CN101801188A - 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了组合物以及使用这些组合物在对象中治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法。

Description

治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
交叉参考
本申请要求2007年7月12日提交的美国临时申请号60/949,483；2007年11月28日提交的美国临时申请号60/990,900；以及2008年4月11日提交的美国临时申请号61/044,425的权益，其内容通过引用全部并入本文。
技术领域
本发明涉及联合组合物和这些组合物治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的应用。
背景技术
癌症、肿瘤、肿瘤相关性疾病和瘤性疾病状态是严重的并且常常是威胁生命的病症。这些疾病(disease/disorder)——其特征在于快速增殖的细胞生长——一直是研究努力的对象，所述努力针对在其治疗中有效的治疗剂的鉴定。这些药剂延长患者的存活，抑制与瘤相关的快速增殖的细胞生长或影响瘤的退化。
一般而言，手术和放射治疗是被认为局限于局部的癌症治疗的首选方式并且提供最佳的预后。某些癌症的化学疗法治疗通常导致令人失望的存活率但仍旧提供存活益处。例如，在患有非小细胞肺癌的患者中，使用基于铂的化学治疗方案，如使用顺铂或碳铂之一加紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、依立替康、依托泊苷、长春碱或贝伐单抗之一。如果患者无法忍受这种疗法，可以使用单一药剂，如N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，常称为埃罗替尼
Figure GPA00001049798400011
埃罗替尼靶向表皮生长因子受体酪氨酸激酶，其在各种癌症中高度表达并且偶尔突变。如果患者未能对埃罗替尼治疗响应，另外的传统治疗提供有限的益处。
尽管埃罗替尼批准用于治疗IIIB和IV阶段非小细胞肺癌，但与大部分治疗剂一样，其应用带来副作用。例如，常见的副作用——发生在多于30％的服用埃罗替尼的患者中——包括皮疹、腹泻、食欲差、疲劳、呼吸短促、咳嗽、恶心和呕吐。另外，较少见的副作用包括感染、口疡、瘙痒、皮肤干燥、眼刺激、肺纤维化和腹痛。更受关注的是，越来越多人持这样的观点：尽管采用埃罗替尼治疗肿瘤最初可以使肿瘤大小缩小，但肿瘤大小最后变大，这表明耐药的形成等等。埃罗替尼可以代表用于癌症治疗的治疗剂类型，其应用对癌症有效，但由于不完全了解的其它因素，肿瘤形成抗性和进展。
因此，所需求的是癌症治疗的组合物和/或方法，其利用治疗组合中发现的协同作用，所述治疗组合可以增加药剂的效力并且减少和/或消除通常与传统治疗相关的副作用。
发明内容
本发明至少部分基于通过包含COX-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂的组合在治疗病症(condition)如癌症中获得的协同效应。协同作用的一些可能有利的结果包括1)增加治疗效果的功效，2)减少剂量但增加或保持相同的功效以避免毒性，3)最小化或减慢抗药性的形成，以及4)对宿主(或毒性拮抗作用)提供针对目标(或功效协同作用)的选择性协同作用。
尽管本发明的一些实施方式通过包含COX-2抑制剂和EGFR抑制剂的固定剂量组合进行了说明，但本发明的实施方式涵盖其中COX-2抑制剂和EGFR抑制剂以单独剂型提供的组合物和方法。
本发明至少部分基于这样的发现：1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合在癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病治疗中提供许多优势。这些组合可以允许更少量的待被输送的每种具体药剂并且可以产生与更大量的每种具体药剂相同或更好的效果。例如，1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂(以一种固定剂量或以两种单独的剂型提供)的组合增加疗效、减少副作用、降低耐药性，以及当使用固定剂量时减少丸剂配料(pill burden)、增强患者顺应性，从而支持更有利的治疗处理(setting)和结果(outcome)。这些组合可以进一步增加每种具体药剂的益处，所述每种具体药剂否则仅仅轻微有效。同样地，这种协同或增强效应可以用于癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的治疗并且可以克服肿瘤在传统剂量下对药物的抵抗。
应用的方法
本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法。例如，该方法包括以联合疗法给予对象一定量的COX-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂，其中COX-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂组合以给出适于治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的疗法。
本发明进一步提供COX-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂的组合，用于抗瘤(antineoplastic)、抗肿瘤、抗癌联合疗法。在一个实施方式中，本发明提供包含COX-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂组合的组合物。本发明还提供1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂和/或它们药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合作为抗瘤、抗肿瘤或抗癌联合疗法的应用。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有癌症的对象的方法，包含给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。
在一个实施方式中，联合组合物中的1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式：
Figure GPA00001049798400031
其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至6个碳原子的烷基；
R1是具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
R2是未取代的的苯基或被至少一个选自取代基α和取代基β的取代基取代的苯基；
R3是氢原子、卤素原子或烷基，所述烷基具有1至6个碳原子以及是未取代的或被至少一个选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基的取代基取代；
R4是氢原子；烷基，其具有1至6个碳原子以及是未取代的或被至少一个选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基的取代基取代；具有3至8个碳原子的环烷基，芳基；或芳烷基；所述芳基在碳环中具有6至14个环碳原子并且是未取代的或被至少一个选自取代基α和取代基β的取代基取代；
所述芳烷基是具有1至6个碳原子并且其被至少一个上面所限定的芳基取代的烷基；
所述取代基α选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基；
所述取代基β选自烷基，其具有1至6个碳原子并且是未取代的或被至少一个选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基取代基取代；具有1至6个碳原子的烷酰氧基；巯基；具有1至6个碳原子的烷酰硫基；具有1至6个碳原子的烷亚硫酰基；具有3至8个碳原子的环烷氧基；具有1至6个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至6个碳原子的亚烷二氧基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在另一个实施方式中，联合组合物中的1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式：
Figure GPA00001049798400041
R是氢原子、卤素原子或具有1至4个碳原子的烷基；
R1是甲基或氨基；
R2是未取代的苯基或被至少一个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；烷基，其具有1至4个碳原子并且其被至少一个选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的取代基取代；具有1至4个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子未取代烷基或具有1至4个碳原子并且被至少一个选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的取代基取代的取代烷基；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子并且被至少一个选自羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的取代基取代的取代烷基；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且其是未取代的或被至少一个选自如下的取代基取代：卤素原子；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子并且被至少一个选自羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的取代基取代的烷基；以及具有3至7个碳原子的环烷氧基；在烷基部分中具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基的芳烷基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在进一步的实施方式中，本发明提供1，2-二苯基吡咯衍生物的联合组合物，其中：
R是氢原子；
R1是氨基；
R2是未取代的苯基或被至少一个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤烷基、具有1至4个碳原子的卤烷氧基和具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的卤烷基；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；取代烷基，其具有1至4个碳原子并且被至少一个选自羟基和具有1至4个碳原子的烷氧基的取代基取代；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且其是未取代的或被选自下列的至少一个取代基取代：羟基；卤素原子；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；烷基，其具有1至4个碳原子并且其是未取代的或被至少一个卤素原子取代；以及具有3至7个碳原子的环烷氧基；以及在烷基部分中具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基的芳烷基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在又一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物选自：4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-2-(4-甲基苯硫基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-1-(4-甲基苯硫基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯；和1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)吡咯。
在一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
在另一个实施方式中，EGFR抑制剂是埃罗替尼(erlotinib)。
在进一步的实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在又一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂以任一顺序相继给药或同时给药。
在一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物被首先给药。
在另一个实施方式中，EGFR抑制剂被首先给药。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括通过包含下列的给药方式给予所述组合：口服、肠胃外、口腔、鼻内、硬膜外、舌下、肺部、局部、直肠或经皮给药。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中所述组合作为单一剂型口服给药。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一剂型增强患者顺应性和/或减少丸剂配料。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一剂型是单一胶囊或单一片剂。
在又一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中所述组合物作为单一片剂被提供。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包含通过选自静脉内、皮下、鞘内和肌肉内给药的肠胃外给药方式给予所述组合。
剂量
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包含以单一片剂给予所述组合，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg至约450mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg的埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100mg的埃罗替尼。
在又一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约200mg的埃罗替尼。
在又一实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约300mg的埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约450mg的埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg的埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg的埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约200mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡和约300mg的埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约450mg的埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包含给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物适于每日一次给药。
在进一步的实施方式中，本发明提供这样的方法：其中给予所述组合与单独给予所述组合的一种组分相比增强对象的治疗。
癌症类型
在又一个实施方式中，本发明提供这样的方法：其中给予所述组合减少癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病治疗的副作用。
在一个实施方式中，癌症选自：口腔癌、前列腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、肛门癌、肾癌、外阴癌、乳腺癌、口咽癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、尿道癌、小肠癌、胆管癌、膀胱癌、卵巢癌、喉癌、下咽癌、胆囊癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、神经胶质瘤；副甲状腺癌、阴茎癌、阴道癌、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病相关性疾病、蕈样肉芽肿病和骨髓增生异常综合征。
在另一个实施方式中，癌症是非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌或头颈癌。
在又一实施方式中，癌症是癌(carcinoma)、肿瘤、瘤、淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或胚细胞瘤。
在一个实施方式中，癌选自癌、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、肾上腺皮质癌、高分化癌、鳞状细胞癌、浆液性癌、小细胞癌、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、胰岛细胞癌、燕麦细胞癌、磷状癌、未分化的癌、疣状癌、肾细胞癌、乳头状浆液性腺癌、merke1细胞癌、肝细胞癌、软组织癌、支气管腺癌、毛细管癌、前庭大腺癌、基底细胞癌、癌肉瘤、乳头状瘤/癌、透明细胞癌、子宫内膜样腺癌、间皮癌、转移性癌、粘液表皮样癌、胆管癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。
在另一个实施方式中，肿瘤选自：星形细胞肿瘤、恶性间皮肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、维尔姆斯肿瘤、垂体肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养层细胞肿瘤、脑肿瘤、松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤、内胚窦肿瘤、类瘤、中枢大脑星形细胞瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰岛素瘤、髓质上皮瘤、浆细胞瘤、血管活性肠多肽瘤和嗜铬细胞瘤。
在又一实施方式中，瘤选自：上皮内瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、浆细胞瘤、上皮内磷状细胞瘤、子宫内膜增生、灶性结节性增生、血管内皮瘤和恶性胸腺瘤。
在进一步的实施方式中，淋巴瘤选自：神经系统淋巴瘤、AIDS-相关性淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在另一个实施方式中，黑素瘤选自：肢端雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、腺癌结节性黑素瘤和血管瘤。
在又一实施方式中，肉瘤选自腺瘤、腺肉瘤、软骨肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、尤因氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤和假性肉瘤。
在一个实施方式中，神经胶质瘤选自：神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤和下丘脑和视觉通路神经胶质瘤。
在另一个实施方式中，胚细胞瘤选自：肺母细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血管母细胞瘤。
EGFR抑制剂
在进一步的实施方式中，本发明提供其中EGFR抑制剂是小分子化合物或抗体的方法。
在一个实施方式中，本发明提供其中小分子化合物选自下列的方法：ZM-254530、BIBX-1382、雷弗霉素(reveromycin)A、吉非替尼、CGP-57148、CGP-59326、4-(3-氯)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、酪氨酸磷酸化抑制剂、PKI-166、PD 153035、EKB-569和4-(苯基氨基)喹唑啉或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在另一个实施方式中，本发明提供其中抗体选自下列的方法：EGF受体抗体、MR1scFvPE38KDEL MDX-447、MDX-210、MD-72000、MDX-260、韦恩抗-EGFR Mab、抗-EGFr Mab、抗-EGFr MAb、Genen抗-EGFR Mab、MAb DC-101、曲妥珠单抗、抗-VEGF单克隆、抗-EGFR-DM1Ab、MAb 4D5、BAB-447、EMD-55900、EMD-6200、-82633、抗-EGFR Mab、MAb 4D5、西妥昔单抗、抗-EGFr MAb、抗-flk-1、CCX、CCZ、抗-flk-1、AG-514、AG-568、抗-EGFR-DM1Ab、MDX-447、TgDCC-E1A和C225、马妥珠单抗、帕尼单抗、DWP-408和RC-3940II。
在另一个实施方式中，EGFR抑制剂选自：缪勒管(muellerian)-抑制激素、TNP-470、替可加兰钠、EGF受体反义、PI-88、寡核苷酸、菠萝蛋白酶分子、双调蛋白、EGF融合毒素、EGF融合蛋白、双调蛋白hbEGF-毒素、hbEGF-毒素和EGF融合蛋白。
应用的进一步方法
在一个实施方式中，本发明提供诱导肿瘤细胞分化的方法，该方法包括使细胞与有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触从而该组合诱导肿瘤细胞分化。
在一个实施方式中，本发明提供抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括使癌细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触从而该组合抑制癌细胞的增殖。
在另一个实施方式中，本发明提供减少癌细胞增生的方法，该方法包括向细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，从而细胞增殖的减少大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物或单独EGFR抑制剂引起的减少。
在一个实施方式中，本发明提供调节用ATP分子自磷酸化的方法，该方法包括给癌细胞输送有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合抑制通过ATP分子的自磷酸化。
在进一步的实施方式中，本发明提供抑制肿瘤细胞转移的方法，该方法包括给予有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，以便所述组合抑制肿瘤细胞的转移活性。
在一个实施方式中，本发明提供诱导癌细胞凋亡的方法，该方法包括使癌细胞与足以诱导凋亡的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR激酶的组合接触。
在另一个实施方式中，本发明提供使EGFR-抑制剂抵抗癌细胞对EGFR抑制剂敏化的方法，该方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合使癌细胞对EGFR抑制剂敏化。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌细胞中EGFR抵抗的方法，该方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合。
在进一步的实施方式，本发明提供调节癌细胞中前列腺素合成的方法，该方法包括使细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中所述组合抑制癌细胞中的前列腺素合成。
在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中环加氧酶表达的方法，该方法包括向细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合抑制癌细胞中的环加氧酶表达。
在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中血管生成的方法，该方法包括使细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中所述组合抑制癌细胞中的血管生成。
在另一个实施方式中，本发明提供减少对象瘤和/或瘤相关性疾病的传统治疗中剂量的方法，该方法包括给予对象1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合减少瘤和/或瘤相关性疾病的传统治疗中的剂量。
在一个实施方式中，本发明提供治疗瘤和/或瘤相关性疾病的方法，该方法包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们各自的药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。
在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生和EGFR抑制剂组合的组合物，其中EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物为单一剂型。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一剂型增强患者顺应性和/或减少丸剂配料。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其包括通过包含口服、肠胃外、口腔、鼻内、硬膜外、舌下、肺部、局部、直肠或经皮给药的给药方式给予本发明所述的组合。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，其包括通过选自静脉内、皮下、鞘内和肌肉内给药的肠胃外给药给予本发明的组合。
在一个实施方式中，本发明提供包括以单一剂型给予所述组合的方法。
在又一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂单一片剂组合的组合物，其中单一剂型是单一胶囊或单一片剂。
在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物为单一片剂的形式。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg至约450mg的埃罗替尼。
在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg的埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约200mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约300mg的埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约450mg埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100mg埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约200mg埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约300mg埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一片剂组合物，其中单一片剂包含约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约450mg埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物适于每天一次给药。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中EGFR抑制剂是小分子化合物火抗体。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和小分子组合的组合物，其中小分子化合物选自：ZM-254530、BIBX-1382、雷弗霉素A、吉非替尼、CGP-57148、CGP-59326、4-(3-氯)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、酪氨酸磷酸化抑制剂、PKI-166、PD 153035、EKB-569和4-(苯基氨基)喹唑啉或它们药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中EGFR抑制剂是选自下列的抗体：EGF受体抗体、MR1scFvPE38KDEL MDX-447、MDX-210、MD-72000、MDX-260、韦恩抗-EGFR Mabs、抗-EGFr Mab、抗-EGFr MAb、Genen抗-EGFR Mab、MAb DC-101、曲妥珠单抗、抗-VEGF单克隆、抗-EGFR-DM1Ab、MAb 4D5、BAB-447、EMD-55900、EMD-6200、-82633、抗-EGFR Mab、MAb 4D5、西妥昔单抗、抗-EGFr MAb、抗-flk-1、CCX、CCZ、抗-flk-1、AG-514、AG-568、抗-EGFR-DM1Ab、MDX-447、TgDCC-E1A、C225、马妥珠单抗、帕尼单抗、DWP-408和RC-3940II。
在又一实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物包含低于癌症传统治疗剂量的EGFR抑制剂。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物减少癌症治疗的副作用。
在又一个实施方式中，本发明提供治疗方法，其包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合物增强癌症的治疗。
药物组合物
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的药物组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的药物组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的药物组合物，其中EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在又一实施方式中，本发明提供治疗癌症的药物组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
制造的试剂盒/产品
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的试剂盒，其包含单一剂型和关于给药的说明书，所述单一剂型包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合。
在一个实施方式中，本发明提供具有组合物的治疗癌症的试剂盒，所述组合物包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
通过引用而并入
在本说明书中描述的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，达到与每个单独的出版物、专利和专利申请特别地和个别地被表示通过引用而并入的相同的程度。
附图说明
图1提供说明结肠直肠癌中COX-2表达水平的图。
图2提供EGFR和COX途径之间相互作用的说明。
图3提供说明A431外阴磷状细胞癌异体移植研究结果的图。
具体实施方式
为了帮助对本文阐述的公开内容的理解，下面对许多术语进行了定义。
定义
如本文所用，“异常的细胞生长”指不依赖正常调节机制(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。其包括，但不限于，下列细胞的异常生长：(1)良性和恶性肿瘤细胞(肿瘤)，其表达激活的Ras致癌基因；(2)良性和恶性肿瘤细胞，其中Ras蛋白由于另一个基因中致癌基因的突变而激活；(3)良性和恶性的其它增殖性疾病的细胞，其中存在异常的Ras激活。这些良性增殖性疾病的实例是牛皮癣、良性前列腺肥大、人乳头状瘤病毒(HPV)和再狭窄。异常的细胞生长还指和包括细胞的异常生长——良性和恶性，其由酶：法尼基蛋白转移酶、蛋白激酶、蛋白磷酸酶、脂质激酶、脂质磷酸酶的活性或者转录因子或细胞内或细胞表面受体蛋白的活性引起。
如本文所用，“瘤”是异常的、不受调控的和紊乱的细胞增殖，其由于自主生长和体细胞突变而区别于正常细胞。瘤性细胞的积聚也被称为瘤或肿瘤。随着瘤细胞生长和分化它们将其基因突变和增殖特征传递给子代细胞。在一些实施方式中，瘤可以是良性的或恶性的。
如本文所用“转移”指肿瘤细胞经由淋巴管或血管的散播。转移还指肿瘤细胞通过直接蔓延而迁移穿过浆膜腔或蛛网膜下或其它空间。通过转移过程，迁移至身体其它区域的肿瘤细胞在远离初始出现的位置的区域中形成瘤。
如本文所讨论，“血管生成”在肿瘤和转移中是显著的。已经发现，血管生成因子与几种实体肿瘤如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤相关。肿瘤在没有血液供应以提供营养和去除细胞废物的情况下无法扩散。血管生成是重要的肿瘤包括实体肿瘤如肾细胞癌、肝细胞癌和良性肿瘤如听神经瘤和神经纤维瘤、沙眼和化脓性肉芽肿。血管生成已经与来自血液的肿瘤如白血病相关。相信血管生成在引起白血病的骨髓异常中起作用。防止血管生成可以阻止癌性肿瘤的生长和由于肿瘤的存在而对对象造成的损害。
术语“对象”指动物，包括，但不限于，灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可以交换地用于指，例如，哺乳动物对象如人对象。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”含义包括缓解或除去疾病(disorder/disease)或病症；或与疾病或病症相关的一种或更多种症状；或者缓解或根除疾病或病症本身的原因(一个或多个)。
术语“治疗有效量”指这样的化合物量：其在给药时足以预防被治疗疾病或病症的一种或更多种症状的发展或在某种程度上缓解被治疗疾病或病症的一种或更多种症状。术语“治疗有效量”还指这样的化合物量：其足以引起研究者、兽医、医学博士或临床医生所探究的细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学应答。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”指药学上可接受的物质、组合物或运载体，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊化物质。从与药物配制物的其它成分相容的意义上来看每种组分必须是“药学上可接受的”。其也必须适合用于与人和动物的组织或器官接触而没有过多的毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症，符合合理的益处/风险比。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；LippincottWilliams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等，Eds.，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash and Ash Eds.，GowerPublishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson Ed.，CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2004)。
术语“药物组合物”指本文公开的化合物与其它化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进化合物向有机体的给药。在现有技术中存在的给予化合物的多种技术，包括，但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸反应而获得，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。
环加氧酶
环加氧酶(COX)负责称为前列腺素类的重要生物调节剂的形成的酶，前列腺素类包括前列腺素、环前列腺素和血栓烷。COX将花生四烯酸，ω-6必需脂肪酸，转化成前列腺素H2(PGH2)，系列-2前列腺素类的前体。该酶包含两个活性位点：具有过氧化物酶活性的血红素，其负责将PGG2还原为PGH2，以及环加氧酶位点，其中花生四烯酸被转化成过氧羟基内过氧化物前列腺素G2(hydroperoxy endoperoxide prostaglandinG2)(PGG2)。该反应通过过氧化物酶活性位点产生的酪氨酸根从花生四烯酸夺取氢原子来进行，然后两个氧分子与花生四烯酸根反应，得到PGG2。
COX-1是组成酶，其负责胃粘膜和肾脏等位点中前列腺素的生物合成。COX-2是可诱导基因产生的酶，其负责炎性细胞中前列腺素的生物合成。炎症引起COX-2的减少，导致前列腺素类(前列腺素E2)的释放，这敏化外周伤害性感受器末端并且产生局部的疼痛超敏性、炎症和水肿。
在以前，医师已经用NSAID的方案如，例如，阿司匹林和异丁苯丙酸治疗炎症相关性疾病。不期望的是，然而，一些NSAID已知引起经受持续长期的NSAID治疗方案的患者胃肠道(GI)出血或溃疡。Henry等，Lancet，1991，337，730。通过这样的发现来减少常用的NSAID的不期望的副作用是可能的：与前列腺素合成途径中作为第一个步骤的花生四烯酸的转化有关的两种环加氧酶是环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)。
许多常用的NSAID现在已知是COX-1和COX-2的抑制剂。因此，当以足够高的水平给药时，这些NSAID不仅缓解COX-2活性的炎性后果而且抑制COX-1的有益的胃部维持活性。对花生四烯酸代谢区域的研究已经导致这样的化合物的发现，所述化合物选择性抑制COX-2酶的程度比抑制COX-1的程度大。相信这些COX-2选择性抑制剂提供这些优势：其包括预防或减少炎症的能力而避免与COX-1抑制相关的有害副作用。因此，COX-2选择性抑制剂已经显示很大的希望，以用于治疗，特别是要求维持给药的治疗中，如对于疼痛和炎症控制。
如本文所用，术语“环加氧酶-2抑制剂”和“Cox-2抑制剂”——其在本文中可以交换使用——指抑制环加氧酶-2酶(COX-2)而与环加氧酶-1酶(COX-1)抑制程度无关的化合物，以及包括这些化合物的药学上可接受的外消旋物、对映异构体、互变异构体、盐、酯和前体药物。因此，为了本公开，化合物被认为是COX-2抑制剂——尽管该混合物抑制COX-2的程度等于、大于或小于其抑制COX-1的程度。因此，本文中COX-2抑制剂包含许多传统的非选择性NSAID。
COX-2选择性抑制剂
本公开的实施方式有用的COX-2抑制剂是选择性或优先抑制COX-2的程度大于抑制COX-1的程度的药剂或化合物。在本文中这些药剂和化合物的术语为“COX-2选择性抑制剂”。
实践中，在对COX-2选择性抑制剂的选择性的试验中，观察到的选择性随进行试验的条件和被测试化合物的不同而不同。例如，COX-2抑制剂的选择性可以测量为COX-1抑制的体外或体内IC50值除以COX-2抑制的相应的IC50值的比值(COX-1IC50/COX-2IC50)。本文中COX-2选择性抑制剂因此是COX-1IC50/COX-2IC50大于1的任意抑制剂。在各种实施方式中，该比值大于约2、大于约5、大于约10、大于约50或大于约100。
在一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约1。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约2。在进一步的实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约5。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约7.8。在又一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约10。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约20。在进一步的实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约50。在又一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约100。在一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1-2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中EGFR抑制剂是埃罗替尼。在进一步的实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1-2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼并且其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约1、约2、约5、约7.8、约10、约20、约50和约100。
在一个实施方式中，本发明提供治疗肿瘤和/或肿瘤相关性疾病的方法，其包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约1。在一个实施方式中，本发明提供治疗肿瘤和/或肿瘤相关性疾病的方法，其包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中COX-2对于COX-1抑制的选择性的比值大于约2。在进一步的实施方式中，本发明提供治疗肿瘤和/或肿瘤相关性疾病的方法，其包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约5。在又一个实施方式中，本发明提供治疗肿瘤和/或肿瘤相关性疾病的方法，其包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约10。在一些实施方式中，本发明提供治疗肿瘤和/或肿瘤相关性疾病的方法，其包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约20、约50和约100。在其它实施方式中，本发明提供治疗肿瘤和/或肿瘤相关性疾病的方法，其包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1-2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中COX-2与COX-1抑制选择性的比值大于约1、约2、约5、约7.8、约10、约20、约50和约100。
如本文所用，对于COX-1或COX-2抑制剂，术语“IC50”指需要产生COX-1或COX-2活性50％抑制的化合物浓度。在一个实施方式中，用于本公开的1，2-二苯基吡咯衍生物具有低于约3μM的COX-2IC50。在另一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物具有低于约2.8μM的COX-2IC50。在又一实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物具有低于约2μM的COX-2IC50。在一些实施方式中，用于本公开的1，2-二苯基吡咯衍生物具有低于约1μM、低于约0.5μM或低于约0.2μM的COX-2IC50。用于本公开的1，2-二苯基吡咯衍生物可以具有大于约1μM的COX-1IC50，例如大于约20μM。在一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中IC50低于约1μM。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中IC50低于约0.5μM。在进一步的实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中IC50低于约0.2μM。在一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。在另一个实施方式中，EGFR抑制剂是埃罗替尼。在进一步的实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中IC50低于约3μM、约2.8μM、约2μM、约1μM、约0.5μM和约0.2μM。
相比COX-1抑制对COX-2显示出高度选择性的COX-2抑制剂可以表示出减少常用NSAID-诱发的副作用发生率的能力。在一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中NSAID-诱发的副作用基本上被减弱。例如，NSAID-诱发的副作用包括，但不限于，恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲降低、皮疹、眩晕、头痛、嗜睡、液体滞留、水肿、肾衰竭、肝衰竭、溃疡和术后出血延长。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼并且其中NSAID-诱发的副作用基本上被减弱了。
COX-2选择性抑制剂可以以其前体药物的形式使用。如本文所用，“COX-2前体药物”为通过对象体内代谢或简单的化学过程可以转化成活性COX-2选择性抑制剂的化合物。COX-2选择性抑制剂的前体药物的一个实例是例如盐形式的帕瑞昔布，如帕瑞昔布钠，其是三环COX-2选择性抑制剂伐地考昔的治疗上有效的前体药物。
COX-2的过量表达和癌症
COX-2的过量表达及前列腺素合成途径的上游和下游酶已经在多种癌症类型和一些瘤前病变中被证明。前列腺素通过自分泌或旁分泌途径与它们的受体直接相互作用以提高细胞存活率或刺激血管生成，这已经作为COX酶前致癌功能的分子机制被提出。就此而言，临床前研究表明，COX-2可能与一些种类的肺癌的分子发病机理有关。大部分研究表明，其与非小细胞肺癌有关。患有表达高水平COX-2的非小细胞肺癌的患者存活率明显降低。用选择性COX-2抑制剂赛来昔布治疗人增加患有非小细胞肺癌的患者中化学疗法的抗癌作用。
研究表明，环加氧酶合成的前列腺素在癌症的发生和发展中起关键作用。异常的COX-2表达被报道在结肠直肠癌和腺瘤中，并且已经在各种人癌症，包括乳腺癌中检测到。而且，COX-2在结肠、乳腺、肺、前列腺、食道、胰腺、肠、子宫颈、卵巢、膀胱和头颈部的瘤性病变中过量表达(参见下述表1)。
  肿瘤类型  ％表达COX-2的组织
  结肠直肠癌   70-95
  非小细胞肺癌   70-90
  胃部癌   45-75
  胰腺癌   40-80
  多形性胶质母细胞瘤   40-70
  膀胱癌   50-60
  食道癌   50-60
  乳腺癌   40-50
  卵巢癌   40-60
  前列腺癌   40-60
表1.肿瘤中的COX-2表达
在鼠乳腺中COX-2过量表达足以引起肿瘤。在几种体外动物模型中，COX-2抑制剂抑制肿瘤生长和转移。
除了癌症本身，COX-2也在增生性和瘤性病变内和附近的血管生成的维管结构中表达，表明COX-2在血管生成中起作用。在小鼠和大鼠中，COX-2抑制剂明显抑制bFGF-诱导新血管形成。采用COX-2抑制剂作为化学预防剂、抗血管生成剂和化疗剂被描述在文献中。Koki等，Exp.Opin.，Invest.Drugs，1999，8(10)1623-38。
已经显示，COX-2调控与肿瘤相关的血管生成的一些实施方式。血管生成是吸引人的治疗目标，这是因为其是以特定顺序出现的多级过程，因此提供药物作用的几种可能的靶标。血管生成在肿瘤转移的两个阶段中是重要的。第一个阶段——其中血管生成刺激是重要的——是在肿瘤的血管形成中，其允许肿瘤细胞进入血流并且在整个体内循环。在肿瘤细胞离开原发部位并且停留在第二转移部位后，在新的肿瘤可以生长和扩散之前，血管生成必须发生。因此，防止血管生成可以导致防止肿瘤转移并且可能包含在原发部位的瘤生长。干预其中几个步骤的药剂的实例包括制管张素、内皮抑制素、干扰素α和COX-2选择性抑制剂，其防止形成新血管的细胞生长；以及基于蛋白质的化合物，其同时干预其中几个靶标。
另外，几个研究表明，COX-2表达与侵袭性乳腺癌的参数相关，包括大肿瘤大小、阳性腋窝淋巴结转移和HER2-阳性肿瘤位置。小鼠和大鼠的乳腺肿瘤研究已经表明，中度至高度COX-2表达与乳腺肿瘤的发生有关，所述乳腺肿瘤对用非特异性和特异性COX-2抑制剂治疗敏感。进一步的研究已经显示，前列腺素和COX-2量增加普遍存在于许多癌变前的组织和恶性肿瘤中，包括宫颈发育异常和宫颈癌。升高的前列腺素和COX-2水平基本上是由于抑制细胞凋亡和刺激血管生成的致癌作用。Tsujii and DuBois，Cell，1995，83，493-501。
进一步，COX-2也高度表达于前列腺癌，特别是高级前列腺上皮内瘤和癌的上皮细胞中。用选择性COX-2抑制剂处理人前列腺癌细胞系显示诱导体外和体内细胞凋亡。体内结果也表明，COX-2抑制剂降低肿瘤微血管密度和血管生成。COX-2抑制剂可以防止强效的血管生成因子、血管内皮生长因子的hypnoxic上调。
COX-2的过量表达已经被证实存在于几种癌变前和恶性组织中。Subbaramaiah等，Trends Pharmacol.Sci.，2003，24，96-102。不希望受任何具体理论的限制，表达的增加被认为是PKC信号传导的刺激产物，其刺激MAPK的活性，通过核因子提高COX-2的转录。另外，由于RNA-结合蛋白HuR的结合增强导致癌细胞中COX-2mRNA转录物的稳定性增加，以及细胞外信号相关激酶1和2(ERK 1和2)及p38的活化，被被认为是导致COX-2表达增加。
这些结果表明，COX-2抑制剂可以充当前列腺癌中有效的化学预防剂和化学治疗剂。
COX-2选择性抑制剂
最近发现，非甾体抗炎药(NSAID)的应用与几种癌症类型的预防和治疗相关。Thun等，J.National Cancer Inst.，2002，94(4)，252-66。COX-2抑制剂已经用于治疗癌症和治疗肿瘤。例如，塞来昔布，COX-2选择性抑制剂，对大鼠中成纤维细胞生长因子诱导的角膜血管生成有强有力的抑制。Masferrer等，Proc.Am.Assoc.Cancer Research，1999，40，396。其它COX-2抑制剂已经被描述用于治疗癌症、肿瘤和瘤。FR 27 71 005描述了用于治疗癌症和其它疾病的含有COX-2抑制剂和N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的组合物。进一步，WO 99/18960描述了包含COX-2抑制剂的组合，其可以用于治疗结肠直肠癌和乳腺癌。另外，WO 97/36497描述了用于治疗癌症的包含COX-2抑制剂和5-脂肪加氧酶抑制剂的组合。
1，2-二苯基吡咯衍生物
1，2-二苯基吡咯衍生物和药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物已知具有止痛和抗炎性质。进一步，它们已经显示担当COX-2选择性抑制剂并且从而对于COX-2和/或炎性细胞因子介导的疾病的治疗和预防是有效的。另外，1，2-二苯基吡咯衍生物已经显示治疗与骨再吸收有关或由骨再吸收引起的疾病，如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨关节炎。
这些种类的止痛剂、抗炎剂和/或解热剂不仅对炎性疾病，如疼痛、发热和水肿有效，而且对慢性炎性疾病，如慢性风湿性关节炎和骨关节炎、过敏性炎性疾病、哮喘、脓血症、牛皮癣、各种自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮、青少年型糖尿病、自身免疫性肠道疾病(如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)、病毒感染和肾小球肾炎也有效。
本文描述的1，2-二苯基吡咯衍生物具有通式：
Figure GPA00001049798400221
其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至6个碳原子的烷基；
R1是具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
R2是苯基，其是未取代的或被选自取代基α和取代基β的至少一个取代基取代；
R3是氢原子、卤素原子或烷基，所述烷基具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代；
R4是氢原子；烷基，其具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代；具有3至8个碳原子的环烷基，芳基；或芳烷基；所述芳基在碳环中具有6至14个环碳原子并且是未取代的或被选自取代基α和取代基β的至少一个取代基取代；所述芳烷基是具有1至6个碳原子并且被上述定义的至少一个芳基取代的烷基；
所述取代基α选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基；
所述取代基β选自烷基，其具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代；具有1至6个碳原子的烷酰氧基；巯基；具有1至6个碳原子的烷酰硫基；具有1至6个碳原子的烷亚硫酰基；具有3至8个碳原子的环烷氧基；具有1至6个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至6个碳原子的亚烷二氧基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在一个实施方式中，本发明提供具有下式的1，2-二苯基吡咯衍生物：
其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至4个碳原子的烷基；
R1是甲基或氨基；
R2是未取代的苯基或被选自卤素原子的至少一个取代基取代的苯基；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子的并且被选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代的烷基；具有1至4个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的未取代烷基或具有1至4个碳原子的并且被选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代的取代烷基；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子的并且被选自羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代的取代烷基；具有3至6个碳原子的环烷基；具有6至10个环碳原子的并且是未取代的或被选自卤素原子的至少一个取代基取代的芳基；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子的并且被选自羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基的至少一个取代基取代的烷基；以及具有3至7个碳原子环烷氧基；在烷基部分中具有1至4个碳原子的并且含有至少一个所述芳基的芳烷基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在一个实施方式中，本发明提供1，2-二苯基吡咯衍生物，其中：
R是氢原子；
R1是氨基；
R2是未取代苯基或被选自如下的至少一个取代基取代的苯基：卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤烷基、具有1至4个碳原子的卤烷氧基和具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的卤烷基；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子的并且被选自羟基和具有1至4个碳原子的烷氧基的至少一个取代基取代的取代烷基；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且其是未取代的或被选自如下的至少一个取代基取代；羟基；卤素原子；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子的并且是未取代的或被至少一个卤素原子取代的烷基；和具有3至7个碳原子的环烷氧基；以及在烷基部分中具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基的芳烷基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
在一个实施方式中，R是氢原子。在另一个实施方式中，R是氟原子。在进一步的实施方式中，R是氯原子。在又一个实施方式中，R是甲基。
在一个实施方式中，R1是甲基。在另一个实施方式中，R1是氨基。
在一个实施方式中，R2是苯基。
在一个实施方式中，R3是氢原子。在另一个实施方式中，R3是卤素原子。
在一个实施方式中，R4是氢原子。
术语“芳基”指在一个或更多个芳香环中具有6至14个碳原子的碳环芳香烃基团或稠合到具有3至10个碳原子的环烷基的基团，以及该基团是未取代的或其被选自如下的至少一个取代基取代：羟基、卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基、烷酰氧基、巯基、烷酰硫基、低级烷亚硫酰基、具有选自环烷氧基、低级卤烷氧基和低级亚烷二氧基的至少一个取代基的低级烷基。
在一些实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物选自表2的化合物2-1-2-213，如在美国6,887,893中所公开，通过引用以其全部并入本文。
在一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物选自：4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-2-(4-甲基苯硫基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-1-(4-甲基苯硫基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯；以及1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)吡咯。在另一个实施方式中，本发明提供方法，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
在另一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
合成本文说明的1，2-二苯基吡咯衍生物的方法描述在实施例部分中和美国RE39,420中，其通过引用以其全部并入本文。
Figure GPA00001049798400251
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯具有可选择的化学名称，包括4-[2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺、4-[2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺、TG01、CS-706和apricoxib。其分子式为C19H20N2O3S，分子量为356.4以及CAS注册号为197904-84-0。
受体酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸基从ATP或GTP向位于蛋白底物上的酪氨酸残基转移的酶。蛋白酪氨酸激酶显然在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白作为酪氨酸激酶发挥功能并且其正是通过该过程来影响信号传导。生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长的正常调控中必需事件。在某些条件下，然而，由于突变或过量表达，这些受体可以变得失调；其结果是不受控制的细胞增殖，这可以导致肿瘤生长并且最终导致称作癌症的疾病。Wilks，Adv.Cancer Res.，1993，60，43。生长因子受体激酶和它们的原癌基因——其已经被鉴定并且其是本文提供的组合的靶标——中有表皮生长因子受体激酶(EGFR激酶，erbB致癌基因的蛋白产物)，以及erbB-2(也成为neu或HER2)致癌基因产生的产物。因为磷酸化事件是细胞分裂发生必需的信号以及因为过量表达的或突变的激酶与癌症相关，所以该事件的抑制剂，蛋白酪氨酸抑制剂，对于特征在于不受控制或异常的细胞生长的癌症和其它疾病的治疗具有治疗价值。例如，erbB-2致癌基因受体激酶产物的过量表达与人乳腺癌和卵巢癌相关。Slamon等，Science，1989，244，707。EGFR激酶的失调与表皮样肿瘤和涉及其它主要器官的肿瘤相关。由于失调的受体激酶在癌症发病机理中所起的作用的重要性，因此许多最新的研究已经涉及开发特异性PTK抑制剂作为潜在的抗-癌治疗剂。
受体酪氨酸激酶横跨细胞膜并且具有生长因子如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合结构域、跨膜结构域和细胞内部分，作为激酶其功能是使蛋白中特异性酪氨酸激酶残基磷酸化以及因此影响细胞增殖。EGF受体酪氨酸激酶家族有四个成员：EGFR(HER1、erbB1)；HER2(c-erbB2、erbB2、neu)；HER3(erbB3)；以及HER4(erbB4)。ErbB受体一般通过两种途径转导信号。已知这些激酶经常和异常地表达在常见的人癌症中，如乳腺癌、结肠、直肠或胃的胃肠癌、白血病以及卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中。如先前所讨论，表皮生长因子受体(EGFR)突变和/或过量表达在许多人癌症中，如脑肿瘤、肺肿瘤、鳞状细胞肿瘤、膀胱肿瘤、胃部肿瘤、乳腺肿瘤、头颈部肿瘤、食管肿瘤、妇产科肿瘤和甲状腺肿瘤。
表皮生长因子受体
细胞生长的控制受可溶性生长因子和细胞膜受体的相互作用调节。表皮细胞的有丝分裂刺激中第一个步骤是表皮生长因子(EGF)特异性结合到已知为表皮生长因子受体(EGFR)的膜糖蛋白。EGFR由1,186个氨基酸组成，它们被分成621个残基的细胞外部分和542个残基的细胞质部分，两者通过23个残基的单疏水性跨膜片段连接。Ullrich等，Nature，1986，vol.309，418-25。EGFR的外面部分可以再分成四个结构域。最近，已经证实，结构域III，残基333至460——其两侧是两个半胱氨酸结构域——有可能包含受体的EGFR结合位点。Lax等，Mol.And Cell Biol.，1988，vol.8，1831-34。EGF与结构域III的结合导致多效应答的开启，这导致DNA合成和细胞增殖。
EGFR也已经被发现在各种类型的肿瘤细胞中并且这些细胞过量表达EGFR。例如，膀胱肿瘤的癌性细胞已经显示具有相对大量的EGF受体。Neal等，Lancet，1985，vol.1，366-67。乳腺癌细胞显示EGFR密度和肿瘤大小之间的正相关和与分化程度的负相关。Sainsbury等，Lancet，1985，vol.1，364-66。一系列外阴上皮性癌(A431)克隆变体的致瘤性发现与EGF受体表达水平直接相关，所述变体被植入具有不同水平的EGFR的无胸腺小鼠中。Santon等，Cancer Res.，1986，vol.46，4700-01。因此，已经提出，EGFR的过量表达在癌细胞的起源或肿瘤生成中起作用。
EGFR和COX途径
EGFR和COX途径之间的关系目前还没有完全阐明。然而，已经提出，诱导COX-2导致产生前列腺素的水平增加，然后前列腺素以自分泌和/或旁分泌方式刺激血管生成、细胞增殖和细胞分化。如上所述，NSAID抑制该过程。前列腺素促进血管生成，以及细胞分化和增殖。它们也通过EGFR刺激信号传导。EGFR刺激通过受体的酪氨酸激酶结构域导致酪氨酸残基上的磷酸化，开启包括分子Grb-2、SOS、小G蛋白Raf在内的信号传导途径。Raf激活促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(MAPKK)和核转录因子组(c-myc、c-fos、c-jun)；(参见图2)。这些因子启动与细胞增殖和分化的调节有关的基因的转录。此外，这些因子诱导COX-2转录。这些作用可以明显放大最初EGFR介导的信号并导致促瘤效应(pro-neoplastic effects)。抑制两种信号传导途径可以导致明显的抗瘤效果。
研究已经提供了这样的支持：EGFR诱导肠上皮细胞中的COX-2以及抗-HER2抗体可以抑制结肠直肠癌细胞中COX-2表达。另外，结肠癌细胞中COX-1或COX-2的过量表达已经显示增加EGFR表达。因此，COX和EGFR水平似乎在结肠癌发展期间以正反馈循环而联系起来。尽管失调的EGF信号传导促进结肠致癌作用的精确机制没有清楚地了解，但已经提出，各种细胞类型中EGFR活化导致激活细胞增殖和细胞游动性和/或对细胞外基质粘附的改变。研究已经表明，COX可以通过促进肿瘤相关的血管生成正向地影响肿瘤生长。
最近也已经提出，腺瘤性息肉中COX-2的过量表达和激活是由于EGFR的激活。在极化的结肠上皮细胞中，通过其配体和双调蛋白(AR)中之一的EGFR刺激诱导COX-2的核靶向、前列腺素的释放和随后的有丝分裂发生。COX-2抑制剂已经显示防止这一系列事件。
EGFR抑制剂
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可以用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，厄尔他丁(erbstatin)，一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性减弱表达EGFR的移植人乳腺癌的无胸腺裸鼠中的生长，但对不表达EGFR的另一种癌的生长没有影响。
各种其它化合物，如苯乙烯衍生物，也显示具有酪氨酸激酶抑制剂性质。其他人已经公开了某些喹唑啉衍生物具有抗-癌性质，其由它们的酪氨酸抑制剂性质产生。
如本文所用，“EGFR抑制剂”是抑制表皮生长因子受体激酶结构域的分子。本领域的技术人员可以使用方法如，例如，标准药理学测试方法容易地鉴定EGFR抑制剂的化合物，所述标准药理学测试方法测量EGFR催化的肽底物酪氨酸残基磷酸化的抑制。简要地，肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。酶作为A431细胞(American Type Culture Collection，Rockville，Md.)的膜提取物而获得。将A431细胞生长在T175烧瓶中至80％汇合。用不含Ca2+的磷酸缓冲盐水(PBS)将细胞洗涤两次。室温下在具有1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)的20ml PBS中将烧瓶旋转1.5小时并且在600g下离心10分钟。在冰上于具有10个振幅的杜恩斯匀浆器中将细胞以每5×106细胞1ml溶于冷裂解缓冲液{10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.6、10mM NaCl、2mM EDTA、1mM苯甲基磺酰基氟化物(PMSF)、10mg/ml抑酶肽、10mg/ml亮抑酶肽、0.1mM正钒酸钠}。将裂解物首先在600g下离心10分钟以分离细胞碎片和上清液，进一步以4℃在100,000g下离心30分钟。将膜沉淀悬浮在1.5mlHNG缓冲液(50mM HEPES，pH 7.6、125mM NaCl、10％甘油)中。将膜提取物分成等份，立即在液氮中冷冻并且储存在-70℃下。
将待被评价的组合物在100％二甲亚砜(DMSO)中制成10mg/ml原液。将原液用缓冲液(30mM Hepes pH 7.4)稀释至500mM，然后连续稀释至期望的浓度。将等份的A431膜提取物(10mg/ml)在30mM HEPES(pH 7.4)中稀释以得到50μg/ml的蛋白浓度。向4μl酶制剂中添加EGF(1μl，12μg/ml)并且在冰上温育10分钟，接着添加4μl测试化合物或缓冲液；将该混合物在冰上温育30分钟。向其中添加在测定缓冲液中稀释成1∶10的33P-ATP(10mCi/ml)以及在0.5mM浓度下的底物肽(对照反应不含测试化合物)并且使反应在30℃下进行30分钟。用10％TCA停止反应并且在冰上放置至少10分钟，其后将试管以全速微量离心15分钟。然后将上清液部分点滴在P81磷酸纤维素盘上并且在1％乙酸中洗涤两次然后在水中洗涤5分钟，接着通过闪烁计数方法对每个进行计数。获得的结果可以表示成IC50。IC50是使磷酸化底物的总量降低50％所需的测试化合物的浓度。对至少三种不同浓度测定测试化合物的％抑制并且从剂量响应曲线来评价IC50值。用下式来评价％抑制：
％抑制＝100-[CPM(药物)/CPM(对照)]×100
其中CPM(药物)是每分钟计数的单位并且是表示在液体闪烁计数所测定的测试化合物存在的情况下在30℃下30分钟后放射标记的ATP(g-33P)的量的数，所述放射标记的ATP通过酶结合到RR-SRC肽底物上。CPM(对照)是每分钟计数的单位并且是表示在液体闪烁计数所测定的测试化合物不存在的情况下在30℃下30分钟后放射标记的ATP(g-33P)的量的数，所述放射标记的ATP通过酶结合到RR-SRC肽底物中。相对于在不存在酶促反应的情况下ATP产生的背景计数，对CPM值进行校正。具有约200nM或更低的IC50的化合物被认为是明显有活性的EGFR抑制剂。
将EGFR鉴定为致癌基因已经导致针对EGFR的抗癌治疗剂的开发，包括用于结肠癌的吉非替尼和西妥昔单抗。西妥昔单抗是单克隆抗体抑制剂的实例，而吉非替尼是小分子抑制剂的实例。
单克隆抗体
单克隆抗体阻滞细胞外配体结合结构域。由于结合位点被阻滞，信号分子不能再连接到该位点并激活酪氨酸激酶。
西妥昔单抗是鼠抗-EGFR单克隆抗体M225的可变区和人IgG1恒定区融合而产生的嵌合单克隆抗体。所形成的抗体保留对EGFR的高亲和性和特异性并且降低免疫原性。临床前研究已经证实，西妥昔单抗在体外有效抑制多种表达EGFR的癌细胞的增殖以及其抑制异种移植模型中肿瘤生长。在原位胰腺癌模型中，西妥昔单抗明显抑制原位植入的胰腺肿瘤的生长，以及该效果通过添加吉西他滨而增强。肿瘤样品的组织学分析揭示，西妥昔单抗诱导细胞凋亡并且抑制肿瘤细胞增殖。感兴趣的是，西妥昔单抗还诱导内皮细胞凋亡，内皮细胞不被认为是EGFR抑制的直接靶标。而且，观察到抗血管生成效应，其特征是与肿瘤相关性VEGF和白介素-8表达减少相关的微血管密度降低。这些数据表明，除直接的抗增殖活性外，抗血管生成活性明显造就了EGFR抑制剂的抗肿瘤效应。
帕尼单抗(ABX-EGF)是对EGFR特异的完全人单克隆抗体并且通过对转基因小鼠的免疫产生，所述转基因小鼠能够产生人免疫球蛋白轻链和重链。在免疫后，选择产生针对EGFR的抗体的B细胞特异性克隆并且使其永生化以产生抗体。
有效的抗-EGFR单克隆抗体与内源性配体，主要是EGF和转化生长因子竞争受体配体-结合位点。结合至EGFR阻滞关键的信号传导途径并且干预表达EGFR的肿瘤生长。当前正在研究的抗-EGFR单克隆抗体包括EMD 55900和ICR 62。
小分子
另一种方法是使用小分子抑制在受体的细胞质侧的EGFR酪氨酸激酶。如果没有激酶活性，EGFR就不能激活自身，这对于下游衔接蛋白的结合是先决条件。通过终止依赖该途径生长的细胞中信号传导级联反应，肿瘤增殖和迁移明显减少。
吉非替尼目前仅仅指示用于治疗先前已经接受化学疗法的患者的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，吉非替尼已经证明在其它癌症中是有效的，对于其在其它癌症治疗中的应用具有潜力，所述其它癌症与EGFR过量表达有关。
埃罗替尼
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，也称为埃罗替尼当前被用于帮助治疗晚期非小细胞肺癌以及联合吉西他滨用于治疗晚期转移性胰腺癌。美国专利5,747,498描述了埃罗替尼的制备和其它化学上相关的化合物。另外，美国专利6,900,221描述了埃罗替尼稳定的多晶型物作为erbB家族致癌性和原致癌性蛋白激酶如EGFR的抑制剂的应用。还有，该专利阐明了治疗人乳头状瘤病毒(HPV)引起或促发的非小细胞肺癌、幼儿肿瘤、子宫颈和其它肿瘤、黑素瘤、巴瑞特氏食道症(癌变前综合征)、肾上腺和皮肤癌及自身免疫、瘤性皮肤疾病和动脉硬化症的方法。
Figure GPA00001049798400301
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺
吉西他滨
Figure GPA00001049798400302
吉西他滨
吉西他滨是显示抗肿瘤活性的核苷类似物。吉西他滨的化学名称为β-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞嘧啶并且作为盐酸盐给药。吉西他滨的细胞毒性效应是由于两种作用。首先，吉西他滨二磷酸盐抑制核糖核苷酸还原酶，所述核糖核苷酸还原酶引起可用于DNA合成的脱氧核苷酸的减少。其次，吉西他滨三磷酸盐与dCTP竞争参入DNA。这两种作用联合起来导致高水平的吉西他滨核苷酸参入生长的DNA链。这导致进一步DNA合成的抑制和链终止。
吉西他滨指明用于治疗卵巢癌、乳腺癌、NSCL和胰腺癌。吉西他滨盐酸盐的给药为：1000mg/m2剂量静脉输注，一周一次，每次30分钟，共7周。其后停止一周，然后每周输注一次，进行3周，4周一循环。全部详细内容提供在吉西他滨的处方说明书中，其通过引用全部被包括。
在一个实施方式中，本发明提供包含本文公开的COX-2选择性抑制剂和EGFR抑制剂组合的组合物，其用于治疗和预防癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病，以及瘤性疾病状态。在一个实施方式中，EGFR抑制剂是小分子化合物或抗体。
在一个实施方式中，EGFR抑制剂选自吉非替尼、西妥昔单抗和埃罗替尼。在另一个实施方式中，EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在另一个实施方式中，小分子化合物选自：ZM-254530、BIBX-1382、雷弗霉素A、吉非替尼、CGP-57148、CGP-59326、4-(m-氯)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、酪氨酸磷酸化抑制剂、PKI-166、PD 153035、EKB-569和4-(苯基氨基)喹唑啉，或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。在另一个实施方式中，小分子选自PCT/US04/027574中公开的化合物，其通过引用全部并入本文。
在另一个实施方式中，抗体选自：EGF受体抗体、MR1scFvPE38KDEL MDX-447、MDX-210、MD-72000、MDX-260、韦恩抗-EGFR Mabs、抗-EGFr Mab、抗-EGFr MAb、Genen抗-EGFR Mab、MAb DC-101、曲妥珠单抗、抗-VEGF单克隆、抗-EGFR-DM1Ab、MAb 4D5、BAB-447、EMD-55900、EMD-6200、-82633、抗-EGFR Mab、MAb 4D5、西妥昔单抗、抗-EGFr MAb、抗-flk-1、CCX、CCZ、抗-flk-1、AG-514、AG-568、抗-EGFR-DM1Ab、MDX-447、TgDCC-E1A，选自：缪勒管-抑制激素、TNP-470、替可加兰钠、C C225、马妥珠单抗、帕尼单抗、DWP-408和RC-3940II。在另一个实施方式中，提供组合物，其中EGFR抑制剂选自PCT/US04/027574中公开的抑制剂，其通过引用全部并入本文。
在进一步的实施方式中，EGFR抑制剂选自EGF受体反义物、PI-88、寡核苷酸、菠萝蛋白酶分子、双调蛋白、EGF融合毒素、EGF融合蛋白、双调蛋白hbEGF-毒素、hbEGF-毒素和EGF融合蛋白。
如本文所用，“选择性EGFR抑制效应”含义是包含1，2-二苯基吡咯衍生物与埃罗替尼组合的组合物相对于其它激酶显示针对EGFR的选择性抑制。在一些实施方式中，本文公开的组合相对于其它酪氨酸激酶如其它erbBR如erbB2显示针对EGFR激酶的选择性抑制。例如，在一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物与埃罗替尼组合的组合物，其针对EGFR的选择性是针对erbB2的至少5倍或至少10倍，如从适合的测定(例如，对于如上所述给出的组合物，比较KB细胞测定的IC50值与克隆24磷酸-erbB2细胞测定的IC50值)中相对IC50值所测得。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合针对EGFR的选择性是针对erbB2的至少5倍或至少10倍。
本文提供的组合物可以是对映体纯的，如单一对映体或单一非对映体，或是立体异构体的混合物，如对映体混合物、外消旋混合物或非对映体混合物，或活性药剂的多晶型物，例如埃罗替尼多晶型物，包括但不限于多晶型物A、B和E，以及US20060154941中公开的无定形形式或固体无定形分散体。同样地，本领域技术人员知晓，对于体内经受差向异构的化合物，给予(R)形式的化合物等价于给予(S)形式的化合物。单个对映体制备/分离的传统技术包括从适合的光学纯母体的手性合成或外消旋物的拆分，其使用例如，手性层析、重结晶、拆分、非对映体盐形成或衍生成非对映体加合物然后分离。
当本文描述的组合物包含酸性或碱性部分时，其可以以药学上可接受的盐提供(参见Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use，”Stah and Wermuth，Ed.；Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002)。
在药学上可接受的盐的制备中使用的适合的酸包括，但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳碳酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
在药学上可接受的盐的制备中使用的适合的碱包括，但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；以及有机碱，如伯、仲、叔和季脂肪或芳香胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和缓血酸胺(tromethamine)。
本文提供的组合物可以作为前体药物提供，前体药物是1，2-二苯基吡咯衍生物和/或EGFR抑制剂的功能衍生物并且可以容易地在体内转化成母体化合物。经常使用前体药物，是因为在一些情况下它们可以比母体化合物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而可被生物利用而母体化合物则不能。前体药物也可以相对于母体化合物在药物组合物中具有提高的溶剂性。前体药物可以通过各种机制转化成母体药物，包括酶过程和代谢水解。参见Harper，Progress in Drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等.in“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，”Roche编辑，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory andApplication，”Roche编辑，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of prodrugs，”Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad in“Transport Processes inPharmaceutical Systems，”Amidon等，编辑，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.Drug DeliveryRev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，Controlled Drug Delivery 1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，875-877；Friis andBundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，1977，409-421；Nathwani and Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等，Drugs 1985，29，455-73；Tan等，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino and Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe andKnaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；Waller等，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。
应用的方法
本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼的组合。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在又一实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物选自：4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-2-(4-甲基苯硫基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-1-(4-甲基苯硫基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯；以及1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)吡咯。
在又一实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂以任一顺序依次给药或同时给药。在进一步的实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物被首先给予。在一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中EGFR抑制剂被首先给予。在另一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中给予所述组合与单独1，2-二苯基吡咯衍生物或EGFR抑制剂的治疗相比提高对象的治疗。在又一实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中给予所述组合减少肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症治疗的副作用。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中癌症选自：口腔癌、前列腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、肛门癌、肾癌、外阴癌、乳腺癌、口咽癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、尿道癌、小肠癌、胆管癌、膀胱癌、卵巢癌、喉癌、下咽癌、胆囊癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、旁甲状腺癌、阴茎癌、阴道癌、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病相关性疾病、蕈样肉芽肿病和骨髓增生异常综合征。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中癌症是非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌和头颈癌。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有肿瘤、肿瘤相关性疾病和/或癌症的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中癌症是癌、肿瘤、瘤、淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤和胚细胞瘤。在另一个实施方式中，本发明提供治疗患有癌的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中癌选自：癌、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、肾上腺皮质癌、高分化癌、鳞状细胞癌、浆液性癌、小细胞癌、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、胰岛细胞癌、燕麦细胞瘤、磷状癌、未分化的癌、疣状癌、肾细胞癌、乳头状浆液性腺癌、merkel细胞癌、肝细胞癌、软组织癌、支气管腺癌、毛细管癌、前庭大腺癌、基底细胞癌、癌肉瘤、乳头状瘤/癌、透明细胞癌、子宫内膜样腺癌、间皮癌、转移性癌、粘液表皮样癌、胆管癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。在进一步的实施方式中，肿瘤选自：星形细胞瘤、恶性间皮瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、幕上原始神经外胚层瘤、威姆氏瘤、垂体瘤、性腺外生殖细胞瘤、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、脑肿瘤、松果体和幕上原始神经外胚层瘤、垂体肿瘤、生长激素抑制素分泌瘤、内胚窦瘤、类瘤、中枢脑星形细胞肿瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰岛素瘤、髓质上皮瘤、浆细胞瘤、血管活性肠多肽瘤和嗜铬细胞瘤。在又一实施方式中，本发明提供患有瘤的患者的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中瘤选自：上皮内瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、浆细胞瘤、上皮内磷状细胞瘤、子宫内膜增生、灶性结节性增生、血管内皮瘤和恶性胸腺瘤。在一个实施方式中，淋巴瘤选自：神经系统淋巴瘤、AIDS-相关性淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在另一个实施方式中，黑素瘤选自：肢端雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、腺癌结节性黑素瘤和血管瘤。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗患有肉瘤的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中肉瘤选自：腺瘤、腺肉瘤、软骨肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、尤因氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤和假性肉瘤。在一个实施方式中，神经胶质瘤选自：神经胶质瘤、脑干胶质瘤以及下丘脑和视觉通路神经胶质瘤。在另一个实施方式中，本发明提供治疗患有胚细胞瘤的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中胚细胞瘤选自：肺母细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血管母细胞瘤。
在一个实施方式中，EGFR抑制剂是小分子化合物或抗体。在另一个实施方式中，EGFR抑制剂是小分子化合物，其选自：ZM-254530、BIBX-1382、雷弗霉素A、吉非替尼、CGP-57148、CGP-59326、4-(m-氯)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、酪氨酸磷酸化抑制剂、PKI-166、PD 153035、EKB-569和4-(苯基氨基)喹唑啉或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。在进一步的实施方式中，EGFR抑制剂是抗体，其选自：EGF受体抗体、MR1scFvPE38KDEL MDX-447、MDX-210、MD-72000、MDX-260、韦恩抗-EGFR Mab、抗-EGFr Mab、抗-EGFr MAb、Genen抗-EGFR Mab、MAb DC-101、曲妥珠单抗、抗-VEGF单抗、抗-EGFR-DM1Ab、MAb 4D5、BAB-447、EMD-55900、EMD-6200、-82633、抗-EGFR Mab、MAb 4D5、西妥昔单抗、抗-EGFr MAb、抗-flk-1、CCX、CCZ、抗-flk-1、AG-514、AG-568、抗-EGFR-DM1Ab、MDX-447、TgDCC-E1A、C225、马妥珠单抗、帕尼单抗、DWP-408和RC-3940II。在又一个实施方式中，EGFR抑制剂选自：缪勒管-抑制激素、TNP-470、替可加兰钠、EGF受体反义物、PI-88、寡核苷酸、菠萝蛋白酶分子、双调蛋白、EGF融合毒素、EGF融合蛋白、双调蛋白hbEGF-毒素、hbEGF-毒素和EGF融合蛋白。
在一个实施方式中，本发明提供诱导肿瘤细胞分化的方法，该方法包括使细胞与有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，从而所述组合诱导肿瘤细胞分化。在一个实施方式中，本发明提供诱导肿瘤细胞分化的方法，该方法包括使细胞与有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括使癌细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，从而所述组合抑制癌细胞的增殖。在一个实施方式中，本发明提供抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括使癌细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，从而细胞增殖的减少大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物或单独EGFR抑制剂引起的减少。在一个实施方式中，本发明提供减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供调节用ATP分子的自磷酸化的方法，该方法包括向癌细胞输送有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合抑制通过ATP分子的自磷酸化。在一个实施方式中，本发明提供调节用ATP分子的自磷酸化的方法，该方法包括向癌细胞输送有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供抑制肿瘤细胞转移的方法，该方法包括给予有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，以便所述组合抑制肿瘤细胞的转移活性。在一个实施方式中，本发明提供抑制肿瘤细胞转移的方法，该方法包括给予有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供诱导癌细胞凋亡的方法，该方法包括使癌细胞与足以诱导凋亡的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触。在一个实施方式中，本发明提供诱导癌细胞凋亡的方法，该方法包括使癌细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在另一个实施方式中，本发明提供使EGFR抑制剂抗性癌细胞对EGFR抑制剂敏化的方法，该方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合使癌细胞对EGFR抑制剂敏化。在一个实施方式中，本发明提供使EGFR抑制剂抗性癌细胞对EGFR抑制剂敏化的方法，该方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在进一步的实施方式中，本发明提供调节癌细胞中前列腺素合成的方法，该方法包括使细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中所述组合抑制癌细胞中的前列腺素合成。在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中前列腺素合成的方法，该方法包括使细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中环加氧酶表达的方法，该方法包括向细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合抑制癌细胞中环加氧酶表达。在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中环加氧酶表达的方法，该方法包括向细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中血管生成的方法，该方法包括使细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中所述组合抑制癌细胞中的血管生成。在一个实施方式中，本发明提供调节癌细胞中血管生成的方法，该方法包括使细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。在另一个实施方式中，本发明提供减少对象瘤和/或瘤相关性疾病传统治疗中的剂量的方法，该方法包括给予对象1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合减少瘤和/或瘤相关性疾病传统治疗中的剂量。在一个实施方式中，本发明提供减少对象瘤和/或瘤相关性疾病传统治疗中剂量的方法，该方法包括给予对象1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供治疗瘤和/或瘤相关性疾病的方法，该方法包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合。在一个实施方式中，本发明提供治疗瘤和/或瘤相关性疾病的方法，该方法包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
本文现在描述的组合也可以用于治疗另外的疾病，在所述另外的疾病中，涉及与各种蛋白酪氨酸激酶有关的异常表达配体/受体相互作用或激活或信号传导事件。这些疾病可以包括：神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑、腺体、巨噬细胞、上皮、基质或囊胚腔性质的疾病，它们与erbB酪氨酸激酶的异常功能、表达、激活或信号传导有关。另外，本文提供的组合可以在炎性、血管生成或免疫性疾病中具有治疗效用，所述疾病与本文提供的组合所抑制的鉴定的和至今未鉴定的酪氨酸激酶有关。
联合疗法
在一些实施方式中，本文描述的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物具有单独1，2-二苯基吡咯衍生物效应和单独EGFR抑制剂效应的加合效应。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有单独2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯效应和单独埃罗替尼效应的加合效应。
在一些其它实施方式中，本文描述的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物具有大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物效应和单独EGFR抑制剂效应的加合效应的效应。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有大于单独2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯效应和单独埃罗替尼效应的加合效应的效应。
在一些实施方式中，本文描述的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物具有大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物(例如，单独环加氧酶-2抑制)效应的效应。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有大于单独2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯效应的效应。
在其它实施方式中，包含本文描述的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物具有大于单独EGFR抑制剂(单独表皮生长因子受体激酶抑制)效应的效应。在另一个实施方式中，本发明提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有大于单独埃罗替尼效应的效应。
在其它实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含本文描述的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合具有单独1，2-二苯基吡咯衍生物效应和单独EGFR抑制剂效应的加合效应。在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有单独2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯效应和单独埃罗替尼效应的加合效应。
在一些其它实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含本文描述的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合具有大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物效应和单独EGFR抑制剂效应的加合效应的效应。在其它实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有大于单独2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯效应和单独埃罗替尼效应的加合效应的效应。
在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含本文描述的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合具有大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物(例如，单独环加氧酶-2抑制)效应的效应。在其它实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有大于单独2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯效应的效应。
在进一步的实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含本文描述的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中所述组合具有大于单独EGFR抑制剂(单独表皮生长因子受体激酶抑制)效应的效应。在其它实施方式中，本发明提供治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法，包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其中所述组合具有大于单独埃罗替尼效应的效应。
包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物的协同作用可以用于在副作用最小的剂量下获得期望的效应。例如可以治疗患者的疾病或病症——其受益于EGFR抑制，如肿瘤、肿瘤相关性疾病、癌症、瘤，同时通过1，2-二苯基吡咯衍生物抑制剂的益处治疗EGFR抑制的副作用，如炎症。在一个实施方式中，本发明提供2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼的组合，其可以用于在副作用最小的剂量下获得期望的效应。
包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物可以作为唯一的治疗施用或可以包括一种或更多种其它物质和治疗剂，如但不限于下列的组合：MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、其它的酪氨酸激酶，包括VEGFR(血管内皮生长因子受体)、法尼基转移酶CTLA4(细胞毒素T-淋巴细胞抗原4)和erbB2，以及VEGFr的MAb和其它癌相关性抗体，包括rhuMAb-VEGF、erbB2MAb或avb3。
因此，包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物可以与一种或更多种其它抗-肿瘤物质一起施用，所述其它抗-肿瘤物质例如选自下列的那些，：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、碳铂和环磷酰胺；抗-代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或者例如，抗-代谢物如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；酶，例如干扰素；以及抗-激素，例如抗-雌激素如(它莫西芬)或，例如抗-雄激素如
Figure GPA00001049798400412
(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。在一个实施方式中，本发明提供1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，所述组合可以与一种或更多种其它抗-肿瘤物质一起施用，例如选自下列的那些：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、碳铂和环磷酰胺；抗-代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷或羟基脲，或例如，抗-代谢物如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；酶，例如干扰素；以及抗-激素，例如抗-雌激素如
Figure GPA00001049798400413
(它莫西芬)或，例如抗-雄激素如
Figure GPA00001049798400414
(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。
对于联合疗法——包括具有本文描述的药物组合物的联合疗法，用于抑制异常的细胞生长的本文现在描述的化合物的有效量(例如，其它抗增殖剂、抗-血管生成、信号转导抑制剂或免疫系统增强剂)可以由本领域的普通技术人员基于本文描述的化合物的有效量和已知的或对化学治疗剂或其它药剂描述的有效量来确定。这些疗法和组合物的制剂和给药途径可以基于本文描述的组合物和疗法——其包含本文提供的组合作为唯一活性药剂——的信息和所提供的与其联合的化学治疗剂或其它药剂的信息。
在一个实施方式中，本发明提供抑制对象异常细胞生长的方法，包括联合在抑制对象异常细胞生长中有效的放射疗法，给予对象有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物组合的组合物。给予放射疗法的技术对本领域的技术人员而言是已知的并且这些技术可以用于本文描述的联合疗法。
另外的治疗
可利用的另外的癌症治疗——其可以有利地与本文公开的疗法和组合物联合使用——无限制地包括手术、放射疗法、化学疗法、与干细胞移植一起的高剂量化学疗法；激素疗法以及单克隆抗体疗法。
手术程序经常用于治疗癌症。
放射疗法是使用高能量x-射线或其它种类的放射线杀死癌细胞或阻止它们生长的癌症治疗。
化学疗法是使用药物阻止癌细胞生长的癌症治疗，其或者通过杀死细胞或者通过阻止它们分裂来进行。当通过口或注射入血管或肌肉来进行化学疗法时，药物进入血流并且可以到达整个身体中的癌细胞(系统性化学疗法)。当化学疗法被直接放进脊柱、器官或体腔如腹部时，药物主要影响这些区域中的癌细胞(区域性化学疗法)。给出化学疗法的方式取决于被治疗癌症的类型和状态。
在本领域中已知不同的化学治疗剂用于治疗癌症。用于治疗癌症的细胞毒性剂包括阿霉素、环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇、紫杉烷制剂，仅列举以下实例：(ABI-007)、紫杉醇-聚氧乙烯蓖麻油、聚谷氨酸紫杉醇和紫杉醇可注射乳液(PIE)、吉西他滨、多烯紫杉醇、卡培他滨和表阿霉素。
针对癌症的其它化学疗法包括用下列一种或更多种药剂的治疗：苯达莫司汀、碳铂(例如，
Figure GPA00001049798400422
)、卡莫司汀(例如，
Figure GPA00001049798400423
)、苯丁酸氮芥(例如，)、顺铂(例如，
Figure GPA00001049798400425
)、环磷酰胺注射剂(例如，
Figure GPA00001049798400426
)、口服的环磷酰胺(例如，
Figure GPA00001049798400427
)、达卡巴嗪(例如，
Figure GPA00001049798400428
)、异环磷酰胺(例如，
Figure GPA00001049798400429
)、洛莫司汀(例如，
Figure GPA000010497984004210
)、双氯乙基甲胺(例如，氮芥，)、美法仑(例如，
Figure GPA000010497984004212
)、丙卡巴肼(例如，
Figure GPA000010497984004213
)、博来霉素(例如，
Figure GPA000010497984004214
)、阿霉素(例如，
Figure GPA000010497984004215
)、表阿霉素、Idarubicin(例如，
Figure GPA000010497984004217
)、米托蒽醌(例如，
Figure GPA000010497984004218
)、吉西他滨(例如，
Figure GPA000010497984004219
)、口服的巯嘌呤(例如，
Figure GPA000010497984004220
)、氨甲蝶呤、喷司他丁IV(例如，)、口服的硫鸟嘌呤(例如，
Figure GPA000010497984004222
)、口服的依托泊苷(例如，VP-16、
Figure GPA000010497984004223
Etopophos)、依托泊苷IV(例如，VP-16、
Figure GPA000010497984004224
Etopophos)、长春碱(例如，
Figure GPA000010497984004225
)、长春新碱(例如，
Figure GPA000010497984004226
)、长春瑞滨(例如，
Figure GPA000010497984004227
)、地塞米松(例如，
Figure GPA000010497984004228
)、甲基强的松龙(例如，)和强的松(例如，
Figure GPA000010497984004230
)。埃罗替尼联合吉西他滨适用于晚期胰腺癌的治疗。
单克隆抗体疗法是使用从单一类型的免疫系统细胞于实验室中制备的抗体的癌症治疗。这些抗体可以识别癌细胞上的物质或可以帮助癌细胞生长的正常物质。抗体连接到所述物质并且杀死癌细胞、阻滞它们生长或阻止它们扩散。单克隆抗体通过注入给药。它们可以单独使用或可以用于直接将药物、毒素或放射性物质携带至癌细胞。单克隆抗体也作为辅助疗法与化学疗法联合使用。
曲妥珠单抗
Figure GPA000010497984004231
是阻止将生长信号传输至乳腺癌细胞的生长因子蛋白HER2效应的单克隆抗体。
曲妥珠单抗作为单一药剂产生临床疗效并且当添加至晚期HER2-阳性乳腺癌的化学疗法时提高存活率。然而，一些患者对曲妥珠单抗没有响应并且大部分最终形成临床耐药性。对先天性和后天性曲妥珠单抗耐药的机制了解的不够。已报道了一项研究，其利用基于细胞系的方法来描述与耐药相关的遗传性和蛋白改变。(D.Tripathy等，Journalof Clinical Oncology，2005Vol 23，No 16S，3121)。这些研究者研究了两种HER2-阳性乳腺癌细胞系(BT474和SKBR3)，其在曲妥珠单抗存在的情况下被连续传代直至证实体外耐药性。12个月后出现耐药性的细胞系并且在曲妥珠单抗存在的情况下显示3倍多的快速生长速度。在曲妥珠单抗暴露后，与耐药的细胞相比敏感的细胞观察到G0/G1抑制(84对68％)，以及在S-期较少的细胞(3对14％)。与敏感细胞相比，耐药细胞系显示，使用曲妥珠单抗时基因表达改变较少以及趋化因子受体CXCR4和有丝分裂限制点调节子上调，和PTEN下调。
可以有利地与本文公开的组合物和疗法联合的另外的说明性治疗无限制地包括给予下列药剂，包括，但不限于，卡培他滨、多烯紫杉醇、表阿霉素、埃博霉素A、B或D、醋酸戈舍瑞林、紫杉醇、帕米膦酸盐、贝伐单抗和曲妥珠单抗。
EGFR抗性
研究已经显示，在约8-12个月的EGFR-定向治疗后，癌细胞变得对治疗具有抗性，其常常通过1)募集突变的IGF-1受体，以充当同型二聚体中EGFR配偶体之一，从而形成异质二聚体(这使在EGFR抑制剂存在的情况下，其也允许信号传递)；2)多余酪氨酸激酶受体的存在；3)增加的血管生成；4)下游媒介的组成型激活；以及5)特异性EGFR突变的存在。理解耐药性和敏感性的分子机制可以导致靶向EGFR的疗法的改善。
IGF-1R激活许多与EGFR相同的下游途径并且可以导致肿瘤发生、增殖增加、血管生成和转移。PI-3K/Akt信号传导是EGFR下游调节的关键组分并且也在IGF-1R信号传导中起功能性作用。不希望受任何具体理论的限制，该冗余(redundancy)可以解释受体如何可以模仿彼此的功能。Chakravarti等鉴定了两种成胶质细胞瘤细胞系，每一种过量表达EGFR但对EGFR抑制剂显示非常不同的响应。耐药细胞系明显地过量表达IGF-1R并且对于通过AG1478、EGFR TKI的EGFR抑制显示IGF-1R表达进一步增加。对于AG1478治疗，PI-3K/Akt信号传导持续存在于这些耐药细胞系中，以及这些细胞也保持其侵袭性和抗凋亡特性。这些研究支持经由IGF-1R的多余信号传导的概念，其在EGFR抑制存在的情况下维持对生存关键途径的激活。抑制IGF-1R和EGFR可以明显减少对EGFR抑制剂耐药的细胞的生长和侵袭性。IGF-1R激活可以避开其它酪氨酸激酶受体抑制的进一步的证据来自于Lu等，其显示了IGF-1R过量表达的程度与乳腺癌细胞对曲妥珠单抗——直接针对ErbB2的抗体——的响应呈相反关系。SKBR3人乳腺癌细胞——其通常过量表达HER2/neu并且最低程度地表达IGF-1R——对于曲妥珠单抗显示增殖减少42％。
不像亲代细胞系一样，被改造成过量表达IGF-1R的SKBR3细胞对曲妥珠单抗不显示响应。当在改造的细胞系中IGF-1R被IGF-结合蛋白-3抑制时，对曲妥珠单抗的响应恢复至正常。这些研究清楚地说明，肿瘤细胞中选择性酪氨酸激酶受体的激活可以压制EGFR家族抑制剂的效应。这些实例表明，联合可以能够克服对单一受体抑制剂的耐药性，从而更有效地抑制导致癌症生长和存活的途径。最近，在乳腺癌细胞系中显示了与任一单独抗体相比提高的响应，其用重组的对EGFR和IGF-1R双特异性的抗体或单一受体抗体的组合处理。受体下游的信号传导途径也更有效地被组合疗法抑制。通过联合攻击多种细胞表面和细胞内信号传导途径的疗法，多余的受体信号传导可以被阻滞并且实现更大的临床效益。因此，鉴定生长因子受体信号会聚的关键下游信号传导分子在治疗剂的开发中可能是重要的，所述治疗剂阻滞多种激活的生长因子受体的信号。类似地，Jung等公开了，mAb与EGFR以及mAb与VEGFR-2的联合用于治疗生长在裸鼠中的胃癌。两种mAb适度有效地抑制肿瘤生长，但联合明显达到了更大的肿瘤生长抑制，其也与肿瘤血管分布减少和肿瘤细胞凋亡增加相关。
在一个实施方式中，本发明提供治疗具有EGFR抑制剂抗性癌细胞对象的方法，包括联合EGFR抑制剂给予对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物的组合物。在一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。在另一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼。
在一个实施方式中，本发明提供使EGFR抑制剂抗性癌细胞对EGFR抑制剂敏化的方法，该方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合使癌细胞对EGFR抑制剂敏感。在一个实施方式中，本发明提供使EGFR抑制剂抗性癌细胞对埃罗替尼敏感的方法，该方法包括给予包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼的组合，其中所述组合使癌细胞对埃罗替尼敏感。
肺癌
在许多国家包括日本、欧洲和美国，患有肺癌的患者数是相当大的并且每年在继续增加以及是男性和女性中癌症死亡最常见的原因。尽管存在许多肺癌的潜在原因，但烟草使用，具体而言吸烟，是最重要的。另外，病因因素如暴露于石棉，特别是吸烟者中，或氡是促成因素。还有职业危害如暴露于铀已经确定为重要的因素。最后，遗传因素也已经确定为增加癌症风险的另一个因素。
组织学上可以将肺癌分为非小细胞肺癌(例如磷状细胞癌(表皮)、腺癌、大细胞癌(大细胞间变性)等)和小细胞肺癌(燕麦细胞)。非小细胞肺癌(NSCLC)具有不同于小细胞肺癌(SCLC)的生物特性并且对化学治疗剂响应。因此，在这两种类型的肺癌之间化学治疗方式和放射治疗是不同的。
非小细胞肺癌
在非小细胞肺癌肿瘤位置可以容易切除的情况下(I和II期疾病)，手术是首选的疗法并且提供相对好的治愈机会。然而，在更晚期的疾病中(IIIa期或更晚)，在肿瘤已经扩展到支气管肺淋巴结外的组织的情况下，手术不可能导致完全切除肿瘤。在这些情况下，患者通过单独手术治愈的机会极大地减小。在手术无法提供完全去除NSCLC肿瘤的情况下，必须采用其它类型的疗法。现今，化学放射疗法是标准的治疗，以控制不可切除或不宜手术的NSCLC。当放射疗法与化学疗法联合时已经看到改善的结果，但收益适度并且对组合方式的改善方法的研究继续进行。
放射疗法基于这样的原理：输送到靶区域的高剂量放射引起肿瘤组织和正常组织中生殖细胞死亡。放射剂量方案一般根据放射吸收剂量(rad)、时间和分部分离(fractionation)限定，并且必须由肿瘤学家谨慎限定。患者接受的放射量取决于各种考虑但两个重要的考虑是肿瘤相对于身体其它关键结构或器官的位置以及肿瘤扩散的程度。经受NSCLC放射疗法的患者的一个疗程将是：5至6周的治疗时间表，总剂量为50至60Gy，以每日一次分剂量1.8至2.0Gy，一周5天给予患者。Gy是Gray的缩写并且指100rad剂量。
因为NSCLC是系统性疾病，而放射疗法是局部形式，所以作为单一治疗模式的放射疗法不可能治愈NSCLC，至少在治疗区域外向远处转移的那些肿瘤的治愈。因此，放射疗法与其它形式方案一起使用对于NSCLC治疗具有重要的有益效果。
一般地，放射疗法与化学疗法暂时联合以提高治疗结果。存在几个术语来描述组合COX-2抑制剂和化学疗法给予放射疗法的暂时关系，以及下列实例是治疗方案并且被提供仅仅用于说明而不是意图限制其它联合的应用。“序贯”疗法指及时分别给予包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物和/或放射疗法，以便允许分别给予组合物和/或放射疗法。“同时”疗法指在同一天给予组合物和/或放射疗法。
最后，“交替”疗法指在不给于组合物的那天给予放射疗法——如果其单独给出。据报道，晚期非小细胞肺癌不有利地对单一药剂的化学疗法响应以及对晚期不宜手术的癌症有用的治疗已经被限制。(Journal of Clinical Oncology，vol.10，pp.829-838(1992))。
日本专利Kokai 5-163293提到一些特定的16元环大环内酯类抗生素作为药物输送载体，所述载体能够将蒽环类抗生素-型抗癌药物运输到肺中以治疗肺癌。因此，本文考虑使用包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及作为药物输送载体的大环内酯类用于非小细胞肺癌的治疗。
几种化学治疗剂已经显示对NSCLC有效。可以用于本公开的针对NSCLC的化学治疗剂包括顺铂、碳铂、紫杉醇、多烯紫杉醇、紫杉烷制剂如仅以实例举出的
Figure GPA00001049798400461
(ABI-007)、紫杉醇-聚氧乙烯蓖麻油、聚谷氨酸紫杉醇和紫杉醇可注射乳液(PIE)、吉西他滨、异长春花碱、pemetrexate、依托泊苷、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿霉素、长春碱、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素C、表阿霉素、长春地辛、喜树碱、福莫司汀和依达曲沙。
在一个实施方式中，本发明提供治疗NSCLC的方法，其采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物。进一步，治疗NSCLC的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物和下列抗瘤药剂之一：贝伐单抗、多烯紫杉醇、吉非替尼、吉西他滨、顺铂、碳铂、依托泊苷、紫杉醇、pemetrexate、长春瑞滨或放射疗法。
小细胞肺癌
全世界报道的所有肺癌病例的约百分之15至20是小细胞肺癌(SCLC)。Ihde DC：Cancer 54：2722，1984。目前，SCLC的治疗参入了多种形式的治疗，包括化学疗法和放射疗法。局部性或弥散性SCLC对系统性化学疗法保持高的响应比率，然而原发肿瘤的持续存在和相关的淋巴结中肿瘤的持续存在导致几种治疗形式并入SCLC治疗中。
本发明的一个实施方式所述的肺癌治疗的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。在另一个实施方式中，本发明所述的肺癌治疗的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及下列抗瘤剂之一的组合物：长春新碱、多烯紫杉醇、喜树碱、托泊替康、顺铂、碳铂、环磷酰胺、表阿霉素(高剂量)、依托泊苷(VP-16)I.V.、口服的依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺、替尼泊苷(VM-26)、阿霉素和氨柔比星。可以用于本公开的其它优选的单一药剂化学治疗剂包括BCNU(卡莫司汀)、长春地辛、六甲三聚氰胺(六甲蜜胺)、氨甲蝶呤、氮芥和CCNU(洛莫司汀)。已经显示对SCLC有活性的在研究中的其它化学治疗剂包括螺铂、吉西他滨、氯尼达明和紫杉醇。
神经胶质瘤
神经胶质瘤是一种来自于神经胶质细胞的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤。与神经胶质瘤有关的最常见的部位是脑，但它们也可以影响脊髓或CNS的任意其它部分，如视神经。脑神经胶质瘤的治疗取决于位置和等级。通常，治疗是使用手术、放射疗法和化学疗法的组合方法。放射疗法的形式为体外光束放射或使用放射手术的立体定向方法。脊髓肿瘤可以通过手术和放射治疗。替莫唑胺是能够有效穿过血脑屏障的化学治疗药物并且正在用于疗法中。
在成胶质细胞瘤中EGFR经常被扩增、过量表达或突变，但一般仅仅10至20％的患者对EGFR抑制剂响应，已经显示，过量表达EGFRvIII致癌基因并且是PTEN肿瘤抑制剂野生型的成胶质细胞瘤对埃罗替尼治疗敏感。
本发明一个实施方式所述的神经胶质瘤治疗的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。在另一个实施方式中，本发明所述的神经胶质瘤治疗的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物和替莫唑胺的组合。
头颈癌
头颈癌包括口癌、鼻癌、窦癌、唾液腺癌、咽喉癌和颈部淋巴结癌。大部分开始在潮湿的组织中，沿口、鼻和咽喉排列。症状包括无法治愈的肿块或疼痛、无法消失的喉咙痛、吞咽问题以及声音改变或嘶哑。使用烟草或酒精增加癌症风险。头颈癌的治疗可以包括手术、放射疗法、化学疗法或组合。治疗可能影响吃饭、说话或甚至呼吸，因此患者可能需要恢复。
由于许多不同的部位和分期系统，头颈癌常常是复杂的。然而，目前的治疗提供几种选择，包括手术、放射和化学疗法，或单独或联合。
联合方式疗法正在成为治疗具有局部晚期头颈癌的患者的主要方法。同时，研究者正在积极地研究新的治疗如基因疗法。更新的化学治疗剂(例如，紫杉醇
Figure GPA00001049798400471
多烯紫杉醇
Figure GPA00001049798400472
吉西他滨
Figure GPA00001049798400473
阿霉素
Figure GPA00001049798400474
)可以与确立的化学治疗剂(例如，氨甲蝶呤
Figure GPA00001049798400475
)联合，以提高效果。在2006年3月，食品与药品管理局(FDA)批准了西妥昔单抗
Figure GPA00001049798400476
联合放射以用于不能手术治疗的患有头颈部磷状细胞癌的患者。西妥昔单抗也可以在标准化学疗法后单独(称为单一疗法)用于已经扩散(转移)的患有头颈癌的患者中。
本发明一个实施方式所述的治疗头颈癌的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。在另一个实施方式中，本发明所述的治疗头颈癌的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及一种或更多种化学治疗剂(例如，紫杉醇
Figure GPA00001049798400477
多烯紫杉醇
Figure GPA00001049798400478
吉西他滨
Figure GPA00001049798400479
阿霉素
Figure GPA000010497984004710
)的组合，其可以进一步与确立的化学治疗剂(例如，氨甲蝶呤
Figure GPA000010497984004711
)联合。在另一个实施方式中，本发明所述的治疗头颈癌的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及
Figure GPA00001049798400481
的组合。
结肠直肠癌
COX-2表达水平与结肠直肠癌的存活率相关(参见图1)。结肠直肠癌的存活取决于肿瘤的分期和分级，例如早期腺瘤与转移性腺癌。一般地，结肠直肠癌可以通过手术去除肿瘤来治疗，但总存活率保持在百分之45和60之间。结肠切除发病率相当低并且通常与吻合相关，而与肿瘤和局部组织去除的程度无关。然而，在具有高复发风险的患者中，化学疗法已经并入治疗方案中，以便提高存活率。
手术前的肿瘤转移一般被认为是手术干预失败的原因以及需要多达一年的化学疗法来杀死未切除的肿瘤细胞。因为严重毒性与化学治疗剂有关，所以只有高复发风险的患者在手术后安排化学疗法。因此，将抗血管生成抑制剂并入结肠直肠癌的处理中在结肠直肠癌的治疗中起重要作用并且导致诊断有结肠直肠癌的患者总存活率提高。
本发明的一个实施方式提供治疗结肠直肠癌的联合疗法，包括手术，接着是包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的方案。进一步，本发明的另一个实施方式提供治疗结肠直肠癌的联合疗法，包括手术，接着是这样的方案：包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物，以及一种或更多种抗血管生成剂，包括MMP抑制剂，或整联蛋白拮抗剂，进行为期一年的循环。本发明的进一步的实施方式提供治疗结肠直肠癌的联合疗法，包括这样的方案：包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物，接着手术去除结肠或直肠的肿瘤以及然后是包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物方案，进行为期一年的循环。治疗结肠癌的另一个疗法包括给予治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。
治疗结肠癌的进一步的疗法是联合下列抗肿瘤剂用包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物治疗的组合：氟尿嘧啶、左旋咪唑、喜树碱、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、甲酰四氢叶酸和卡培他滨。
乳腺癌
现今，在美国妇女中，乳腺癌一直是最经常诊断到的癌症。八分之一的美国妇女一生中都处在形成乳腺癌的风险下。年龄、家族史、饮食和遗传因素已经被确定是乳腺癌的风险因素。乳腺癌是妇女死亡的第二大原因。
在本领域中已知不同的化学治疗剂用于治疗乳腺癌。用于治疗乳腺癌的细胞毒性剂包括阿霉素、环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇、紫杉烷制剂，仅举出以下实例：
Figure GPA00001049798400491
(ABI-007)、紫杉醇-聚氧乙烯蓖麻油、聚谷氨酸紫杉醇和紫杉醇可注射乳液(PIE)、吉西他滨、多烯紫杉醇、卡培他滨、拉帕替尼、曲妥珠单抗、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和表阿霉素。在局部晚期非炎性乳腺癌的治疗中，包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物可以用于治疗该疾病。另外，联合手术、放射疗法或化学治疗剂或其它抗血管生成剂。可以与本公开联合使用的化学治疗剂的其它组合包括，但不限于阿那曲唑、卡培他滨、多烯紫杉醇、表阿霉素、依西美坦、氟维斯群、埃博霉素A、B或D、醋酸戈舍瑞林、来曲唑、贝伐单抗、紫杉醇、帕米膦酸盐、它莫西芬、托瑞米芬和曲妥珠单抗。
激素阳性
许多乳腺癌需要雌激素来生长。在绝经期的妇女中，雌激素的主要来源是通过将雄激素转化成雌激素。该过程通过芳化酶来进行。在激素阳性乳腺癌的治疗中，包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物可以联合其它药剂，如芳化酶抑制剂，例如依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于治疗该疾病。
HER2/neu阳性乳腺癌
在HER2/neu阳性乳腺癌的治疗中，包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物可以联合其它抗血管生成剂或联合手术、放射疗法或化学治疗剂用于治疗该疾病。其它化学治疗剂包括，例如曲妥珠单抗、拉帕替尼和CL-387785。
三阴乳腺癌
在三阴乳腺癌——其中所述癌症为雌激素受体阴性、孕酮受体阴性和HER2阴性——的治疗中，包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物可以联合其它治疗剂用于治疗该疾病。这些药剂包括，仅举出以下示例：西妥昔单抗、紫杉醇、多烯紫杉醇、紫杉烷制剂，例如
Figure GPA00001049798400492
(ABI-007)、紫杉醇-聚氧乙烯蓖麻油、聚谷氨酸紫杉醇和紫杉醇可注射乳液(PIE)。
卵巢癌
体腔上皮癌占卵巢癌病例的大约90％。治疗卵巢癌的一种疗法是治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。
可以联合包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物使用的其它药剂包括，但不限于：烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、碳铂、紫杉醇、多烯紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素、吉西他滨、阿霉素、埃博霉素A、B或D、托泊替康、脂质体阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、丝裂霉素、六甲三聚氰胺、孕酮、抗雌激素、松龙苯芥、二羟马利兰、半乳糖醇、干扰素α和干扰素γ。
治疗体腔上皮癌的其它组合是治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及下列抗肿瘤剂的组合之一的组合：1)顺铂、阿霉素、环磷酰胺；2)六甲三聚氰胺、环磷酰胺、阿霉素、顺铂；3)环磷酰胺、六甲三聚氰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂；4)美法仑、六甲三聚氰胺、环磷酰胺；5)美法仑、阿霉素、环磷酰胺；6)环磷酰胺、顺铂、碳铂；7)环磷酰胺、阿霉素、六甲三聚氰胺、顺铂；8)环磷酰胺、阿霉素、六甲三聚氰胺、碳铂；9)环磷酰胺、顺铂；10)六甲三聚氰胺、阿霉素、碳铂；11)环磷酰胺、六甲三聚氰胺、阿霉素、顺铂；12)碳铂、环磷酰胺；13)顺铂、环磷酰胺。
在美国，输卵管癌每年占大约400个新癌症病例。本发明所述的一种疗法针对输卵管癌的治疗，其包括给予治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。可以与包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物联合使用的其它药剂包括，但不限于：烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、碳铂、紫杉醇、多烯紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素、吉西他滨、阿霉素、埃博霉素A、B或D、托泊替康、脂质体阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、丝裂霉素、六甲三聚氰胺、孕酮、抗雌激素、松龙苯芥、二羟马利兰、半乳糖醇、干扰素α和干扰素γ。
生殖细胞卵巢癌占卵巢癌病例的大约5％。生殖细胞卵巢癌分为两个主要组：无性细胞瘤和非无性细胞瘤。非无性细胞瘤进一步分为畸胎瘤、内胚窦瘤、胚胎癌、绒癌(chloricarcinoma)、多胚瘤和混合细胞肿瘤。治疗生殖细胞癌的一种疗法是治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物的组合。
本发明所述的一种疗法是针对生殖细胞癌的治疗，其包括给予治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及抗瘤剂的下列组合的组合：1)长春新碱、放射菌素D、环磷酰胺；2)博来霉素、依托泊苷、顺铂；3)长春碱、博来霉素、顺铂。
胰腺癌
在美国诊断的新癌病例中大约2％是胰腺癌。胰腺癌一般分为两个临床类型1)腺癌(转移性和非转移性)，以及2)囊性肿瘤(浆液性囊腺瘤、粘液性囊性肿瘤、乳头状囊性肿瘤、腺细胞囊腺癌、囊性绒毛膜癌、囊性畸胎瘤、血管瘤肿瘤)。埃罗替尼组合吉西他滨适用于治疗患有局部晚期、不可切除的或转移性胰腺癌的患者。
可以用于本公开的治疗非转移性腺癌的联合疗法包括使用包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物与术前胆道减压(患有阻塞性黄疸的患者)；手术切除，包括标准切除术、扩大切除术或放射状切除术以及胰脏末端切除术(体部和尾部肿瘤)；辅助性放射；抗血管生成治疗；或化学疗法。
对于转移性腺癌的治疗，联合疗法由包含本公开的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物结合5-氟尿嘧啶治疗，然后每周一次顺铂疗法组成。
治疗囊性肿瘤的另一种联合疗法是联合吉西他滨使用包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物。
药物组合物
本文提供治疗癌症的药物组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在一个实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含：作为活性成分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，于药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中；以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及药学上可接受的赋形剂或载体。在另一个实施方式中，EGFR抑制剂是埃罗替尼以及药学上可接受的赋形剂或载体。在进一步的实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼和药学上可接受的赋形剂或载体。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的药物组合物，其包含选自下列的1，2-二苯基吡咯衍生物的组合：4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-2-(4-甲基苯硫基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-1-(4-甲基苯硫基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯；以及1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)吡咯。在另一个实施方式中，本发明提供方法，其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和EGFR抑制剂；药学上可接受的赋形剂或载体。
本文提供药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，于药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中；以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体。本文还提供药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，于药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中；以及本文所描述的一种或更多种控释赋形剂。本文提供药物组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，于药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中；以及本文所描述的一种或更多种控释赋形剂。适合的调节释放剂量运载体包括，但不限于，亲水性或疏水性基体装置、水溶性分离层包衣、肠溶性包衣、渗透装置、多颗粒装置，及其组合。药物组合物也可以包含非控释赋形剂。
本文提供包膜剂形的药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；以及一种或更多种压片赋形剂以形成片心，其使用使用传统的压片过程以及随后包覆该心。片心可以使用传统的制粒方法生产，例如湿法或干法制粒，以及任选颗粒粉碎和随后的压缩和包覆。制粒方法描述在，例如Voigt，第156-69页(Voigt，R.(1984)：Lehrbuch derpharmazeutischen Technologie(Textbook of Pharmaceutical Technology)；Verlag ChemieWeinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle)中。
生产颗粒的适合的赋形剂是，例如任选具有流量调节性质的粉状填料，例如滑石、二氧化硅，例如
Figure GPA00001049798400521
型号合成的无定形硅酸(Grace)，例如SYLOID 244FP，微晶纤维素，例如型(FMC Corp.)的微晶纤维素，例如型号AVICEL PH101、102、105、RC581或RC 591的微晶纤维素，
Figure GPA00001049798400523
型(Mendell Corp.)的或
Figure GPA00001049798400524
型(Degussa)；碳水化合物，如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙、磷酸氢钙或三硅酸镁；粘结剂，如凝胶、黄芪胶、琼脂、藻酸、纤维素醚，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或环氧乙烷均聚物，特别是具有约2.0×103至1.0×105的聚合度和约1.0×105至5.0×106的大约分子量的聚乙二醇或环氧乙烷均聚物，例如赋形剂，其已知的名称为
Figure GPA00001049798400525
(Union Carbide)，聚乙烯吡咯烷酮或聚烯吡酮，特别是具有约1000平均分子量和大致从约500至约2500的聚合度的聚乙烯吡咯烷酮或聚烯吡酮，以及还有琼脂或凝胶；表面活性物质，例如烷基硫酸盐型阴离子表面活性剂，例如正十二烷基硫酸、正十四烷基硫酸、正十六烷基硫酸或正十八烷基硫酸钠、钾或镁，烷基醚硫酸盐型阴离子表面活性剂，例如正十二烷氧基乙基硫酸、正十四烷氧基乙基硫酸、正十六烷氧基乙基硫酸或正十八烷氧基乙基硫酸钠、钾或镁，或烷磺酸盐型阴离子表面活性剂，例如正十二烷磺酸、正十四烷磺酸、正十六烷磺酸或正十八烷磺酸钠、钾或镁，或脂肪酸多元醇酯型非离子表面活性剂，如山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯或山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯或山梨糖醇酐三油酸酯，脂肪酸多元醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是
Figure GPA00001049798400531
(BWC)或
Figure GPA00001049798400532
(ICI)型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。
本文进一步提供肠溶衣剂型的药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；以及用于肠溶衣剂型的一种或更多种控释赋形剂。本文提供肠溶衣剂型的药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，于药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中；以及用于肠溶衣剂型的一种或更多种控释赋形剂。药物组合物也可以包含非控释赋形剂。
本文进一步提供泡腾剂型的药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；以及用于泡腾剂型的一种或更多种控释赋形剂。本文还提供泡腾剂型的药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，于药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中；以及用于泡腾剂的一种或更多种控释赋形剂。药物组合物也可以包含非控释赋形剂。
另外以这样的剂型提供药物组合物，所述剂型具有立即释放组分和至少一种延迟释放组分，并且能够以在从0.1小时直至24小时的时间内分隔的至少两个连续脉冲的形式给予化合物的间断释放。所述药物组合物包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；以及一种或更多种控释和非控释赋形剂，如适于可崩解半透膜的那些赋形剂和可膨胀物质。另外，本发明提供药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；以及一种或更多种控释和非控释赋形剂，如适于可崩解半透膜的那些赋形剂和可膨胀物质。
本文还提供用于向对象口服给药的剂型的药物组合物，其包含作为活性成分的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体，其被装入中间反应层中，所述中间反应层包含抵抗胃液的聚合物层状材料，其被碱部分中和并且具有离子交换能力，以及抵抗胃液的外层。另外，本发明提供用于向对象口服给药的剂型的药物组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，其被装入中间反应层中，所述中间反应层包含抵抗胃液的聚合物层状材料，其被碱部分中和并且具有离子交换能力，以及抵抗胃液的外层。
本文提供药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为肠溶衣颗粒的形式，如用于口服给药的缓释胶囊。还有，本发明提供药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为肠溶衣颗粒的形式，如用于口服给药的缓释胶囊。
本文提供药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为肠溶衣丸剂的形式，如用于口服给药的缓释胶囊。还有，本发明提供药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100
mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为肠溶衣丸剂的形式，如用于口服给药的缓释胶囊。药物组合物进一步包含甘油单硬脂酸酯40-50、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物型C、聚山梨醇酯80、糖丸、滑石和柠檬酸三乙酯。
本文提供药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为用于口服给药的肠溶衣型缓释片剂。还有，药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合作为活性成分——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为用于口服给药的肠溶衣型缓释片剂。药物组合物进一步包含巴西棕榈蜡、交聚维酮、二乙酰甘油一酸酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄色三氧化二铁。
本文提供药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合作为活性成分，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为用于口服给药的肠溶衣型缓释片剂。本文还提供药物组合物，其包含约0.1至约1200mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg、约600mg、约800mg、约1200mg的1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合作为活性成分——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，其为用于口服给药的肠溶衣型缓释片剂。药物组合物进一步包含硬脂酸钙、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、聚烯吡酮、丙二醇、碳酸钠、月桂基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。
本文提供的药物组合物可以以单元剂型或多元剂型提供。如本文所用，单元剂型指物理上不连续的单元，其适合给予人和动物对象并且被单独包装，如本领域中所已知的那样。每个单元剂量包含预先确定量的活性成分(一种或多种)，其足以产生期望的治疗效果，结合需要的药物载体或赋形剂。单元剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单元剂型可以分次或多次给药。多元剂型是许多相同的单元剂型，其包装在一个容器中以便以分隔的单元剂型给药。多元剂型的实例包括管形瓶、片剂或胶囊瓶、或品脱或加仑瓶。
本文提供的组合物可以单独给药或联合本文提供的一种或更多种其它化合物，一种或更多种其它活性成分给药。包含本文提供的化合物的药物组合物可以以各种剂型配制，以用于口服、肠胃外、口腔、鼻内、硬膜外、舌下、肺部、局部、直肠、经皮或局部给药。药物组合物也可以配制成调节释放型剂型，包括延迟释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃滞留剂型。这些制剂可以根据本领域技术人员已知的传统方法和技术来制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra；Modified-Release Drug DeliverTechnology，Rathbone等，Eds.，Drugs and the Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；Vol.126)。
本文提供的药物组合物可以一次给药或以时间间隔多次给药。可以理解为，治疗的精确剂量和持续时间可以随被治疗患者的年龄、体重和状况不同而不同，以及可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试或诊断数据推断来经验性地确定。进一步理解为，对于任意具体个体，特异性剂量方案应该根据个体需要和管理或监督制剂给予的人员的职业判断随时间而调整。
在患者的状况没有改善的情况下，在医生判断后组合的给药可以长期给予，即一段延长的时间，包括整个患者生命持续时间，以便缓解或另外控制或限制患者疾病或病症的症状。
在患者状况改善的情况下，在医生判断后组合的给药可以继续进行或暂停某一段时间(即，“药物假期”)。
一旦患者状况出现改善，给予维持剂量——如果需要。随后，给药剂量或频率或两者可以根据症状减少至保持改善的疾病或病症的水平。然而，患者可以长期基于症状的任意复发而要求间歇治疗。
如本文所用，包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物和使用该组合物的方法可以不需载体或赋形剂而配制，或可以联合一种或更多种用于给药的药学上可接受的载体配制。例如，溶剂、稀释剂等，以及可以以这样的形式口服给药：片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒或悬浮液，其包含，例如约0.05至约5％悬浮剂、浆液，其包含，例如约10至约50％糖，以及酏剂，其包含，例如约20至约50％乙醇，等等。这些药物制备物可以包含，例如约0.05％多至约90％活性成分，以及载体，其更通常在按重量计约5％和约60％之间。还有，本文提供包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的组合物以及使用所述组合物的方法——其中1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及EGFR抑制剂是埃罗替尼——其可以无载体或赋形剂而配制或可以联合一种或更多种用于给药的药学上可接受的载体。
使用的每种活性成分的有效剂量可以根据使用的具体化合物、给药方式和被治疗病症的严重性而不同。EGFR抑制剂的设计的日剂量取决于许多因素。评价和比较1，2-二苯基吡咯衍生物抑制剂效力的许多方法对本领域技术人员而言是已知的。在一个实施方式中，1，2-二苯基吡咯衍生物抑制剂的口服日剂量在约0.01至约30mg/kg范围内，以及EGFR抑制剂的设计日剂量在约0.3至约8mg/kg范围内。该剂量方案可以调整以提供最佳治疗响应。例如，每日可以给予几种分剂量或剂量可以按比例减少，如治疗情况的紧急性所指示。1，2-二苯基吡咯衍生物抑制剂和EGFR抑制剂也可以作为组合剂量单元给药或作为单独的组分给药。当作为单独组分给药时，每种组分在治疗期间可以同时或在不同时间给药。
然而，可以理解为，任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，如，例如肝脏和肾脏功能降低。
治疗剂量一般可以被滴定来优化安全性和功效。通常，来自体外研究的剂量-效应关系最初可以对患者给药的适当剂量提供有用的指导。动物模型中的研究一般也可以用于有关治疗本公开所述癌症的有效剂量的指导。鉴于治疗方案，应该意识到，待给药的剂量取决于几种因素，包括给予的具体药剂、给药途径、具体患者的状况等。这些参数的确定完全在本领域的技术内。这些考虑以及有效配制物和给药方法在本领域中是公知的并且描述在标准教科书中。
口服制剂
包含本文描述的活性组合的口服制剂可以包含任意传统使用的口服剂型，包括：片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭、软锭剂、扁囊剂、微球、含药的口香糖、颗粒剂、散剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳状液、悬浮液、溶液、干胶片、喷洒剂、酏剂、糖浆、口腔形式剂和口服液。胶囊可以包含活性化合物(一种或多种)与惰性填料和/或稀释剂的混合物，惰性填料和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素，如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、凝胶、树胶等。有用的片剂制剂可以通过传统压缩、湿法制粒或干法制粒的方法来制作并且使用药学上可接受的稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂，包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复杂硅酸盐、碳酸钙、糖胶、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。在一些实施方式中是表面改性剂，其包括非离子和阴离子表面改性剂。例如，表面改性剂包括，但不限于，泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六十八醇、聚西托醇乳化蜡、山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、膦酸酯、十二烷基磺酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以采用缓释制剂或延时释放制剂以改变活性化合物(一种或多种)的吸收。口服制剂也可以由在包含所需适合的增溶剂或乳化剂的水或果汁中给予活性成分组成。
口服给药
如本文所描述，联合方案可以同时给予或可以以交替的方案给予，以及1，2-二苯基吡咯衍生物在化学疗法期间于不同于EGFR抑制剂的时间给予。该时间差的范围可以在两种化合物的给药之间几分钟、几小时、几天、几周或更长。因此，术语联合的含义不一定是同时或作为单一剂量给药，而是每一种组分在期望的治疗期间给药。药剂也可以通过不同途径给药。如典型的化学疗法方案，化学疗法过程可以重复几周后，以及可以按相同的时间表给予两种化合物，或可以基于患者响应进行修改。
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体制剂提供。如本文所用，口服给药也包括口腔、舌和舌下给药。适合的口服剂型包括，但不限于，片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭、软锭剂、扁囊剂、微球、含药的口香糖、颗粒剂、散剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳状液、悬浮液、溶液、干胶片、喷洒剂、酏剂、糖浆。除活性成分(一种或多种)外，药物组合物可以包含一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括，但不限于，粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂和调味剂。
粘结剂或制粒剂(granulator)赋予片剂粘结性以确保压缩后片剂保持完整。适合的粘结剂或制粒剂包括，但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH 1500)；凝胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖浆和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓提取物、Panwar树胶、印度树胶、车前子壳的粘液(mucilage of isabgol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄芪胶和瓜尔树胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；以及其混合物。适合的填料包括，但不限于，滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。粘结剂或填料可以以按重量计约50至约99％存在于本文提供的药物组合物中。
适合的稀释剂包括，但不限于，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇当以足够的量存在时可以赋予一些压制片剂这样的性质：其允许通过咀嚼在嘴中崩解。这些压制片剂可以用作咀嚼片剂。
适合的崩解剂包括，但不限于，琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木材；天然海绵；阳离子交换树脂；褐藻酸；树胶，如瓜尔树胶和硅酸镁铝HV；柑桔渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羧甲基淀粉纳；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；以及其混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂的类型而变化，以及本领域普通技术人员可以容易地判断。本文提供的药物组合物可以包含按重量计约0.5至约15％或约1至约5％的崩解剂。
适合的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；乙二醇，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基磺酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；硅石或硅胶，如
Figure GPA00001049798400591
200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和CAB-O-
Figure GPA00001049798400592
(Cabot Co.of Boston，MA)；以及其混合物。本文提供的药物组合物可以包含按重量计约0.1至约5％的润滑剂。
适合的助流剂包括胶态二氧化硅、CAB-O-
Figure GPA00001049798400593
(Cabot Co.of Boston，MA)和不含石棉的滑石。着色剂包括任意批准的、认证的水溶性FD&C染料和悬浮在氢氧化铝上的水不溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。色淀是这样的结合：通过将水溶性染料吸附至重金属的含水氧化物，形成不溶性染料。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料和产生舒适味觉的化合物的合成掺合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和天冬甜素。适合的乳化剂包括凝胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(
Figure GPA00001049798400601
20)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯80(80)和油酸三乙醇胺酯。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二甘醇月桂酸酯和月桂醇聚氧乙烯醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳状液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应该理解为，许多载体和赋形剂可以充当几种功能——即使在相同的制剂内。
在进一步的实施方式中，本文提供的药物组合物可以提供为压制片、模印片、咀嚼锭、快速溶解片、多层压制片或肠溶衣片、糖衣片或薄膜包衣片。肠溶衣片是包有这样的物质的压制片，所述物质抵抗胃酸的作用但在肠中溶解或崩解，从而保护活性成分免受胃的酸性环境。肠溶包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、含氨紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片是被糖衣包裹的压制片，其可以有益于掩盖讨厌的味觉或气味以及保护片剂免受氧化。薄膜包衣片是用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。多层压制片是通过一个以上压缩循环而制成的压制片，包括层片、压制包衣片或干压包衣片。
可以单独或组合本文描述的一种或多种载体或赋形剂以粉末、结晶或颗粒的形式由活性成分来制备片剂剂型，所述载体或赋形剂包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片剂和糖锭。
本文提供的药物组合物可以提供为软胶囊或硬胶囊，其可以由凝胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬凝胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分套在另一部分上，从而完全包入活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球状壳，如凝胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇而增塑。软凝胶壳可以包含防腐剂以防止微生物的生长。适合的防腐剂是本文所描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体制剂可以装在胶囊中。适合的液体和半固体制剂包括在碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这些溶液的胶囊可以如美国专利号4,328,245；4,409,239；以及4,410,545中所述而制备。胶囊也可以如本领域技术人员所已知的那样进行包衣，以便改变或维持活性成分的溶解。
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳状液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳状液是两相系统，其中一种液体以小球的形式分散在整个另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳状液可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛(术语“低级”含义是具有1至6个碳原子的烷基)的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙缩醛；以及水溶性溶剂，其具有一个或更多个羟基，如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜的和水醇性溶液。糖浆是糖例如，蔗糖的浓缩水溶液以及也可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体例如，水稀释，以便对给药进行方便地测量。
其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于那些，其包含本文提供的活性成分(一种或多种)以及二烷基化的单或聚亚烷基醇，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的大约平均分子量。这些制剂可以进一步包含一种或更多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸盐、焦亚硫酸钠、硫二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸盐。
本文提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以如美国专利号6,350,458中所述而制备。
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物可以提供为非泡腾或泡腾的颗粒和粉末，以重构成液体剂型。用于非泡腾颗粒和粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用于泡腾颗粒和粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可以用于所有上述剂型中。
本文提供的药物组合物可以配制成速释或调节释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放的形式。
在进一步的实施方式中，本文提供的药物组合物可以与下列物质一起共同配制：不赋予期望治疗作用的其它活性成分；或补充期望作用的物质，如其它胆碱能剂、其它血清素能剂、α肾上腺素能剂、CCKA拮抗剂、5-HT3拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、阿片类、胃肠促动药、速激肽、antalarmin和Z-338。
肠胃外给药
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或灌输来肠胃外给予，以用于局部或系统性给药。如本文所用，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、头颅内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制在适合于肠胃外给药的任意剂型中，包括溶液、悬浮液、乳状液、胶束、脂质体、微球、纳米体系和固体形式，其在注射前适于溶解或悬浮于液体中。这些剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的传统方法来制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra)。
意图肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或更多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，水性运载体、水溶性运载体、非水性运载体、针对微生物有机体生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水性运载体包括，但不限于，水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐化的林格注射液。非水性运载体包括，但不限于，植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及棕榈籽油的中链甘油三酯和椰子油。水可混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
适合的抗菌剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、乙基汞硫代水杨酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。适合的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是本文所描述的那些，包括亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括，但不限于，盐酸普鲁卡因。适合的悬浮剂和分散剂是本文所描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文所描述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯80和油酸三乙醇胺酯。适合的掩蔽或螯合剂包括，但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括，但不限于，氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括，但不限于，环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(
Figure GPA00001049798400631
CyDex，Lenexa，KS)。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制成单或多剂量给药。单剂量配制物包装在安瓿、管形瓶或注射器中。多剂量肠胃外配制物必须包含在细菌抑制或真菌抑制浓度下的抗菌剂。所有肠胃外配制物必须是无菌的，如本领域中已知和实践的那样。
在一个实施方式中，药物组合物提供为即用型无菌溶液。在另一个实施方式中，药物组合物提供为无菌干可溶性产品，包括冻干粉和皮下注射用片剂，以便在使用前用运载体重构。在又一实施方式中，药物组合物提供为即用型无菌悬浮液。在又一实施方式中，药物组合物提供为无菌干不溶性产品，以在使用前用运载体重构。在另外一个实施方式中，药物组合物提供为即用型无菌乳状液。
本文提供的药物组合物可以配制成速释或调节释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放的形式。
药物组合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变性液体，以作为植入的储液库给药。在一个实施方式中，本文提供的药物组合物被分散在固体惰性基质中，其被外部聚合膜包裹，所述聚合膜不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散。
适合的惰性基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲硅氧烷、碳酸硅共聚物、亲水性聚合物，如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、具有乙酸乙烯酯、偏氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，以及乙烯/乙烯氧乙醇聚合物。
调节释放
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制成调节释放剂型。如本文所用，术语“调节释放”指这样的剂型：当通过相同的途径给药时其中活性成分(一种或多种)的释放速度或位置不同于速释剂型。调节释放剂型包括延迟释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃滞留剂型。调节释放剂型中的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的各种调节释放装置和方法来制备，所述装置和方法包括，但不限于，基质控释装置、渗透性控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层衣、微球、脂质体及其组合。活性成分(一种或多种)的释放速度也可以通过改变活性成分(一种或多种)的颗粒大小和多晶型来调节。
调节释放的实例包括，但不限于，下列美国专利中描述的那些：美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；以及6,699,500。
基质控释装置
在一些实施方式中，调节释放剂型中本文提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置来制备(参见，Takada等，于“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery，”Vol.2，Mathiowitz ed.，Wiley，1999)。
在一个实施方式中，调节释放剂型中本文提供的药物组合物使用溶蚀性基质装置配制，其为水可膨胀的、溶蚀性或可溶性聚合物，包括合成的聚合物和天然出现的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白质。
用于形成溶蚀性基质的物质包括，但不限于，几丁质、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；树胶琼脂、阿拉伯树胶、梧桐胶、槐豆胶、黄芪胶、交叉胶、茄替胶、瓜尔树胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；凝胶；胶原；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素酯(CA)、丙酸纤维素酯(CP)、丁酸纤维素酯(CB)、乙酸丁酸纤维素酯(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸苯六甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCAT)以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
Figure GPA00001049798400641
Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；以及其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和氯化(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯的均聚物和共聚物。
在进一步的实施方式中，药物组合物用非溶蚀性基质装置配制。活性成分(一种或多种)溶于或分散于惰性基质中以及一旦给药其主要通过扩散通过惰性基质而释放。适于用作非溶蚀性基质装置的物质包括，但不限于，不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、具有乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲硅氧烷、碳酸硅共聚物以及；亲水聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；以及脂肪族化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，期望的释放动力学可以控制，例如，通过使用的聚合物类型、聚合物粘性、聚合物和/或活性成分(一种或多种)的颗粒大小、活性成分(一种或多种)与聚合物的比率，以及组合物中其它赋形剂或载体。
在其它实施方式中，调节释放剂型中本文提供的药物组合物通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括直接压缩、干法或湿法制粒然后压缩、熔融法制粒然后压缩。
2.渗透性控释装置
在一些实施方式中，调节释放剂型中本文提供的药物组合物可以使用渗透性控释装置制备，其包括一室系统、二室系统、不对称膜技术(AMT)以及挤压片芯系统(ECS)。一般而言，这些装置具有至少两个组件：(a)包含活性成分(一种或多种)的芯；以及(b)具有至少一个释药孔的的半透膜，其包裹芯。半透膜控制水从应用的水环境至芯的流量，以便经挤压通过释药孔(一个或多个)引起药物释放。
除活性成分(一种或多种)外，渗透性装置的芯任选包括渗透剂，其产生驱动力，用于将水从应用的水环境运输到装置的芯中。一种渗透剂水可膨胀亲水聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括，但不限于，亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖，如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP共聚物，其具有疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯、含有大PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、凝胶、黄原胶和羧基乙酸淀粉钠。
其它种类的渗透剂是酶原，其能够吸收水以影响透过周围包衣屏障的渗透压梯度。适合的酶原包括，但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及其混合物。
可以使用不同溶解速度的渗透剂，以影响活性成分(一种或多种)最初多快地从剂型输送。例如，无定形糖，如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可以用于在前两个小时期间提供更快的输送，以迅速产生期望的治疗效果，并且逐渐地和不断地释放保持量，以在一段延长的时间内维持期望水平的治疗或预防效果。这种情况下，活性成分(一种或多种)以替代代谢或排泄的活性成分量的速度释放。
芯也可以包括本文所描述的许多其它赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。
用于形成半透膜的物质包括各种等级的丙烯酸树脂、乙烯基树脂、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理上相应的pH下是水可渗透的和水不溶解的，或通过化学变化如交联容易变为水不溶性的。用于形成包衣的适合的聚合物的实例包括增塑的、未增塑的以及强化的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙烯酸CA、硝酸纤维素、丁酸乙酸酯纤维素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸酯纤维素(CAT)、乙酸二甲基氨基酯CA、碳酸乙酯CA、氯代乙酸CA、草酸乙酯CA、磺酸甲酯CA、磺酸丁酯CA、磺酸对甲苯酯CA、乙酸盐琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、二甲基乙酸乙醛酯、槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯以及聚-(甲基丙烯)酸和酯以及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、凝胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚砜醚、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水微孔膜，其中孔基本上被气体填充并且不被水介质湿润但对水汽是可渗透的，如美国专利号5,798,119中所公开。这些疏水但水汽可渗透膜通常由疏水聚合物组成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏氟乙稀、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的释药孔(一个或多个)可以通过机械或激光钻孔在包衣后形成。释药孔(一个或多个)也可以通过水溶性物质塞的溶蚀或通过比芯中压痕薄的膜部分的破裂而在原位置形成。另外，释药孔可以在包衣过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开类型的不对称膜包衣的情况下。
释放的活性成分(一种或多种)总量和释放速度可以通过半透膜的厚度和孔率、芯的组成以及释药孔的数量、大小和位置来大致调节。
渗透性控释剂型中药物组合物可以进一步包含本文所描述的另外的传统赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。
渗透性控释剂型可以根据本领域技术人员已知的传统方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra；Santus and Baker，J.ControlledRelease 1995，35，1-21；Verma等，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物被配制为AMT控释剂型，其包括包裹芯的不对称渗透膜，所述芯包含活性成分(一种或多种)和其它药学上可接受的赋形剂或载体。参见，美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的传统方法和技术制备，包括直接压缩、干法制粒、湿法制粒和浸涂方法。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制成ESC控释剂型，其包括包裹芯的渗透膜，所述芯包含活性成分(一种或多种)、羟基乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂或载体。
3.多颗粒控释装置
在一些实施方式中，调节释放剂型中本文提供的药物组合物可以使用多颗粒控释装置制备，所述多颗粒控释装置包括多种颗粒、微粒或微球，直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。这些多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括湿法和干法制粒、挤压/滚圆法、碾压法、熔融-凝结法和喷涂种芯法。参见例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker：1994；以及Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。
本文所描述的其它赋形剂或载体可以与药物组合物掺合，以有助于加工和形成多颗粒。形成的颗粒本身可以构成多颗粒装置或可以被多种膜形成物质涂敷，如肠溶性聚合物、水可膨胀和水溶性聚合物。多颗粒可以进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向输送
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物也可以配制成靶向被治疗对象身体的具体组织、受体或其它区域，其包括基于脂质体、重新包封的红细胞和抗体的输送系统。实例包括，但不限于，美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；以及5,709,874，所有这些专利全部并入本文。
速释
在一些实施方式中，速释剂型中本文提供的药物组合物能够释放不低于75％的治疗活性成分或组合和/或符合对包含在片芯中的具体治疗剂或组合的速释片剂的崩解或溶解要求，如USP XXII，1990(美国药典)中所述。
局部给药
在其它实施方式中，本文提供的药物组合物可以局部给药于皮肤、孔或粘膜。如本文所用，局部给药包括皮肤(内)、结膜、角膜内、眼内、眼部、耳部、经皮、鼻部、阴道、尿道、呼吸和直肠给药。
在进一步的实施方式中，本文提供的药物组合物可以配制成适于局部给药的任意剂型，以获得局部或系统效应，其包括乳状液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、隔离剂、调味品、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、膏、泡沫、薄膜、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绑带、皮肤贴。本文提供的药物组合物的局部制剂也可以包括脂质体、胶束、微球、纳米体系及其混合物。
适用于本文提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括，但不限于，水性运载体、水溶性运载、非水性运载体、针对微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、渗透增强剂、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂以及惰性气体。
在一些实施方式中，药物组合物也可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、sonophoresis和微针注射或无针注射，如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)局部给药。
本文提供的药物组合物可以以软膏、乳膏和凝胶的形式提供。适合的软膏运载体包括油质或烃运载体，包括如猪脂、苯甲酸化的猪脂、橄榄油、棉籽油及其它油、白凡士林；可乳化或吸收运载体，如亲水凡士林、硫酸羟基硬脂和无水羊毛脂；水可去除运载体，如亲水软膏；水溶性软膏运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳状液运载体，油包水(W/O)乳状液或水包油(O/W)乳状液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra)。这些运载体是软化剂但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。
适合的乳膏基体可以是水包油或油包水。乳膏运载体可以是水可洗涤的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相也成为“内部”相，其一般由凡士林和脂肪醇如十六烷基醇或十八烷基醇组成。水相通常——尽管不是必需的——体积超过油相，并且一般包含保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体悬浮液型体系。单相凝胶包含基本上均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，如carbomers、羧基聚亚烷基、
Figure GPA00001049798400691
亲水聚合物，如聚乙烯氧化物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以以下列形式经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药：塞剂、阴道栓剂、栓剂、敷剂或糊剂、糊状物、粉末、敷料、乳膏、膏药、避孕品、软膏、溶液、乳状液、悬浮液、棉塞、凝胶、泡沫、喷雾灌肠剂。这些剂型可以使用上述Remington：The Science and Practice of Pharmacy中描述的传统方法制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是固体，以用于插入体孔中，其在平常的温度下时固体但在体温下融化或软化，以便将活性成分(一种或多种)释放到孔中。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体包括基体或运载体，如硬化剂，其产生在体温附近的熔点——当与本文提供的药物组合物配制时；以及本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。适合的运载体包括，但不限于，可可油(cocoa butter/theobroma oil)、甘油-明胶、聚乙二醇(carbowax/polyoxyethylene glycol)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡以及脂肪酸甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适合的混合物、水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可以使用各种运载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩法或模塑法制备。直肠和阴道栓剂的典型重量是约2至约3g。
本文提供的药物组合物可以以下列形式经眼部给药：溶液、悬浮液、药膏、乳状液、凝胶形成溶液、形成溶液的粉末、凝胶、眼睛插入物以及植入物。
本文提供的药物组合物可以鼻内给药或通过吸入到呼吸道给药。药物组合物可以以气雾剂或输送溶液的形式提供，其使用加压容器、泵、喷雾、喷雾器如使用电水动力学以产生细薄雾的喷雾器或雾化器，单独或与适合的推进剂组合，如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。药物组合物也可以作为用于吹入的干粉末提供，单独或结合惰性载体，如乳糖或磷脂；以及滴鼻剂。对于鼻内应用，粉末可以包含生物粘合剂，如壳聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器的溶液或悬浮液可以配制成包含乙醇、水乙醇或适合的可选择药剂，以分散、稳定或延迟释放本文提供的活性成分、作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨糖醇三油酸、油酸或低聚乳酸。
在另一个实施方式中，本文提供的药物组合物可以微粉化成适于吸入输送的大小，如约50微米或更小或约10微米或更小。这些大小的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、用以形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡和药筒可以配制成包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基体，如乳糖或淀粉；以及性能调节剂，如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式。其它适合的赋形剂包括右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可以进一步包含适合的香料，如薄荷醇或左旋薄荷醇，或甜味剂，如糖精或糖精钠。
在一个实施方式中，用于局部给药的本文提供的药物组合物可以配制成速释或调节释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
实施例
实施例1
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯的合成
Figure GPA00001049798400701
方案1.
取代苯甲醛通过与苯胺化合物A在5℃至200℃之间的温度下于惰性溶剂中反应进行脱水缩合，以得到醛亚胺化合物B。然后将氰化三甲基甲硅烷与醛亚胺化合物B在路易斯酸存在的情况下反应，以提供苯胺腈C。然后将α-β-未取代醛与苯胺腈C反应，以提供化合物D，其然后在Ann描述的方法的改良方法中在碱性条件下进行脱水和脱氢氰化。Chem.589，176(1954)。
实施例2
埃罗替尼的合成
Figure GPA00001049798400711
方案2.
在碱金属和溶剂的悬浮液中加热原料化合物H，然后加热以得到化合物I。将原料醇F放置在亚硫酰氯、二氯甲烷和二甲基甲酰胺的溶剂混合物中，以得到氯化物G。氯化物G然后与化合物I偶联，得到埃罗替尼J。
实施例3
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯的药物动力学和代谢
在所有考查的物种中(小鼠、大鼠、狗和猴)中，口服给药的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯被快速吸收。在5mg/kg的剂量后1至3小时，达到血浆浓度峰值。消除半衰期(t1/2)在啮齿动物和狗中是4-5小时，在猴中是约2小时。口服利用度在在啮齿动物中最大，在狗和猴中降低(分别是59和34％)。在人对象中的药物动力学证实，口服给予2mg至800mg剂量的线性剂量暴露关系。在人对象中的半衰期是15-18小时。
实施例4
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯的毒理学
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯在小鼠、大鼠、狗和猴中的毒理学评价揭示了这样期望的发现：与环加氧酶的抑制相关并且与对其它COX-2选择性抑制剂的动物安全性观察一致。在单剂量研究中，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯的最小致死量在大鼠中为600mg/kg，在狗中＞2000mg/kg。在人对象中进行的内窥镜研究证实，与安慰剂相比胃和十二指肠毒性没有增加。
实施例5
生物学评价
COX-2选择性抑制剂
HT-29模型：
在左爪中对小鼠进行皮下注射(悬浮在30％Matrigel中的1×106肿瘤细胞)并且使用器官充满度测量器(phlethysmometer)评价肿瘤体积，30-60天，一周两次。将人结肠癌细胞(HT-29)植入裸鼠，产生在30-50天达到0.6-2ml的肿瘤。在24h方案中在实验期间抽取血液两次，以通过AUC分析评定血浆浓度和总暴露。将数据表示成平均数+/-SEM。使用Student′s和Mann-Whitney测试方法，通过InStat软件包评定平均数之间的差异。
A.在饮食中包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物存在或不存在的情况下，于第5、7和9天用50mg/kg剂量的细胞毒素(cytoxin)经腹膜内处理注射有HT-29癌细胞的小鼠。通过测量肿瘤体积来确定两种药剂的功效。这些研究结果可以证实，在饮食中给予患有肿瘤小鼠的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物，可以延迟肿瘤的生长和转移——当作为单一疗法给药时。
B.在第二个测试中，用小鼠HT-29癌细胞注射小鼠，然后在第12至15天用5-FU处理。在饮食中包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物存在或不存在的情况下，于第12、13、14和15天用50mg/kg剂量的5-FU经腹膜内处理注射有HT-29癌细胞的小鼠。通过测量肿瘤体积来确定两种药剂的功效。使用组合物的处理可以将肿瘤体积减少多达70％。在相同的测试中，5-FU将肿瘤体积减少61％。进一步，组合物和5-FU可以将肿瘤体积减少83％。
C.在第三个测试中，在饮食中包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物(1600ppm)和伐地考昔(160ppm)存在或不存在的情况下，于第14至17天以50mg/kg剂量用5-FU经腹膜内处理注射有HT-29结肠癌细胞的小鼠。通过测量肿瘤体积来确定两种药剂的功效。用5-FU处理可以导致肿瘤体积减小35％。用组合物和伐地考昔处理可以分别将肿瘤体积减小52％和69％。在相同的测试中，5-FU和组合物组合可以将肿瘤体积减小72％，而5-FU和伐地考昔组合可以将肿瘤体积减小74％。
实施例6
EGFR激酶活性的体外抑制
本文描述的组合抑制受体酪氨酸激酶的体外活性可以通过下列方法测定。本公开的组合的体外活性可以通过测试化合物相对于对照对外源性底物(例如，Lys3-Gastrin或polyGluTyr(4∶1)任意共聚物(Posner等，J.Biol.Chem.，1992，267(29)，20638-472))磷酸化抑制的量来测定——就表皮生长因子受体激酶对酪氨酸磷酸化而言。亲合力纯化的、可溶性EGF受体(96ng)根据G.N.Gill，W.Weber，Methods in Enzymology，1987，146，82-8中的方法从A431细胞(American Type Culture Collection，Rockville，Md.)获得并且将其在具有EGF(2μg/ml)的离心管中在室温下预温育20-30分钟，EGF于磷酸化缓冲液+钒酸盐(PBV：50mM HEPES，pH 7.4；125mM NaCl；24mM MgCl2；100μM正钒酸钠)中，总体积为10μl。将包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物，溶于二甲亚砜(DMSO)中，在PBV中稀释，以及将10μl与EGF受体/EGF混合液进行混合，并且在30℃下温育10-30分钟。通过加入20μl33P-ATP/底物混合液(120μM Lys3-Gastrin(以编码氨基酸的单字母序列，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)、50mM Hepes pH 7.4、40μM ATP、2pCi.γ.-[33P]-ATP)至EGFr/EGF混合液来启动磷酸化反应，并且在室温下温育20分钟。通过加入10μl停止溶液(0.5M EDTA，pH 8；2mM ATP)和6μl 2N HCl来停止反应。将试管在14,000RPM、4℃下离心10分钟。从每个试管吸取35μl上清液至Whatman P81纸的2.5cm圆圈，在5％乙酸中大量洗涤四次，每次洗涤1升，然后空气干燥。这导致洗涤时底物结合至所述纸，丧失游离ATP。掺入的[33P]通过液体闪烁计数测量。从所有值中减去作为背景的缺乏底物(例如，lys3-胃泌素)的掺入，并且相对于没有组合物存在的对照计算抑制百分比。这些测验——用一系列剂量的测试组合施行——可以测定EGFR激酶活性体外抑制的大约IC50值。测定本文提供的组合活性的其它方法描述在美国专利号5,747,498中，其公开内容并入本文。
实施例7
药物组合物和剂型
包含药物赋形剂和载体以及包含埃罗替尼(A)和2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯(B)组合的药物组合物的剂量配制物包括：
  组合  每片中A的量(mg)   每片中B的量(mg)
  A/B   25   1、5、10、25、50、100、200、300、400、600、800、1000、1200
  A/B   100   1、5、10、25、50、100、200、300、400、600、800、1000、1200
  A/B   150   1、5、10、25、50、100、200、300、400、600、800、1000、1200
  A/B   200   1、5、10、25、50、100、200、300、400、600、800、1000、1200
  组合  每片中A的量(mg)   每片中B的量(mg)
  A/B   300   1、5、10、25、50、100、200、300、400、600、800、1000、1200
  A/B   450   1、5、10、25、50、100、200、300、400、600、800、1000、1200
本文描述的剂量配制物，包括上述表中所述的配制物，可以这样给药：以单一固定剂量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼的组合给药，或分别给予单一剂量的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和单一剂量的埃罗替尼。
实施例8
生物学评价
COX-2选择性抑制剂
A431外阴磷状细胞癌模型
在左爪中对小鼠进行皮下注射(悬浮在30％Matrigel的1×106肿瘤细胞)并且使用器官充满度测量器(phlethysmometer)评价肿瘤体积，30-60天，一周两次。将外阴磷状细胞癌(A431)植入裸鼠，产生在30-50天达到0.6-2ml的肿瘤。在24h方案中在实验期间抽取血液两次，以通过AUC分析评定血浆浓度和总暴露。将数据表示成平均数+/-SEM。使用Student′s和Mann-Whitney测试方法，通过InStat软件包评定平均数之间的差异。
用包含下列之一的组合物处理注射有A431癌细胞的小鼠：1.埃罗替尼(75或100mg/kg)；2.2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯(3、10、30或100mg/kg)；3.塞来昔布(10、30、100或300mg/kg)；4.埃罗替尼(75mg/kg)和2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯(3、10或30mg/kg)；4.埃罗替尼(75mg/kg)和塞来昔布(10、30或100mg/kg)。通过测量肿瘤体积来确定功效。这些研究的结果，显示在图3中，证实了：给予患有肿瘤的小鼠包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯与埃罗替尼组合的组合物与单独埃罗替尼相比将肿瘤生长延迟55％。埃罗替尼和塞来昔布的组合证实，肿瘤生长的延迟仅为36％。
实施例9
在转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨 磺酰苯基)-吡咯联合埃罗替尼的研究
方法：患有复发性或转移性NSCLC的对象用埃罗替尼(150mg/天PO)和剂量递增的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯(100-1200mg/天PO)处理。评价2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼的药物动力学。
结果：处理了19个对象：3个在2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯100mg下；4个在2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯200mg下；12个在2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯400mg下。选择的最佳生物剂量是400mg。2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯药物动力学揭示了，中位数T最大值为2小时(范围1.5-4)，平均数(SD)T1/2值为11.8(5.3)小时，C最大值为313.0(99.6)ng/ml以及AUC(0-t)为2816(1204)ngh/ml。
结果显示，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼在该研究中被安全地给予。
实施例10
在转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨 磺酰苯基)-吡咯联合埃罗替尼的研究
该研究比较2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼与安慰剂和埃罗替尼的抗-肿瘤功效，如通过时间与疾病进展所测得的。实验组由400mg/天2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯联合150mg/天埃罗替尼组成。安慰剂组由400mg/天安慰剂片联合150mg/天埃罗替尼组成。
实施例11
在晚期胰腺癌患者中2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯联合埃罗替尼 和吉西他滨的研究
该研究比较2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼/吉西他滨与安慰剂和埃罗替尼/吉西他滨的抗肿瘤功效，如通过时间与疾病进展所测得的。实验组组成为：400mg/天2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯联合100mg/天埃罗替尼，以及以1000mg/m2剂量静脉内输注给予吉西他滨，共达7周，每周一次，每次30分钟，接着休息一周，然后每周输注一次，进行三周，4周一个循环。安慰剂组组成为：400mg/天安慰剂片联合100mg/天埃罗替尼，以及以1000mg/m2剂量静脉内输注给予吉西他滨，共达7周，每周一次，每次30分钟，接着休息一周，然后每周输注一次，进行三周，4周一个循环。
实施例12
非小细胞肺癌的治疗
考虑治疗患有非小细胞肺癌对象的方法，其包括给予对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。使用约100、约200、约300、约400、约600、约800和约1000以及约1200mg等分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg等分的埃罗替尼的组合的单一剂型治疗对象。也考虑，通过分别给予约200、约400和约800mg等分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg等分的埃罗替尼治疗对象。该组合的最大耐受剂量将是该研究的终点。
实施例13
乳腺癌的治疗
考虑治疗患有乳腺癌对象的方法，其包含给予对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。期望用埃罗替尼和2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯组合治疗，以达到与作为单一药剂给予的埃罗替尼相比增加的肿瘤抑制。
实施例14
结肠直肠癌的治疗
考虑治疗患有结肠直肠癌对象的方法，其包括给予对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。期望用埃罗替尼和2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯组合治疗，以达到与作为单一药剂给予的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯或埃罗替尼相比明显增加的肿瘤抑制。
实施例15
神经胶质瘤的治疗
考虑治疗患有神经胶质瘤对象的方法，其包括给予对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。使用约1、约5、约10、约25、约50、约100、约200、约300、约400、约600、约800、约1000、和约1200mg等分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg等分的埃罗替尼组合的单一剂型治疗对象。也考虑，通过分别给予约1、约5、约10、约25、约50、约100、约200、约300、约400、约600、约800、约1000和约1200mg等分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100、150、200、300或450mg等分的埃罗替尼来治疗对象。治疗也在2nd替莫唑胺失败的对象中给予。
实施例16
头颈癌的治疗
考虑治疗患有头颈癌对象的方法，其包括给予对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。使用约1、约5、约10、约25、约50、约100、约200、约300、约400、约600、约800、约1000和约1200mg等分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg等分的埃罗替尼组合的单一剂型来治疗对象。也考虑，通过分别给予约1、约5、约10、约25、约50、约100、约200、约300、约400、约600、约800、约1000和约1200mg等分的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100、150、200、300或450mg等分的埃罗替尼来治疗对象。治疗也将结合一种或一种或更多种化学治疗剂(例如，紫杉醇多烯紫杉醇
Figure GPA00001049798400772
吉西他滨
Figure GPA00001049798400773
阿霉素
Figure GPA00001049798400774
)给予，其可以进一步与已确立的化学治疗剂(例如，氨甲蝶呤
Figure GPA00001049798400775
)联合。在另一个实施方式中，治疗本发明所述头颈癌的疗法采用治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和埃罗替尼组合的组合物以及
Figure GPA00001049798400776
的组合。

Claims (96)

1.一种治疗患有癌症的对象的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式：
其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至6个碳原子的烷基；
R1是具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
R2是苯基，所述苯基是未取代的或被选自由取代基α和取代基β组成的群组的至少一个取代基取代；
R3是氢原子、卤素原子或烷基，所述烷基具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；
R4是氢原子；烷基，所述烷基具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；具有3至8个碳原子的环烷基、芳基；或芳烷基；所述芳基在碳环中具有6至14个环碳原子并且是未取代的或被选自由取代基α和取代基β组成的群组的至少一个取代基取代；
所述芳烷基是具有1至6个碳原子并且被上述限定的至少一个芳基取代的烷基；
所述取代基α选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组；
所述取代基β选自由如下组成的群组：烷基，其具有1至6个碳原子并且是未取代的或被选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；具有1至6个碳原子的烷酰氧基；巯基；具有1至6个碳原子的烷酰硫基；具有1至6个碳原子的烷亚硫酰基；具有3至8个碳原子的环烷氧基；具有1至6个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至6个碳原子的亚烷二氧基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至4个碳原子的烷基；
R1是甲基或氨基；
R2是未取代的苯基或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代的苯基：卤素原子；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子并且被选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代的烷基；具有1至4个碳原子的卤烷氧基；和具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的未取代烷基或取代烷基，所述取代烷基具有1至4个碳原子并且被选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；取代烷基，其具有1至4个碳原子并且被选自由羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且是未取代的或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代：卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的未取代烷基、具有1至4个碳原子并且被选自由羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代的烷基、和具有3至7个碳原子的环烷氧基；芳烷基，其在烷基部分具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中：
R是氢原子；
R1是氨基；
R2是未取代的苯基或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代的苯基：卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤烷基、具有1至4个碳原子的卤烷氧基和具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的卤烷基；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；取代烷基，其具有1至4个碳原子并且被选自由羟基和具有1至4个碳原子的烷氧基组成的群组的至少一个取代基取代；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且是未取代的或被选自由下列组成的群组的至少一个取代基取代：羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的未取代烷基、具有1至4个碳原子并且是未取代的或被至少一个卤素原子取代的烷基、和具有3至7个碳原子的环烷氧基；以及芳烷基，其在烷基部分中具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物选自由如下组成的群组：4-甲基-2-(4-甲苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-2-(4-甲基苯硫基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯；4-甲基-1-(4-甲基苯硫基)-2-(4-氨磺酰苯基)吡咯；1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯；和1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)吡咯。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物和所述EGFR抑制剂以任一顺序或同时给药。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物首先给药。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR抑制剂首先给药。
12.根据权利要求1所述的方法，其中给予所述组合提高对所述对象的治疗。
13.根据权利要求1所述的方法，其中与单独所述EGFR抑制剂治疗或单独所述1，2-二苯基吡咯衍生物治疗相比，给予所述组合减少癌症治疗的副作用。
14.根据权利要求1所述的方法，其中通过口服、肠胃外、口腔、鼻内、硬膜外、舌下、肺部、局部、直肠或经皮给药，给予所述组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中通过肠胃外给药给予所述组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中肠胃外给药是静脉内、皮下、鞘内或肌肉内。
17.根据权利要求14所述的方法，其中口服给药是单一剂型。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述单一剂型提高患者顺应性和/或减少药丸负担。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述单一剂型是单一胶囊或单一片剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物是单一片剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg至约450mg埃罗替尼。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg埃罗替尼。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100mg埃罗替尼。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg埃罗替尼。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约200mg埃罗替尼。26.根据权利要求21所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约300mg埃罗替尼。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约450mg埃罗替尼。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由如下组成的群组：口癌、前列腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、肛门癌、肾癌、外阴癌、乳腺癌、口咽癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、尿道癌、小肠癌、胆管癌、膀胱癌、卵巢癌、喉癌、下咽癌、胆囊癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、旁甲状腺癌、阴茎癌、阴道癌、甲状腺癌、胰腺癌、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病相关性疾病、蕈样肉芽肿病和骨髓增生异常综合征。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌和头颈癌。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是癌、肿瘤、瘤、淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤和胚细胞瘤。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌选自由如下组成的群组：癌、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、肾上腺皮质癌、高分化癌、鳞状细胞癌、浆液性癌、小细胞癌、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、胰岛细胞癌、燕麦细胞癌、鳞状癌、未分化的癌、疣状癌、肾细胞癌、乳头状浆液性腺癌、默克尔(merkel)细胞癌、肝细胞癌、软组织癌、支气管腺癌、毛细管癌、前庭大腺癌、基底细胞癌、癌肉瘤、乳头状瘤/癌、透明细胞癌、子宫内膜样腺癌、间皮癌、转移性癌、粘液表皮样癌、胆管癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述肿瘤选自由如下组成的群组：星形细胞肿瘤、恶性间皮肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、威姆氏肿瘤、垂体肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、脑肿瘤、松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤、内胚窦肿瘤、类癌瘤、中枢脑星形细胞瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰岛素瘤、髓质上皮瘤、浆细胞瘤、血管活性肠多肽瘤和嗜铬细胞瘤。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述瘤选自由如下组成的群组：上皮内瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、浆细胞瘤、上皮内鳞状细胞瘤、子宫内膜增生、灶性结节性增生、血管内皮瘤和恶性胸腺瘤。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由如下组成的群组：神经系统淋巴瘤、AIDS-相关性淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述黑素瘤选自由如下组成的群组：肢端雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、腺癌结节性黑素瘤和血管瘤。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述肉瘤选自由如下组成的群组：腺瘤、腺肉瘤、软骨肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、尤因氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤和假性肉瘤。
37.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经胶质瘤选自由如下组成的群组：神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤以及下丘脑和视觉通路神经胶质瘤。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述胚细胞瘤选自由如下组成的群组：肺母细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血管母细胞瘤。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是小分子化合物或抗体。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述小分子化合物选自由如下组成的群组：ZM-254530、BIBX-1382、雷弗霉素A(reveromycin A)、吉非替尼、CGP-57148、CGP-59326、4-(3-氯)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、酪氨酸磷酸化抑制剂、PKI-166、PD 153035、EKB-569和4-(苯基氨基)喹唑啉或它们药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗体选自由如下组成的群组：EGF受体抗体、MR1scFvPE38KDEL MDX-447、MDX-210、MD-72000、MDX-260、韦恩(wayne)抗-EGFR单克隆抗体(Mabs)、抗-EGFr Mab、抗-EGFr MAb、Genen抗-EGFR Mab、MAb DC-101、曲妥珠单抗、抗-VEGF单克隆抗体、抗-EGFR-DM1Ab、MAb 4D5、BAB-447、EMD-55900、EMD-6200、-82633、抗-EGFR Mab、MAb 4D5、西妥昔单抗、抗-EGFr MAb、抗-flk-1、CCX、CCZ、抗-flk-1、AG-514、AG-568、抗-EGFR-DM1Ab、MDX-447、TgDCC-E1A、C225、马妥珠单抗、帕尼单抗、DWP-408和RC-3940II。
42.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR抑制剂选自由如下组成的群组：缪勒管-抑制激素、TNP-470、替可加兰钠、EGF受体反义、PI-88、寡核苷酸、菠萝蛋白酶分子、双调蛋白、EGF融合毒素、EGF融合蛋白、双调蛋白hbEGF-毒素、hbEGF-毒素和EGF融合蛋白。
43.一种诱导肿瘤细胞分化的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，从而所述组合诱导肿瘤细胞分化。
44.一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括使癌细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，从而所述组合抑制癌细胞的增殖。
45.一种减少癌细胞增殖的方法，所述方法包括向所述细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，从而所述细胞增殖的减少大于单独1，2-二苯基吡咯衍生物或单独EGFR抑制剂引起的减少。
46.一种调节用ATP分子的自磷酸化的方法，所述方法包括向癌细胞输送有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合抑制用ATP分子的自磷酸化。
47.一种抑制肿瘤细胞转移的方法，所述方法包括给予有效量的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，以便所述组合抑制肿瘤细胞的转移活性。
48.一种诱导癌细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述癌细胞与足以诱导凋亡的包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR激酶的组合接触。
49.一种使EGFR抑制剂抗性癌细胞对EGFR抑制剂敏化的方法，所述方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合使所述癌细胞对所述EGFR抑制剂敏化。
50.一种治疗癌细胞中EGFR抵抗的方法，所述方法包括给予包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合。
51.一种调节癌细胞中前列腺素合成的方法，所述方法包括使所述细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中所述组合抑制癌细胞中前列腺素合成。
52.一种调节癌细胞中环加氧酶表达的方法，所述方法包括向所述细胞输送包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合抑制癌细胞中环加氧酶表达。
53.一种调节癌细胞中血管生成的方法，所述方法包括使所述细胞与包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合接触，其中所述组合抑制癌细胞中血管生成。
54.一种减少对象瘤和/或瘤相关性疾病传统治疗中的剂量的方法，所述方法包括给予对象1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合，其中所述组合减少瘤和/或瘤相关性疾病传统治疗中的剂量。
55.一种治疗瘤和/或瘤相关性疾病的方法，所述方法包括给予1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合。
56.一种治疗癌症的组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物的组合。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式：
Figure FPA00001049798300071
其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至6个碳原子的烷基；
R1是具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
R2是苯基，所述苯基是未取代的或被选自由取代基α和取代基β组成的群组的至少一个取代基取代；
R3是氢原子、卤素原子或烷基，所述烷基具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；
R4是氢原子；烷基，所述烷基具有1至6个碳原子并且其是未取代的或被选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；具有3至8个碳原子的环烷基、芳基；或芳烷基；所述芳基在碳环中具有6至14个环碳原子并且是未取代的或被选自由取代基α和取代基β组成的群组的至少一个取代基取代；
所述芳烷基是具有1至6个碳原子并且被上述限定的至少一个芳基取代的烷基；
所述取代基α选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组；
所述取代基β选自由如下组成的群组：烷基，其具有1至6个碳原子并且是未取代的或被选自由羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基和具有1至6个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；具有1至6个碳原子的烷酰氧基；巯基；具有1至6个碳原子的烷酰硫基；具有1至6个碳原子的烷亚硫酰基；具有3至8个碳原子的环烷氧基；具有1至6个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至6个碳原子的亚烷二氧基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式：
Figure FPA00001049798300081
其中：
R是氢原子、卤素原子或具有1至4个碳原子的烷基；
R1是甲基或氨基；
R2是未取代的苯基或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代的苯基：卤素原子；具有1至4个碳原子的烷氧基；具有1至4个碳原子的烷硫基；具有1至4个碳原子的未取代烷基；具有1至4个碳原子并且被选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代的烷基；具有1至4个碳原子的卤烷氧基；以及具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的未取代烷基或取代烷基，所述取代烷基具有1至4个碳原子并且被选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；取代烷基，其具有1至4个碳原子并且被选自由羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且是未取代的或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代：卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的未取代烷基、具有1至4个碳原子并且被选自由羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基和具有1至4个碳原子的烷硫基组成的群组的至少一个取代基取代的烷基、和具有3至7个碳原子的环烷氧基；芳烷基，其在烷基部分具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
59.根据权利要求57所述的组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物具有下式：
Figure FPA00001049798300091
其中：
R是氢原子；
R1是氨基；
R2是未取代的苯基或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代的苯基：卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤烷基、具有1至4个碳原子的卤烷氧基和具有1至4个碳原子的亚烷二氧基；
R3是氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的卤烷基；
R4是氢原子；具有1至4个碳原子的未取代烷基；取代烷基，其具有1至4个碳原子并且被选自由羟基和具有1至4个碳原子的烷氧基组成的群组的至少一个取代基取代；具有3至6个碳原子的环烷基；芳基，其具有6至10个环碳原子并且是未取代的或被选自由如下组成的群组的至少一个取代基取代：羟基、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的未取代烷基、具有1至4个碳原子并且是未取代的或被至少一个卤素原子取代的烷基、和具有3至7个碳原子的环烷氧基；以及芳烷基，其在烷基部分中具有1至4个碳原子并且包含至少一个所述芳基；或药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
61.根据权利要求56所述的组合物，其中所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
62.根据权利要求56所述的组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
63.根据权利要求56所述的组合物，其中所述组合物是单一剂型。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中所述单一剂型提高患者顺应性和/或减少药丸负担。
65.根据权利要求62所述的组合物，其中所述组合是口服、肠胃外、口腔、鼻内、硬膜外、舌下、肺部、局部、直肠或经皮的形式。
66.根据权利要求65所述的组合物，其中所述组合是肠胃外形式。
67.根据权利要求66所述的组合物，其中所述肠胃外形式是静脉内、皮下、鞘内或肌肉内。
68.根据权利要求63所述的组合物，其中所述单一剂型是单一胶囊或单一片剂。
69.根据权利要求68所述的组合物，其中所述组合物是单一片剂。
70.根据权利要求69所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg至约450mg埃罗替尼。
71.根据权利要求70所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约25mg埃罗替尼。
72.根据权利要求70所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约100mg埃罗替尼。
73.根据权利要求70所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约150mg埃罗替尼。
74.根据权利要求70所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约200mg埃罗替尼。
75.根据权利要求70所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约300mg埃罗替尼。
76.根据权利要求70所述的组合物，其中所述单一片剂包含约1mg至约1200mg的2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和约450mg埃罗替尼。
77.根据权利要求70所述的组合物，其中所述组合物适于每日一次给药。
78.根据权利要求56所述的组合物，其中所述EGFR抑制剂是小分子化合物或抗体。
79.根据权利要求78所述的组合物，其中所述小分子化合物选自由如下组成的群组：ZM-254530、BIBX-1382、雷弗霉素A、吉非替尼、CGP-57148、CGP-59326、4-(3-氯)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、酪氨酸磷酸化抑制剂、PKI-166、PD 153035、EKB-569和4-(苯基氨基)喹唑啉或它们药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
80.根据权利要求78所述的组合物，其中所述抗体选自由如下组成的群组：EGF受体抗体、MR1scFvPE38KDEL MDX-447、MDX-210、MD-72000、MDX-260、韦恩抗-EGFR Mabs、抗-EGFr Mab、抗-EGFr MAb、Genen抗-EGFR Mab、MAb DC-101、曲妥珠单抗、抗-VEGF单克隆抗体、抗-EGFR-DM1Ab、MAb 4D5、BAB-447、EMD-55900、EMD-6200、-82633、抗-EGFR Mab、MAb 4D5、西妥昔单抗、抗-EGFrMAb、抗-flk-1、CCX、CCZ、抗-flk-1、AG-514、AG-568、抗-EGFR-DM1Ab、MDX-447、TgDCC-E1A、C225、马妥珠单抗、帕尼单抗、DWP-408和RC-3940II。
81.根据权利要求56所述的组合物，其中所述组合物包含低于癌症传统治疗剂量的EGFR抑制剂。
82.根据权利要求56所述的组合物，其中所述组合物减少癌症治疗的副作用。
83.根据权利要求56所述的组合物，其中所述组合物提高对癌症的治疗。
84.一种治疗癌症的药物组合物，其包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂的组合以及药学上可接受的赋形剂或载体。
85.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯。
86.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
87.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
88.一种治疗癌症的试剂盒，其包括包含1，2-二苯基吡咯衍生物和EGFR抑制剂组合的单一剂型以及有关如何给予所述剂型的说明。
89.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述1，2-二苯基吡咯衍生物是2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以及所述EGFR抑制剂是埃罗替尼。
90.根据权利要求6所述的方法，除所述2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯和EGFR抑制剂的组合外，进一步包括给予所述对象一种或更多种疗法。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述一种或更多种疗法包括下列中的一种或更多种：手术、放射疗法、化学疗法、与干细胞移植一起的高剂量化学疗法；激素疗法和单克隆抗体疗法。
92.根据权利要求91所述的方法，其中放射疗法包括内部和/或外部放射疗法。
93.根据权利要求91所述的方法，其中所述化学疗法包括给予所述对象吉西他滨。
94.一种治疗患有癌症的对象的方法，包括给予所述对象治疗有效量的包含2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯、埃罗替尼和吉西他滨或它们各自药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或前体药物的组合。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以每天100-1200mg的剂量给予，所述埃罗替尼以每天50-250mg的剂量给予，以及所述吉西他滨这样给予：静脉内给药，每周一次，每平方米体表面积500-1500mg的剂量。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以每天400mg的剂量给予，所述埃罗替尼以每天100mg的剂量给予，以及所述吉西他滨这样给予：静脉内给药，每周一次，每平方米体表面积1000mg的剂量。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-吡咯以每天400mg的剂量给予，所述埃罗替尼以每天150mg的剂量给予，以及所述吉西他滨这样给予：静脉内给药，每周一次，每平方米体表面积1000mg的剂量。
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