | 회절피크의상대적 강도 |
| 9.710.811.412.113.614.615.415.616.216.817.419.019.520.1 | 3606706907803202702403304903507106001000670 | 20.821.523.023.824.525.225.727.227.628.229.931.133.0 | 950450230230300620370230230190340190300 |
또한, 실시예 1의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물로부터 단결정을 취하여 X선 단결정 회절계(모델: AFC-5R, 일본국 리가쿠덴키사제)를 사용하여 상기 단결정의 결정학적 특성을 측정하였다. 상기 단결정은 사방정계 결정성태를 가졌으며 종래의 방법으로 측정한 밀도가 1.22g/㎤이었다. 얻어진 측정결과를 앞에서 제시한 표 1에 요약하여 나타낸다.
실시예 2∼3
에탄올 대신에 메탄올을 사용하여 앞의 실시예 1의 과정을 반복하였다.
다시 에탄올 대신에 이소프로판올을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하였다.
상기 두 가지 실험에서, 각각 7.6g 및 7.8g의 수득량으로 세프디토렌 피복실의 담황색 결정체를 얻었다. 결정성 세프디토렌 피복실의 상기 두 가지 생성물은 사방정계 결정성태였으며 순도가 각각 98% 및 97%임을 확인하였다.
실시예 4
세프디토렌 피복실의 무정형 물질(10g)을 실온(10℃)에서 에틸아세테이트(400ml)에 용해하였다. 다음에, 이와 같이 에틸아세테이트 중에 용해된 세프디토렌 피복실을 25mg/ml의 농도로 함유한 용액에 실시예 1에서 제조하여 미리 준비한 세프디토렌 피복실의 결정성 물질 0.02g을 시드 결정체로서 첨가하였다.
시드 결정체를 함유한 세프디토렌 피복실의 에틸아세테이트 용액을 기계적으로 교반하면서 10℃에서 40시간 숙성시킨 후, 이 용액의 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 20Torr의 감압하에 40ml의 체적으로 농축하였다. 이와 같이 얻은 농축용액은 시드 결정체와 함께 에틸아세테이트에 용해된 250mg/ml의 세프디토렌 피복실을 함유하였다.
다음에, 에틸아세테이트 중의 상기 농축용액에 에탄올(60ml)을 혼합하여 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합용매에 용해된 100mg/ml의 세프디토렌 피복실을 시드 결정체와 함께 함유하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 다시 10℃ 이하의 온도로 유지하면서 20Torr의 감압하에 40ml의 체적으로 농축함으로써, 실질적으로 단일 용매인 에탄올 중에 용해된 250mg/ml의 세프디토렌 피복실 및 시드 결정체를 함유하는 농축용액이 제조되었다.
이와 같이 얻은 농축용액을 10℃ 이하의 온도에서 물(140ml)과 혼합하여 세프디토렌 피복실의 결정입자가 혼압물 중에서 석출하기 시작하도록 하였다. 결정성 세프디토렌 피복실을 상기 용액으로부터 완전히 석출시키기 위해 얻어진 상기 혼합물을 10℃ 이하의 온도에서 철야 교반하였다. 석출된 세프디토렌 피복실의 결정입자를 여과하여 잔류용액(액상)으로부터 분리한 후 감압하에 건조하여 담황색 결정체인 세프디토렌 피복실 9.5g을 얻었다.
첨부도면 중의 도 4는 상기 실시예 4에서 제조된 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 X선 분말 회절 데이터의 패턴을 나타내며, 이것은 실시예 1에서와 같은 방법으로 측정된 것이다.
첨부도면 중의 도 5는 실시예 4의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 온도(℃) 대비 열흐름(밀리와트)의 관계곡선을 나타내며, 이것은 실시예 1에서와 같은 방법으로 시차주사열량계를 사용하여 상기 생성물을 테스트하여 측정되었다. 도 5의 곡선은 212.482℃의 온도에서 열흡수의 피크가 나타나는 것을 보여주고 있으며, 이것은 실시예 4의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 융점이 분해를 수반하여 212.4℃임을 나타내는 것이다.
상기 실시예 4의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물은 역상 실리카겔 칼럼 상에서 액체크로마토그래피에 의한 분석치로서 98.0%의 순도를 가졌다.
실시예 5
세프디토렌 피복실의 무정형 물질(10g)을 에틸아세테이트(400ml)에 용해하여 에틸아세테이트 중에 용해된 세프디토렌 피복실 25mg/ml를 함유하는 용액을 만들었다. 이 용액에 미리 제조한 세프디토렌 피복실의 시드 결정체(0.02g)를 첨가하였다. 첨가된 시드 결정체를 함유한 세프디토렌 피복실 용액을 실온(10℃)에서 초음파를 조사하면서 교반하였다. 교반하는 동안에 세프디토렌 피복실의 결정화가 진행되었다. 형성된 결정체를 여과에 의해 용액의 잔류하는 액상으로부터 분리하고 감압하에 건조하여 세프디토렌 피복실의 담황색 결정체를 7g의 수율로 얻었다.
본 실시예에서 얻어진 결정성 세프디토렌 피복실 생성물은 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 98%의 순도를 가졌다.
또한, 상기 결정성 세프디토렌 피복실 생성물은 첨부하는 도 4 및 도 5에 각각 나타난 것과 동일한 X선 분말 회절 데이터의 패턴 및 온도(℃) 대비 열흐름의 관계곡선을 나타냈다.
실시예 6
에틸아세테이트 대신에 아세톤을 사용하여 실시예 5의 과정을 반복하였다. 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 6.5g의 수율과 97.8%의 순도로 얻었다.
본 실시예의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 X선 분말 회절 데이터를 실시예 1에서와 같은 방식으로 측정하였고 그 결과는 첨부하는 도 6에 나타낸다. 또한, 이 결정성 세프디토렌 피복실 생성물을 실시예 1에서와 같이 시차주사열량계로 테스트하였고, 이 생성물에 대하여 측정한 온도 대비 열흐름의 관계곡선을 첨부하는 도 7에 나타낸다. 도 7의 곡선은 상기 결정성 세프디토렌 피복실 생성물이 분해를 수반하여 215.6℃의 융점을 가지는 것을 나타낸다.
실시예 7
에틸아세테이트 대신에 메탄올을 사용하여 실시예 5의 과정을 반복하였다. 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 8g의 수득량 및 97.5%의 순도로 얻었다.
본 실시예의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 X선 분말 회절 데이터를 실시예 1에서와 같은 방식으로 측정하였고 그 결과는 첨부하는 도 8에 나타낸다. 또한, 이 결정성 세프디토렌 피복실 생성물을 실시예 1에서와 같이 시차주사열량계로 테스트하였고, 이 생성물에 대하여 측정한 온도 대비 열흐름의 곡선을 첨부하는 도 9에 나타낸다. 도 9의 곡선은 상기 결정성 세프디토렌 피복실 생성물이 분해를 수반하여 206.2℃의 융점을 가지는 것을 나타낸다.
실시예 8
에틸아세테이트 대신에 메틸렌클로라이드를 사용하여 실시예 5의 과정을 반복하였다. 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 6g의 수득량 및 97%의 순도로 얻었다.
본 실시예의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 X선 분말 회절 데이터를 실시예 1에서와 같은 방식으로 측정하였고 그 결과는 첨부하는 도 10에 나타낸다. 또한, 이 결정성 세프디토렌 피복실 생성물을 실시예 1에서와 같이 시차주사열량계로 테스트하였고, 이 생성물에 대하여 측정한 온도 대비 열흐름의 관계곡선을 첨부하는 도 11에 나타낸다. 도 11의 곡선은 상기 결정성 세프디토렌 피복실 생성물이 분해를 수반하여 214.3℃의 융점을 가지는 것을 나타낸다.
실시예 9
에틸아세테이트 대신에 아세토니트릴을 사용하여 실시예 5의 과정을 반복하였다. 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 7g의 수득량 및 97.5%의 순도로 얻었다.
본 실시예의 결정성 세프디토렌 피복실 생성물의 X선 분말 회절 데이터를 실시예 1에서와 같은 방식으로 측정하였고 그 결과는 첨부하는 도 12에 나타낸다. 또한, 이 결정성 세프디토렌 피복실 생성물을 실시예 1에서와 같이 시차주사열량계로 테스트하였고, 이 생성물에 대하여 측정하여 얻은 온도 대비 열흐름의 관계곡선을 첨부하는 도 13에 나타낸다. 도 13의 곡선은 상기 결정성 세프디토렌 피복실 생성물이 분해를 수반하여 214.8℃의 융점을 가지는 것을 나타낸다.
앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 신규한 물질로서 공지의 무정형 세프디토렌 피복실보다 순도가 높고 열안정성이 우수한 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 얻을 수 있게 되었다. 본 발명에 의해 얻어지는 세프디토렌 피복실의 새로운 결정성 물질은 광범위한 항균스펙트럼을 가지는 경구투여형 항생제 약의 제조에 사용되는 원료물질로 활용하기에 유리하다. 또한, 공업적 규모의 효율적 방식으로 실행가능한 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 새로운 제조방법이 제공된다.
Claims (11)
- 세프디토렌 피복실, 즉 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르의 결정성 물질로서,상기 세프디토렌 피복실 결정성 물질은 사방정계(斜方晶系) 결정 형태를 가지고, 시차주사열량계(differential scanning calorimeter)에 의해 측정한 상기 물질의 열흐름 곡선에 나타나는 열흡수의 피크(peak)로부터 평가하는 값으로서, 분해를 수반하여 206.2℃ 내지 215.7℃ 범위의 융점을 가지며,상기 결정성 물질의 단결정이 1.21 내지 1.23g/cm3의 밀도를 가지고 단결정의 단위 격자내에 4개의 세프디토렌 피복실 분자를 함유하며,상기 결정성 물질이 역상(逆相) 실리카겔 칼럼을 사용한 액체크로마토그래피 및 자외선 흡수로 검출하여 측정한 값으로서 세프디토렌 피복실 성분에 대하여 97% 내지 98%의 순도를 가지며,상기 결정성 물질이 공지의 세프디토렌 피복실 무정형(無晶形) 물질보다 높은 열안정성을 가지는 것을 특징으로 하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질.
- 제1항에 있어서, 상기 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 X선 분말 회절계데이터가 다음의 회절각, 즉약 9.7도, 약 10.8도, 약 11.4도, 약 12.1도,약 13.6도,약 15.6도,약 16.2도,약 17.4도,약 19.0도,약 19.5도,약 20.1도,약 20.8도,약 21.5도,약 25.2도,약 29.9도,약 33.0도에서 피크를 나타내고,상기 결정성 물질의 단결정이 다음의 결정학적 특징, 즉결정계: 사방정형(斜方晶形)격자 상수: a = 14.026Å, b = 18.438Å, c = 11.815Åα = 90°, β = 90°, γ = 90°공간군(空間群): P21P21P21단일 격자 유닛내의 분자수: 4격자 용적(容積): 3055 Å3밀도: 평균 1.22g/cm3R 값: 4%을 실질적으로 가지는 것을 또한 특징으로 하는세프디토렌 피복실의 결정성 물질.
- 제1항에 있어서, 세프디토렌 피복실 성분에 대하여 97.7% 이상의 순도를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질.
- 제1항에 따른 사방정계 결정성태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 제조하는 방법에 있어서,제1 단계로서, 세프디토렌 피복실이 탄소원자를 1 내지 5개 함유하는 알칸올 중에서보다 훨씬 잘 용해되는 무수(無水)의 제1 유기용매 중에 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 용해하여 얻어지는 세프디토렌 피복실용액 1ml당 제1 유기용매 중에 10mg 내지 50mg의 세프디토렌 피복실을 용해하여 함유하는 용액을 얻는 단계,제2 단계로서, 제1 유기용매에 용해된 상기 세프디토렌 피복실용액을 제2의 유기용매로서 탄소원자를 1개 내지 5개 함유하는 무수 알칸올과 혼합하고, 그 혼합 비율은 세프디토렌 피복실용액과 제2 유기용매의 상기 혼합물 중에 용해된 세프디토렌 피복실의 농도를 상기 혼합물 1ml당 세프디토렌 피복실 5mg 내지 40mg이 용해된 농도로 낮추는 데 필요한 비율로 혼합하는 단계,제3 단계로서, 제2 단계에서 얻어진 제1 및 제2 유기용매의 혼합용매에 용해된 세프디토렌 피복실용액을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 상기 용액으로부터 이들 유기용매를 증발시켜 농축함으로써 50mg/ml 내지 250mg/ml의 용해된 세프디토렌 피복실을 함유하는 농축용액으로 만드는 단계,제4 단계로서, 제3 단계에서 얻어진 농축용액을 제2의 유기용매로 사용한 탄소원자를 1개 내지 5개 함유하는 알칸올의 추가량과 혼합하고, 그 혼합 비율이 상기 농축용액과 알칸올의 추가량과의 혼합물에 용해된 세프디토렌 피복실의 농도를 상기 혼합물 1ml당 세프디토렌 피복실 25mg 내지 125mg이 용해된 농도로 낮추는 데 필요한 비율로 혼합하는 단계,제5 단계로서, 제4 단계에서 알칸올의 추가량으로 희석되어 얻어진 세프디토렌 피복실용액을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 상기 용액으로부터 용매를 증발하여 농축함으로써 온전히 또는 실질적으로 온전히 상기 알칸올로 이루어진 용매 중에 용해된 세프디토렌 피복실을 50mg/ml 내지 250mg/ml의 농도로 함유하는 농축용액을 얻는 단계,제6 단계로서, 제5 단계에서 얻어진 농축용액을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 상기 농축용액 체적의 1배 내지 20배의 체적인 물과 혼합함으로써 세프디토렌 피복실이 결정체로 석출하기 시작하도록 하는 단계,제7 단계로서, 제6 단계에서 형성되고 상기 유기용매, 물, 상기 석출 결정체 및 용해되어 있는 세프디토렌 피복실을 함유하는 혼합물을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 충분한 시간동안 교반하여 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시키는 단계, 및제8 단계로서, 여과 또는 원심분리에 의해 잔류용액으로부터 결정성 세프디토렌 피복실을 분리 및 수득한 후 수득한 결정성 세프디토렌 피복실을 감압하에 건조하는 단계를 순차적으로 행하는 것을 포함하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 제1 단계에서 사용되는 제1 유기용매는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산의 C1-C4알킬에스테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 및 그것들 중 2종 이상의 혼합용매에서 선택되고,상기 제2 단계 및 제4 단계에서 사용되는 제2 유기용매로서의 알칸올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2급 부탄올, 3급 부탄올, n-아밀알코올, 이소아밀 알코올, 2급 아밀 알코올, 3급 아밀 알코올, 및 그것들 중 2종 이상의 혼합용매에서 선택되는세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 제3 단계 및 제5 단계에서의 용매(용매들)에 용해된 세프디토렌 피복실용액의 농축단계를 10 내지 50Torr(게이지 압)의 감압하에 0℃ 내지 10℃의 온도에서 행하는세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 제5 단계에서 얻어진 농축용액을 물과 혼합하는 제6 단계를 생략하고, 제5 단계에서 얻어진 농축용액을 즉시 0℃ 내지 10℃의 온도에서 충분한 시간동안 교반하여 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시키고, 이어서 얻어진 결정체를 여과 또는 원심분리에 의해 분리 및 수득한 후 감압하에 건조시키는세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제1항에 따른 사방정계 결정형태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 제조하는 방법에 있어서,(a) 제4항에 따른 방법을 실행함으로써 사방정계 결정형태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 얻는 단계,(b) 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 제4항에서 정의된 무수의 제1 유기용매 중에 용해하여 제조된 10mg/ml 내지 50mg/ml의 세프디토렌 피복실을 함유하는 용액 중에 시드(seed) 결정체로서 앞에서 얻어진 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 첨가하는 단계,(c) 상기 단계 (b)에서 첨가된 세프디토렌 피복실의 시드 결정체를 추가로 함유하는 세프디토렌 피복실의 제1 유기용매 용액을 0℃ 내지 50℃의 온도에서 10분 내지 48시간동안, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 20시간 내지 40시간동안 숙성시켜, 상기 용액으로부터 세프디토렌 피복실의 결정성 물질이 석출을 시작하도록 하는 단계,(d) 상기 단계 (c)에서 숙성되고 시드 결정체를 함유한 세프디토렌 피복실의 용액을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 제1 유기용매를 증발에 의해 농축시킴으로써 50mg/ml 내지 250mg/ml의 용해된 세프디토렌 피복실 및 잔류하는 세프디토렌 피복실의 시드 결정체를 함유하는 농축용액을 만드는 단계,(e) 상기 단계 (d)에서 얻은 잔류 시드 결정체를 함유하는 세프디토렌 피복실의 농축용액을 제2 유기용매로서 탄소원자 1개 내지 5개의 무수 알칸올에 혼합하고, 그 혼합 비율을 세프디토렌 피복실의 상기 농축용액과 세프디토렌 피복실의 잔류하는 시드 결정체를 여전히 함유하는 알칸올의 혼합물 중에 용해된 세프디토렌 피복실의 농도를 25mg/ml 내지 125mg/ml까지 낮추는 데 필요한 비율로 혼합하는 단계,(f) 상기 단계 (e)에서 얻은 세프디토렌 피복실의 농축용액과 알칸올의 혼합으로 얻은 혼합물을 -5℃ 내지 15℃의 온도에서 감압하에 제1 유기용매 및 알칸올을 증발시켜 농축함으로써 50mg/ml 내지 250mg/ml의 농도로 용해된 세프디토렌 피복실 및 세프디토렌 피복실의 잔류 시드 결정체를 함유하는 농축용액을 만드는 단계,(g) 상기 단계 (f)에서 얻은 용해된 세프디토렌 피복실 및 잔류 시드 결정체를 포함하는 농축용액을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 상기 세프디토렌 피복실 농축용액 체적의 1배 내지 20배 체적의 물과 혼합함으로써 그 혼합물로부터 세프디토렌 피복실의 결정성 물질이 석출하는 것을 촉진시키는 단계,(h) 상기 단계 (g)에서 얻은 세프디토렌 피복실의 용액, 물, 및 석출된 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 20시간 내지 40시간동안 교반함으로써 세프디토렌 피복실의 결정화를 완결시키는 단계, 및(i) 상기 단계 (h)에서 얻은 잔류 용액으로부터 결정체를 분리 및 수득하고 이어서 수득한 결정체를 감압하에 건조하는 단계를 연속적으로 실행하는 것을 포함하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제8항에 있어서,상기 단계 (b)에서 세프디토렌 피복실의 시드 결정체와 함께 첨가되는 무수 제1 유기용매에 용해된 세프디토렌 피복실 용액은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산의 C1-C4알킬에스테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매로부터 선택되는 유기용매 중에 세프디토렌 피복실의 무정형 물질을 용해시킴으로써 제조되는 용액이고,상기 단계 (e)에서 사용되는 알칸올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2급 부탄올, 3급 부탄올, n-아밀알코올, 이소아밀알코올, 2급 아밀알코올 및 3급 아밀알코올, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매로부터 선택되는세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 시드 결정체를 함유하는 세프디토렌 피복실의 용액을 숙성시키는 단계 (c) 및 세프디토렌 피복실의 용액을 농축시키는 단계 (d) 및 (f)를 10℃ 이하의 온도에서 행하는세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
- 제1항에 따른 사방정계 결정형태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 제조하는 방법에 있어서,(i) 제4항의 방법을 실행함으로써 사방정계 결정형태를 가지는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 얻는 단계,(ii) 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산의 C1-C4알킬에스테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매, 그리고 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2급 부탄올, 3급 부탄올, n-아밀알코올, 이소아밀알코올, 2급 아밀알코올, 3급 아밀알코올, 및 이것들 중 2가지 이상의 혼합용매로부터 선택되는 무수 유기용매 중에 무정형 세프디토렌 피복실을 10mg/ml 내지 50mg/ml의 농도로 용해시켜 제조된 세프디토렌 피복실 용액에 단계 (i)에서 얻은 세프디토렌 피복실의 결정성 물질을 시드 결정체로서 투입하는 단계,(iii) 단계 (ii)에서 얻은 유기용매 중의 세프디토렌 피복실 용액과 세프디토렌 피복실의 시드 결정체의 혼합물을 10℃ 이하의 온도에서 용액중의 세프디토렌 피복실의 결정화를 촉진시키기에 충분한 시간동안 교반하는 단계, 및(iv) 여과 또는 원심분리에 의해 잔류 용액으로부터 세프디토렌 피복실의 석출된 결정성 물질을 분리 및 수득하고, 이어서 수득한 세프디토렌 피복실 결정체를 감압하에 건조시키는 단계를 연속적으로 실행하는 것을 포함하는 세프디토렌 피복실의 결정성 물질의 제조방법.
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