TR201810589T4 - Makrosiklik polimorflar, bu tür polimorfları içeren bileşimler, bunun üretim ve kullanım yöntemleri. - Google Patents

Abstract

Buluş, geniş spektrumlu antibiyotik aktivite gösteren bileşiklerin yeni formları, özellikle kristalin polimorfik formlar ve bu tür bileşiklerin amorf formları, bu tür kristalin polimorfik formlar ve bu tür bileşiklerin amorf formlarını içeren bileşimler, bunun imalatına ve kullanımına yönelik prosesler ile ilgilidir. Buluşun bileşikleri ve bileşimleri, farmasötik endüstride, örneğin antibiyotiklerin kullanımı, kemoterapiler ve bunlarla sınırlı olmaksızın, kolit, örneğin psödo-membranöz kolit; antibiyotik ile ilişkili diyare; ve Clostridium difficile ("C. difficile"), Clostridium perfringens ("C. perfringens"), Staphylococcus türleri, örneğin, metisilin-dirençli Staphylococcus veya Vansomisin-dirençli enterococci içeren Enterococcus nedeniyle enfeksiyonlar dahil olmak üzere antiviral terapiler ile ilişkili hastalıkların veya bozuklukların tedavisinde veya bunların önlenmesinde faydalıdır.

Description

Tarifname kapsamli sekilde, Formül I`in Bilesiginin degisken miktarlari ile bilesiklerin karisimlarini kapsar. Bulusçular sasirtici sekilde, Formül I'in bir Bilesiginin ve istege bagli olarak tisümisin karisimlarinin kristalin polimorfik formlarinin ve amorf formlarinin olusumunun, kristallesme solventinin seçimine ve kristallesme veya çökeltme yöntem ve kosullarina bagli oldugunu belirlemistir.

Bulus, istemlerde tanimlandigi gibi bulus ile ilgilidir. Bir diger özel düzenlemede, bulusun kristalin polimorfu, tisümisinlerin bir karisimindan elde edilir.

Bir diger düzenlemede, Formül l'in bir BIiIesiginin bir kristalin polimorfu, 7.7°, 15.0° ve kirinim açilarinda (20) en az piklerini içeren temsil niteliginde bir toz kirinim modelini sergiler.

Bulusun polimorfu, asagidaki yapiya sahip Formül I'in Bilesigini içerir: Formül I Bir diger düzenlemede, Kormül I'in polimorfu en az yaklasi %75 ila yaklasik %99.99”Iuk bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in polimorfu en az yaklasik %75'Iik bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in polimorfu en az yaklasik %80'Iik bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in polimorfu en az yaklasik %85'Iik bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I`in polimorfu en az yaklasik %90'Iik bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in polimorfu en az yaklasik %93'Iük bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in polimorfu en az yaklasik %95'Iik bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in polimorfu en az yaklasik %99'Iuk bir miktarda mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, kristalin polimorf yaklasik 163 °C ila yaklasik 169 °C'Iik bir erime noktasi sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir. Bir diger düzenlemede, kristalin polimorf yaklasik 160 °C ila yaklasik 170 °C'Iik bir erime noktasi sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir. Bir diger düzenlemede, kristalin polimorf yaklasik 155 °C ila yaklasik 175 °C'Iik bir erime noktasi sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir.

Bir diger düzenlemede, kristalin polimorf, tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir ve sergiler. daha tercihen ± 0.15, daha tercih edildigi üzere ± 0.2'Iik kirinim açilarinda (20) en az pikleri içeren ve yaklasik 163 °C ila yaklasik 169 °C'Iik bir erime noktasi sergileyen bir toz kirinim modeli sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir. daha tercihen ± 0.15, daha tercih edildigi üzere ± 0.27Iik kirinim açilarinda (20) en az pikleri içeren ve yaklasik 160 °C ila yaklasik 170 °C'Iik bir erime noktasi sergileyen bir toz kirinim modeli sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir. daha tercih edildigi üzere ± 0.2,Iik kirinim açilarinda (20) en az pikleri içeren bir toz kirinim modeli sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilen bir kristalin polimorfu kapsar. Polimorf, Formül I'in bir Bilesiginin kimyasal yapisina sahiptir. Bir diger düzenlemede, kristalin polimorf ayrica tiasümisinlerin bir karisimindan seçilen en az bir bilesik içerir.

Bir diger düzenlemede, bir kristalin polimorf yaklasik 150 “C ila yaklasik 156 °`Iik bir erime noktasi sergileyen tiasümisinlerin bir karisimindan elde edilir.

Bulusun bir diger düzenlemesi, bulusun kristalin polimorfunun terapötik olarak veya koruyucu sekilde etkili bir miktarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren farmasötik bilesimleri kapsar.

Bir diger düzenlemede, farmasötik bilesimin kristalin polimorfu 7.7°, 15.0" ve 18.8° ± açilarinda (20) piklere sahiptir.

Bir diger düzenlemede, farmasötik bilesimin kristalin polimorfu ayrica tiasümisinlerin bir karisimindan seçilen en az bir bilesik içerir.

Bir diger düzenlemede, Formül I'in Bilesigi en az yaklasik %75 ila yaklasik %99.99, tercihen yaklasik %75, yaklasik %85, yaklasik %95 veya yaklasik %99'da mevcuttur.

Bir diger düzenlemede, farmasötik bilesimin kristalin polimorfu yaklasik 163 °C ila yaklasik 169 °C'Iik bir erime noktasi sergiler.

Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %15'ten az tiasümisinlerin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %10”dan az tiasümisinlerin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %7'den az tiasümisinlerin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R- Tiasümisin ve %5'ten az tiasümisinlerin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %1'den az tiasümisinlerin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %15'ten az S-Tiasümisinin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %10'dan az S-Tiasümisinin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %7`den az S-Tiasümisinin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %1'den az S-Tiasümisinin bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %15`ten az Lipiarmisin A4'ün bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %10'dan az Lipiarmisin A4'ün bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %5'ten az Lipiarmisin A4'ün bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar. Bir diger düzenlemede, bulus stereomerik olarak saf R-Tiasümisin ve %1”den az Lipiarmisin A4'ün bir karisimini içeren farmasötik bir bilesimi kapsar.

Bir diger düzenlemede, farmasötik bilesimin kristalin polimorfu yaklasik 153 °C ila yaklasik 156 °C'Iik bir erime noktasi sergiler.

Bir diger düzenlemede, terapötik veya koruyucu sekilde etkili miktar, yaklasik 0.01 500 mg/kgldir.

Bir diger düzenlemede, farmasötik bilesimin kristalin polimorfu, parenteral uygulamaya, tercihen intravenöz, intramüsküler veya intraarteriyal uygulamaya yönelik uygundur.

Bir diger düzenlemede, farmasötik bilesimin kristalin polimorfu peroral uygulamaya yönelik uygundur.

Bulusun bir diger düzenlemesi, bir bakteriyel enfeksiyonu tefavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanima yönelik bulusun polimorfunu kapsar. Özel bir düzenlemede, bakteriyel enfeksiyon gastrointestinal yolda, özellikle AAC veya AAD'dedir. 6.2. Tanimlamalar dengesini, C. difficile, S. aureus ve C. peifringen suslarini üreten enterotoksin gibi patojenik organizmalarin ilerlemesine olanak saglayarak bozmasi durumunda meydana gelen bir kosula refere eder. Bu organizmalar, diyare, psödomembranöz kolit ve kolitlere neden olabilir ve diyare, aciliyet, abdominal kramplar, tenesmus ve diger semptomlarin yaninda ates ile açiga çikar. Siddetli oldugunda diyare, dehidrasyona ve dehidrasyon ile iliskili tibbi komplikasyonlara yol açar. atomun, dört farkli atom veya gruba bagli oldugu bir moleküler yapiya refere eder. En yaygin durumlar karbon atomu içerir. Bu tür durumlarda, birbirinin özdes olmayan ayna görüntüleri olan, karbon atom basina iki optik izomer (D- ve L-enantiomerler veya R- ve S- enantiomerler) sonuçlanir. Birçok bilesik birden fazla asimetrik karbona sahiptir. Bu durum, birçok optik izomerin olasiligi ile sonuçlaniri sayi 2n formülü yoluyla belirlenir, burada n, asimetrik karbonlarin sayisidir.

Burada kullanilan “besi yeri" terimi, fermantasyon sirasinda veya bundan sonra elde edildigi üzere sivi kültür ortamina refere eder. Besi yeri, su, istenen antibiyotik, kullanilmamis besleyici maddeler, canli veya ölü organizmalar, metabolik ürünlerin bir karisimi ve adsorbe edilmis ürün ile veya bu olmadan adsorbe edici madde içerir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “bakteriyel enfeksiyon” ve “protozoal enfeksiyon” terimleri, degistirilebilir bir sekilde kullanilir ve memelilerde, balik ve kuslarda meydana gelen bakteriyel enfeksiyonlari ve protozoal enfeksiyonlari, bununla birlikte Bulusun Bilesikleri gibi antibiyotikler yoluyla tedabi edilebilen veya bunlarla önlenebilen bakteriyel enfeksiyonlar ve protozoal enfeksiyonlar ile ilgili bozukluklar içerir. Bu tür bakteriyel enfeksiyonlar ve protozoal enfeksiyonlar ve bu tür enfeksiyonlar ile ilgili bozukluklar, bunlari içerir: antibiyotiklerin, kemoterapilerin veya antiviral terapilerin kullanimi ile iliskili, bunlarla sinirli olmaksizin, kolit, örnegin, psödo- membranöz kolit, antibiyotik ile iliskili diyare ve Clostri'dium difficile, Clostridi'um perfringens, Staphylococcus türleri, methicillin-resistantStaphy/ococcus veya Vansomisin dirençli enterococci içeren Enterococcus nedeniyle enfeksiyonlar içeren bozukluklar; C. diffici/e, mitilin dirençli Staphylococcus aureus içeren Staphylococcustürleri ve C. perfringens suslarini üreten toksinden kaynaklananlar dahil olmak üzere antibiyotik ile iliskili diyare; ve antibiyotik ile iliskili kolit; Staphylococcus pneumoni'ae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrha/i's, Staph/ococcus aureus veya Peptostreptococcus spp yoluyla enfeksiyon ile ilgili pnömoni, otitis media, sinüzit, bronsit, tonsilit ve mastoidit; Streptococcus pyogenes,Groups C ve G streptococci, Clostri'di'um dipther/'ae veya Actinobaci/Ius haemo/yticum yoluyla enfeksiyon ile ilgili farantij, atesli romatizma ve glomerülonefrit; Mycoplasma pneumoniae, Legi'onella pneumophi'la, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae veya Chlamydia pneumoniae yoluyla enfeksiyon ile ilgili solunum yolu enfeksiyonlari; komplike olmayan cilt ve yumusak doku enfeksiyonlari, abseler ve osteomiyelit ve Staphlococcus aureus, coagulase-positive staphlococci (örnegin, 8. epidermis ve S. hemolyti'cus), Staphy/ococcus pyogenes, Streptococcus aga/actiae, Streptococcal gruplari C-F (dakika-koloni streptokok), viridans streptokok, Corynebacterium minutissimum, C/ostri'di'um spp. veya Bartonel/a bense/ae yoluyla enfeksiyon ile ilgili Iogusa hummasi; Staphy/ococcus saprophyticus veya Enterococcus spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili komplike olmayan akut ürin yolu enfeksiyonlari; üretrit ve servisit; ve Chlamydia trachomatis, Haemophi/us ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyti'cum veya Neiserria gonorrhea yoluyla enfeksiyon ile ilgili cinsel yolla bulasan hastaliklar; S. aureus (besin zehirlenmesi ve Toksik Sok Sendromu) veya A, B ve C Grubu streptokok yoluyla enfeksiyon ile ilgili toksin hastaliklar; Helicobacferpylori yoluyla enfeksiyon ile ilgili ülser, Borre/ia recurrenti's yoluyla enfeksiyon ile ilgili sistemik febril sendromlari; Borreli'a burgdorferi yoluyla enfeksiyon ile ilgili Lyme hastaligi, konjonktivit, keratit ve Ch/amydia trachomatis, Neisseri'a gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoni'ae, S. pyogenes, H. influenzae veyaListeria spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili dakriyosistit; Mycobacterium avium veya Mycobacteri'um intracellulare yoluyla enfeksiyon ile ilgili yayilmis Mycobaoterium avium kompleks (MAC) hastaligi; Campylobacter jejuni yoluyla enfeksiyon ile ilgili gastroenterit, Cryptosporidium spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili intestinal protozoa; viridans streptokok yoluyla enfeksiyon ile ilgili odontojenik enfeksiyon; Bordetella pertussis yoluyla enfeksiyon ile ilgili tedaviye dirençli öksürük; Clostri'dium perfri'ngens veya Bacteroi'des spp. Yoluyla enfeksiyon ile ilgili gaz kangren; ve He/icobacter pylori or Chlamydia pneumoni'ae yoluyla enfeksiyon ile ilgili ateroskleroz. Bakteriyel enfeksiyonlar ve protozoal enfeksiyonlar ve hayvanlarda tedavi edilebilecek veya önlenebilecek olan bu tür enfeksiyonlar ile ilgili bozukluklar bunlardir: P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis veya BordeteI/a spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili sigir solunum yolu hastaligi; E coli veya protozoa (örnegin, coccidi'a, cryptosporidia, vb.) yoluyla enfeksiyon ile ilgili inek bagirsak hastaligi; Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. aga/actiae, Strep. dysgalactiae, KIebsie/Ia spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili süt inegi mastiti; A. p/euro., P. multocida veya Mycop/asma spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili domuz solunum hastaligi; E coli Lawsonia intracellularis, Salmonella veya Serpu/ina hyodyisi'nteriae yoluyla enfeksiyon ile ilgili domuz bagirsak hastaligi; Fusobacterium spp. yoluyla enfeksiyon ile ilgili inek ayak çürügü hastaligi; Fusobacterium necrophorum veya Bacteroi'des nodosus yoluyla enfeksiyon ile ilgili inek killi Sigiller; Moraxei'la bovis yoluyla enfeksiyon ile ilgili inek pembe göz; protozoa (örnegin, neosporium) yoluyla enfeksiyon ile ilgili inek prematüre kürtaj; E coli yoluyla enfeksiyon ile ilgili köpeklerde ve kedilerde idrar yolu enfeksiyonu; Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. veya P. mu/tocida yoluyla enfeksiyon ile ilgili köpeklerde ve kedilerde deri ve yumusak doku enfeksiyonlari; ve Alcali'genes spp., Bacteroides spp., Clostri'di'um spp., Enterobacter spp., Eubacteri'um, Peptosfreptococcus, Porphyromonas veya Prevote//a yoluyla enfeksiyon ile ilgili köpeklerde ve kedilerde dis ve agiz enfeksiyonlaridir. Bulusun yöntemleri ile uyumlu olarak tedavi edilebilecek veya önlenebilecek diger bakteriyel enfeksiyonlar ve protozoal enfeksiyonlar ve bu tür enfeksiyonlar ile ilgili bozukluklar, Sanford. J. P., et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 27th Edition (Antimicrobial Therapy, Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “baglayicilar” terimi toz haline getirilmis materyallere kohezif kalitelerin verilmesine yönelik kullanilan ajanlara refere eder. Baglayicilar ve bazen bilindikleri üzere “taneleyiciler” tabletin sikisirma sonrasinda intakt kalmasini, bununla birlikte istenen sertlik ve boyuttaki tanelerin formülasyonu yoluyla serbest akis kalitelerinin gelistirilmesini mümkün kilan, tablet formülasyonuna kohezyonluk verir. Genellikle baglayicilar olarak kullanilan materyaller, nisasta; jelatin; sukroz, glukoz, dekstroz, melas ve Iaktoz gibi sekerler; akasya, sodyum aljinat, Irlanda yosunu özütü, panwar zamki, ghatti zamki, isapol kabuklari müsilaji, karboksimetilselüloz, metilselüloz, polivinilpirrolidon, Veegum, mikrokristalin selüloz, mikrokristalin dekstroz, amiloz ve arabinogalaktan çami ve benzeridir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, "biyohidrolize edilebilir amit," " biyohidrolize edilebilir ester," " biyohidrolize edilebilir karbamat," " biyohidrolize edilebilir karbonat," " biyohidrolize edilebilir üreit," " biyohidrolize edilebilir fosfat" terimleri, sirasiyla bunlar olan bir bilesigin, bir amidi, karbamati, karbonati, üreidi veya fosfati anlamina gelir: 1) bilesigin biyolojik aktivitesine karismayan ancak bilesige alim, eylem süresi veya eylemin baslangici gibi avantajli özellikler in vivo saglayabilir; veya 2) biyolojik olarak inaktiftir ancak biyolojik olarak aktif bilesige in vivo dönüstürülür.

Biyohidrolize edilebilir esterlerin örnekleri bunlarla sinirli olmaksizin, düsük alkil esterler, düsük asiloksialkil esterler (asetoksilmetil, asetoksietil, aminokarboniloksi- metil, pivaloiloksimetil ve pivaloiloksietil esterler gibi), laktonil esterler (fitalidil ve tioftalidil esterler gibi), düsük alkoksiasiloksialkil esterler (metoksikarboniloksi-metil, etoksikarboniloksietil ve izopropoksikarboniloksietil esterler gibi), alkoksialkil esterler, kolin esterler ve asilamino alkil esterler (asetamidometil esterler gibi) içerir.

Biyohidrolize edilebilir amitlerin örnekleri bunlarla sinirli olmaksizin, düsük alkil amitler, amino asit amitler, alkoksiasil amitler ve alkilaminoalkil-karbonil amitler içerir.

Biyohidrolize edilebilir karbamatlarin örnekler bunlarla sinirli olmaksizin, düsük alkilaminler, sübstitüe edilmis etilendiaminler, aminoasitler, hidroksialkilaminler, heterosiklik ve heteroaromatik aminler ve polieter aminler içerir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “tasiyici terimi bu ile bir bilesimin uygulandigi bir seyreltici, adjuvan, eksipiyan veya tasita refere eder. Bu tür farmasötik tasiyicilar, petrol, hayvansal veya bitkisel dahil olmak üzere su veya yag gibi steril senetik kökenli olabilir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “seyrelticiler”, tableti sikistirmaya yönelik pratik bir boyutta yapmak üzere formülasyonun kütlesini arttirmaya yönelik eklenen inert maddelerdir. Genellikle kullanilan seyrelticiler, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, laktoz, kaolin, manitol, sodyum klorid, kuru nisasta, toz haline getirilmis seker, silika ve benzerini içerir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “parçalayici araçlar" veya kolaylastiran maddelerdir. Parçalayicilar olarak görev gören materyaller, kimyasal olarak nisastalar, killer, selülozlar, aljinler veya zamklar olarak siniflandirilmistir. Diger parçalayicilar, Veegum HV, metilselüloz, agar, bentonit, selolüz ve tahta ürünleri, dogal sünger, katyon degisimli reçineler, aljinik asit, guar zamki, turunçgil posasi, çapraz baglanmis polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz ve benzerini içerir.

Bir özneye (örnegin, veteriner kullanima yönelik bir hayvana veya klinik kullanima yönelik bir insana) uygulanmasi durumunda bulusun bilesikleri, izole edilmis formda uygulanir. Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe “izole edilmis”, bulusun bilesiklerinin, (a) bir bitki veya hücre gibi dogal bir kaynak, tercihen bakteriyel kültürü veya (b) tercihen klasik teknikler yoluyla sentetik organik bir kimyasal reaksiyon karisiminin diger bilesenlerinden ayrildigi, bulusun bilesiklerinin saf hale getirildigi anlamina gelir. Burada kullanildigi üzere, “saf hale getirilmis”, izole edilmesi durumunda, izolatin, izolatin agirligica bulusun bir bilesiginin en az yaklasik %70, tercihen en az yaklasik %80, daha tercihen en az yaklasik %90, daha tercih edildigi üzere en az yaklasik %95 ve en fazla tercih edildigi üzere en az yaklasik %99'unu içerdigi anlamina gelir. yapilari ile organik moleküllere refere eder. vivo inhibe etmek üzere gerekli olan bir antibiyotigin en düsük konsantrasyonuna refere eder. Bir antibiyotigin MIC'sini belirlemeye yönelik genel bir yöntem, akabinde ilgili bakteriyel izolat ile asilanan, antibiyotigin seri seyreltmelerini içeren seri tüplerin hazirlanmasidir. Bir antibiyotigin MlC'si, sifirtürbidite (sifir büyüme) gösteren en düsük konsantrasyon ile tüpten belirlenebilir. konsantrasyonuna refere eder. konsantrasyonuna refere eder.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “tiasümisinlerin karisimi” terimi, tiasümisinler olarak bilinen bilesiklerin familyasindan en az bir makrolid bilesik içeren bir bilesime refere eder. Bir diger düzenlemede, “tiasümisinlerin karisimi” terimi, tiasümisinler olarak bilinen bilesiklerin en az bir elemanini ve Formül I'in bir Bilesigini içeren bir karisimi içerir, burada Formül I'in Bilesigi, agirlikça yaklasik %50, %60, %70, Bilesigi, sahiptir ve ayrica asagidaki bilesiklerden en az birini içeren bilesimlere refere eder: 45`& ./ Uluçal 131 Hln'l arar' C ›'1 r“x/ÜIIA '\ ':H 4;" /. -. ;10` HIS ;JJ-'î' :irai'iii'l F1 1" i '1. 'i .-..` *' 4..

Pirsii. 134 HR! arar ' '3 Blk'ii- "JE- FIFTw," ^ :d Bics- 'Ü'v' HQ' c-'a'ii 1 35 E Iczi). 136 RFZT :lar ' .16 1./ \ .J 7,” 'agi i _iii *7 Hilûsii '053 FHY i'i'im .'I 35* Elceii 1'1,F°.°T :var C' :'45 Belirli tanimlayici düzenlemelerde, bilesik 109'un karisimda mevcut olmasi durumunda, istege bagli olarak bilesikler 110, 11 ve/veya 112'den birisi ayni zamanda karisimda mevcuttur. Bilesik 109'a ayni zamanda bazen Lipiarmisin A4 olarak refere edilir. Bilesil 110,3 ayni zamanda bazen Tisümisin F olarak refere edilir. Bilesik 111`e ayni zamanda bazen Tiasümisin C olarak refere edilir. Bilesik 112'ye ayni zamanda bazen Tiasümisin olarak refere edilir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “optik olarak saf", “stereomerik olarak saf" ve “büyük ölçüde stereomerik olarak saf" terimleri, degistirilebilir bir sekilde kullanilir ve bir bilesigin veya bir bilesigin bir stereoizomerini içeren bir bilesimin bir stereoizomeri anlamina gelir ve büyük ölçüde bu bilesigin diger stereoizormerini içermez. Örnegin, stereomerik olarak saf bir bilesik veya bir kiral merkeze sahip bir bilesigin bilesimi, büyük ölçüde bilesigin karsit enantiyomerini içermeyecektir.

Stereomerik olarak saf bir bilesik veya iki kiral merkeze sahip bir bilesigin bilesimi büyük ölçüde bilesigin diger diastereomerlerini içermeyecektir. Tipik bir stereomerik olarak saf bilesik, bilesigin bir stereoizomerinin agirlikça yaklasik %80'inden fazlasini ve bilesigin diger stereoizomerlerinin agirlikça yaklasik %20'sinden azini, daha tercihen bilesigin bir stereoizomerinin agirlikça yaklasik %90'indan fazlasini ve bilesigin diger stereoizomerlerinin agirlikça yaklasik %10'undan azini, daha tercih edildigi üzere bilesigin bir stereoizomerinin agirlikça yaklasik %95”inden fazlasini ve bilesigin diger stereoizomerlerinin agirlikça yaklasik %5'inden azini ve en fazla tercih edildigi üzere bilesigin bir stereoizomerinin agirlikça yaklasik %97`sinden fazlasini ve bilesigin diger stereoizomerlerinin agirlikça yaklasik %3'ünden azini içerir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “farmasötik olarak kabul edilebilir”, fizyolojik olarak tolere edilebilir ve tipik olarak bir insana uygulandiginda gastrik bulanti, bas dönmesi ve benzeri gibi alerjik veya benzer istenmeyen bir reaksiyon üretmeyen materyaller ve bilesimlere refere eder. Tipik olarak, burada kullanildigi üzere devleti tarafindan onaylanmis veya U.S. Farmakopede veya hayvanlarda ve daha özel olarak insanlarda kullanima yönelik diger genel olarak taninmis farmakopede listelenmis anlamina gelir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “farmasötik olarak kabul edilebilir hidrat" esdegerli olmayan intermoleküler kuvvtler yoluyla baglanmis suyun stokiyometrik veya stokiyometrik olmayan bir miktarini ayrica içeren Bulusun bir Bilesigi anlamina gelir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaç”, bilesigi saglamak üzere hidrolize olabilen, oksidize olabilen veya biyolojik kosullar altinda (in vitro veya in vivo) diger bir sekilde reakte olabilen Formül l'in bir bilesiginin modifiye edilmis bir polimorfunun bir türevi anlamina gelir. Ön ilaçlarin örnekleri, bunlarla sinirli olmaksizin biyohidrolize edilebilir amitler, biyohidrolize edilebilir esterler, biyohidrolize edilebilir karbamatlar, biyohidrolize edilebilir karbonatlar, biyohidrolize edilebilir üreitler gibi biyohidrolize edilebilir parçalar ve biyohidrolize edilebilir fosfat benzerleri içeren bilesikleri içerir. Ön ilaçlarin diger örnekleri, oligonükleotitler, pptitler, lipidler, alifatik ve aromatik gruplar veya NO, N02, ONO, and ONOz parçalari içeren bilesikleri içerir. Ön ilaçlar tipik olarak Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172 178, ve Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)'de açiklananlar gibi iyi bilinen yöntemlerin kullanilmasi ile hazirlanabilir.

Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir tuz” cümlesi bunlarla sinirli olmaksizin, mevcut bilesimlerde kullanilan bilesikler içinde mevcut olabilen asidik veya bazik gruplarin tuzlarini içerir. Dogada bazik olan mevcut bilesimler içine dahil edilen bilesikler, çesitli inorganik ve organik asitler ile oldukça çesitli tuzlari olusturabilir. Bu tür bazik bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveve tuzlarini hazirlamak üzere kullanilabilen asitler, toksik olmayan asit ilave tuzlarini olusturanlar, diger bir deyisle ancak bunlarla sinirli olmaksizin, sülfürik, sitrik, maleik, asetik, oksalik, hidroklorit, hidrobromit, hidroiyodit, nitrat, sülfat, bisülfat, fosfat, asit fosfat, izonikotinat, asetat, Iaktat, salisilat, sitrat, asit sitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, süksinat, maleat, gentizinat, fümarata, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, p-tolüensülfonat ve pamoat (diger bir deyisle, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-S-naftoat)) tuzlari içerenlerdir. Bir amino parçasi içeren mevcut bilesimler içine dahil edilen bilesikler, yukarida bahsedilen asitlere ilave olarak, çesitli amino asitler ile farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olusturabilir. Dogada asidik olan, mevcut bilesimler içine dahil edilen bilesikler çesitli farmakolojik olarak kabul edilebilir katyonlar ile baz tuzlari olusturabilir. Bu tür tuzlarin örnekleri, alkali metal veya alkalin toprak metal tuzlari ve özellikle kalsiyum, magnezyum, sodyum Iityum, çinko, potasyum ve demir tuzlari içerir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, ”profilaktik olarak etkili” terimi, verilen bir hastalik veya bozukluga yakalanma riskinde bir düsüse neden olan, Bulusun bir Bilesigi veya Bilesimi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, solvat, polimorf veya bunun ön Ilacinin bir miktarina refere eder. Buna göre, Bulusun Bilesikleri bir hastaligin veya bozuklugun önlenmesine ve bir digerinin es zamanli olarak tedavi edilmesine (örnegin, AAC önlenirken, üriner AAD'nin tedavi edilmesidir) yönelik kullanilabilir. Bazi düzenlemelerde, bulusun bilesimleri bu tür hastaliklara karsi önleyici bir ölçüm olarak bir hastaya, tercihen bir insana uygulanir. Burada kullanildigi üzere, düsüsüne refere eder.

Burada kullanildigi üzere, “Özne" terimi bir memeli, tercihen bir insan veya bir hayvan olabilir. Tedavi edilen özne, tedaviye ihtiyaci olan bir hastadir.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, Bulusun bir Bilesigi veya Bilesiminin solvat, polimorf veya bunun ön ilaci, bulusun bir bilesiginin terapötik etkinligi yoluyla ölçülmesidir, burada bir bozuklugun en az bir olumsuz etkisi iyilestirilir veya hafifletilir.

Bir düzenlemede, “terapötik olarak etkili miktar" terimi istenen bölgesel veya sistemik etkiyi ve herhangi bir tibbi tedaviye katilarak makul bir fayda/risk oraninda performans saglamak üzere yeterli olan Bulusun bir ilaci veya Bilesiginin bir miktari anlamina gelir.

Bir düzenlemede, bulusun bir bilesiminin ”terapötik olarak etkili miktari” cümlesi, bakteriyel veya protazoal enfeksiyonlar ile iliskili en az bir semptomu hafifletmek üzere bulusun bir bilesiginin terapötik etkinligi yoluyla ölçülür. Sasiritici sekilde bulusçular, bulusun bilesiklerinin terapötik olarak etkili miktarlarinin, bakteriyel ve protazoal enfeksiyonlari tedavi etmede veya bunlari önlemede faydali oldugunu bulmustur.

Burada kullanildigi üzere ve aksi belirtilmedikçe, “tedavi” veya “tedavi etme” terimleri bir hastalik veya bozuklugun veya tercihen bir bakteriyel veya protozoal enfeksiyon ile iliskili, bunun en az bir fark edilebilir semptomunun iyilesmesine refere eder. Bir diger düzenlemede, “tedavi” veya “tedavi etme” hasta tarafindan fark edilebilir olmasi zorunlu olmadigi üzere, en az bir ölçülebilir fiziksel parametrenin iyilesmesine refere eder. Bir diger düzenlemede, “tedavi” veya “tedavi etme" fiziksel olarak, örnegin fark edilebilir bir semptomun stabilizasyonu veya fizyolojik olarak, örnegin fiziksel bir parametrenin stabilizasyonu veya her iki sekilde bir hastaligin veya bozuklugun gelismesinin inhibe edilmesine refere eder. Bir diger düzenlemede, “tedavi” veya “tedavi etme” bir hastaligin veya bozuklugun baslamasinin ertelenmesine refere eder. 6.3. Terapötik/Profilaktik Uyqulamaya yönelik Bulusun Bilesimleri Bulus, CDAD, bununla birliktr AAS ve AAC`nin tedavi edilmesinde kullanima yönelik tiasümisinlerin bir karisimi olan bir antibiyotik bilesimi kapsar. Tiasümisinlerin karisimi, 18-elemanli makrolidin tiasümisin familyasina ait olan, Formül l'in bir Bilesiginin yaklasik %76 ila yaklasik 100'ünü içerir.

Bulusun Bilesiklerinin aktivitesinden dolayi,bilesikler avantajli olarak veteriner ve insan ilacinda faydalidir. Bulusun Bilesikleri, bakteriyel ve protozoal enfeksiyonlarin tedavi edilmesi veya bunlarin önlenmesinde faydalidir. Bazi düzenlemelerde, özne bir enfeksiyona sahiptir ancak bir enfeksiyon ile iliskili herhangi bir fizyolojik semptom sergilemez veya göstermez.

Bulusun polimorfu ve bilesimleri, bulusun bir bilesiminin terapötik olarak etkili bir miktarinda bir hastaya uygulanmasi yoluyla tedavi yöntemlerinde ve profilakside kullanilabilir. Hasta, bunlarla sinirli olmaksizin bir inek, at, koyun, domuz, tavuk, hindi, bildircin, kedi, köpek, fare, siçan, tavsan, gine domuzu, vb. gibi bir hayvan içeren bir memeli ve daha tercih edildigi üzere bir insandir.

Uygulama, uygun olan herhangi bir yol örnegin infüzyon veya bolus enjeksiyon yoluyla, epitelyal veya mukokütanöz örtülerden (örnegin oral mukoza, rektal ve intestinal mukoza vb. gibi) absorpsiyon yoluyla peroral uygulama, parenteral uygulama olabilir ve biyolojik olarak aktif bir diger ajan ile birlikte uygulanabilir. Uygulama, sistemik veya lokal olabilir. Çesitli dagitma sistemleri, örnegin pilosomplar, mikropartiküller, mikrokapsüller, kapsüller, vb. bilinir ve bulusun bir bilesigini uygulamak üzere kullanilabilir. Belirli düzenlemelerde, Bulusun bir Bilesiginden daha fazlasi ve tiasümisinlerin karisimi bir hastaya uygulanir. Uygulama yöntemler, bunlarla sinirli olmaksizin intradermal, intramüsküler, intraperitoneal, intravenöz, sübkütanöz, intranazal, epidural, oral, sublingual, intranazal, intraserebral, intravajinal, transdermal, rektal olarak, inhalasyon yoluyla veya özellikle kulaklara, burna, gözlere veya deriye topik olarak uygulama içerir. Uygulamanin tercih edilen modu, doktorun takdirine birakilir ve kismen medikal durumun yerine bagli olacaktir. Çogu örnekte, uygulama kan akisina Bulusun kristalin polimorfunun salinimi ile sonuçlanacaktir.

Tedavinin ihtiyacinda olan bölgeye lokal olarak uygulama istenebilir. Bu örnegin ve kisitlama olmaksizin, ameliyat esnasinda lokal infüzyon yoluyla, örnegin ameliyattan sonra yara pansumani ile baglantili olarak topikal uygulama yoluyla, enjeksiyon yoluyla, bir kateter vasitasiyla, bir fitil vasitasiyla veya bir implant vasitasiyla uygulanabilir, söz konusu implant sialastik membranlar veya fiberler gibi membranlar dahil olmak üzere bir gözenekli, gözeneksiz veya jelatinli materyaldir. Bir düzenlemede, uygulama bir aterosklerotik dokunun yerinde (veya önceki yerinde) dogrudan enjeksiyon yoluyla olabilir.

Pulmoner uygulama ayni zamanda bir inhalasyon aleti veya nebulizatör ve aerosol hale getirici bir ajani içeren formülasyonun kullanimi yoluyla veya bir florokarbon veya sentetik pulmoner sürfaktanda perfüzyon vasitasiyla kullanilabilir. Belirli düzenlemelerde, bulusun bilesikleri, trigliseridler gibi klasik baglayicilar ve araçlar ile birlikte bir fitil olarak formüle edilebilir.

Bir diger düzenlemede, Bulusun kristalin polimorfu, bir kesecik, özellikle bir Iipozom Liposomes in the Therapy of lnfectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and genel olarak ayni esere bakiniz).

Bir diger düzenlemede bulusun bilesikleri, kontrollü bir salinim sistemi içinde dagitilabilir. Bir düzenlemede, bir pompa kullanilabilir (bakiniz Langer, supra,' Sefton, polimerik materyaller kullanilabilir (bakiniz Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. kontrollü salinim sistemi, bulusun bilesiklerinin hedefinin yakininda, örnegin dolayisiyla sistemik dozun sadece bir fraksiyonunu gerektiren karacigerde yerlestirilebilir (bakiniz, örnegin, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. diger kontrollü salinim sistemleri kullanilabilir.

Mevcut bilesimler, hastaya dogru uygulamaya yönelik formu saglayacak sekilde farmasötik olarak kabul edilebilir bir aracin uygun bir miktari ile birlikte, tercihen saf hale getirilmis formda, Bulusun kristalin polimorfunun terapötik olarak etkili bir miktarini, istege bagli olarak Bulusun bir Bilesiginin birden fazla kristalin polimorf veya amorf formunu içerecektir.

Spesifik bir düzenlemede “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, Federal veya eyalet hükümetine ait olan veya U.S. Farmakopesinde veya genel olarak bilinen diger farmakopelerde listelenen düzenleyici bir kurulus tarafindan hayvanlarda ve daha belirgin olarak insanlarda kullanim için onaylanmis anlamina gelir. “Araç” terimi, bu ile bulusun bir bilesiginin uygulandigi bir seyreltici, adjuvan, eksipiyan veya tasiyiciya refere eder. Bu tür farmasötik araçlar, su ve yer fistigi yagi, soya fasulyesi yagi, mineral yag, susam yagi ve benzeri gibi gaz, hayvansal, bitkisel veya sentetik kökenliler de dahil yaglar gibi Iikitler olabilir. Farmasötik araçlar, tuzlu su, akasya zamki, jelatin, nisasta macunu, talk, keratin, kolodial silika, üre ve benzeri olabilir. Ilave olarak, yardimci, stabilize edici, koyulastirici, yaglayici ve renklendirici ajanlar kullanilabilir. Bir hastaya uygulanmasi durumunda, bulusun bilesikleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir araçlar tercih edildigi üzere sterildir. Su, bulusun bilesiginin intravenöz olarak uygulanmasi durumunda, tercih edilen bir araçtir. Salin solüsyonlari ve aköz dekstroz ve gliserol solüsyonlari ayni zamanda özellikle enjekte edilebilir solüsyonlara yönelik sivi araçlar olarak kullanilabilir. Uygun farmasötik araçlar ayni zamanda nisasta, glukoz, Iaktoz, sükroz, jelatin, malt, pirinç, un, tebesir, silika jel, sodyum stearat, gliserol monostearat, talk, sodyum klorid, kurutulmus yagsiz süt, gliserol, propilen, glikol, su, etanol ve benzerleri gibi eksipiyanlar içerir. istenmesi halinde mevcut bilesimler, az miktarlarda sulandirma veya emülsifiye etme ajanlarini veya pH tamponlama ajanlarini içerebilir.

Mevcut bilesimler, solüsyonlarin, süspansiyonlarin, emülsiyonlarin, tabletlerin, haplarin, peletlerin, kapsüllerin, Iikitler içeren kapsüllerin, tozlarin, yavas salinimli formülasyonlarin, fitillerin, emülsiyonlarin, aerosollarin, spreylerin, süspansiyonlarin formunu veya kullanima yönelik uygun herhangi bir diger formu alabilir. Bir düzenlemede, farmasötik olarak kabul edilebilir tasit, bir kapsüldür (bakiniz örnegin, U.S. Pat. No. 5,698,155). Uygun farmasötik tasitlarin diger örnekleri, AR. Gennaro tarafindan "Remington's Pharmaceutical Sciences”éda açiklanir.

Tercih edilen bir düzenlemede bulusun kristalin polimorfu, insanlara intravenöz uygulamaya yönelik adapte edilen farmasötik bir bilesim olarak rutin prosedürler ile uyumlu olarak formüle edilir. Tipik olarak, intravenöz uygulamaya yönelik Bulusun bir kristalin polimorfu steril izotonik aköz tampon içinde bir solüsyon içindedir. Gerekli oldugu yerde, bilesimler ayni zamanda bir çözme ajani içerebilir. intravenöz uygulamaya yönelik bilesimler istege bagli olarak enjeksiyon yerinde agriyi hafifletmek üzere Iidokain gibi lokal bir anestetik içerir. Genel olarak bilesenler ayri olarak veya birim dozaj formunda, örnegin aktif ajan miktarini gösteren sase veya ampul gibi hava geçirmez bir sekilde kapatilmis bir kap içinde kuru liyofilize toz veya susuz konsantre olarak karistirilmis bir biçimde tedarik edilir. Bulusun kristalin poliformunun infüzyon yoluyla uygulanacagi yerde, örnegin steril farmasötik derecede su veya tuzlu su içeren bir infüzyon sisesi ile dagitilabilir. Bulusun bilesiginin enjeksiyon yoluyla uygulanacagi yerde enjeksiyona yönelik steril suyun bir ampulu veya tuzlu su, içerik maddelerinin uygulamadan önce karistirilabilecegi sekilde saglanabilir.

Bulusun bilesimlerinin oral olarak uygulanmasi tercih edilir. Oral dagitima yönelik bilesimler, tabletlerin, pastiller, aköz veya yagli süspansiyonlar. granüller, tozlar, emülsiyonlar, kapsüller, suruplar veya örnegin eliksirlerin formunda olabilir. Oral olarak uygulanan bilesimler, farmasötik olarak yenebilir bir preparat saglamak üzere, istege bagli olarak bir veya daha fazla ajan, örnegin fruktoz, aspartam veya sakkarin gibi tatlandirici ajanlar; nane sekeri, keklik üzümü yagi veya visne gibi Iezzetlendirici ajanlar; ve koruyucu ajanlar içerebilir. ilaveten, tablet veya hap formunda, bilesimler gastrointestinal içinde parçalanmayi ve absorpsiyonu geciktirmek üzere kaplanabilir, bu sekilde uzun bir zaman periyodu boyunca sürdürülebilir bir eylem saglanir. Selektif olarak ozmotik olarak aktif bir tahrik bilesigi ile çevrili yenebilir membranlar ayni zamanda Bulusun kristalin polimorfunun oral olarak uygulanmasina yönelik uygundur.

Bu sonraki platformlarda, kapsülü çevreleyen ortamdan gelen sivi, ajani veya ajan bilesimini bir açikliktan yerini degistirmek üzere sisen tahrik bilesigi tarafindan emilir.

Bu tahrik platformlari, aninda salinim formülasyonlarinin sivri uçlu profillerinin aksine temelde sifir sirali bir dagitim profili saglayabilir. Gliserol monostearat veya gliserol distearat gibi bir zaman geciktirici materyal ayni zamanda kullanilabilir. Oral bilesimler, manitol, Iaktoz, nisasta, magnezyum stearat, sodyum sakkarin, selüloz, magnezyum karbonat, vb. gibi standart araçlari içerebilir. Bu tür araçlar tercih edildigi üzere farmasötik ölçüdedir.

Burada açiklanan özel bir bozukluk veya kosulun tedavisinde etkili olacak olan Bulusun kristalin polimorfunun miktari, bozuklugun veya kosulun yapisina bagli olacaktir ve standart klinik teknikleri vasitasiyla belirlenebilir. Ilave olarak, in vitro veya in vivo analizler istege bagli olarak optimal dozaj araliklarinin tanimlanmasina yardimci olmak amaciyla kullanilabilir. Bilesimlerde kullanilacak olan tam doz ayrica. uygulama yolu ve hastalik veya rahatsizligin siddetine bagli olacaktir ve doktorun karari ve her bir hastanin durumuna göre belirlenmelidir. Ancak oral uygulamaya uygun dozaj araliklari genel olarak, vücut agirliginin kilogrami basina bulusun bir bilesiginin yaklasik 0.001 miligrami ila 1000 miligrami arasindadir. Bulusun tercih edilen spesifik düzenlemelerinde, oral doz, vücut agirligi kilogrami basina 0.01 miligram ila 500 miligram, daha tercih edildigi üzere vücut agirligi kilogrami basina 0.1 miligram ila 100 miligram, daha tercih edildigi üzere vücut agirligi kilogrami basina 0.5 miligram ila 50 miligram ve daha fazla tercih edildigi üzere vücut agirligi kilogrami basina 1 miligram ila 10 miligramdir. En tercih edilen bir düzenlemede, oral doz vücut agirligi kilogrami basina Bulusun kristalin polimorfunun 1 miligramidir. Burada açiklanan dozaj miktarlari, uygulanan toplam miktarlara refere eder; diger bir deyisle, bulusun birden fazla bilesiginin uygulanmasi halinde, tercih edilen dozajlar, uygulanan bulusun bilesiklerinin toplam miktarina karsilik gelir. Tercih edildigi üzere oral bilesimler, agirlikça %10 ila intravenöz (i.v.) uygulamaya yönelik uygun dozaj araliklari, vücut agirligi kilogrami 100 miligram ve vücut agirligi kilogrami basina 1 miligram ila 10 miligramdir. Intranazal uygulamaya uygun dozaj araliklari genel olarak yaklasik 0.01 pg/kg vücut agirligi ila 1 mg/kg vücut agirligidir. Fitiller genel olarak vücut agirligi kilogrami basina bulusun bir bilesiginin 0.01 miligrami ila 50 miligramini içerir ve agirlikça %05 ila %10'Iuk aralikta etkin madde içerir. Intradermal, intramüsküler, intraperitoneal, sübkütanöz, epidural, sublingual, intraserebral, intravajinal, transdermal uygulama veya inhalasyon yoluyla uygulamaya yönelik tavsiye edilen dozajlar, vücut agirliginin kilogrami basina 0.001 miligram ila 1000 miligram'lik araliktadir. Topikal uygulamaya yönelik bulusun bilesiklerinin uygun dozlari, bilesigin uygulanacagi bölgeye bagli olarak, 0.001 miligram ila 1 miligram'lik araliktadir. Etkili dozlar, in vitro veya hayvan model test sistemlerinden elde edilen doz-yanit egrilerinden çikarilabilir. Bu tür hayvan modelleri ve sistemleri, teknikte iyi bilinir.

Bulus ayni zamanda, Bulusun bir Bilesiginin bir veya daha fazla kristalin polimorf veya amorf formu ile doldurulmus bir veya daha fazla konteyner içeren farmasötik paketler veya kitler saglar. Istege bagli olarak bu tür konteyner ile farmasötiklerin veya biyolojik ürünlerin üretimini, kullanimini ve satisini düzenleyen hükümet kurulusu tarafindan yazilan formdaki bir not iliskili olabilir, bu not insan uygulamasina yönelik üretim, kullanim ve satisa iliskin kurulus tarafindan verilen onayi yansitir. Belirli bir düzenlemede, kit Bulusun bir Bilesiginin birden fazla kristalin polimorf veya amorf formunu içerir.

Bulusun kristalin polimorfu tercih edildigi üzere insanlarda kullanimdan önce istenen terapötik veya porifilaktik aktiviteye yönelik in vitro ve in vivo denenmistir. Örnegin, in vitro analizler bulusun spesifik bir bilesiginin veya bulusun bilesiklerinin bir kombinasyonunun uygulanmasinin yag asit sentezlerinin düsürülmesine yönelik tercih edilip edilmedigini belirlemek üzere kullanilabilir. Bulusun bilesikleri ayni zamanda hayvan model sistemlerini kullanarak etkili ve güvenli olarak gösterilebilir.

Diger yöntemler, teknikte uzman kisi tarafindan bilinecektir ve bulusun kapsami dahilindedir. 6.4. ulusun Bilesiklerinin Genel Sentez_i 18-Elemanli makrosikleler, ve bunun benzerleri fermantasyon yoluyla üretilir.

Tiasümisinlerin üretimine yönelik Dacty/osporangi'um aurantiacum alt türü hamdenensis steril bir ortamda karistirilarak karbon kaynaklari, inorganik tuzlar ve bir veya daha fazla absorban ile diger organik içerik maddeleri içeren bir ortamda gerçeklestirilir.

Aktif antibakteriyel ajanlari üretmek üzere olan mikroorganizma, Acti'noplanaceae familyasi, Dacty/osporangium cinsine ait olarak belirlenmistir (J. Antibiotics, 1987, 40: aurantiacumsubspecies hamdenensis 718C-41 gösterilmistir. Alt kültür, 1815 North University Street, Peoria, IL. 61604, U.S.A. adresli Kuzey Bölge Arastirma Merkezi, ABD Tarim Bakanligi ARS Patent Koleksiyonu tarafindan elde edilmistir, buna NRRL Tarifname, Dacty/osporangium aurantiacum mikroorganizmasi hamdenensis alt türünün batik kültür fermantasyonu yoluyla, yeni antibiyotik ajanlarinin bilesimi, 7. ÖRNEKLER Bulus, istem 1'in kristalin polimorfu, kristalin polimorfu içeren farmasötik bilesimler ve tedavide bu farmasötik bilesimlerin kullanimi ile ilgilidir. Istemlerin kapsami disina Çikan örnekler, sadece referansa yönelik saglanir. 7.1. Tiasümisinlerin Ham Karisimlarin Preparati ve Karisimlarin Belirli Polimorflarinin Sonraki Kristalizasyonu Tanimlayici bir düzenlemede, Formül l'in Bilesigini içeren tiasümisinlarin bir karisimi, asagidaki adimlari içeren bir proses yoluyla hazirlanir: (i) besin ortaminda karisimi biriktirmek üzere bir besin ortami içinde bir mikroorganizmanin kültürlenmesi; ve (ii) besin ortamindan karisiminin izole edilmesidir; burada besin ortami karisimi adsorbe etmek üzere bir adsorban içerir.

Besin ortami tercih edildigi üzere agirlikça yaklasik %0.5 ila yaklasik 15 adsorban içerir. Adsorban tercih edildigi üzere bir adsorban reçinedir. Daha tercih edildigi üzere XAD1600, IRC50 veya Duolite® XAD761'dir. Mikroorganizma tercih edildigi üzere Dacty/osporangi'um aurantiacum hamdenensi's alt türleridir. Besin ortami, agirlikça bunlara dayanan asagidaki kombinasyonu içerir: yaklasik %02 ila yaklasik %10 CaCOs, yaklasik %0.05 ila yaklasik %2 kazamino asit, yaklasik %0.05 ila yaklasik %2 mantar özütü ve yaklasik %05 ila yaklasik %15 XAD-16 reçinedir. Kültürleme adimi tercih edildigi üzere yaklasik 25 °C ila yaklasik 35 °C'Iik bir sicaklikta ve yaklasik 6.0 ila yaklasik 8.0'Iik bir pH'da yürütülür.

Fermantasyonun tamamlanmasi üzerine, kati kütle (adsorban reçine dahil olmak üzere) elekten geçirme yoluyla besi yerinden ayrilir. Kati kütle, örnegin etil asetat gibi organik solventler ile ayristirilir akabinde düsürülmüs basinç altinda konsantre edilir.

R-Tiasümisin B`nin yapisi (ana en aktif bilesendir) Formül l'de asagida gösterilir. R- Tiasümisin B'nin X-isini kristal yapisiaköz metanol Içinde büyümüs, renksiz, paralel yüzlü biçimli bir kristal (0.08 x 0.14 x 0.22 mm) olarak elde edilmistir. Bu x-isini yapisi, asagida gösterilen yapiyi dogrular. Resmi kimyasal ismi, 3-[[[6-DeoksI-4-O-(3,5-dikloro- 2-etil-4,6-dihidroksibenzoil)-2-O-metil-ß-D-mannopiranozil]0ksi]-metil]-12(R)-[[6-de0ksi- -C-metiI-4-O-(2-metil-1-oksopropiI)-P-D-likso-heksopiranozil]oksi]-1 1(S)-etil-8(S)- pentaen-2-on. r 2` I` 1,/ i. ,i U 7.5.' J:) 1" x" \` /Ç 7.2.1 R-Tiasümisin B'nin Analitik Verisi R-Tiasümisin B'nin analitik verisidir (neredeyse tamamen (diger bir deyisle, > %90) R- Tiasümisin B7dir). mp 166 - : MS m/z (ESI) 1079.7(M + Na)*; 1H NMR (, 5.83 (br s, 11.4. 7.3. R-Tiasümisin B'nin bir Birinci Polimorfunun Preparati Bulusun bir diger tanimlayici düzenlemesi, tiasümisinlerin bir karisimindan Formül l'in bir Bilesiginin bir polimorfunu üretmeye yönelik asagidaki adimlari içeren bir prosesi a) metanol, su, asetonitril, asetik asit veya bunun izopropil alkol karisimlarini içeren solüsyonun bir minimum miktarinda Formül I'in bir Bilesiginin yaklasik % 75 ila yaklasik % 100iünü içeren tiasümisinlerin bir ham karisiminin çözülmesi; b) Formülün (I) bir Bilesiginin bir birinci polimorfunu çöekltmek üzere 3 ila 7 gün boyunca oda sicakliginda (örnegin, yaklasik 22 °C) dururken, a)'nin solüsyonunun buharlastirilmasi; ve o) teknikte bilinen teknikler yoluyla polimorfun solüsyondan ayrilmasidir. 7.3.1. R-Tiasümisin B'nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlavici Örnek 1'i Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, ham silika kolonu içeren bir Biotage Flash 75L sistemin kullanilmasi ile ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Formül I'in Bilesiginin %75-80'ini içeren toplanan fraksiyonlar kombine edilmistir ve bir çökelti üretmek üzere orijinal hacmin üçte-birine konsantre edilmistir. Çökelti filtrelenir ve su ile yikanir. Kati, kirli beyaz bir toz saglamak üzere yüksek vakum altinda kurutulmustur. HPLC analizi, Formül l'in Bilesiginin yaklasik %78'ini ana ürün olarak ve küçük bilesen olarak tiasümisinlerin bir karisimini göstermistir.

Formül l2in Bilesiginin yaklasik %78'ini içeren tiasümisinlerin karisimi, 2 mL metanol içinde çözülmüstür akabinde 1 mL su eklenmistir. Solüsyon, bir kristalin çökelti üretmek üzere 7 gün boyunca oda sicakliginda dururken buharlastirilmistir. Kristal, filtrasyon yoluyla solüsyondan ayrilir. Metanol/suyun yeniden kristalizasyonundan sonra, kristaller HPLC'ye dayanarak Formül I'in Bilesiginin yaklasik %90'ini içerir. 7.3.2. R-Tiaiümisin ?nin bir Polimorfiwn Pregaratinin Tanimlavici Örnek g Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, ham silika kolonu içeren bir Biotage Flash 150 sistemin kullanilmasi ile ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Formül l'in Bilesiginin yaklasik %80-88'ini içeren toplanan fraksiyonlar kombine edilmistir ve bir çökelti üretmek üzere orijinal hacmin üçte-birine konsantre edilmistir. Çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Kati yüksek vakum altinda kurutulmustur. HPLC analizi, Formül I'in Bilesiginin %85.4'ünü ana ürün olarak ve küçük bilesen olarak tiasümisinlerin bir karisimini göstermistir.

Formül I'in Bilesiginin yaklasik %85'ini (diger bir deyisle, 1000 mg) içeren karisim, 1:1 metanol su oranlarinda metanol ve suyun bir karisiminin 20 mL'si içinde çözülmüstür.

Solüsyon, bir polimorf kristalin çökelti üretmek üzere 3 gün boyunca oda sicakliginda buharlastirilmistir/bekletilmistir. Kristal, filtrasyon yoluyla solüsyondan ayrilmistir.

Elde edilen bilesim, Formül I`in bir Bilesiginin bir birinci polimorfu ve HPLC analizine dayanarak tiasümisin bilesiklerin en az birisini içeren bir karisimdir. Bilesim, 165-169 °C'Iik bir erime noktasina sahiptir. 7.3.3. R-Tiasümisin ?nin bir Polimorfunun Preparat_inin Tanimlayici Örnek 3'i_j Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, ham C18-HS silika kolonu içeren bir Biotage Flash 75L sistemin kullanilmasi ile ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Formül l'in Bilesiginin >%90'ini içeren toplanan fraksiyonlar kombine edilmistir ve hacmin üçte-birine konsantre edilmistir. Çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Kati yüksek vakum altinda kurutulmustur. Tozu gösteren HPLC analizi Formül I'in Bilesiginin %94.0'ini içerir.

Kati, X-isini kirinimi (XRD) ve Diferansiyel Taramali Kalorimetri (DSC) yoluyla test edilmistir (Bakiniz Sekiller 2 ve 4). Katinin X-isini kirinimi, 7.7°'nin 29 açilardaki pikleri gösterir ve katiyi belirten 18.8° ± 0.1 Formül I'in bir Bilesiginin bir birinci polimorfunun formudur. DSC grafigi yaklasik 169 °C'de baslayan bir endotermik egriyi ve 177 °C'de piki gösterir. 7.3.4. R-Tiasümisin B'nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 4'ü Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, ham kolonu içeren bir Biotage Flash 75L sistemin kullanilmasi ile ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Formül l'in Bilesiginin >%90”ini içeren toplanan fraksiyonlar kombine edilmistir, üçte-birlik su hacmi eklenmistir ve gece boyunca oda sicakliginda birakilmistir. Çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Kati yüksek vakum altinda kurutulmustur. Tozu gösteren HPLC analizi Formül I'in Bilesiginin %94.7'sini içerir.

Formül I'in Bilesiginin %94.7'sini içeren toz (diger bir deyisle, 98 mg) 3 mL'Iik metanol içinde çözülmüstür ve akabinde 1 mL'Iik su eklenmistir. Solüsyon, bir kristalin çökelti üretmek üzere 7 gün boyunca oda sicakliginda buharlastirilmistir ve bekletilmistir.

Kristaller filtrasyon yoluyla solüsyondan ayrilmistir ve 3:1 metanol/su ile yikanmistir.

Kristaller X-isini kirinimi yoluyla analiz edilmistir. Çökeltinin bilesimi, 166-169 °C'Iik bir erime noktasi ile HPLC analizine dayanarak Formül l'in bir Bilesigini içeren bir karisimdir. 7.3.5. R-Tiasümisin ?nin bir Polimorfunun Preparat_inin Tanimlayici Örnek 5'i Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, karisim bir kolon üzerinde saflastirilmistir ve tiasümisinlerin bir karisiminin bir 0.06 g'i 16 mL'Iik metanol ve 4 mL`Iik su içinde 20 mL'Iik bir sisede çözülmüstür. Sise, parafilm ile kaplanmistir ve igne delikleri delinmistir. Kaplanmis sise bir kurutucu içine yerlestirilmistir ve on gün boyunca oda sicakliginda depolanmistir. Parafilm kaplamasi akabinde çikarilmistir ve sise kurutucuya geri koyulmustur. Kristalin materyali, parafilmin çikarilmasindan sonra üç ila bes gün içinde üretilir. Kristalin materyali metanol ve suyun bir solüsyonu ile yikanmistir ve Formül l'in Bilesigi %75.6,da izole edilmistir. üzere Sekil 3'te gösterilir. 7.3.6. R-Tiasümisin B”nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 6'si I_zopropanolden bir Polimorfun Prem Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, ham silika kolonu içeren bir Biotage Flash 150L sistemin kullanilmasi ile ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Formül l'in Bilesiginin %80-88'ini içeren toplanan fraksiyonlar kombine edilmistir ve bir çökelti üretmek üzere orijinal hacmin üçte-birine konsantre edilmistir. Çökelti filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Kati yüksek vakum altinda kurutulmustur. Tozu gösteren HPLC analizi Formül l'in Bilesiginin %85.4'ünü izopropanol içinde çözülmüstür. Solüsyon çözünebilirligi artirmak üzere isitilmistir ve akabinde çözülemeyen materyalleri çikarmak üzere filtrelenmistir. Temiz solüsyon, bir kristalin çökelti üretmek üzere 14 gün boyunca oda sicakliginda buharlastirilmistir/bekletilmistir. Kristal, filtrasyon yoluyla solüsyondan ayrilir. Çökeltinin bilesimi, Formül I'in Bilesigini ve 163-165 °C'lik mp ile HPLC analizine dayanan diger ilgili maddelerden en az birini içeren bir karisimdir. Çökeltinin X-isini kirinimi, 7.6° ve 15.4°'Iik 20 açilarda pikleri gösterir. 7.3.7. R-Tiasümisin B'nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 7'si Örnegin Kisim 7.17de açiklandigi üzere fermantasyon prosesi ve kolon saflastirilmasindan sonra, Formül l'in Bilesiginin bir karisimi (>%90, 159) metanolün minimum miktarinda (yaklasik 20 mL ile yaklasik 30 mL) çözülmüstür ve solüsyon bir polimorf üretmek üzere izopropanol (~100mL) ile tritüre edilmistir. Kati, 165-168 °Cilik erime noktasi ile filtrasyon yoluyla solüsyondan ayrilmistir. polimorf modelini gösterir. 7.3.8. R-Tiasümisin B'nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 5'si Asetonitrilden bir Polimorfun Preparati Yukarida açiklandigi gibi elde edilmis tiasümisinlerin ve (%85.44 Formül l'in Bilesigi, 1000 mg) bir karisimi 30 mL'lik asetonitril içinde çözülmüstür. Solüsyon, bir kristalin çökelti üretmek üzere 12 gün boyunca oda sicakliginda buharlastirilmistir ve bekletilmistir. Kristal, filtrasyon yoluyla solüsyondan ayrilmistir ve 165-169 °C'lik bir erime noktasi sergiler.

Bu kristalin XRD diyagrami, 7.8°, 15.1°, 18.8°'Iik 2 teta degerini içeren bir polimorfun modelini gösterir. 7.4. R-Tiasümisinin Ilger Polimorflarinin Preparati Formül l'in bir Bilesiginin bir polimorfunu üretmeye yönelik, asagidaki adimlari içeren bir proses ayni zamanda açiklanir: a) etil asetatin bir minimum miktarinda Formül l'in bir Bilesiginin yaklasik % 78 ila yaklasik 100lünü içeren tiasümisinlerin bir ham karisiminin çözülmesi; b) solüsyonun bir polimorfu çökeltmek üzere 3 ila 7 gün boyunca buharlastirilmasi ve bekletilmesi; ve C) polimorfun solüsyondan ayrilmasidir 7.4.1. R-Tiasümisin B'nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 1'si Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, ham silika kolonu içeren bir Biotage Flash 150 sistemin kullanilmasi ile ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Formül I'in Bilesiginin %70-88lini içeren toplanan fraksiyonlar kombine edilmistir ve bir çökelti üretmek üzere hacmin üçte-birine konsantre edilmistir. Çökelti filtrelenir ve su ile yikanir. Kati yüksek vakum altinda kurutulmustur. Tozu gösteren HPLC analizi Formül l'in Bilesiginin %85.4'ünü içerir.

Bu ham tiasümisin karisimi (1000 mg) akabinde 30 mL'Iik etil asetat içinde çözülmüstür. Solüsyon Formül I'in Bilesiginin Polimorf B'sinin bir kristalin çökeltisini üretmek üzere 12 gün boyunca oda sicakliginda buharlastirilmistir ve bekletilmistir.

Kristaller, birinci polimorftan farkli bir polimorfik formunu dogrulayan, yaklasik 153-156 °C'Iik bir erime noktasina sahiptir. 7.4.2. R-Tiasümisin B'nin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 2'si Metanol ve Izopropanolden bir Polimorfun Preparati Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, Formül l'in Bilesiginin degisen miktarlardaki ham materyalin alti farkli yigini, kombinasyonun Kombinasyon metanol içinde çözülmüstür ve döner buharlastirma yoluyla konsantre edilmistir. Konsantre edilmis solüsyon akabinde 156-160 °C'Iik bir erime noktasi ile beyaz bir toz üretmek üzere izopropanol ile karistirilir, filtrenelenir ve vakum ile kurulur.

Beyaz tozun X-isini toz kirinimi, 7.5°, 15.4° ve 18.7°'Iik 2 teta degeri içerir. 7.4.3. R-Tiasümisin Binin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 3'si Kloroformglan Polimorf S'nin Pregarati Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi Üzere fermantasyon prosesinden sonra, Formül l'in Bilesigini içeren tiasümisinlerin bir ham materyali kloroform içinde çözülmüstür ve 156- 160 °C'Iik bir erime noktasi ile bir kati üretmek üzere oda sicakliginda buharlastirma yoluyla konsantre edilmistir. 7.4.4. R-Tiasümisin Binin bir Polimorfunun Preparatinin Tanimlayici Örnek 4'si Asetondan bir Polimorfik Formun Preparati Örnegin Kisim 7.1'de açiklandigi üzere fermantasyon prosesinden sonra, Formül l'in Bilesigini içeren tiasümisinlerin bir ham materyali aseton içinde çözülmüstür ve 156-160 °C'Iik bir erime noktasi ile bir kati üretmek üzere oda sicakliginda buharlastirma yoluyla konsantre edilmistir. 7.5. Formül l'in _Bilesiginin A_morf Formlarinin Pregarati Tiasümisinlerin Amorf Karisiminin Preparati Tiasümisinlerin amorf karisimi, diger hiçbir proses adimi olmadan kolon saflastirma yoluyla elde edilmistir. Alternatif olarak, kloroform veya aseton tiasümisinlerin karisimina eklenebilir ve solvent amorf ürünü üretmek üzere buharlastirilir. Ürünün X-isini toz kirinimi, tanimlanan sifir kirinim pikini sergiler. 8. DENEYSEL VERI 8.1. Polimorf Deneysel Veri Formül l'in bir Bilesiginin bir birinci polimorfu, Diferansiyel Taramali Kalorimetri (“DSC”) ve toz X-Isini Kirinimi (“XRD”) ile karakterize edilir.

Polimorfun DSC grafigi 177 °C`de endotermik bir egri gösterir. pikleri gösterir. XRD 35 W ve 20 ma'da Cu K-alfa radyasyon kullanarak dakika basina 1.0 derece 20 ila 70 derece iki-teta taranarak bir Phillips toz Difraktometre ile analiz edilmistir. Alet hatasi (degisken) 0.04`tür (2 teta degeri).

Formül I'in Bilesiginin çesitli miktarlarini içeren karisimlarin erime noktasi, Tablo 1'de kisaca açiklanir. Bir polimorfun formunda Formül I'in bir Bilesiginin en az %85'i ile aralikta bir erime noktasina sahip oldugu görünür.

Tablo 1: Farkli solvent kosullarinda polimorf karisimlarin erime noktasi Bilesigi Içerigi (%) m Solventi 1 85 165- MeOH/Su 2 85 163- Izopropanol 3 85 164- Asetonitril Bilesigi Içerigi 1%! (3)_ Solventi 4 90 165- MeOH/Izopropanol 94 166- MeOH/SU 6 95 166- MeOH/Su 7 98 163- MeOH/Izopropanol Formül I'in Bilesigi ve istege bagli olarak tiasümisinlerin bir karisimi olan en az bir bilesigi içeren bir karisimdan poliformik kristalin bilesimi, 166-169 °C`Iik bir erime noktasi ile HPLC analizine dayanir. karakteristik pikleri gösterir. Tablo 2, Deney 7.2.2'den R-Tiasümisinin birinci polimorfuna yönelik elde edilmis X-isini kirinim piklerinin bir Iistesidir.

Tablo 2: Deney 7.3.2,den bir Birinci Polimorfa yönelik X-isini kirinim pikleri M Nisgi Yogunluk m Nisgi Yogunluk Tablo 3, Deney 7.3.6'dan Polimorfa yönelik elde edilmis X-isini kirinim piklerinin bir Tablo 3: Deney 7.3.6'dan bir Polimorfa yönelik X-isini kirinim pikleri M Nisgi Yogunluk Iki-Teta Nisgi Yog unluk 8.2. R-Tiasümisinin Ikinci Polimorfu Deneysel Veri Formül I'in Bilesiginin bir ikincipolimorfu ayni zamanda, Diferansiyel Taramali Kalorimetri (DSC) ve toz X-Isini Kirinimi (XRD) ile karakterize edilir.

Polimorf Bynin DSC grafigi 158 °C'de endotermik bir egri gösterir. XRD diyagrami pikleri gösterir. Polimorf B, Erime Noktasi aparati, MEL-TEMP 1001 yoluyla ölçülen, 153-156 °C'Iik aralikta bir erime noktasina sahiptir.

Yukarida tartisilan A ve B'den farkli olarak Formül I'in Bilesiklerinin kristalin polimorfik formlarinin mevcut olduguna ve bu noktada açiklandigina inanilir. A ve B dahil olmak üzere bu kristalin polimorfik formlar ve bunun karisimlarinin amorf formu, Formül l”in Bilesiginin degisen miktarlarini içerir ve belirli durumlarda tiasümisinlerin karisimlari avantajli olarak antibiyotik aktiviteye sahip tibbi preparatlarin üretiminde kullanilabilir.

Kristallerin X-isini toz kirinimi, Polimorf B'nin varligini belirten, 7.5°, 15.7° ve 18.9° ± 0.04'lük 26 açilarda pikler ile Sekil 3'te gösterilir.

Polimorf B'nin DSC grafigi, yaklasik 150 °Clde baslayan endotermik bir egri ve 158°C`de pik gösterir.

Tablo 4, tanimlayici kristalizasyon partisine yönelik izole edilmis olan çesitli verinin kisa bir açiklamasidir.

Tablo 4: Çesitli Partileri Kisaca Açiklayan Veri No. Formül l'in Mp DSC XRD (2 Kristalizasyon Bilesigi Içerigi (°C) (°C)Pik teta) Solventi No. Formül Bilesigi 1 76.3 2 85.3 3 85.4 4 85.4 85.4 7 97.2 8 94.0 9 97.2 96.7 11 98.3 Içerigi (°C) 7.7, 15.0, 18.8, 7.8, 14.9, 18.8, 7.6, 15.4 7.9, 15.0, 7.5, 15.7, 7.5, 15.2, .7, 18.6 7.4, 15.4, 7.6, 15.1, 7.8, 14.8, 7.5, 15.4, 7.7, 15.0, Kristalizasyon Solventi MeOH/Su MeOH/Su Izo-propanol (IPA) Asetonitril MeOH/Izopropanol MeOH/Su MeOH/Su MeOH/IPA Yogunluk 2 7 12 17 22 Kirinim Açisi (Iki Tata) Yogunluk 100 . 1 1 Kinnim Açisi (Iki Teta) .2: 1+4? [ Sicaklik (derece C) 180 200 220

Claims (1)

1. ISTEMLER . Formül !in bir bilesigini içeren bir kristalin polimorf olup: HO., . !fx 500" P R 1 >.- > &Ça FDmiul l açilarda en az piklere sahip olmasi ile karakterize edilmesidir. . Istem 1'in kristalin polimorfu olup, özelligi ayrica bir DSC endotermin 174°C ila 186°C`Iik aralikta olmasi ile karakterize edilmesidir. . Bir farmasötik bilesim olup, özelligi Istem 1 veya Istem 2'nin kristalin polimorfunu içermesidir. . Istem 3'ün farmasötik bilesimi olup, özelligi Formül I'in polimorfunun toplam agirligin %75 ila %99.99'unda mevcut olmasidir ve burada farmasötik bilesim bir kati dozaj formundadir. . Istem 3iün farmasötik bilesimi olup, özelligi Formül I'in polimorfunun toplam agirligin en az %85'inde mevcut olmasidir ve burada farmasötik bilesim bir kati dozaj formundadir. . Istem 3'ün farmasötik bilesimi olup. özelligi Formül I'in polimorfunun toplam agirligin en az %90'inda mevcut olmasidir. . Istem Siün farmasötik bilesimi olup, özelligi Formül I'in polimorfunun toplam agirligin en az %95'inde mevcut olmasidir ve burada farmasötik bilesim bir kati dozaj formundadir. Istem 3'ün farmasötik bilesimi olup, özelligi Formül I'in polimorfunun toplam agirligin yaklasik en az %99'unda mevcut olmasidir ve burada farmasötik bilesim bir kati dozaj formundadir. Istem 6'nin farmasötik bilesimi olup, özelligi farmasötik bilesimin bir kati dozaj formunda olmasidir. Istemler 3 ila 9lun herhangi birinin farmasötik bilesimi olup, özelligi ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içermesidir. .Istemler 3 ila 10`dan herhangi birinin farmasötik bilesimi olup. özelligi bir memelide bakteriyel enfeksiyonlarin tedavi edilmesinde veya bunlarin önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir. Istem 11yin farmasötik bilesimi olup, özelligi memelinin insan olmasidir. Istem 11 veya 12'nin farmasötik bilesimi olup, özelligi bakteriyel enfeksiyonun Clostridium difHCi/e enfeksiyonu olmasidir. Istemler 11 ila 13'ten herhangi birinin farmasötik bilesimi olup, özelligi bakteriyel enfeksiyonun gastrointestinal bir enfeksiyon olmasidir.