ES2198593T3 - Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxil y la produccion de la misma. - Google Patents
Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxil y la produccion de la misma.Info
- Publication number
- ES2198593T3 ES2198593T3 ES97940434T ES97940434T ES2198593T3 ES 2198593 T3 ES2198593 T3 ES 2198593T3 ES 97940434 T ES97940434 T ES 97940434T ES 97940434 T ES97940434 T ES 97940434T ES 2198593 T3 ES2198593 T3 ES 2198593T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cefditoren pivoxil
- solution
- cefditoren
- stage
- pivoxil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 title claims abstract description 318
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 290
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 31
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 17
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 14
- -1 2- aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 6
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000345152 Cepheus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
COMO NUEVA SUSTANCIA SE PRESENTA UNA SUSTANCIA CRISTALINA NUEVA DE CEFDITOREN PIVOXYL QUE POSEEN UNA ALTA PUREZA Y UNA MAYOR ESTABILIDAD TERMICA DURANTE SU ALMACENAMIENTO. ESTE CEFDITOREN PIVOXYL CRISTALINO SE PUEDE PREPARAR SEGUN UN PROCEDIMIENTO QUE CONSISTE EN UN PASO EN EL QUE SE DISUELVE UNA SUSTANCIA AMORFA DE CEFDITOREN PIVOXYL EN UN ANHIDRO, SIENDO EL PRIMER SOLVENTE ORGANICO CAPAZ DE DISOLVER BIEN DICHA SUSTANCIA AMORFA Y UN PASO EN EL QUE SE SUSTITUYE EL PRIMER SOLVENTE ORGANICO DE LA SOLUCION RESULTANTE POR UN ALCANOL ANHIDRO DE 1 A 5 ATOMOS DE CARBONO COMO SEGUNDO SOLVENTE ORGANICO DE MODO QUE LA COMPOSICION DE CEFDITOREN PIVOXYL PREPARADA EN PRIMER LUGAR EN EL PRIMER SOLVENTE ORGANICO SE MEZCLE CON UN VOLUMEN DEL ALCANOL, Y A CONTINUACION SE CONCENTRA A UNA TEMPERATURA INFERIOR A 15 C BAJO PRESION REDUCIDA, Y ASI SUCESIVAMENTE. SE CONTINUA CON EL PROCEDIMIENTO HASTA OBTENER UNA SOLUCION QUE CONTENGA DE 50 MG/ML A 250 MG/ML DE CEFDITOREN PIVOXYL DISUELTO SOLO EN EL ALCANOL. A PARTIR DE LA ULTIMA SOLUCION ANTEDICHA, SE PROVOCA LA DEPOSICION DE CRISTALES DE CEFDITOREN PIVOXYL MEDIANTE LA ADICION DE AGUA A UNA TEMPERATURA DE ENTRE 0 Y 10 C. A CONTINUACION SE AGITA LA MEZCLA RESULTANTE DE LA SOLUCION CONCENTRADA DE CEFDITOREN PIVOXYL EN ALCANOL CON AGUA AÑADIDA Y EL CEFDITOREN PIVOXYL DEPOSITADO A 10 C O MENOS PARA QUE TENGA LUGAR LA CRISTALIZACION COMPLETA DEL CEFDITOREN PIVOXYL.
Description
Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil y
la producción de la misma.
Esta invención se refiere a una nueva sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil y también se refiere a nuevos
procedimientos para la producción de la nueva sustancia cristalina
de Cefditoren pivoxil. El Cefditoren pivoxil es un
pro-medicamento administrable por vía oral que
pertenece a un antibiótico activo antibacteriano de tipo
cefalosporina y es un compuesto que se nombra normalmente como
7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-
il)etenil]-3-Cefemo-4-ácido
carboxílico pivaloximetil éster.
El Cefditoren es un compuesto de Cefemo que se
representa por la siguiente fórmula (A):
y se nombra como
(+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2(2-aminotiazol-4-il)-2-
metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)-etenil]-8-oxo-5-tia-1-
azabiciclo[4.2.0.]oct-2-ene-2-
ácido carboxílico. Este compuesto de Cefemo de nombre genérico
``Cefditoren'' también se nombra como
7-[2-metoxiimino-2-(2-
aminotiazol-4-il)acetamido]-3-[2-(4-metiultiazol-5-il)vinil]-3-Cefemo-4-ácido
carboxílico (isómero syn, isómero cis) en la patente japonesa Nº.
1698887 (publicación de patente japonesa ``Kokoku'' Nº.
Hei-3-64503 publicada el 7 de
octubre de 1991), en la patente de E.E.U.U. Nº. 4,839,350 y en la
patente europea Nº.
0175610.
Un éster pivaloximetil de Cefditoren, en el que
el grupo 4-carboxilo se ha esterificado con el grupo
pivaloximetilo con el objeto de potenciar la absorbencia del
compuesto Cefemo a través de los tubos digestivos por la
administración por vía oral del mismo, es el
pro-medicamento que se conoce por el nombre
genérico de ``Cefditoren pivoxil'' y se representa por la siguiente
fórmula (B):
y que tiene un nombre químico
``(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-
metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-1-
azabiciclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-ácido
carboxílico 2,2-dimetilpropioniloximetil éster''.
Se conoce que el Cefditoren pivoxil es una sustancia coloreada
amarillo pálido y en polvo con un punto de fusión de 127 a 129ºC
(véase ``Merck Index'', 12 edición, página
317).
El Cefditoren tiene una baja toxicidad para los
mamíferos pero presenta un espectro antibacteriano muy amplio contra
bacterias gram-positivas y bacterias
gram-negativas. El Cefditoren pivoxil es, por sí
mismo, inactivo antibacterialmente pero es útil como un
pro-medicamento que es administrable por vía oral y
que puede convertirse en el Cefditoren activo antibacterialmente en
los tubos digestivos de los mamíferos, partiendo el grupo
pivaloximetil formador de éster del mismo. Se conoce que el
Cefditoren y el Cefditoren Pivoxil son unos agentes terapéuticos
muy excelentes que han sido usados extensamente para los
tratamientos terapéuticos y tratamientos preventivos de infecciones
bacterianas causadas por una variedad de bacterias
gram-positivas y bacterias
gram-negativas.
Tales productos de Cefditoren pivoxil que se
producen y son comercialmente accesibles actualmente están normal y
exclusivamente en forma de una sustancia amorfa y en polvo. Esta
sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil se prepara normalmente por
un procedimiento tal en el que una solución de reacción que
contiene Cefditoren pivoxil como sintetizado se mezcla con isopropil
éter para precipitar un polvo amorfo de Cefditoren pivoxil y este
polvo amorfo de Cefditoren pivoxil se disuelve en metanol, y en el
que la solución resultante de Cefditoren pivoxil en metanol se
añade con isopropanol acuoso para precipitar un polvo amorfo de
Cefditoren pivoxil y entonces este polvo amorfo se recupera (véase,
por ejemplo, Ejemplo 2 de la patente de E.E.U.U. Nº. 4,839,350 y de
la patente europea Nº. 0175610).
Así, hasta ahora, no se ha conocido ni obtenido
ninguna sustancia o forma cristalina de Cefditoren pivoxil en cuanto
a lo que nos hemos informado. La sustancia amorfa conocida de
Cefditoren pivoxil ha sido usada generalmente como un excelente
medicamento antibiótico, como se expone anteriormente, pero todavía
no es un medicamento completamente satisfactorio en cuanto a que no
es estable hasta un punto suficiente cuando se almacena a una
temperatura elevada y bajo condiciones de elevada humedad. Por otro
lado, se ha encontrado que la sustancia amorfa de Cefditoren
pivoxil, comercialmente accesible actualmente, normalmente tiene
una pureza de 94% a 95,5% para el componente Cefditoren pivoxil
cuando se analiza por cromatografía líquida en columna de gel de
sílice de fase inversa como se detecta con absorción de rayos
ultravioleta.
En consecuencia, existe una notable demanda para
proporcionar un producto nuevo de Cefditoren tal que sea mucho más
puro y mucho más estable que la sustancia amorfa de Cefditoren
pivoxil conocida. Más adelante se presenta otra demanda para
proporcionar un nuevo procedimiento tal que sea capaz de producir
un producto de Cefditoren pivoxil muy puro de un modo eficaz a
escala comercial.
Nosotros, los presentes inventores, hemos llevado
a cabo amplias investigaciones para resolver los problemas
anteriormente mencionados, y entonces hemos supuesto que, si el
Cefditoren pivoxil se puede obtener en una forma cristalina, será
un producto mucho más puro y estable.
Los presentes inventores hemos hecho así más
investigaciones en un intento de producir una forma cristalina de
Cefditoren pivoxil. Como resultado de estas investigaciones
adicionales, ahora hemos encontrado que, cuando una sustancia
amorfa de Cefditoren pivoxil se disuelve una vez en un primer
solvente orgánico anhidro, que puede disolver bien el Cefditoren
pivoxil amorfo en el mismo, y cuando la solución resultante de
Cefditoren pivoxil en dicho primer solvente orgánico se concentra a
un volumen reducido de la solución a una temperatura no superior a
15ºC por evaporación del primer solvente orgánico bajo una presión
reducida, seguido por mezclar la solución concentrada resultante con
un volumen de alcanol anhidro que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, como segundo solvente orgánico miscible con el primer
solvente orgánico, y después repetir varias veces la concentración
de la solución y la mezcla de la solución concentrada con
cantidades adicionales del alcanol de 1 a 5 átomos de carbono a una
temperatura no superior a 15ºC, de una forma ingeniosa tal y como
se detalla en lo sucesivo, para preparar por ello una solución
concentrada que contiene de 50 a 250 mg/ml de Cefditoren pivoxil
disuelto en substancialmente un solo segundo disolvente orgánico,
el alcanol, y cuando la solución concentrada resultante que
contiene de 50 a 250 mg/ml de Cefditoren pivoxil en el alcanol se
mezcla posteriormente con un volumen de agua a una temperatura no
superior a 10ºC, entonces el Cefditoren pivoxil puede empezar a
depositarse en forma de partícula cristalina de dicha solución
concentrada y se puede conseguir una cristalización completa de
Cefditoren pivoxil por agitación de la mezcla acuosa de la solución
que queda con las partículas de cristal depositadas, a una
temperatura de 10ºC o por debajo, y una solución cristalina de
Cefditoren pivoxil puede separarse y recogerse de la solución que
queda (la fase líquida) por filtración o centrifugación.
Así, los presentes inventores, hemos logrado
obtener una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil tal que
tiene una pureza elevada de 97% a 98% para el componente de
Cefditoren pivoxil y puede presentar una estabilidad de
almacenamiento marcadamente más elevada a una temperatura elevada,
comparada con la sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil.
La sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil
ahora obtenida es de forma ortorrómbica tal y como la mide un
difractómetro en polvo de rayos X y un difractómetro de cristal
único de rayos X, y dicha sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil comprende cristales únicos con una densidad de 1,21 a 1,23
g/cm^{3}. Esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil además
tiene un punto de fusión de 206,2ºC a 215,7ºC con descomposición,
tal y como lo evalúa el pico de absorción térmica mostrado en una
curva de flujo de calor tal que se determinó analizando la
sustancia cristalina en un calorímetro de escaneo diferencial. Se
considera que esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil de
forma ortorrómbica y con las características
físico-químicas mencionadas anteriormente debería
ser una sustancia nueva, ya que cualquier producto o sustancia de
Cefditoren pivoxil que presente las características
físico-químicas particulares identificadas
anteriormente nunca se conoció en el pasado.
Además, los presentes inventores hemos encontrado
ahora que, la nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil ahora
obtenida es insípida para la lengua cuando se coloca sobre la
lengua, contrariamente a la sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil
que normalmente da un desagradable sabor amargo a la lengua, cuando
se administra por vía oral (véase una memoria descriptiva publicada
internamente Nº. WO 97/13516 de solicitud PCT Nº. PCT/JP
96/02967).
Esta invención se ha llevado a cabo ahora de
acuerdo con los descubrimientos de los presentes inventores
mencionados anteriormente.
En un primer aspecto de esta invención, por lo
tanto, se proporciona, como una sustancia nueva, una sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil, nombrada
7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-
il)etenil]-3-Cefemo-4-ácido
carboxílico pivaloximetil éster, caracterizada por que dicha
sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil es de forma ortorrómbica
y tiene un punto de fusión con descomposición a una temperatura en
un intervalo de 206,2ºC a 215,7ºC tal y como se evalúa por el pico
de absorción térmica mostrado en la curva de flujo de calor de
dicha sustancia determinado con un calorímetro de escaneo
diferencial, por que un cristal único de dicha sustancia cristalina
tiene una densidad de 1,21 a 1,23 g/cm^{3} y contiene 4 moléculas
de Cefditoren pivoxil dentro de una celdilla unidad del cristal
único, por que dicha sustancia cristalina tiene una pureza de 97% a
98% para el componente Cefditoren pivoxil tal y como se mide por
cromatografía líquida con uso de una columna de gel de sílice en
fase inversa y detectándolo con absorción de rayos ultravioletas, y
por que dicha sustancia cristalina tiene una estabilidad térmica
más elevada que la sustancia amorfa conocida de Cefditoren
pivoxil.
Se prefiere que la sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil tenga una pureza de 97,7% o mayor para el
componente Cefditoren pivoxil.
Se tomaron varias muestras de la nueva sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil proporcionadas según el primer
aspecto de esta invención y se analizaron por un difractómetro de
polvo de rayos X, y se encontró entonces que los datos del
difractómetro de polvo de Rayos X de la sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil analizada muestran los picos de difracción a los
siguientes ángulos de difracción:
aproximadamente 9,7 grados, aproximadamente 10,8
grados
aproximadamente 11,4 grados, aproximadamente 12,1
grados
aproximadamente 13,6 grados, aproximadamente 15,6
grados
aproximadamente 16,2 grados, aproximadamente 17,4
grados
aproximadamente 19,0 grados, aproximadamente 19,5
grados
aproximadamente 20,1 grados, aproximadamente 20,8
grados
aproximadamente 21,5 grados, aproximadamente 25,2
grados
aproximadamente 29,9 grados y aproximadamente
33,0 grados.
Hay que añadir que la conocida sustancia amorfa
de Cefditoren pivoxil no muestra ningún pico de difracción cuando se
prueba con el mismo difractómetro de polvo de Rayos X que
anteriormente.
Además, se tomó un cristal único como una muestra
del producto cristalino de Cefditoren pivoxil que se produjo en el
Ejemplo 1 dado en lo sucesivo, y la estructura cristalina de este
cristal único se investigó usando un difractómetro de cristal único
de Rayos X (Modelo, AFC-5R, un producto de
Rigaku-Denki Company, Ltd., Japón). Como resultado,
se encontró que el cristal único de Cefditoren pivoxil analizado
tiene substancialmente las características cristalográficas tal y
como se tabulan en la Tabla 1 a continuación.
Sistema cristalino: forma ortorrómbica
Constantes de celdilla: a=14,026 \ring{A},
\b=18,438 \ring{A},
\c=11,815 \ring{A},
\\alpha=90º,
\\beta=90º,
\\gamma=90º,
Grupo espacial: P2_{1} P2_{1} P2_{1},
Número de moléculas dentro de una celdilla unidad
sencilla: 4
Capacidad de celdilla: 3055 \ring{A}^{3}
Densidad: 1,22 g/cm^{3} de media
Valor R: 4%
Los datos cristalográficos mencionados
anteriormente del cristal único del Cefditoren pivoxil ahora revelan
que una molécula de Cefditoren pivoxil presente en una celdilla
unidad del cristal toma tal conformación molecular de la molécula
como se representa en la Figura 1 de los dibujos adjuntos. De los
datos anteriores, se revela además que la estereoquímica en el
radical oxima y la estereoquímica en la posición 3 del compuesto
Cefditoren pivoxil con la forma cristalina son evidentemente de
configuración Z, y así son de configuración syn y de configuración
Z, respectivamente, indicando que la sustancia cristalina del
Cefditoren pivoxil como se obtiene según esta invención debería por
supuesto ser un
7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-
metiltiazol-5-il)etenil]-3-Cefemo-4-ácido
carboxílico pivaloximetil éster cristalino.
Tal y como se describe hasta aquí en la presente
invención, la nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil según
esta invención tiene una estabilidad de almacenamiento mejor que la
forma amorfa conocida de Cefditoren pivoxil.
Para analizar la estabilidad térmica en
almacenamiento de la nueva sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil según esta invención, en comparación con la forma amorfa
conocida de Cefditoren pivoxil, se empleó una muestra del
Cefditoren pivoxil cristalino que se produjo en el Ejemplo 1 dado en
lo sucesivo, así como una muestra del Cefditoren pivoxil amorfo que
se produjo al mezclar una solución de Cefditoren pivoxil amorfo en
metanol con un isopropanol acuoso para precipitar un polvo amorfo
de este compuesto y separar y secar este polvo bajo una presión
reducida. Estas muestras se situaron separadamente en contenedores
secos sellados y se almacenaron durante 1 mes, 2 meses y 4 meses a
60ºC y a 40ºC, respectivamente. Después de estos almacenamientos,
las muestras se analizaron por un procedimiento cromatográfico
líquido y se evaluaron porcentajes de la cantidad residual de
Cefditoren pivoxil que quedaban en las muestras almacenadas del
área bajo el pico de absorción que se mostró en los cromatogramas
obtenidos. Se supone que el contenido inicial de Cefditoren pivoxil
en las muestras prueba era el 100% al empezar el
almacenamiento.
Los resultados de las pruebas obtenidos se
resumen en las Tablas 2 y 3 a continuación.
| Muestra prueba | Cantidad residual (%) de Cefditoren pivoxil bajo almacenamiento a 60ºC | ||
| Contenido inicial (a día 0) | Después de 1 mes | Después de 2 meses | |
| Sustancia cristalina | 100% | 99% | 99% |
| Sustancia amorfa | 100% | 93% | 88% |
| Muestra prueba | Cantidad residual (%) de Cefditoren pivoxil bajo almacenamiento a 40ºC | |||
| Contenido inicial | Después de 1 mes | Después de 2 meses | Después de 4 meses | |
| (a día cero) | ||||
| Sustancia cristalina | 100% | 100% | 100% | 99% |
| Sustancia amorfa | 100% | 99% | 99% | 96% |
De los resultados de las Tablas 2 y 3 anteriores,
se observa que la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil según
esta invención es capaz de tener una cantidad residual de
Cefditoren pivoxil de 99% incluso después de un almacenamiento de 4
meses a 40ºC y también después de un almacenamiento de 2 meses a
temperatura elevada de hasta 60ºC, lo que indica que la cantidad
residual de Cefditoren pivoxil no disminuye sustancialmente durante
largo tiempo bajo almacenamiento del Cefditoren pivoxil cristalino
bajo condiciones normales a temperatura ambiente, y que el
Cefditoren pivoxil cristalino de esta invención tiene una
estabilidad térmica mejor que el conocido, Cefditoren pivoxil
amorfo.
A continuación, se describirá la producción de
sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil según esta
invención.
Dicho en pocas palabras, la sustancia cristalina
de Cefditoren pivoxil puede producirse por un procedimiento tal que
se caracteriza por que comprende una etapa de disolución de una
sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil en un primer solvente
orgánico anhidro capaz de disolver Cefditoren pivoxil en el mismo
mejor que un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono, y una etapa de
reemplazar consecutivamente el componente primer solvente orgánico
de la solución resultante de la etapa por algunas proporciones de
un alcanol anhidro de 1 a 5 átomos de carbono como segundo solvente
orgánico, de tal forma que la solución de Cefditoren pivoxil
preparada en primer lugar en el primer solvente orgánico se mezcla
con una proporción de alcanol anhidro (el segundo solvente
orgánico), la mezcla resultante se concentra a un volumen reducido
por evaporación del primer y segundo solvente orgánicos de la misma
bajo una presión reducida, por lo que se forma una solución
concentrada de Cefditoren pivoxil en un solvente mezclado que
comprende una proporción menor del primer solvente orgánico y una
proporción mayor del alcanol (el segundo solvente orgánico), esta
solución concentrada se mezcla de nuevo con más cantidad del
alcanol y de nuevo se concentra por evaporación del primer y el
segundo solvente orgánicos, mientras que la mezcla de la solución
concentrada con más cantidad del alcanol y la concentración de la
solución diluida con el alcanol añadido se repiten varias veces, de
tal forma que se forma una solución que contiene el Cefditoren
pivoxil a una concentración dada de 50mg-250mg/ml
disuelto en el solvente exclusivamente o substancialmente
exclusivamente hecho de dicho alcanol, y procedimiento que se
caracteriza además por que comprende una etapa adicional de mezclar
la última solución de Cefditoren pivoxil en el exclusivo solvente
de alcanol así formado, con una proporción de agua a una temperatura
no superior a 10ºC, para producir partículas sólidas de Cefditoren
pivoxil para empezar a depositar en dicha solución, y una etapa
adicional de incubar bajo agitación la solución que contiene las
partículas sólidas así depositadas, a una temperatura de 0ºC a 10ºC
durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas de forma que todas las
partículas sólidas depositadas se cristalizan completamente en la
forma cristalina del Cefditoren pivoxil.
Más particularmente, en un segundo aspecto de
esta invención, se proporciona un procedimiento para la preparación
de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma
ortorrómbica, que comprende llevar a cabo sucesivamente las
siguientes etapas primera a octava:
en una primera etapa, disolver una sustancia
amorfa de Cefditoren pivoxil en un primer solvente orgánico anhidro,
en el que el Cefditoren pivoxil es mucho más soluble que en un
alcanol que contiene de 1 a 5 átomos de carbono y que es miscible
con el alcanol de 1 a 5 átomos de carbono, para obtener por ello una
solución que contiene de 10 mg a 50 mg del Cefditoren pivoxil
disuelto por 1 ml de la solución resultante de Cefditoren pivoxil
en el primer solvente orgánico,
en una segunda etapa, mezclar la solución
resultante de Cefditoren pivoxil en el primer solvente orgánico con
un alcanol anhidro que contiene de 1 a 5 átomos de carbono como
segundo solvente orgánico en una proporción tal de los mismos
necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxil
disuelto en la mezcla resultante de dicha solución de Cefditoren
pivoxil con el segundo solvente orgánico a una concentración de 5
mg a 40 mg del Cefditoren pivoxil disuelto por 1 ml de dicha mezcla
resultante,
en una tercera etapa, concentrar la solución
resultante de Cefditoren pivoxil en el primer y segundo solvente
orgánicos mezclados como se obtienen en la segunda etapa, a una
temperatura de –5ºC a 15ºC por evaporación de los solventes
orgánicos de dicha solución bajo una presión reducida, para dar una
solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del
Cefditoren pivoxil disuelto,
en una cuarta etapa, mezclar la solución
concentrada así obtenida en la tercera etapa con un volumen
adicional de alcanol de 1 a 5 átomos de carbono usado como el
segundo solvente orgánico en una proporción tal de los mismos
necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxil
disuelto en la mezcla resultante de dicha solución concentrada con
el volumen adicional del alcanol, a una concentración de 25 mg a
125 mg del Cefditoren pivoxil disuelto por 1 ml de dicha mezcla
resultante,
en una quinta etapa, concentrar la solución
resultante de Cefditoren pivoxil así diluida con el volumen
adicional de alcanol en la cuarta etapa, a una temperatura de –5ºC
a 15ºC por evaporación de los solventes de dicha solución bajo una
presión reducida, para dar una solución concentrada que contiene de
50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxil disuelto en el solvente
exclusivamente o substancialmente exclusivamente hecho de dicho
alcanol,
en una sexta etapa, mezclar la solución
concentrada obtenida en la quinta etapa gradualmente con agua de un
volumen de 1-doblez a 20-dobleces
mayor que el volumen de la solución concentrada anterior a una
temperatura de 0ºC a 10ºC, para producir Cefditoren pivoxil para
empezar a depositar como cristales,
en una séptima etapa, agitar la mezcla resultante
de la solución concentrada mencionada anteriormente con agua y los
cristales depositados como se obtiene en la sexta etapa, a una
temperatura de 0ºC a 10ºC durante un tiempo suficiente para
efectuar una cristalización completa del Cefditoren pivoxil, y
en una octava etapa, separar y recoger el
Cefditoren pivoxil cristalino de la solución que queda por
filtración o centrifugación, seguido de secar la sustancia de
Cefditoren pivoxil cristalina recogida bajo una presión
reducida.
En el procedimiento según el segundo aspecto de
esta invención, se prefiere que el primer solvente orgánico usado en
la primera etapa se elija de entre etilenglicol, propilenglicol,
acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster alquilo inferior
de ácido acético, particularmente metil acetato, etil acetato, y
n-propilacetato, cloruro de metileno y cloroformo,
así como solventes mezclados de dos o más de ellos, y que el
alcanol como segundo solvente orgánico usado en la segunda etapa y
cuarta etapa se elija de entre metanol, etanol,
n-propanol, iso-propanol,
n-butanol, isobutanol, sec-butanol,
terc-butanol, n-amil alcohol,
iso-amil alcohol, sec-amil alcohol
y terc-amil alcohol, así como solventes mezclados de
dos o más de ellos.
En el procedimiento según el segundo aspecto de
esta invención, también se prefiere que la tercera etapa y la quinta
etapa de concentrar la solución de Cefditoren pivoxil en el/los
solvente(s) se lleve a cabo a una temperatura de 0ºC a 10ºC
bajo una presión reducida de 10-50 Torr
(calibrador).
En este procedimiento, es posible que se omita la
sexta etapa de mezclar la solución concentrada obtenida en la quinta
etapa con agua, pero la solución concentrada obtenida en la quinta
etapa se agita inmediatamente a una temperatura de 0ºC a 10ºC
durante un tiempo suficiente para efectuar una cristalización
completa del Cefditoren pivoxil, y los cristales resultantes se
separan y recogen consecutivamente por filtración o centrifugación y
después se secan bajo presión reducida.
En la séptima etapa del procedimiento según el
primer aspecto de esta invención, la mezcla de la solución
concentrada del Cefditoren pivoxil disuelto con agua y los
cristales depositados de Cefditoren pivoxil que se han producido en
la sexta etapa del procedimiento se agita a una temperatura de 0ºC a
10ºC durante un tiempo suficiente para efectuar una cristalización
completa del Cefditoren pivoxil. La agitación se puede efectuar por
medio de un agitador mecánico o bajo irradiación ultrasónica. Por
el término ``efectuar una cristalización completa del Cefditoren
pivoxil'' se entiende que las partículas sólidas amorfas de
Cefditoren pivoxil como posiblemente se depositan, si hay alguna,
pueden convertirse a la forma cristalina durante la agitación de
dicha mezcla para evitar que un producto final del Cefditoren
pivoxil cristalino sea contaminado con una pequeña cantidad del
Cefditoren pivoxil amorfo, y también que el soluto de Cefditoren
pivoxil presente en la solución se haga depositar en una medida
completa o en una máxima medida tanto como sea posible.
Una vez que la sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil se ha obtenido con éxito según el procedimiento del segundo
aspecto de esta invención, la sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil se puede producir por un procedimiento diferente que usa
dicha sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil como un cristal
semilla y comprende algunas etapas del procedimiento del segundo
aspecto de esta invención.
En un tercer aspecto de esta invención, así, se
proporciona un procedimiento para la preparación de una sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma ortorrómbica, que
comprende llevar a cabo sucesivamente las siguientes etapas (a) a
(i):
(a) efectuar el procedimiento del segundo aspecto
de esta invención como se describe hasta aquí, para obtener por ello
una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma
ortorrómbica,
(b) colocar la sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil así obtenida como un cristal semilla en una solución que
contiene de 10 mg/ml a 50 mg/ml de Cefditoren pivoxil que se ha
preparado por disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren
pivoxil en un primer solvente orgánico, anhidro, como se define
anteriormente,
(c) incubar la solución de Cefditoren pivoxil en
el primer solvente orgánico y que contiene además en el mismo el
cristal semilla añadido en la anterior etapa (b), a una temperatura
de 0ºC a 50ºC durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a 20ºC durante un tiempo de
20 horas a 40 horas, para producir una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil para empezar a depositar a partir de dicha
solución.
(d) concentrar la solución de Cefditoren pivoxil
con el cristal semilla así incubada en la etapa anterior (c), a una
temperatura de –5ºC a 15ºC por evaporación del primer solvente
orgánico de la misma bajo una presión reducida, para por ello dar
una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del
Cefditoren pivoxil disuelto y el cristal semilla de Cefditoren
pivoxil que queda en la misma,
(e) mezclar la solución concentrada de Cefditoren
pivoxil que contiene el cristal semilla que queda como se ha
obtenido en la etapa anterior (d) con un alcanol anhidro de 1 a 5
átomos de carbono como el segundo solvente orgánico en una
proporción de los mismos necesaria para reducir la concentración del
Cefditoren pivoxil disuelto a una concentración de 25 mg/ml a 125
mg/ml del Cefditoren pivoxil disuelto en la mezcla que resulta de
dicha solución concentrada de Cefditoren pivoxil con el alcanol que
contiene todavía el cristal semilla de Cefditoren pivoxil que
queda,
(f) concentrar la mezcla que resulta de la
solución concentrada de Cefditoren pivoxil con el alcanol como se
obtiene en la etapa anterior (e), a una temperatura de –5ºC a 15ºC
por evaporación del primer solvente orgánico y el alcanol de la
misma bajo una presión reducida, para dar por ello una solución
concentrada del Cefditoren pivoxil disuelto a su concentración de 50
mg/ml a 250 mg/ml y el cristal semilla de Cefditoren pivoxil que
queda,
(g) mezclar la solución concentrada que comprende
el Cefditoren pivoxil disuelto y el cristal semilla que queda como
se obtiene en la etapa anterior (f), con agua de un volumen de
1-doblez a 20-dobleces mayor que el
volumen de dicha solución concentrada de Cefditoren pivoxil, a una
temperatura de 0ºC a 10ºC, para facilitar por ello que se deposite
una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil a partir de la
mezcla que resulta de dicha solución concentrada de Cefditoren
pivoxil con agua,
(h) agitar la mezcla acuosa que resulta de la
solución que contiene el Cefditoren pivoxil disuelto, agua y la
sustancia cristalina depositada de Cefditoren pivoxil como se
obtiene en la etapa anterior (g), a una temperatura de 0ºC a 10ºC,
durante un tiempo de 20 horas a 40 horas, para efectuar por ello
una cristalización completa del Cefditoren pivoxil, y
(i) separar y recoger los cristales obtenidos en
la etapa anterior (h), a partir de la solución que queda, seguido
de secar los cristales recogidos bajo una presión reducida.
En el procedimiento según el tercer aspecto de
esta invención, se prefiere que la solución de Cefditoren pivoxil
en el primer solvente orgánico anhidro que se va a añadir con el
cristal semilla de Cefditoren pivoxil en la etapa (b) sea una
solución tal que se haya preparado por disolución de la sustancia
amorfa de Cefditoren pivoxil en un solvente orgánico elegido de
entre etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona,
metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un
éster alquilo inferior de ácido acético, particularmente metil
acetato, etil acetato, y n-propil acetato, cloruro
de metileno y cloroformo, así como solventes mezclados de dos o más
de ellos, y que el alcanol usado en la etapa (e) se elija de entre
metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, n-butanol,
iso-butanol, sec-butanol,
terc-butanol, n-amil alcohol,
iso-amil alcohol, sec-amil alcohol,
y terc-amil alcohol, así como solventes mezclados
de dos o más de ellos.
En este procedimiento, también se prefiere que la
etapa (c) de incubación de la solución de Cefditoren pivoxil que
contiene el cristal semilla, así como las etapas (d) y (f) de
concentración de la solución de Cefditoren pivoxil se efectúen a
una temperatura no superior a 10ºC.
La sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil
según el primer aspecto de esta invención se puede producir también
por otro procedimiento que comprende etapas mucho más reducidas que
en los procedimientos del segundo y tercer aspecto de esta
invención, utilizando como cristal semilla un Cefditoren pivoxil
cristalino tal como se prepara previamente.
En un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de una sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma ortorrómbica, que
comprende llevar a cabo consecutivamente las siguientes etapas (i)
a (iv):
(i) una etapa de efectuar el procedimiento del
primer aspecto de la invención, para obtener por ello una sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma ortorrómbica,
(ii) una etapa de colocar la sustancia cristalina
de Cefditoren pivoxil obtenida en la etapa (i), como un cristal
semilla en una solución de Cefditoren pivoxil que se ha preparado
por disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil a una
concentración de 10 mg/ml a 50 mg/ml en un solvente orgánico
anhidro elegido de entre etilenglicol, propilenglicol, acetona,
metil etil cetona, metil iso-butil cetona,
tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster alquilo inferior
de ácido acético, particularmente metil acetato, etil acetato, y
n-propil acetato, cloruro de metileno, cloroformo, y
solventes mezclados de dos o más de ellos, así como metanol,
etanol, n-propanol, iso-propanol,
n-butanol, iso-butanol,
sec-butanol, terc-butanol,
n-amil alcohol, iso-amil alcohol,
sec-amil alcohol, sec-amil alcohol,
terc-amil alcohol, y solventes mezclados de dos o
más de ellos.
(iii) una etapa de agitar la mezcla que resulta
de la solución de Cefditoren pivoxil en el solvente orgánico con el
cristal semilla de Cefditoren pivoxil como se obtiene en la etapa
(ii), a una temperatura no superior a 50ºC, durante un tiempo
suficiente para facilitar la cristalización del Cefditoren pivoxil
en la solución, y
(iv) separar y recoger la sustancia cristalina
depositada de Cefditoren pivoxil de la solución que queda por
filtración o centrifugación, seguido de secar los cristales
recogidos de Cefditoren pivoxil bajo una presión reducida.
La Figura 1 representa una conformación molecular
o estructura esteárica del Cefditoren pivoxil cristalino de esta
invención, tal como se ha dilucidado a partir del análisis de la
estructura cristalina del cristal único por difractómetro de cristal
único de rayos X.
La Figura 2 muestra un patrón de datos de
difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que se obtuvo en el Ejemplo 1 dado en lo sucesivo
según esta invención.
La Figura 3 muestra una curva del flujo de calor
versus temperatura (ºC) tal como se determinó analizando la
sustancia de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 1 con un
calorímetro de escaneo diferencial.
La Figura 4 muestra un patrón de datos de
difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que se obtuvo en el Ejemplo 4 según esta
invención.
La Figura 5 muestra una curva del flujo de calor
versus temperatura (ºC) tal como se determinó analizando la
sustancia de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 4 con un
calorímetro de escaneo diferencial.
La Figura 6 muestra un patrón de datos de
difracción de polvo de rayos X de la sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que se obtuvo en el Ejemplo 6 según esta
invención.
La Figura 7 muestra una curva del flujo de calor
versus temperatura (ºC) tal como se determinó analizando la
sustancia de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 6 con un
calorímetro de escaneo diferencial.
La Figura 8 muestra un patrón de datos de
difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que se obtuvo en el Ejemplo 7 según esta
invención.
La Figura 9 muestra una curva del flujo de calor
versus temperatura (ºC) tal como se determinó analizando la
sustancia de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 7.
La Figura 10 muestra un patrón de datos de
difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que se obtuvo en el Ejemplo 8 dado en lo sucesivo
según esta invención.
La Figura 11 muestra una curva del flujo del
calor versus temperatura (ºC) tal como se determinó analizando la
sustancia de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 8 con un
calorímetro de escaneo diferencial.
La Figura 12 muestra un patrón de datos de
difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que se obtuvo en el Ejemplo 9 según esta
invención.
La figura 13 muestra una curva del flujo de calor
versus temperatura (ºC) tal como se determinó analizando la
sustancia de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 9 con el
calorímetro de escaneo diferencial.
La producción del Cefditoren pivoxil cristalino
por los nuevos procedimientos de esta invención se ilustra a
continuación con referencia a los siguientes Ejemplos 1 a 9, a los
que no se limita esta invención. Los Ejemplos 1-3
son ejemplos ilustrativos de llevar a cabo el procedimiento según
el segundo aspecto de esta invención. El Ejemplo 4 es un ejemplo
ilustrativo de llevar a cabo el procedimiento según el tercer
aspecto de esta invención. Los Ejemplos 5 a 9 son ejemplos
ilustrativos de llevar a cabo el procedimiento según el cuarto
aspecto de esta invención.
Una sustancia amorfa (10g) de Cefditoren pivoxil,
nombrada
7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-
il)etenil]-3-Cefemo-4-ácido
carboxílico pivaloximetil éster, se disolvió en etil acetato
(400ml) a temperatura ambiente (a 10ºC). La solución resultante que
contiene el Cefditoren pivoxil disuelto a una concentración de 25
mg/ml de etil acetato se mezcló entonces con etanol anhidro (60 ml)
a una temperatura de 5ºC o inferior, para preparar una solución que
contenía 217 mg/ml de Cefditoren pivoxil en la mezcla de etil
acetato y etanol (460 ml en total). Esta solución se concentró a un
volumen de 80 ml por evaporación de etil acetato y etanol bajo una
presión reducida de 20 Torr (en calibrador), manteniendo la
temperatura de dicha solución por debajo de 10ºC.
La solución concentrada así obtenida tuvo una
concentración de 125 mg/ml de Cefditoren pivoxil disuelto en una
mezcla de una proporción mayor de etanol y una proporción menor de
etil acetato. Esta solución concentrada se mezcló con una cantidad
adicional de etanol anhidro (80 ml) por debajo de 10ºC, para
preparar una solución que contenía 62,5 mg/ ml de Cefditoren pivoxil
disuelto en un solvente mezclado que comprendía una proporción
mayor de etanol y una proporción menor de etil acetato. La última
solución se concentró entonces a un volumen de 80 ml por
evaporación de los solventes bajo una presión reducida de 20 Torr,
manteniendo la temperatura de la solución a una temperatura no
superior a 10ºC. De este modo, se proporcionó una solución
concentrada que contenía 125 mg/ml de Cefditoren pivoxil en etanol
como substancialmente el único solvente presente en dicha
solución.
La solución así obtenida que contenía 125 mg/ml
de Cefditoren pivoxil en etanol anhidro se mezcló con agua (140 ml)
a una temperatura no superior a 10ºC, permitiendo que el Cefditoren
pivoxil se depositara como partículas cristalinas en la mezcla
resultante. La mezcla resultante que contenía el Cefditoren pivoxil
depositado en la misma se agitó durante la noche a la misma
temperatura que anteriormente (a saber, por debajo de 10ºC), de
modo que el Cefditoren pivoxil experimentó una cristalización
completa. Los cristales como se formaron fueron separados de la
solución que quedaba por filtración y después se secaron bajo una
presión reducida, produciendo cristales amarillo pálido (9,5 g) de
Cefditoren pivoxil a una pureza de 98%.
La Figura 2 de los dibujos adjuntos muestra un
patrón de los datos de difracción de polvo de Rayos X del producto
cristalino anterior de Cefditoren pivoxil obtenido en este Ejemplo
1, tal como se midió usando un difractómetro de polvo de rayos X
(Modelo, Geiger-Flex 2027, un aparato suministrado
por Rigaku-Denki Co., Ltd, Japón) con haz
CuK-\alpha a un voltaje de 40 kilovoltios y una
corriente eléctrica de 30 miliamperios. El patrón de la Figura 2
revela que el producto de Cefditoren pivoxil de este Ejemplo 1
estaba en la forma cristalina.
La Figura 3 de los dibujos adjuntos muestra una
curva del flujo de calor (en miliwatios) versus temperatura (0ºC)
del producto de Cefditoren pivoxil cristalino anterior del Ejemplo
1, tal como se determinó con un calorímetro de escaneo diferencial
(un aparato fabricado por Perkin-Elmer Co. Ltd.,
E.E.U.U.) a una tasa de aumento de temperatura de 10ºC por minuto.
La curva de la Figura 3 muestra que un pico de la absorción térmica
apareció a 214,835ºC, indicando que el producto de Cefditoren
pivoxil cristalino de este Ejemplo 1 tenía un punto de fusión de
214,8ºC con descomposición.
Tales ángulos de difracción en los datos de
difracción de polvo de rayos X en la Figura 2 a los que se
presentan los picos de difracción, así como las intensidades
relativas de estos picos de difracción están tabulados en la Tabla
4 a continuación. Las intensidades relativas de los picos de
difracción se evaluaron como supuesto de que el valor de la
intensidad de un pico de difracción máximo asciende a 1000.
| Valor del ángulo de difracción que exhiben los picos de difracción en los datos de difracción de polvos de | |||
| rayos X mostrados en la Figura 2, y valores de las intensidades relativas de los picos de difracción | |||
| Ángulo de difracción | Intensidad relativa | Ángulo de difracción | Intensidad relativa del |
| de 2\theta (grados) | del pico de difracción | de 2\theta (grados) | pico de difracción |
| 9,7 | 360 | 20,8 | 950 |
| 10,8 | 670 | 21,5 | 450 |
| 11,4 | 690 | 23,0 | 230 |
| 12,1 | 780 | 23,8 | 230 |
| 13,6 | 320 | 24,5 | 300 |
| 14,6 | 270 | 25,2 | 620 |
| 15,4 | 240 | 25,7 | 370 |
| 15,6 | 330 | 27,2 | 230 |
| 16,2 | 490 | 27,6 | 230 |
| 16,8 | 350 | 28,2 | 190 |
| 17,4 | 710 | 29,9 | 340 |
| 19,0 | 600 | 31,1 | 190 |
| 19,5 | 1000 | 33,0 | 300 |
| 20,1 | 670 |
Adicionalmente, se tomaron cristales únicos del
producto de Cefditoren pivoxil cristalino de este Ejemplo 1 y se
midieron las características cristalográficas del cristal único con
un difractómetro de cristal único de rayos X (Modelo,
AFC-5R, fabricado por Rigaku-Denki
Co. Ltd., Japón). El cristal único tenía la forma ortorrómbica y
tenía una densidad de 1,22 g/cm^{3} como se midió por un
procedimiento convencional. Los resultados de la medida obtenidos se
resumen en la Tabla 1 dada anteriormente en la presente
invención.
Ejemplos
2-3
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1
anterior usando metanol en lugar de etanol.
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 de
nuevo usando iso-propanol en lugar de etanol.
En estas dos secuencias de experimentos, se
obtuvieron cristales amarillo pálido de Cefditoren pivoxil con un
rendimiento de 7,6 g y 7,8 g, respectivamente. Se encontró que los
dos productos cultivo del Cefditoren pivoxil cristalino estaban en
la forma ortorrómbica y tenían una pureza del 98%, y una pureza del
97%, respectivamente.
Una sustancia amorfa(10 g) de Cefditoren
pivoxil se disolvió en etil acetato (400 ml) a temperatura ambiente
(a 10ºC). La solución resultante que contenía el Cefditoren pivoxil
disuelto a una concentración de 25 mg/ml en etil acetato se añadió
entonces con 0,02 g de una sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil preparada previamente obtenida en el Ejemplo 1, como el
cristal semilla.
La solución de Cefditoren pivoxil en etil acetato
que contenía el cristal semilla añadido se incubó a 10ºC durante 40
horas bajo agitación mecánica. Después de esta incubación, esta
solución se concentró a un volumen de 40 ml bajo una presión
reducida de 20 Torr, manteniendo la temperatura de la solución por
debajo de 10ºC. La solución concentrada así obtenida contenía 250
mg/ml del Cefditoren pivoxil disuelto en etil acetato junto con el
cristal semilla.
Esta solución concentrada en etil acetato se
mezcló entonces con etanol (60ml) para preparar una solución que
contenía 100 mg/ml de Cefditoren pivoxil en la mezcla de etil
acetato y etanol, junto con el cristal semilla. La última solución
se concentró de nuevo a un volumen de 40 ml bajo una presión
reducida de 20 Torr, manteniendo la temperatura de la solución por
debajo de 10ºC, de modo que se formó una solución concentrada que
contenía 250 mg/ml de Cefditoren pivoxil disuelto en etanol como
substancialmente un único solvente y que contenía en la misma el
cristal semilla.
La solución concentrada así obtenida se mezcló
con agua (140 ml) a una temperatura no superior a 10ºC, para
producir por ello partículas sólidas cristalinas de Cefditoren
pivoxil para empezar a depositar en la mezcla resultante. Esta
mezcla se agitó durante la noche a una temperatura no superior a
10ºC con el objetivo de que el Cefditoren pivoxil cristalino se
hiciera depositar desde la solución en una completa medida. Las
partículas cristalinas de Cefditoren pivoxil depositadas se
separaron de la solución que quedaba (la fase líquida) por
filtración y después se secaron bajo una presión reducida,
produciendo 9,5 g de Cefditoren pivoxil como cristales amarillo
pálido.
La Figura 4 de los dibujos adjuntos muestra un
patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X del producto
de Cefditoren pivoxil cristalino obtenido en este Ejemplo 4, tal
como se midió de la misma forma que en el Ejemplo 1.
La Figura 5 de los dibujos adjuntos muestra una
curva de flujo de calor (miliwatios) versus temperatura (ºC) del
producto de Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 4, tal como
se midió determinado por analizar este producto con el calorímetro
de escaneo diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1. La
curva de la Figura 5 muestra que apareció un pico de la absorción
térmica a una temperatura de 212,482ºC, indicando que el producto de
Cefditoren pivoxil cristalino del Ejemplo 4 tenía un punto de
fusión de 212,4ºC con descomposición.
El producto de Cefditoren pivoxil cristalino de
este Ejemplo 4 tenía una pureza de Cefditoren pivoxil de 98,0%, como
se analizó por una cromatografía líquida en columna de gel de sílice
en fase inversa.
La sustancia amorfa (10 g) de Cefditoren pivoxil
se disolvió en etil acetato (400 ml) para preparar una solución que
contenía 25 mg/ml de Cefditoren pivoxil disuelto en etil acetato. A
esta solución se le añadió cristal semilla (0,02 g) de Cefditoren
pivoxil que se había preparado previamente. La solución resultante
de Cefditoren pivoxil que contenía el cristal semilla añadido se
agitó entonces a temperatura ambiente (10ºC) bajo irradiación
ultrasónica. Durante esta agitación, continuó la cristalización de
Cefditoren pivoxil. Los cristales como se formaron se separaron de
la fase líquida de la solución que quedaba por filtración y se
secaron bajo una presión reducida para proporcionar cristales
coloreados amarillo pálido de Cefditoren pivoxil con un rendimiento
de 7g.
El producto de Cefditoren pivoxil cristalino
obtenido en este ejemplo tuvo una pureza de 98% tal como se analizó
por la cromatografía líquida.
Adicionalmente, este producto de Cefditoren
pivoxil cristalino mostró un patrón de datos de difracción de polvo
de rayos X tal y una curva de flujo de calor versus temperatura
(ºC) tal, que son iguales a las mostradas en las Figuras 4 y 5 de
los dibujos adjuntos, respectivamente.
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 5
usando acetona en lugar de etil acetato. Se obtuvo una sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil con un rendimiento de 6,5 g y una
pureza de 97,8%.
Los datos de difracción de polvo de rayos X de
este producto de Cefditoren pivoxil cristalino se midieron de la
misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 6 de los
dibujos adjuntos. Adicionalmente, este producto de Cefditoren
pivoxil cristalino se analizó con el calorímetro de escaneo
diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y la curva
resultante de flujo de calor versus temperatura de este producto se
muestra como se determinó en la Figura 7 de los dibujos adjuntos.
La curva de la Figura 7 indica que el producto de Cefditoren
pivoxil cristalino tenía un punto de fusión de 215,6ºC con
descomposición.
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 5
usando metanol en lugar de etil acetato. Se obtuvo una sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil con un rendimiento de 8 g y una
pureza de 97,5%.
Los datos de difracción de polvo de rayos X de
este producto de Cefditoren pivoxil cristalino se midieron de la
misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 8 de los
dibujos adjuntos. Adicionalmente, este producto de Cefditoren
pivoxil cristalino se analizó con el calorímetro de escaneo
diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y la curva
resultante de flujo de calor versus temperatura de este producto se
muestra como se determinó en la Figura 9 de los dibujos adjuntos.
La curva de la Figura 9 indica que el producto de Cefditoren
pivoxil cristalino tenía un punto de fusión de 206,2ºC con
descomposición.
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 5
usando cloruro de metileno en lugar de etil acetato. Se obtuvo una
sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con un rendimiento de 6
g y una pureza de 97%.
Los datos de difracción de polvo de rayos X de
este producto de Cefditoren pivoxil cristalino se midieron de la
misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 10 de
los dibujos adjuntos. Adicionalmente, este producto de Cefditoren
pivoxil cristalino se analizó con el calorímetro de escaneo
diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y la curva
resultante de flujo de calor versus temperatura de este producto se
muestra como se determinó en la Figura 11 de los dibujos adjuntos.
La curva de la Figura 11 indica que el producto de Cefditoren
pivoxil cristalino tenía un punto de fusión de 214,3ºC con
descomposición.
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 5
usando cloruro de acetonitrilo en lugar de etil acetato. Se obtuvo
una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con un rendimiento
de 7 g y una pureza de 97,5%.
Los datos de difracción de polvo de rayos X de
este producto de Cefditoren pivoxil cristalino se midieron de la
misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 12 de
los dibujos adjuntos. Adicionalmente, este producto de Cefditoren
pivoxil cristalino se analizó con el calorímetro de escaneo
diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y la curva
resultante de flujo de calor versus temperatura de este producto se
muestra como se determinó en la Figura 13 de los dibujos adjuntos.
La curva de la Figura 13 indica que el producto de Cefditoren
pivoxil cristalino tenía un punto de fusión de 214,8ºC con
descomposición.
Tal y como se describe anteriormente en la
presente invención, según esta invención, se ha hecho factible
obtener, como una nueva sustancia, una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil que tiene una pureza más elevada y una
estabilidad térmica superior en almacenaje que la sustancia amorfa
de Cefditoren pivoxil conocida. La nueva sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil obtenida según esta invención es ventajosa para
utilizarse como cantidad material que se usa para preparar un
medicamento antibiótico administrable por vía oral con un amplio
espectro antibacteriano. Adicionalmente, se han proporcionado nuevos
procedimientos para preparar la sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil tales, que se pueden llevar a cabo de una forma eficaz a
escala comercial.
Claims (11)
1. Una sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil, es decir, 7-[(Z)-2-(2-
aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-
3-Cefemo-4-ácido carboxílico
pivaloximetil éster, caracterizada por que dicha sustancia
cristalina de Cefditoren pivoxil es de forma ortorrómbica y tiene
un punto de fusión con descomposición a una temperatura en un
intervalo de 206,2ºC a 215,7ºC como se evalúa del pico de absorción
térmico mostrado en la curva de flujo de calor de dicha sustancia
determinada por un calorímetro de escaneo diferencial, por que un
cristal único de dicha sustancia cristalina tiene una densidad de
1,21 a 1,23 g/cm^{3} y contiene 4 moléculas de Cefditoren pivoxil
dentro de una celdilla unitaria del cristal único, por que la
sustancia cristalina tiene una pureza de 97% a 98% para el
componente Cefditoren pivoxil como se mide por cromatografía
líquida usando una columna de gel de sílice en fase inversa y por
detección con absorción de rayos ultravioletas, y por que dicha
sustancia cristalina tiene una estabilidad térmica mayor que la
conocida sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil.
2. Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil
según la Reivindicación 1, caracterizada además por que datos
del difractómetro de polvo de rayos X de dicha sustancia cristalina
de Cefditoren pivoxil muestran picos a los siguientes ángulos de
difracción:
aproximadamente 9,7 grados, aproximadamente 10,8
grados
aproximadamente 11,4 grados, aproximadamente 12,1
grados
aproximadamente 13,6 grados, aproximadamente 15,6
grados
aproximadamente 16,2 grados, aproximadamente 17,4
grados
aproximadamente 19,0 grados, aproximadamente 19,5
grados
aproximadamente 20,1 grados, aproximadamente 20,8
grados
aproximadamente 21,5 grados, aproximadamente 25,2
grados
aproximadamente 29,9 grados y aproximadamente
33,0 grados,
y el cristal único de dicha sustancia cristalina
tiene substancialmente las siguientes características
cristalográficas:
Sistema cristalino: forma ortorrómbica
Constantes de celdilla: a=14,026 \ring{A},
\b=18,438 \ring{A},
\c=11,815 \ring{A},
\\alpha=90º,
\\beta=90º,
\\gamma=90º,
Grupo espacial: P2_{1} P2_{1}, P2_{1}
Número de moléculas dentro de una celdilla unidad
sencilla: 4
Capacidad de celdilla: 3055 \ring{A}^{3}
Densidad: 1,22 g/cm^{3} de media
Valor R: 4%
3. Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil
según la Reivindicación 1, la cual tiene una pureza de 97,7% o
superior para el componente Cefditoren pivoxil.
4. Un procedimiento para la preparación de una
sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma
ortorrómbica según la Reivindicación 1, que comprende llevar a cabo
las siguientes etapas primera a octava:
en una primera etapa, disolver una sustancia
amorfa de Cefditoren pivoxil en un primer solvente orgánico anhidro,
en el que el Cefditoren pivoxil es mucho más soluble que en un
alcanol con 1 a 5 átomos de carbono y que es miscible con dicho
alcanol, para obtener por ello una solución que contiene de 10 mg a
50 mg del Cefditoren pivoxil disuelto por 1 ml de la solución
resultante de Cefditoren pivoxil en el primer solvente
orgánico,
en una segunda etapa, mezclar la solución
resultante de Cefditoren pivoxil en el primer solvente orgánico con
un alcanol anhidro que contiene de 1 a 5 átomos de carbono como
segundo solvente orgánico en una proporción tal de los mismos
necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxil
disuelto en la mezcla resultante de dicha solución de Cefditoren
pivoxil con el segundo solvente orgánico, a una concentración de 5
mg a 40 mg del Cefditoren pivoxil disuelto por 1 ml de dicha mezcla
resultante,
en una tercera etapa, concentrar la solución
resultante de Cefditoren pivoxil en el primer y segundo solvente
orgánico mezclados como se obtiene en la segunda etapa, a una
temperatura de –5ºC a 15ºC por evaporación de los solventes
orgánicos de dicha solución bajo una presión reducida, para dar una
solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del
Cefditoren pivoxil disuelto,
en una cuarta etapa, mezclar la solución
concentrada así obtenida en la tercera etapa con un volumen
adicional de un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono usado como el
segundo solvente orgánico en una proporción tal de los mismos
necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxil
disuelto en la mezcla resultante de dicha solución concentrada con
el volumen adicional del alcanol, a una concentración de 25 mg a
125 mg del Cefditoren pivoxil disuelto por 1 ml de dicha mezcla
resultante,
en una quinta etapa, concentrar la solución
resultante de Cefditoren pivoxil así diluida con el volumen
adicional del alcanol en la cuarta etapa, a una temperatura de –5ºC
a 15ºC por evaporación de los solventes de dicha solución bajo una
presión reducida, para dar una solución concentrada que contiene de
50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxil disuelto en el solvente
completamente o sustancialmente completamente hecho de dicho
alcanol,
en una sexta etapa, mezclar la solución
concentrada obtenida en la quinta etapa con agua de un volumen de
1-doblez a 20-dobleces superior al
volumen de la solución concentrada anterior a una temperatura de
0ºC a 10ºC, para producir Cefditoren pivoxil para empezar a
depositar como cristales,
en una séptima etapa, agitar la mezcla resultante
de la solución concentrada mencionada anteriormente con agua y los
cristales depositados como se obtiene en la sexta etapa, a una
temperatura de 0ºC a 10ºC durante un tiempo suficiente para
efectuar una cristalización completa del Cefditoren pivoxil, y
en una octava etapa, separar y recoger el
Cefditoren pivoxil cristalino de la solución que queda por
filtración o centrifugación, seguido de secar la sustancia de
Cefditoren pivoxil cristalina recogida bajo una presión
reducida.
5. Un procedimiento según la Reivindicación 4, en
el que el primer solvente orgánico usado en la primera etapa se
elige de entre etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano,
acetonitrilo, un éster alquilo inferior de ácido acético,
particularmente metil acetato, etil acetato, y
n-propilacetato, cloruro de metileno y cloroformo,
así como solventes mezclados de dos o más de ellos, y que el alcanol
como segundo solvente orgánico usado en la segunda etapa y cuarta
etapa se elige de entre metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, n-butanol,
isobutanol, sec-butanol,
terc-butanol, n-amil alcohol,
iso-amil alcohol, sec-amil alcohol y
terc-amil alcohol, así como solventes mezclados de
dos o más de ellos.
6. Un procedimiento según la Reivindicación 4, en
el que la tercera etapa y quinta etapa de concentración de la
solución de Cefditoren pivoxil en el/los solvente(s) se
llevan a cabo a una temperatura de 0ºC a 10ºC bajo una presión
reducida de 10 a 50 Torr (calibrador).
7. Un procedimiento según la Reivindicación 4, en
el que se omite la sexta etapa de mezclar la solución concentrada
obtenida en la quinta etapa con agua, pero la solución concentrada
obtenida en la quinta etapa se agita inmediatamente a una
temperatura de 0ºC a 10ºC durante un tiempo suficiente para efectuar
una cristalización completa del Cefditoren pivoxil, y los cristales
se separan y recogen posteriormente por filtración o centrifugación
y después se secan bajo presión reducida.
8. Un procedimiento para la preparación de una
sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma
ortorrómbica según la Reivindicación 1, que comprende llevar a cabo
sucesivamente las siguientes etapas (a) a (i):
(a) efectuar el procedimiento según la
Reivindicación 4, para obtener por ello una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil con la forma ortorrómbica,
(b) colocar la sustancia cristalina de Cefditoren
pivoxil así obtenida como un cristal semilla en una solución que
contiene de 10 mg/ml a 50 mg/ml de Cefditoren pivoxil que se ha
preparado por disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren
pivoxil en un primer solvente orgánico, anhidro, según la
Reivindicación 4,
(c) incubar la solución de Cefditoren pivoxil en
el primer solvente orgánico y que contiene además en el mismo el
cristal semilla añadido en la anterior etapa (b), a una temperatura
de 0ºC a 50ºC durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC a 20ºC durante un tiempo de
20 horas a 40 horas, para producir una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil para empezar a depositar desde dicha
solución.
(d) concentrar la solución de Cefditoren pivoxil
con el cristal semilla así incubado en la etapa anterior (c), a una
temperatura de –5ºC a 15ºC por evaporación del primer solvente
orgánico de la misma bajo una presión reducida, para dar por ello
una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del
Cefditoren pivoxil disuelto y el cristal semilla de Cefditoren
pivoxil que queda en la misma,
(e) mezclar la solución concentrada de Cefditoren
pivoxil que contiene el cristal semilla que queda como se ha
obtenido en la etapa anterior (d) con un alcanol anhidro de 1 a 5
átomos de carbono como el segundo solvente orgánico en una
proporción de los mismos necesaria para reducir la concentración del
Cefditoren pivoxil disuelto a una concentración de 25 mg/ml a 125
mg/ml del Cefditoren pivoxil disuelto en la mezcla que resulta de
dicha solución concentrada de Cefditoren pivoxil con el alcanol que
contiene todavía el cristal semilla de Cefditoren pivoxil que
queda,
(f) concentrar la mezcla que resulta de la
solución concentrada de Cefditoren pivoxil con el alcanol como se
obtiene en la etapa anterior (e), a una temperatura de -5ºC a 15ºC
por evaporación del primer solvente orgánico y el alcanol de la
misma bajo una presión reducida, para dar por ello una solución
concentrada del Cefditoren pivoxil disuelto a su concentración de 50
mg/ml a 250 mg/ml y el cristal semilla de Cefditoren pivoxil que
queda,
(g) mezclar la solución concentrada que comprende
el Cefditoren pivoxil disuelto y el cristal semilla que queda como
se obtiene en la etapa anterior (f), con agua de un volumen de
1-doblez a 20-dobleces mayor que el
volumen de dicha solución concentrada de Cefditoren pivoxil, a una
temperatura de 0ºC a 10ºC, para facilitar por ello que se deposite
una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil de la mezcla que
resulta de dicha solución concentrada de Cefditoren pivoxil con
agua,
(h) agitar la mezcla acuosa que resulta de la
solución que contiene el Cefditoren pivoxil disuelto, agua y la
sustancia cristalina depositada de Cefditoren pivoxil como se
obtiene en la etapa anterior (g), a una temperatura de 0ºC a 10ºC,
durante un tiempo de 20 horas a 40 horas, para efectuar por ello
una cristalización completa del Cefditoren pivoxil, y
(i) separar y recoger los cristales de la
solución que queda obtenida en la etapa anterior (h), seguido de
secar los cristales recogidos bajo una presión reducida.
9. Un proceso según la Reivindicación 8, en el
que la solución de Cefditoren pivoxil en el primer solvente orgánico
anhidro que se va a añadir con el cristal semilla de Cefditoren
pivoxil en la etapa (b) es una solución tal que se ha preparado por
disolución de la sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil en un
solvente orgánico elegido de entre etilenglicol, propilenglicol,
acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster alquilo inferior
de ácido acético, particularmente metil acetato, etil acetato, y
n-propilacetato, cloruro de metileno y cloroformo,
así como solventes mezclados de dos o más de ellos, y el alcanol
usado en la etapa (e) se elige de entre metanol, etanol,
n-propanol, iso-propanol,
n-butanol, isobutanol, sec-butanol,
terc-butanol, n-amil alcohol,
iso-amil alcohol, sec-amil alcohol
y terc-amil alcohol, así como solventes mezclados de
dos o más de ellos.
10. Un procedimiento según la Reivindicación 8,
en el que la etapa (c) de incubar la solución de Cefditoren pivoxil
que contiene el cristal semilla, así como las etapas (d) y (f) de
concentrar la solución de Cefditoren pivoxil se efectúan a una
temperatura no superior a 10ºC.
11. Un procedimiento para la preparación de una
sustancia cristalina de Cefditoren pivoxil con la forma
ortorrómbica según la Reivindicación 1, que comprende
consecutivamente llevar a cabo las siguientes etapas (i) a (iv):
(i) una etapa de efectuar el procedimiento de la
Reivindicación 4, para obtener por ello una sustancia cristalina de
Cefditoren pivoxil con la forma ortorrómbica,
(ii) una etapa de colocar la sustancia cristalina
de Cefditoren pivoxil obtenida en la etapa (i), como un cristal
semilla en una solución de Cefditoren pivoxil que se ha preparado
por disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxil a una
concentración de 10 mg/ml a 50 mg/ml en un solvente orgánico
anhidro elegido de entre etilenglicol, propilenglicol, acetona,
metil etil cetona, metil iso-butil cetona,
tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster alquilo inferior
de ácido acético, particularmente metil acetato, etil acetato, y
n-propil acetato, cloruro de metileno, cloroformo, y
solventes mezclados de dos o más de ellos, así como metanol,
etanol, n-propanol, iso-propanol,
n-butanol, iso-butanol,
sec-butanol, terc-butanol,
n-amil alcohol, iso-amil alcohol,
sec-amil alcohol, sec-amil alcohol,
terc-amil alcohol, y solventes mezclados de dos o
más de ellos.
(iii) una etapa de agitar la mezcla que resulta
de la solución de Cefditoren pivoxil en el solvente orgánico con el
cristal semilla de Cefditoren pivoxil como se obtiene en la etapa
(ii), a una temperatura no superior a 10ºC, durante un tiempo
suficiente para facilitar la cristalización del Cefditoren pivoxil
en la solución, y
(iv) separar y recoger la sustancia cristalina
depositada de Cefditoren pivoxil a partir de la solución que queda
por filtración o centrifugación, seguido por secar los cristales
recogidos de Cefditoren pivoxil bajo una presión reducida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24956196 | 1996-09-20 | ||
| JP24956196 | 1996-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2198593T3 true ES2198593T3 (es) | 2004-02-01 |
Family
ID=17194838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97940434T Expired - Lifetime ES2198593T3 (es) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxil y la produccion de la misma. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294669B1 (es) |
| EP (1) | EP0937083B1 (es) |
| JP (1) | JP3403206B2 (es) |
| KR (1) | KR100441907B1 (es) |
| CN (1) | CN1116299C (es) |
| AR (1) | AR008483A1 (es) |
| AT (1) | ATE238310T1 (es) |
| AU (1) | AU714735B2 (es) |
| BR (1) | BR9712072A (es) |
| CA (1) | CA2265686C (es) |
| CZ (1) | CZ295199B6 (es) |
| DE (1) | DE69721290T2 (es) |
| EA (1) | EA001526B1 (es) |
| ES (1) | ES2198593T3 (es) |
| HK (1) | HK1022912A1 (es) |
| HU (1) | HU224196B1 (es) |
| ID (1) | ID22064A (es) |
| IL (1) | IL129016A (es) |
| NZ (1) | NZ334883A (es) |
| PL (1) | PL189548B1 (es) |
| PT (1) | PT937083E (es) |
| RO (1) | RO120196B1 (es) |
| SK (1) | SK284973B6 (es) |
| TR (1) | TR199900614T2 (es) |
| UA (1) | UA55426C2 (es) |
| WO (1) | WO1998012200A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ295199B6 (cs) * | 1996-09-20 | 2005-06-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Krystalický pivoxyl cefditoren a způsob jeho výroby |
| PL194097B1 (pl) * | 1998-01-07 | 2007-04-30 | Meiji Seika Kaisha | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania |
| JP4803935B2 (ja) * | 1999-10-08 | 2011-10-26 | アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｆａｂｉ阻害剤 |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| JP2001131071A (ja) * | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| DE60230934D1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-03-05 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| DE60336149D1 (de) * | 2002-08-16 | 2011-04-07 | Immunogen Inc | Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln |
| WO2004030673A1 (ja) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物 |
| AU2003276525A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| ES2518316T3 (es) | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
| WO2004082586A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| MXPA05010083A (es) * | 2003-03-27 | 2005-11-23 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporina en forma cristalina. |
| US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| EP1660505A2 (en) * | 2003-08-14 | 2006-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| ATE539738T1 (de) * | 2003-10-08 | 2012-01-15 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Nichtkristalline antibakterielle zusammensetzung mit cefditoren-pivoxil |
| WO2005044824A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure 3-(2-substituted vinyl) cephalosporin |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
| KR20080075027A (ko) * | 2005-12-05 | 2008-08-13 | 아피늄 파마슈티컬스, 인크. | Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물 |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| WO2008009122A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN103421025B (zh) * | 2012-05-21 | 2016-05-11 | 上海医药工业研究院 | 制备7α-甲氧基头孢菌素C的方法 |
| LT2861608T (lt) | 2012-06-19 | 2019-07-10 | Debiopharm International Sa | (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafthidrin-3-il)akrilamido provaisto dariniai |
| KR101561963B1 (ko) * | 2013-05-23 | 2015-10-22 | 영진약품공업 주식회사 | 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 |
| CN103665002B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-02-03 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 |
| EP3244879A1 (en) | 2015-01-16 | 2017-11-22 | Ögün, Yusuf Toktamis | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| HUE052140T2 (hu) | 2016-02-26 | 2021-04-28 | Debiopharm Int Sa | Diabéteszes lábfertõzések kezelésére szolgáló gyógyszer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| EP0723965B1 (en) * | 1993-09-29 | 2001-05-30 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel cephalosporin derivatives |
| DE69427312T2 (de) * | 1993-11-17 | 2001-08-23 | Biochemie Gmbh | Trennung von Cephalosporinisomeren |
| CZ295199B6 (cs) * | 1996-09-20 | 2005-06-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Krystalický pivoxyl cefditoren a způsob jeho výroby |
-
1997
- 1997-09-19 CZ CZ1999975A patent/CZ295199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 DE DE69721290T patent/DE69721290T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 KR KR10-1999-7002385A patent/KR100441907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 TR TR1999/00614T patent/TR199900614T2/xx unknown
- 1997-09-19 PL PL97332314A patent/PL189548B1/pl unknown
- 1997-09-19 PT PT97940434T patent/PT937083E/pt unknown
- 1997-09-19 ES ES97940434T patent/ES2198593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 SK SK354-99A patent/SK284973B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 RO RO99-00280A patent/RO120196B1/ro unknown
- 1997-09-19 US US09/269,109 patent/US6294669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 EP EP97940434A patent/EP0937083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 ID IDW990100A patent/ID22064A/id unknown
- 1997-09-19 AU AU42222/97A patent/AU714735B2/en not_active Expired
- 1997-09-19 HU HU9903454A patent/HU224196B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-19 WO PCT/JP1997/003340 patent/WO1998012200A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-19 NZ NZ334883A patent/NZ334883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 AT AT97940434T patent/ATE238310T1/de active
- 1997-09-19 UA UA99042171A patent/UA55426C2/uk unknown
- 1997-09-19 JP JP51452298A patent/JP3403206B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 EA EA199900311A patent/EA001526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 BR BR9712072A patent/BR9712072A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 IL IL12901697A patent/IL129016A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 CN CN97199098A patent/CN1116299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 CA CA002265686A patent/CA2265686C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 AR ARP970104349A patent/AR008483A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-05 HK HK00102019A patent/HK1022912A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-15 US US09/854,462 patent/US6441162B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2198593T3 (es) | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxil y la produccion de la misma. | |
| ES2721228T5 (es) | Formas polimórficas y pseudopolimórficas del compuesto farmacéutico NXL104 | |
| ES2805534T3 (es) | Polimorfos de 20,23-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida | |
| ES2393972T3 (es) | Composiciones de cefalosporina amorfa, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas | |
| KR950003612B1 (ko) | 세팔로스포린 염 및 주사용 조성물 | |
| AU2014233633B2 (en) | Solid Forms of Ceftolozane | |
| KR20090104855A (ko) | 피페라실린나트륨의 신규 결정 | |
| ES2834049T3 (es) | Bisclorhidrato de eravaciclina cristalino | |
| US4006138A (en) | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole | |
| CN111606925A (zh) | 一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法 | |
| KR0174212B1 (ko) | 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘 이수화물 함유 조성물 | |
| CN110143957A (zh) | 头孢妥仑匹酯开环物的制备方法 | |
| ES2233380T3 (es) | Sal difosfato de un derivado de 4'-sustituido-9- desosxo-9a-homoeritromicina y su composicion farmaceutica. | |
| ES2312650T3 (es) | Nuevo derivado de triazolobenzazepina triciclica cristalina. | |
| ES2356284T3 (es) | Antibiótico de antraciclina cristalino y procedimiento para su producción. | |
| ES2220229B1 (es) | Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. | |
| MXPA99002586A (es) | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma | |
| CN1295234C (zh) | 一种头孢呋辛酯非对映异构体的分离方法 | |
| ES2707237T3 (es) | Procedimiento de preparación del etoricoxib cristalino | |
| ES2289911B1 (es) | Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. | |
| BR112016010282B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de betalactamase cristalino |