ES2233380T3 - Sal difosfato de un derivado de 4'-sustituido-9- desosxo-9a-homoeritromicina y su composicion farmaceutica. - Google Patents
Sal difosfato de un derivado de 4'-sustituido-9- desosxo-9a-homoeritromicina y su composicion farmaceutica.Info
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Abstract
Dos polimorfos del difosfato de (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2, 6-didesoxi-3- C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-á-L-ribo- hexopiranosil]oxi]-2-etil-3, 4, 10-trihidroxi- 3, 5, 8, 10, 12, 14-hexametil-11-[[3, 4, 6-tridesoxi-3- (dimetilamino)-a-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6- azaciclopentadecan-15-ona de fórmula: 4 en la que n es de 0 a 8 y los polimorfos se seleccionan entre el grupo constituido por: a. una mesofase cristalina esméctica de un cristal líquido; y b. un difosfato cristalino que presenta el modelo de difracción de rayos X de polvo Nº pico 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Espacio 16, 12, 4 10, 8 9, 0 6, 9 6, 5 6, 2 5, 4 5, 1 4, 9 d 2
Description
Sal difosfato de un derivado de
4'-sustituido-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
y su composición farmacéutica.
Esta invención se refiere a una nueva sal
difosfato cristalina de
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-\alpha-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8,
10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-
15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que es útil como agente antibacteriano y antiprotozoario en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen la base libre de la sal difosfato y a los procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos mediante la administración de la base libre de la sal difosfato a mamíferos que requieren dicho tratamiento. La base libre de la sal difosfato de la presente invención posee una potente actividad contra diversas infecciones bacterianas y protozoarias cuando se administra por vía parenteral a mamíferos.
10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-
15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que es útil como agente antibacteriano y antiprotozoario en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen la base libre de la sal difosfato y a los procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos mediante la administración de la base libre de la sal difosfato a mamíferos que requieren dicho tratamiento. La base libre de la sal difosfato de la presente invención posee una potente actividad contra diversas infecciones bacterianas y protozoarias cuando se administra por vía parenteral a mamíferos.
Se sabe que los antibióticos macrólidos son
útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones
bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves. Dichos
antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina A tales
como la azitromicina que se encuentra disponible en el mercado y que
se describe en las Patentes de Estados Unidos 4.474.768 y
4.517.359.
La presente invención se refiere a dos polimorfos
del difosfato de
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-\alpha-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,
5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentade
can-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que se muestra a continuación:
5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentade
can-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que se muestra a continuación:
en el que n es un número de 0 a
8.
En una realización de la invención, la sal
difosfato es un cristal líquido que presentan un hábito tipo listón
y que exhibe escisión longitudinal pero no escisión lateral. La
difracción de rayos X muestra una estructura con muy poco o ningún
orden.
En otra realización, la sal difosfato es
cristalina. La microscopía de la sal difosfato indica un hábito
laminar o prismático, siendo ambos muy birrefringentes. La sal
difosfato es un cristal de estructura muy ordenada caracterizada por
el siguiente modelo de difracción de rayos X:
| Nº pico | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Espacio d | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
La sal difosfato cristalina absorbe gradualmente
agua hasta aproximadamente un 13% a una humedad relativa del 87% con
una rápida recaptación de agua hasta aproximadamente un 48% a una
humedad relativa de aproximadamente un 90%. El análisis
termogravimétrico de la sal difosfato muestra que se pierden tres
moléculas de agua a aproximadamente 75ºC, la cuarta molécula de agua
a aproximadamente 120ºC, la quinta molécula de agua a
aproximadamente 170ºC, y las tres últimas moléculas de agua a
aproximadamente 200ºC. Se cree que el número máximo de moléculas de
agua necesario para la estabilización de la red cristalina es de
aproximadamente ocho. El secado de la sal difosfato a
aproximadamente 70ºC al aire o a aproximadamente 45ºC al vacío
eliminó el agua dando un pseudomorfo. La sal difosfato cristalina
tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 280 mg/ml.
Un procedimiento de preparación de la sal
difosfato incluye disolver la base libre anhidra con agitación
magnética en etanol absoluto y a temperatura ambiente, añadir una
solución de ácido fosfórico en etanol absoluto durante un período de
aproximadamente 2 a 5 minutos para que se produzca un precipitado, y
después disolver parcialmente el sólido resultante en una pequeña
proporción de agua. La agitación durante varias horas a temperatura
ambiente proporciona una cosecha cristalina que se recoge por
filtración y se lava luego con pequeñas porciones de una mezcla
aproximadamente 10/1 (v/v) de etanol y agua. Una vez que se ha
sintetizado la sal difosfato, se reconvierte en una base libre
farmacéuticamente aceptable mediante un procedimiento que comprende
disolverla en agua, añadir cloruro de metileno, aumentar el pH hasta
aproximadamente un valor de 8,5 a 10, recoger y concentrar la fase
orgánica, y cristalizar la base libre amorfa en un disolvente
hidrocarburo.
Una composición farmacéutica que presenta
actividad antibacteriana y antiprotozoaria en mamíferos comprende la
base libre de la sal difosfato en una cantidad eficaz para el
tratamiento de enfermedades bacterianas y protozoarias y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Un procedimiento de tratamiento de
infecciones bacterianas y protozoarias comprende la administración a
mamíferos que requieran dicho tratamiento de una cantidad
antibacteriana de la base libre de la sal difosfato. La cantidad
antibacteriana de la base libre se administra por vía parenteral a
dichos mamíferos.
La presente invención se refiere a dos polimorfos
del difosfato de
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-\alpha-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-
3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopen-
tadecan-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que se muestra a continuación:
3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopen-
tadecan-15-ona (en lo sucesivo la sal difosfato) que se muestra a continuación:
en el que n es un número de 0 a
8
En una realización de la invención, la sal
difosfato es un cristal líquido que presenta un hábito tipo listón y
que exhibe escisión longitudinal pero no escisión lateral. La
difracción de rayos X muestra una estructura con muy poco o ningún
orden.
En otra realización, la sal difosfato es una sal
cristalina higroscópica. La microscopía de la sal difosfato indica
un hábito laminar o prismático, siendo ambos muy birrefringentes. La
sal difosfato es un cristal de estructura muy ordenada caracterizada
por el siguiente modelo de difracción de rayos X:
| Nº pico | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Espacio d | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
La invención también se refiere a procedimientos
de preparación del cristal líquido y de la sal difosfato cristalina,
así como a composiciones farmacéuticas de la base libre de la sal
difosfato tal como se muestra en el siguiente Esquema 1:
\newpage
Esquema
I
en el que n es un número de 0 a
8.
La calorimetría diferencial de barrido de la sal
difosfato cristalina muestra una transición sencilla a
aproximadamente 119ºC que coincide con la pérdida de agua así como
con la disolución de la sal en el agua liberada. No se produce
cristalización después de dicha transición.
El secado en un dispositivo VTI a
20-25ºC indica una pérdida de peso del 10%; la sal
seca adsorbe gradualmente agua hasta un 15% al 85% HR (humedad
relativa), seguida de una rápida recaptación de agua de hasta un 48%
al 90% HR. Al 90% HR, el compuesto sufre delicuescencia.
La sal difosfato se estudió también mediante
análisis termogravimétrico (TGA). Se distinguieron cuatro rupturas
distintas en muestras rehidratadas al 87% HR [13% de agua mediante
valoración de Karl Fisher (KF)]. Se produjo la pérdida de tres
moléculas de agua a aproximadamente 75ºC, de cuatro a
aproximadamente 120ºC, de cinco a aproximadamente 170ºC, y de ocho a
aproximadamente 200ºC. Se cree que el número máximo de moléculas de
agua necesario para la estabilización de la red cristalina es de
aproximadamente ocho. Una reducción del nivel de agua del hidrato no
produce ningún cambio en los datos de difracción de rayos X que
indique la formación de un pseudomorfo del hidrato.
La movilidad del agua dentro de la red cristalina
está directamente relacionada con la humedad relativa del entorno
con el que entra en contacto la sal difosfato. Por ejemplo, a una
humedad relativa de aproximadamente un 87%, el compuesto contiene
aproximadamente un 13% de agua; a una humedad relativa del 60% el
compuesto contiene aproximadamente un 8% de agua; y a una humedad
relativa del 40% la sal difosfato contiene aproximadamente un 5% de
agua (todos los cálculos obtenidos mediante análisis KF).
El secado de la sal difosfato a aproximadamente
70ºC al aire o a 45ºC al vacío eliminó todo el agua dando un
pseudomorfo. La rehidratación de la sal a aproximadamente un 87% de
humedad relativa proporcionó la forma octahidrato.
Se disolvió la
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-\alpha-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dime-
tilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona (7,5 g, 97%, 9,0 mmol) en etanol absoluto (190 ml) a temperatura ambiente. Se añadió después una porción de 15 ml de una solución de ácido fosfórico en etanol absoluto (7,15 g de H_{3}PO_{4} comercial diluido a 100 ml, 9,3 mmol, 1,03 eq). Se formó inmediatamente un precipitado blanco. Se añadió agua (10 ml) después de agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se agitó después durante 6 días, después de lo cual se recogieron los sólidos en un embudo Buchner y se lavaron dos veces con pequeñas porciones de etanol absoluto. La humedad de la torta del filtro se eliminó a vacío elevado a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes mostraron birrefringencia bajo luz polarizada cruzada pero no mostraron un modelo de difracción de rayos X.
tilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona (7,5 g, 97%, 9,0 mmol) en etanol absoluto (190 ml) a temperatura ambiente. Se añadió después una porción de 15 ml de una solución de ácido fosfórico en etanol absoluto (7,15 g de H_{3}PO_{4} comercial diluido a 100 ml, 9,3 mmol, 1,03 eq). Se formó inmediatamente un precipitado blanco. Se añadió agua (10 ml) después de agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se agitó después durante 6 días, después de lo cual se recogieron los sólidos en un embudo Buchner y se lavaron dos veces con pequeñas porciones de etanol absoluto. La humedad de la torta del filtro se eliminó a vacío elevado a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes mostraron birrefringencia bajo luz polarizada cruzada pero no mostraron un modelo de difracción de rayos X.
El análisis KF de los cristales líquidos indicó
que contenían un 5,5% de agua. Se muestran a continuación los
valores calculados y reales del análisis elemental:
\newpage
| % calculado | % observado | |
| C | 46,44 | 48,15 |
| H | 8,69 | 9,22 |
| N | 3,96 | 4,11 |
| P | 5,84 | 5,83 |
Se llevó a cabo un ensayo de potencia mediante
HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución). La potencia
esperada para una sal difosfato que contenía un 5,5% de agua fue de
un 76,4%; el valor observado fue de un 76,9%.
Lotes posteriores que se secaron sólo al aire no
mostraron tampoco un modelo de difracción de rayos X. Se colocó una
pequeña porción de los cristales líquidos en un tubo de ensayo y se
disolvió (con calentamiento) en 1-propanol (que
contenía una pequeña porción de agua), dejándolo después bajo una
campana extractora para que se evaporara lentamente. Los sólidos de
este ensayo se usaron como cristales de siembra en el Ejemplo 2.
Se disolvió la base libre (10 g, 98,8%, 12,3
mmol) con agitación magnética, en etanol absoluto (180 ml) a
temperatura ambiente. Se añadió después una solución de ácido
fosfórico en etanol absoluto [18 ml, 11,2 mmol, 0,9 eq (7,15 g de
H_{3}PO_{4} diluido a 100 ml)] durante un período de
aproximadamente 3 minutos lo que provocó la formación de un
precipitado blanco viscoso. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La cosecha
cristalina se recogió en un embudo Buchner y los sólidos se lavaron
luego con tres pequeñas porciones de una mezcla 10/1 (v/v) de etanol
y agua. Los sólidos recuperados, secados al aire, pesaron 2,09 g. El
análisis de rayos X de los sólidos indicó la presencia de la forma
cristal líquido. Se disolvió una muestra de 500 mg de los cristales
líquidos (con calentamiento) en 2 ml de una mezcla 10/1 (v/v) de
etanol y agua. La solución resultante se enfrió a temperatura
ambiente y se sembró con los sólidos del ensayo a pequeña escala que
incluía 1-propanol húmedo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos resultantes se
recogieron en un embudo Buchner y se lavaron con una pequeña
proporción de una mezcla 10/1 (v/v) de etanol y agua y se secaron al
aire, hasta un peso de 370 mg. El análisis de rayos X indicó que el
material no tenía una estructura muy ordenada y mostraba un modelo
de polvo bien definido tal como se muestra a continuación:
| Nº pico | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Espacio d | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
Tanto el cristal líquido como la forma cristalina
del difosfato eran higroscópicos. Cuando se llevaron a cabo los
ensayos en disolventes hidrófilos, la adición de un 4% a un 5% (v/v)
de agua a la suspensión amorfa provocó la cristalización del
compuesto en forma de un octahidrato. La cristalización en
etanol/agua indicó que pudo formarse un solvato de etanol
metaestable.
Se combinó una porción de 1,18 g de difosfato
amorfo octahidrato con 18,5 ml de etanol absoluto y 1,05 ml de agua.
La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos hasta dar una
solución turbia. Se eliminó el calentamiento y la mezcla agitada se
enfrió a temperatura ambiente para provocar la cristalización.
Después de una granulación de 2 horas, el producto se enfrió, se
filtró, y se secó al aire en condiciones ambientales dando la sal
difosfato octahidrato pura.
La sal difosfato (225 g) se repartió entre agua
(1200 ml) y cloruro de metileno (500 ml). El pH de la fase acuosa se
incrementó de 5,9 a 8,6 mediante la adición de carbonato potásico
sólido. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró hasta obtener una espuma amorfa seca (170
g).
La base libre amorfa (170 g) cristalizó en
heptano (700 ml) generando la base libre cristalina limpia (115 g)
que se formuló después como una solución parcialmente acuosa para
uso parenteral en ganado.
El procedimiento anterior y la sal difosfato
resultante poseen propiedades valiosas y no obvias. La formación de
la sal difosfato permite depurar un gran número de impurezas en las
aguas madres resultantes. Tras su reconversión a la base libre, esta
se convierte en una sustancia farmacológica que forma niveles muy
bajos de turbidez tras su formulación en medios parcialmente
acuosos. Esto se traduce en una solución farmacéuticamente superior
para administración parenteral.
Los compuestos activos pueden administrarse solos
o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por las vías de administración indicadas previamente, y
dicha administración puede efectuarse en dosis múltiples o
sencillas. Más en particular, los compuestos activos pueden
administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación
diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos,
pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles,
pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes, y similares. Dichos vehículos
incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y
diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las
composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse o aromatizarse
adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en
dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían
de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso.
Para administración parenteral, pueden usarse
soluciones de un compuesto activo en un aceite, un vehículo
parcialmente acuoso, o un vehículo acuoso. El aceite se seleccionará
entre aquellos que son farmacéuticamente aceptables; se puede
emplear, por ejemplo, aceite de sésamo o de cacahuete. El componente
no acuoso de un vehículo parcialmente acuoso se seleccionará entre
aquellos que son farmacéuticamente aceptables; se puede emplear, por
ejemplo, propilenglicol o polietilenglicol. Las soluciones acuosas
deberán tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH inferior a
8), si es necesario. Las soluciones acuosas y parcialmente acuosas
son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones
acuosas, parcialmente acuosas y de aceite son adecuadas con fines de
inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación
de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo
fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien
conocidas por los especialistas de la técnica.
Claims (20)
1. Dos polimorfos del difosfato de
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C-[(propilamino)metil]-\alpha-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-
tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona de fórmula:
tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona de fórmula:
en la que n es de 0 a 8 y los
polimorfos se seleccionan entre el grupo constituido
por:
a. una mesofase cristalina esméctica de un
cristal líquido; y
b. un difosfato cristalino que presenta el modelo
de difracción de rayos X de polvo
2. La sal difosfato cristal líquido de acuerdo
con la reivindicación 1 que presentan un hábito tipo listón y que
exhibe escisión longitudinal.
3. La sal difosfato cristal líquido de acuerdo
con la reivindicación 2 que gana un 15% en peso, con una pérdida
subsiguiente de birrefringencia a un 87% de humedad relativa.
4. La sal difosfato cristal líquido de acuerdo
con la reivindicación 2, en la que el cristal líquido tiene de un 5%
a un 6% de agua.
5. La sal difosfato de acuerdo con la
reivindicación 1, teniendo la sal un 48% de C, un 9% de H, un 4% de
N, un 6% de P y un 5,5% de H_{2}O.
6. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, que presenta un hábito laminar o prismático de
estructura muy ordenada.
7. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el hábito laminar o prismático es muy
birrefringente.
8. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el compuesto absorbe agua gradualmente
hasta un 13% a una humedad relativa de un 87%.
9. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que se produce una rápida recaptación de
agua hasta un 48% a una humedad relativa de un 90%.
10. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 9, haciéndose delicuescente la sal fosfato a una
humedad relativa de un 90%.
11. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, cuyo análisis termogravimétrico muestra que se
pierden tres moléculas de agua a 75ºC, una cuarta molécula de agua a
120ºC, una quinta molécula de agua a 170ºC, y las tres últimas
moléculas de agua a 200ºC.
12. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el número máximo de moléculas de agua
necesario para la estabilización de la red cristalina es de
ocho.
13. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el secado a 70ºC al aire o a 45ºC al
vacío eliminó el agua dando un pseudomorfo.
14. La sal difosfato cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la solubilidad en agua es de 280
mg/ml.
15. Un procedimiento para preparar el cristal
líquido o la sal difosfato de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende disolver la base libre con agitación magnética en etanol
absoluto a temperatura ambiente; añadir una solución de ácido
fosfórico en etanol absoluto durante un período de 2 a 5 minutos;
disolver el sólido resultante en agua; recoger la cosecha cristalina
a temperatura ambiente; y lavar con pequeñas porciones de una mezcla
10/1 (v/v) de etanol y agua.
16. Un procedimiento para convertir el cristal
líquido o la sal difosfato de acuerdo con la reivindicación 1 en una
base libre exenta de impurezas que comprende repartir la sal entre
cloruro de metileno y agua; aumentar el pH hasta un valor de 8 a 10;
y recoger y evaporar la fase orgánica.
17. Una composición farmacéutica con actividad
antibacteriana y antiprotozoaria en mamíferos, que comprende la base
libre del cristal líquido o la sal difosfato de acuerdo con la
reivindicación 1 en una cantidad eficaz para el tratamiento de
enfermedades bacterianas y protozoarias y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de una base libre de la sal difosfato
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 14
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
infecciones bacterianas y protozoarias.
19. El uso de la reivindicación 18 en el que el
medicamento se administra por vía parenteral.
20. La base libre de cristal líquido o sal
difosfato cristalina como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 5 a 14 para uso como un medicamento.
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