TW202342056A - Pi3k抑制劑及pd-1抑制劑之組合療法 - Google Patents

Abstract

本發明提供使用化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗(Pembrolizumab))之組合療法來治療有需要患者之增生性疾病或病症(例如癌症)的方法。

Description

PI3K抑制劑及PD-1抑制劑之組合療法

磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)在正常組織生理機能上發揮各種作用(Foukas及Shepherd, Biochem. Soc. Trans.2004, 32, 330；Shepherd, Acta Physiol. Scand.2005, 183, 3)，其中p110α在癌症生長方面具有獨特作用，p110β在由整合素α _IIβ ₃介導之血栓形成方面具有獨特作用(Jackson等人, Nat. Med.2005, 11, 507)，且p110γ在發炎、類風濕性關節炎及其他慢性發炎狀態方面具有獨特作用(Barber等人, Nat. Med.2005, 11, 933；Camps等人, Nat. Med.2005, 11, 936；Rommel等人, Nat. Rev.2007, 7, 191；及Ito等人, J. Pharm. Exp. Therap.2007, 321, 1)。PI3K抑制劑在治療各種增生性疾病，包括癌症方面具有治療潛力。

本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含： (i)在該一或多個治療週期之每個週期的第一時段向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)在該投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之後向該患者投與PD-1抑制劑； 其中化合物I具有以下結構： 。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為至少約3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為約6週。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為約3週。

在一些實施例中，PD-1抑制劑在第一時段之後約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天投與。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為約6週且PD-1抑制劑在第一時段之後約16天投與。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為約3週且PD-1抑制劑在第一時段之後約8天投與。

在一些實施例中，第一時段為3天、4天、5天、6天或1週。

在一些實施例中，第一時段為5天。

在一些實施例中，在第一時段之後，PD-1抑制劑在第二時段之後次日開始投與，其中第二時段緊接在第一時段之後。

在一些實施例中，第二時段為約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。

在一些實施例中，第二時段為約16天。

在一些實施例中，第二時段為約8天。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在第一時段內每日投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以間歇性給藥時程向患者投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽僅在一或多個治療週期之每個週期的第一時段投與，且在第一時段之後的日子不投與，且第一時段短於一或多個治療週期之每個週期。

在一些實施例中，第一時段為3天、4天、5天、6天或1週。

在一些實施例中，第一時段為5天。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以60 mg/天之劑量投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑在一或多個治療週期之每個週期投與一次、兩次或三次。

在一些實施例中，PD-1抑制劑在一或多個治療週期之每個週期投與一次。

在一些實施例中，當一或多個治療週期之每個週期為約6週時，PD-1抑制劑在一或多個治療週期之每個週期的第22天投與。

在一些實施例中，當一或多個治療週期之每個週期為約3週時，PD-1抑制劑在一或多個治療週期之每個週期的第14天投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑在一或多個治療週期之每個週期投與兩次。

在一些實施例中，當一或多個治療週期之每個週期為約6週時，PD-1抑制劑在一或多個治療週期之每個週期的第14天及第35天投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、或多塔利單抗(dostarlimab)或其變異體或生物類似物或其組合。

在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗，或其變異體或生物類似物。

在一些實施例中，PD-1抑制劑投與至少6週。

在一些實施例中，PD-1抑制劑投與6、9、12、15、18、21、24、27或30週。

在一些實施例中，PD-1抑制劑每3週一次或每6週一次投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑以200 mg或400 mg之劑量投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑每6週投與一次。

在一些實施例中，PD-1抑制劑以400 mg之劑量投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑每3週投與一次。

在一些實施例中，PD-1抑制劑以200 mg之劑量投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑係靜脈內投與。

在一些實施例中，第一時段在一或多個治療週期之每個週期的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天開始。

在一些實施例中，第一時段在一或多個治療週期之每個週期的第1天開始。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為6週，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在第1天至第5天投與，且隨後PD-1抑制劑在第22天投與一次。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為3週，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在第1天至第5天投與，且隨後PD-1抑制劑在第14天投與一次。

在一些實施例中，癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、乳癌(例如三陰性乳癌)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、大腸直腸癌、尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、食道癌、子宮內膜癌、皮膚鱗狀細胞癌或間皮瘤。

在一些實施例中，癌症為肺癌。

在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。

在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。

在一些實施例中，癌症為腎細胞癌。

在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。

在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌。

在一些實施例中，大腸直腸癌為高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷型大腸直腸癌。

在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含(iii)藉由量測調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量來評估投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之組合的功效。

在一些實施例中，調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量小於或等於調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之基線含量的約70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%指示投與化合物I或其藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之組合的一或多個投與治療週期有效。

在一些實施例中，調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量小於或等於調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之基線含量的約65%指示投與化合物I或其藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之組合的一或多個投與治療週期有效。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之共投與可有效治療癌症。

在另一態樣中，本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之每個週期的第1天至第5天向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)在每個治療週期之第22天向患者投與PD-1抑制劑；其中一或多個治療週期之每個週期為6週；且其中化合物I具有以下結構： 。

在另一態樣中，本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之每個週期的第1天至第5天向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)在每個治療週期之第14天向患者投與PD-1抑制劑；其中一或多個治療週期之每個週期為3週；且其中化合物I具有以下結構： 。

在又一態樣中，本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之奇數週期(例如第1週期)之第1週向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)在每個偶數治療週期(例如第2週期)之第1週向患者1投與PD-1抑制劑；其中一或多個治療週期之每個週期為3週、6週或9週；且其中化合物I具有以下結構： 。

在又一態樣中，本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之每個週期的第1週向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)在每個治療週期之第2週向患者投與PD-1抑制劑；其中一或多個治療週期之每個週期為3週；且其中化合物I具有以下結構： 。

在又一態樣中，本文提供治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)每3、6或9週向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽1、2、3、4或5天，每天一次；及(ii)每3或6週向患者投與PD-1抑制劑一次；其中化合物I具有以下結構： 。 參考文獻併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用之程度如同各單獨公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用之方式併入一般。

交叉引用

此臺灣專利申請案主張2022年3月1日申請之美國臨時專利申請案第63/315,380號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。

本文提供在每個治療週期中以一或多個治療週期治療有需要患者之增生性疾病及病症(例如癌症)的方法，其包含投與：i) PI3K抑制劑，即化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及ii) PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。 定義

為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。

通常，本文中所使用之命名法及本文中所描述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知及常用的。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解的相同的含義。術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，指例如哺乳動物個體，諸如人類個體，在一個實施例中，指人類。

術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」意欲包括緩解或消除病症、疾病或病狀或一或多種與該病症、疾病或病狀相關之症狀；或緩解或根除該病症、疾病或病狀本身之病因。

術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」意欲包括以下之方法：延緩及/或阻止病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或降低個體罹患病症、疾病或病狀之風險。

術語「治療有效量」及「有效量」意欲包括在投與時足以預防所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的發展或在一定程度上緩解該一或多種症狀的化合物之量。術語「治療有效量」或「有效量」亦指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求的生物分子(例如蛋白、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的化合物之量。

術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」及「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。 參見， Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, Rowe等人編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及 Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。

術語「約」及「大致」意謂如藉由一般熟習此項技術者所判定之特定值的可接受誤差，其部分取決於如何量測或判定該值。在某些實施例中，術語「約」及「大致」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」及「大致」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。

術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合向個體投與以用於治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物。如本文所使用，「活性成分」及「活性物質」可為本文所描述之化合物的光學活性異構體。

術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以用於治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。

術語「天然存在」及「天然」當與諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及其類似物之生物物質結合使用時係指自然界中發現且不由人操縱之物質。類似地，「非天然存在」或「非原生」係指並非在自然界中發現或已由人在結構上修飾或合成之材料。

術語「PI3K」係指磷酸肌醇-3-激酶或其變異體，其能夠使在D-3位置中PI之肌醇環磷酸化。與天然PI3K之胺基酸序列相比，術語「PI3K變異體」意欲包括實質上與天然PI3K同源之蛋白，亦即具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白(例如PI3K衍生物、同系物及片段)。PI3K變異體之胺基酸序列與天然PI3K至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致。PI3K之實例包括但不限於p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。 參見，Fry, Biochem. Biophys. Acta1994, 1226, 237-268；Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp. Cell. Res.1999, 253, 239-254；及Fry, Breast Cancer Res.2001, 3, 304-312。PI3K分為至少四類。I類包括p110α、p110β、p110δ及p110γ。II類包括PI3K-C2α、PI3K-C2β及PI3K-C2γ。III類包括Vps34。IV類包括mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。在某些實施例中，PI3K為I類激酶。在某些實施例中，PI3K為p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些實施例中，PI3K為I類激酶之變異體。在某些實施例中，PI3K為p110α突變體。p110α突變體之實例包括但不限於R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M10431、M1043V、H1047L、H1047R及H1047Y (Ikenoue等人, Cancer Res.2005, 65, 4562-4567；Gymnopoulos等人, Proc. Natl. Acad Sci., 2007, 104, 5569-5574)。在某些實施例中，PI3K為II類激酶。在某些實施例中，PI3K為PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些實施例中，PI3K為III類激酶。在某些實施例中，PI3K為Vps34。在某些實施例中，PI3K為IV類激酶。在某些實施例中，PI3K為mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。

術語「PD-1」係指計劃性細胞死亡-1受體或計劃性細胞死亡蛋白1，亦稱為分化簇279 (CD279)。人類中之PD-1蛋白由 PDCD1基因編碼。PD-1係藉由抑制T細胞炎症活性而在下調免疫系統及促進自身耐受性中發揮重要作用的細胞表面受體。PD-1表現於活化T細胞之表面上且經由促進淋巴結中之抗原特異性T細胞之細胞凋亡(計劃性細胞死亡)的雙重機制來預防自體免疫，同時降低調節性T細胞(抗炎性、抑制性T細胞)中之細胞凋亡。PD-1抑制劑激活免疫系統以攻擊腫瘤且因此用於治療一些類型之癌症。

術語「PD-L1」係指計劃性死亡-配體1 (PD-L1)，亦稱為分化簇274 (CD274)或B7同系物1 (B7-H1)。PD-L1係由CD274基因編碼之蛋白。PD-L1係在抑制免疫系統中發揮主要作用之跨膜蛋白。PD-L1與其受體PD-1 (發現於經活化T細胞、B細胞及骨髓細胞上)結合以調節T細胞反應之活化或抑制。PD-L1 (PD-1之配體)在若干癌症中高度表現。抑制PD-1與PD-L1之間的相互作用可增強對癌細胞或腫瘤之T細胞反應，且因此可用於治療癌症。

如本文所使用，術語「協同性」、「協同作用」或「協同」係指比任何兩種或更多種單一療法之預期加成效果更有效的組合療法(例如，使用化合物I之PI3K抑制劑及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗))。例如，療法之組合的協同效應准許使用較低劑量之一或多種療法及/或向個體較不頻繁地投與該等療法。利用較低劑量之療法及/或較不頻繁地投與療法的能力降低與向個體投與療法相關的毒性，而不降低該等療法在預防、管理、治療或改善既定疾病，諸如自體免疫疾病、發炎疾病或癌症，包括但不限於慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤的功效。另外，協同效應可使得療法在預防、管理、治療或改善既定疾病，諸如自體免疫疾病、發炎疾病或癌症，包括但不限於慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤之功效改良。最後，療法組合之協同效應可避免或減少與使用任何單一療法相關之不良或非所需副作用。組合之「協同性」、「協同作用」或「協同」效應可在本文中藉由Chou等人及/或Clarke等人之方法測定。參見Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol. Rev.58:621-681 (2006)，及Clarke 等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)，其均以引用之方式併入以用於判定組合之「協同性」、「協同作用」或「協同」效應的方法。

化合物 I 之 PI3K 抑制劑

本文提供之組合療法中投與之一種治療劑為PI3K抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中化合物I具有以下結構： 。 PD-1 抑制劑

本文提供之組合療法中投與之另一治療劑為PD-1抑制劑。

計劃性細胞死亡-1 (PD-1)受體(亦稱為CD279)表現於活化T細胞之表面上。其配體PD-L1通常表現於樹突狀細胞或巨噬細胞之表面上。在一些情況下，PD1與PD-L1相互作用阻止或限制T細胞反應的出現。當PD-L1與PD-1結合時，抑制信號傳遞至T細胞中，其減少細胞介素產生且遏制T細胞增殖。在一些情況下，癌症或腫瘤細胞利用此信號傳導路徑作為避開偵測及抑制免疫反應的機制。在一些情況下，PD-L1在癌細胞或腫瘤細胞上或腫瘤微環境中之未轉型細胞上過度表現。在一些情況下，表現於腫瘤細胞上之PD-L1與活化T細胞上之PD-1受體結合，其引起細胞毒性T細胞之抑制。此等失活T細胞在腫瘤微環境中保持受抑制。PD1/PD-L1路徑代表癌細胞或腫瘤細胞回應於內源性抗腫瘤活性發揮的適應性免疫抵抗機制。

PD-1抑制劑(或抗PD-1試劑)及PD-L1抑制劑(或抗PD-L1試劑)阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用且增強針對癌細胞的免疫反應。在一些情況下，阻斷受體參與引起抗原特異性T細胞對癌細胞之反應擴大。在一些情況下，阻斷PD-1/PD-L1相互作用的抗體靶向淋巴細胞受體或其配體以增強內源性抗腫瘤活性。在一些情況下，PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑克服腫瘤微環境內之不同免疫抑制路徑。在一些情況下，PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑可用於治療癌症。

任何適合之PD-1抑制劑可與本文中所描述之PI3K抑制劑組合使用。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PD-1之拮抗劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為抗體、其變異體或生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為單株抗體。在一些實施例中，用本文所描述之PI3K抑制劑與本文所提供之PD-1抑制劑組合治療癌症之方法引起短暫的全身性免疫抑制水平之降低。

本文中所提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文所描述之PI3K抑制劑與PD-1抑制劑之組合。用於本文所提供之醫藥組合物及方法之PD-1抑制劑包括但不限於納武利尤單抗(OPDIVO®)、帕博利珠單抗(Keytruda®)、MEDI0680 (AMP-514)、AMP-224、AMP-514 (Amplimmune)、BGB-A317、PDR001、REGN2810、JS001、AGEN2034及其變異體及生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武利尤單抗(Opdivo®)、帕博利珠單抗(Keytruda®)、MEDI0680 (AMP-514)、AMP-224、AMP-514(Amplimmune)或其變異體或生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為匹地利珠單抗(pidilzumab) (CT-011)或其變異體或生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武利尤單抗(Opdivo®)或帕博利珠單抗(Keytruda®)或其變異體或生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為BGB-A317、BGB-A317變異體或BGB-A317生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PDR001、PDR001變異體或PDR001生物類似物。在一些實施例中，PD-1抑制劑為REGN2810、REGN2810變異體或REGN2810生物類似物。

在一較佳實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(Keytruda®)、帕博利珠單抗變異體或帕博利珠單抗生物類似物。

在另一實施例中，PD-1抑制劑為納武利尤單抗(Opdivo®)、納武利尤單抗變異體或納武利尤單抗生物類似物。 使用方法

本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之每個週期的第一時段向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之後向患者投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。

在一些實施例中，在一或多個治療週期之每個週期依序投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。在依序投與之一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係間歇性投與(例如在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的天數之間存在至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天之間隔)。相比於同時投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)，例如連續投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽且在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一或多天亦投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)，依序投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)較有效。

如本文所使用，術語「間歇性」或「間歇地」意欲意謂以規則或不規則時間間隔停止及開始。例如，化合物之間歇性投與為在每三週治療週期中投與五天，在治療週期中投與(例如，在每個具有3週之治療週期中投與五天，一天一次，隨後休息12天不投與)。

在一些實施例中，相比於其他PI3K抑制劑(包括但不限於艾代拉里斯(idelalisib))，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽對PI3K (例如PI3Kδ)展現更高親合力及生物活性。在一些實施例中，相比於其他PI3K抑制劑(包括但不限於艾代拉里斯)，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽展現改善的或優異的血細胞之藥物分佈。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的組合療法對正常細胞顯示低毒性。在各種實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的組合對快速增殖細胞，例如癌性腫瘤相比於正常細胞具有選擇性毒性或較大毒性。

在一些實施例中，本文中所描述之組合療法避免或減少與使用PI3K抑制劑(例如艾代拉里斯)及/或PD-1相關的不良或非所需、嚴重或致命副作用。在一些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小接受該組合療法之患者之以下發生率：(嚴重)感染、嗜中性白血球減少症、(嚴重)腹瀉、結腸發炎、結腸炎、肺組織發炎(肺炎)、腸穿孔、肺炎、貧血、血小板減少症、噁心、發熱、疲勞、咳嗽、腹痛、發冷、皮疹、嘔吐、高三酸甘油酯血症、高血糖症、肝酶(例如ALT及ALST)含量升高、肝毒性、四肢腫脹或其組合。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小感染(包括嚴重感染)之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小嗜中性白血球減少症之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小腹瀉(包括嚴重腹瀉)之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小結腸發炎之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小結腸炎之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小肺組織發炎(肺炎)之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小腸穿孔之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小肺炎之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小貧血之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小血小板減少症之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小噁心之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小發熱之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小疲勞之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小咳嗽之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小腹痛之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小發冷之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小皮疹之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小嘔吐之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小高三酸甘油酯血症之發生率。

在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小高血糖症之發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小肝酶(例如ALT及ALST)含量升高的發生率。在某些實施例中，本文中所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小肝毒性之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最大限度地減小四肢腫脹之發生率。

在一些實施例中，本文中所描述之組合療法避免或減少與化學療法、放射線療法或癌症療法相關之不良或非所需副作用。在一些情況下，本文所描述之組合療法及/或組合物為非癌細胞提供化學保護及/或放射保護特性。在其他或額外實施例中，較低量/劑量之PI3K抑制劑減少與化學療法相關之任何非所需副作用或使其減至最少。與化學療法、放射線療法或癌症療法相關之副作用的非限制性實例包括疲勞、貧血、食慾變化、出血問題、腹瀉、便秘、脫髮、噁心、嘔吐、疼痛、外周神經病變、腫脹、皮膚及指甲變化、泌尿及膀胱變化及吞咽困難。

本文所提供之一些實施例描述一種用於治療或預防增生性疾病或病症(例如，癌症)之方法，其包含投與PI3K抑制劑與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)抑制劑之組合。在某些實施例中，本文提供用於治療或預防疾病之方法，其包含投與治療有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。在一些實施例中，以少於單獨投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量的劑量投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以少於單獨投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之治療有效量的劑量投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之共投與可有效治療癌症。在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗或納武利尤單抗。在一個較佳實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗。

在一些實施例中，增生性疾病或病症為癌症。在某些實施例中，增生性疾病或病症為血液學癌症。在某些實施例中，增生性疾病或病症為實體腫瘤。在某些實施例中，增生性疾病或病症為乳房、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、卵巢、睪丸、膀胱、肺、肝、喉、口腔、結腸及胃腸道(例如食道、胃、胰臟)、腦、甲狀腺、血液及淋巴系統之癌症。

在某些實施例中，可用本文所提供之方法治療之癌症包括但不限於(1)白血病，包括但不限於急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓細胞性白血病(諸如骨髓母細胞性、前髓細胞性、骨髓單核球性、單核球性、紅血球白血病及骨髓發育不良症候群)或其症狀(諸如貧血、血小板減少症、嗜中性白血球減少症、兩系血細胞減少症或全部血球減少症)、難治性貧血(RA)、伴環形含鐵胚血球RA (RARS)、伴過量母細胞RA (RAEB)、轉變型RAEB (RAEB-T)、白血病前驅症及慢性骨髓單核球性白血病(CMML)，(2)慢性白血病，包括但不限於慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性淋巴球性白血病及毛細胞白血病；(3)真性紅血球增多症；(4)淋巴瘤，包括但不限於霍奇金氏病及非霍奇金氏病；(5)多發性骨髓瘤，包括但不限於鬱積型多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤；(6)瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinernia)；(7)意義不明單株γ球蛋白症；(8)良性單株γ球蛋白病；(9)重鏈疾病；(10)骨骼及結締組織肉瘤，包括但不限於骨肉瘤、骨源性肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(血管內肉瘤)、纖維肉瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、轉移性癌症、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；(11)腦瘤，包括但不限於神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、非神經膠質腫瘤、聲波神經纖維瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；(12)乳癌，包括但不限於腺癌、小葉(小細胞)癌瘤、管內癌瘤、髓質乳癌、腺乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、原發性癌症、佩吉特氏病(Paget's disease)及發炎性乳癌；(13)腎上腺癌，包括但不限於嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；(14)甲狀腺癌，包括但不限於乳頭狀或濾泡性甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌及退行性甲狀腺癌；(15)胰臟癌，包括但不限於胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素分泌腫瘤及類癌瘤或胰島細胞瘤；(16)垂體癌，包括但不限於庫欣氏病(Cushing's disease)、泌乳素分泌腫瘤、肢端肥大症及糖尿病尿崩症；(17)眼球癌，包括但不限於眼部黑色素瘤，諸如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤，及視網膜母細胞瘤；(18)陰道癌，包括但不限於鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；(19)外陰癌，包括但不限於鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；(20)子宮頸癌，包括但不限於鱗狀細胞癌及腺癌；(21)子宮癌，包括但不限於子宮內膜癌及子宮肉瘤；(22)卵巢癌，包括但不限於卵巢上皮癌、邊界腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；(23)食道癌，包括但不限於鱗狀癌症、腺癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌瘤、腺鱗癌瘤、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥細胞(小細胞)癌瘤；(24)胃癌，包括但不限於腺癌、蕈樣(息肉狀)、潰瘍型、淺表擴散型、廣泛擴散型、惡性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；(25)大腸癌；(26)直腸癌；(27)肝癌，包括但不限於肝細胞癌及肝母細胞瘤；(28)膽囊癌，包括但不限於腺癌；(29)膽管癌瘤，包括但不限於乳頭狀、結節狀及擴散性膽管癌瘤；(30)肺癌，包括但不限於非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌瘤)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；(31)睪丸癌，包括但不限於生殖細胞腫瘤、精原細胞瘤、退行性、經典(典型)、精母細胞型、非精原細胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤及絨膜癌(卵黃囊腫瘤)；(32)前列腺癌，包括但不限於腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；(33)陰莖癌；(34)口腔癌，包括但不限於鱗狀細胞癌；(35)基底癌；(36)唾液腺癌，包括但不限於腺癌、黏液表皮樣癌瘤及腺囊性癌瘤；(37)咽癌，包括但不限於鱗狀細胞癌及疣狀癌；(38)皮膚癌，包括但不限於基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、雀斑惡性黑色素瘤及肢端雀斑樣黑色素瘤；(39)腎癌，包括但不限於腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤及移行細胞癌(腎盂及/或輸尿管)；(40)威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)；(41)膀胱癌，包括但不限於移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌及癌肉瘤；(42)生殖系統癌症，諸如子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌或睪丸癌；(43)食道癌；(44)喉癌；(45)頭頸癌(諸如口腔癌、鼻癌、咽喉癌、喉癌、鼻竇癌或唾液腺癌)；及其他癌症，包括但不限於黏液肉瘤、成骨性肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管-內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌及乳頭狀腺癌(參見Fishman等人, 1985, Medicine, 第2版, J.B. Lippincott Co., Philadelphia及Murphy等人, 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America)。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、大腸癌或間皮瘤。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。

在某些實施例中，本文提供用有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之PD-1抑制劑之組合治療患者中之血液惡性腫瘤的方法。在某些實施例中，血液惡性腫瘤為白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞惡性腫瘤或B細胞惡性腫瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為慢性淋巴球性白血病、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為慢性淋巴球性白血病。在其他實施例中，血液惡性腫瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為濾泡性淋巴瘤。在其他實施例中，血液惡性腫瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，血液惡性腫瘤為T細胞惡性腫瘤。在某些實施例中，T細胞惡性腫瘤包括非特指型外周T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母細胞NK細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、鼻NK/T細胞淋巴瘤或治療相關之T細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，血液惡性腫瘤為B細胞惡性腫瘤。在某些實施例中，B細胞惡性腫瘤為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。在某些實施例中，B細胞惡性腫瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，血液惡性腫瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，DLBCL為活化B細胞DLBCL (ABC-DLBCL)、生發中心B細胞樣DLBCL (GBC-DLBCL)、雙重打擊DLBCL (DH-DLBCL)或三重打擊DLBCL (TH-DLBCL)。在某些實施例中，血液惡性腫瘤為復發性-難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。

在某些實施例中，血液惡性腫瘤為復發性或難治性血液惡性腫瘤。在某些實施例中，復發性或難治性血液惡性腫瘤為復發性或難治性T細胞惡性腫瘤。在某些實施例中，復發性或難治性血液惡性腫瘤為復發性或難治性B細胞惡性腫瘤。

在其他實施例中，疾病或病症為實體腫瘤癌症。在一些實施例中，實體腫瘤癌症係選自由以下組成之群：癌瘤、腺癌、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、大腸直腸腺癌、大腸直腸癌、導管細胞癌、肺癌瘤、甲狀腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌及肺癌。

在某些實施例中，癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、乳癌(例如三陰性乳癌)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、大腸直腸癌、尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌(例如晚期子宮頸癌)、肝細胞癌、梅克爾細胞癌(例如晚期梅克爾細胞癌)、食道癌、子宮內膜癌、皮膚鱗狀細胞癌或間皮瘤。

在一個實施例中，癌症為黑色素瘤。在另一實施例中，癌症為肺癌。在一個特定實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。在另一實施例中，癌症為腎細胞癌。在又一實施例中，癌症為肝細胞癌。在又一實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一特定實施例中，大腸直腸癌為高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷型大腸直腸癌。在又一實施例中，癌症為尿道上皮癌(例如晚期尿道上皮癌)。在又一實施例中，癌症為晚期子宮內膜癌。在又一實施例中，癌症為高腫瘤突變負荷癌症。

在本文所提供之方法之一些實施例中，方法進一步包含(iii)藉由量測調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量來評估投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之組合的功效。在一些實施例中，當調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)相比於基線含量遏制至低於某一臨限值(例如至少35%)時，其指示有效治療(例如組合治療)。在一些實施例中，調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量小於或等於調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之基線含量的約70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%指示投與化合物I或其藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之組合的一或多個投與治療週期有效。在一些實施例中，調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量小於或等於調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之基線含量的約65%指示投與化合物I或其藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑之組合的一或多個投與治療週期有效。

視待治療之病症、疾病或病狀及患者之病狀而定，化合物I或醫藥學上可接受之鹽或PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)可藉由經口、非經腸(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(例如經皮或局部)投與途徑投與，且可單獨調配或以適合之劑量單位與適合於本文其他地方所描述之各投與途徑的醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑共同調配。 劑量及給藥方案

在某些實施例中，本文所提供之方法包含同時或依序向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。在較佳實施例中，依序投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。

特定活性劑所採用之適合的特定投與途徑將視活性劑本身(例如活性劑可否經口投與而不會在進入血流之前分解)及所治療之疾病而定。用於第二活性劑之推薦投與途徑為一般熟悉此項技術者所知的。參見例如，Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (第56版, 2002)。

在某些實施例中，同時、基本上同時或依序投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)。若投與依序進行，則可在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之前或之後投與PD-1抑制劑。在一些較佳實施例中，在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之後投與PD-1抑制劑。在一些實施例中，在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的同時投與PD-1抑制劑。在一些實施例中，在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之前投與PD-1抑制劑。

在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)無需藉助於相同媒劑投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在不同媒劑中投與。可投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)一或多次，且投與組合之各組分的次數可相同或不同。另外，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)無需在相同部位投與。

在另一態樣中，本文提供在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之每個週期的第1天至第5天向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)在每個治療週期之第22天向患者投與PD-1抑制劑；其中一或多個治療週期之每個週期為6週；且其中化合物I具有以下結構：

在另一態樣中，本文提供用於在一或多個治療週期中治療有需要患者之癌症的方法，其包含：(i)在一或多個治療週期之每個週期的第1天至第5天向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)在每個治療週期之第14天向患者投與PD-1抑制劑；其中一或多個治療週期之每個週期為3週；且其中化合物I具有以下結構： 。 治療週期

在一些較佳實施例中，本文所描述之方法進一步包含在一或多個治療週期中向有需要患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)，該治療週期以規律時程重複，視情況在兩個治療週期之間具有休息期。例如，在一些情況下，給與本文提供之組合治療3週，接著在下一個治療週期之前無休息期。在一些情況下，給與本文提供之組合治療6週，接著在下一個治療週期之前無休息期。在其他實施例中，給與本文提供之組合治療3週，接著在下一個治療週期之前休息1週。在其他實施例中，給與本文提供之組合治療6週，接著在下一個治療週期之前休息3週。

在一些情況下，週期包含在投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)的同時投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，治療週期包含在與投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)日不同的日子投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，化合物I或其藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)係相隔約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天投與。

在一些情況下，治療週期包含在第一時段，接著在第二時段投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PD-1抑制劑之投與在第二時段之次日進行。在一些情況下，第一時段為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些實施例中，第一時段為3天、4天、5天、6天或1週。在一個較佳實施例中，第一時段為5天。

在一些實施例中，第一時段在一或多個治療週期之每個週期的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天開始。

在一些實施例中，第二時段為0天、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週或約8週。在一個較佳實施例中，第二時段為16天。在另一實施例中，第二時段為約3週。

在一些實施例中，PD-1抑制劑在第二時段之後次日開始投與，其中第二時段緊接在第一時段之後。

在一些實施例中，其中PD-1抑制劑在第一時段之後約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天投與。在一個較佳實施例中，其中PD-1抑制劑在第一時段之後約8天投與。在另一較佳實施例中，其中PD-1抑制劑在第一時段之後約16天投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑投與至少6週。在一些實施例中，PD-1抑制劑投與6、9、12、15、18、21、24、27或30週。在一些實施例中，PD-1抑制劑每3週一次或每6週一次投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑以約200 mg或約400 mg之劑量投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑以約200 mg之劑量投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑以約400 mg之劑量投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑係靜脈內(例如輸注)投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在每6週治療週期以約60 mg/天投與5天，併與組合投與帕博利珠單抗約400 mg之劑量一次。在一些特定實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在每6週治療週期第1天至第5天投與約60 mg/天，在第22天併與組合投與帕博利珠單抗約400 mg之劑量。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與1至10個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與1個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與2個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與3個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與4個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與5個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與6個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與7個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與8個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與9個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與10個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與超過10個治療週期。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在每3週治療週期以約60 mg/天投與5天，併與組合投與帕博利珠單抗約200 mg之劑量一次。在一些特定實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在每3週治療週期第1天至第5天投與約60 mg/天，在第14天併與組合投與帕博利珠單抗約200 mg之劑量。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與1至10個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與1個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與2個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與3個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與4個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與5個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與6個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與7個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與8個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與9個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與10個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與超過10個治療週期。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在每6週治療週期以約60 mg/天投與10天，併與組合投與帕博利珠單抗約200 mg之劑量兩次。在一些特定實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在每6週治療週期以約60 mg/天在第1天至第5天及第22天至第26天投與，在第14天及第35天併與組合投與帕博利珠單抗約200 mg之劑量。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與1至10個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與1個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與2個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與3個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與4個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與5個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與6個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與7個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與8個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與9個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與10個治療週期。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及帕博利珠單抗投與超過10個治療週期。

在一些情況下，週期包含僅投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，化合物I或其藥學上可接受之鹽係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。在一個較佳實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係投與約5天。在另一較佳實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係投與約連續5天。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為6週，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在第1天至第5天投與，且隨後PD-1抑制劑在第22天投與一次。

在一些實施例中，一或多個治療週期之每個週期為3週，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在第1天至第5天投與，且隨後PD-1抑制劑在第14天投與一次。

在一些情況下，治療週期包含僅投與PD-1抑制劑。在一些情況下，PD-1抑制劑係在治療週期中投與1、2、3或4次。在一個較佳實施例中，PD-1抑制劑係在治療週期中投與一次。

在一些情況下，多個治療週期之方法在約60天或約3個月內投與第二個治療週期。在一些情況下，多個治療週期之方法包含在前一治療週期之50天內投與第二個週期。在另一情況下，第二個治療週期在第一個治療週期之45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之10天內。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之9天內。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與為前一治療週期之約3週。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之7天內。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之6天內。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之5天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一治療週期之4天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一治療週期之3天內。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之2天內。在一些實施例中，任何額外治療週期之投與在前一治療週期之1天內。

治療週期之長度取決於所給與之治療。在一些實施例中，治療週期之長度在兩週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在四至六週的範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度為3週。在一些實施例中，治療週期之長度為6週。在一些實施例中，治療週期持續一、二、三或四週。在一些實施例中，治療週期持續四週。在每個週期內所安排之治療劑量之數目亦視所給與之藥物而變化。

在一些情況下，多個治療週期化合物之方法包含在交替治療週期中投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑。在一些實施例中，在治療週期1、3、5、7、9及11中投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽，且在治療週期2、4、6、8、10及12中投與PD-1抑制劑。

在一些情況下，多種化合物之投與方法以依序次序進行，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之前投與。在另一情況下，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。

在一些情況下，投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的方法為經口，且投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之方法係藉由注射。在一些情況下，投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的方法係藉由吸入，且投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之方法係藉由注射。在一些情況下，投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的方法係藉由注射，且投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之方法係藉由注射。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽每天、每隔一天、每隔一天一週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、一月一次、一月兩次、一月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些較佳實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽每天投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、一月一次、一月兩次、一月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些較佳實施例中，PD-1抑制劑每3週一次(Q3W)或每6週一次(Q6W)投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽或PD-1抑制劑視情況連續給與；或者，待投與之投與治療劑(化合物I或其醫藥學上可接受之鹽或PD-1抑制劑)的劑量暫時減少或暫時中止一定時間長度(亦即「藥物假期」)。在一些實施例中，藥物假期長度在2天與1年之間變化，僅例如包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天、15天、20天、21天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間之劑量減少包括10%至100%，包括，僅例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。

在某些實施例中，在治療、預防或改善本文所描述之病症、疾病或病狀之一或多種症狀中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之適當劑量濃度通常在約1至約1000 mg、約1至約500 mg、約5至約500 mg、約5至約200 mg、約5至約250 mg或約10至約150 mg範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以以下量投與：約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽呈以下量：約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約450或約500 mg/天。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約30 mg/天之量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約45 mg/天之量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約60 mg/天之量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約90 mg/天之量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約120 mg/天之量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約150 mg/天之量投與。在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約180 mg/天之量投與。在一些較佳實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約60 mg/天之量投與。

對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可以含有約1.0至約1,000 mg化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑或膠囊形式調配，在一個實施例中，約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及約1,000 mg化合物I或其醫藥學上可接受之鹽用於對待治療之患者的劑量進行症狀調節。在一些較佳實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以含有約60 mg化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑形式調配。包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以每天1至4次之療程投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在一些較佳實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽每天投與一次。在一些實施例中，約30 mg、約45 mg或約60 mg之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽每天投與一次。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續1、2、3、4、5、6、7天。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續5天。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期中以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續2天。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期中以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續3天。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期中以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續4天。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期中以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續6天。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期中以每天約60 mg之量向有需要患者投與連續7天。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第1週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第2週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第3週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第4週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第5週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第6週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第7週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第8週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在治療週期之第9週投與。在一些實施例中，治療週期為3週、4週、5週、6週、7週、8週或9週。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在3週之治療週期的第1週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在3週之治療週期的第2週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在3週之治療週期的第3週投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在6週之治療週期的第1週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在6週之治療週期的第2週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在6週之治療週期的第3週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在6週之治療週期的第4週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在6週之治療週期的第5週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在6週之治療週期的第6週投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第1週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第2週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第3週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第3週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第4週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第5週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第6週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第7週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第8週投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在9週之治療週期的第9週投與。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週中連續1、2、3、4、5、6或7天投與。在一個實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週之第1天至第2天投與。在另一實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週之第1天至第3天投與。在又一實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週之第1天至第4天投與。在又一實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週之第1天至第5天投與。在又一實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週之第1天至第6天投與。在又一實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽的一週之第1天至第7天投與。

在治療、預防或改善本文所描述之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之適當劑量濃度通常在約0.1至2000 mg/天範圍內。在一些實施例中，每天1-500 mg一次或多次可有效獲得所需結果。

在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)每天一次、每天兩次或每天三次投與。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)每天投與一次。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)每天一次共投與(例如以單個劑型)。

在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)一週投與一次。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)每兩週、三週、四週或五週投與一次。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)靜脈內或經由直接注射投與。在一個較佳實施例中，PD-1抑制劑每三週投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第1週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第2週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第3週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第4週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第5週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第6週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第7週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第8週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期之第9週投與。在一些實施例中，治療週期為3週、4週、5週、6週、7週、8週或9週。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在3週之治療週期的第1週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在3週之治療週期的第2週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在3週之治療週期的第3週投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在6週之治療週期的第1週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在6週之治療週期的第2週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在6週之治療週期的第3週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在6週之治療週期的第4週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在6週之治療週期的第5週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在6週之治療週期的第6週投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第1週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第2週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第3週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第4週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第5週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第6週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第7週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第8週投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在9週之治療週期的第9週投與。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之一週的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天或第7天投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在投與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之一週的第1天投與。

在某些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗，且投與之帕博利珠單抗之量為約10 mg/天至1000 mg/天(包括在內)。在某些實施例中，投與之帕博利珠單抗之量為約10 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，投與之帕博利珠單抗之量為約100 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，每天投與之帕博利珠單抗之量為約200 mg或約400 mg。在一些實施例中，帕博利珠單抗以200 mg之劑量每3週一次(Q3W)投與。在一些實施例中，帕博利珠單抗以400 mg之劑量每6週一次(Q6W)投與。

在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包含以每三週1-10 mg/kg之劑量靜脈內投與帕博利珠單抗。在某些實施例中，帕博利珠單抗以每三週2 mg/kg之劑量靜脈內投與。在某些實施例中，2 mg/kg帕博利珠單抗以每3週200 mg或每6週400 mg靜脈內輸注投與超過30分鐘。

在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)並不同時投與，而實際上兩種化合物在不同時間投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)在治療週期期間投與至少一次。本文所使用之治療週期意謂期間投與各治療劑至少一次之時段。治療週期可為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在一些實施例中，治療週期為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週。在某些實施例中，治療週期為至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。

然而，應理解，對於任何特定患者，具體劑量含量及給藥頻率均可變化，且將視多種因素而定，該等因素包括所採用具體化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用持續時間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及進行療法之宿主。劑量可藉由標準臨床技術確定。用於調配物中之精確劑量亦將視投與途徑及疾病或病狀之嚴重性而定，且在一些實施例中，應根據醫師之判斷及各患者之情況來決定。

在本發明之上下文中，投與個體之劑量應足以影響治療反應。熟習此項技術者將認識到劑量將取決於多種因素，包括特定化合物之效能、患者的年齡、病狀及體重，以及疾病之階段/嚴重程度。劑量亦將由投與之途徑(投與形式)時序及頻率來決定。 額外組合療法

在某些實施例中，包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之組合療法的方法亦可與可用於治療、預防或改善增生性病症、疾病或病狀之一或多種症狀的第三藥劑或療法組合或組合使用。

適合之第三治療劑包括但不限於(1) α-腎上腺素性藥劑；(2)抗心律不整藥劑；(3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素，諸如蒽環黴素(anthracyclines)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素(dactinomycin)及普卡黴素(plicamycin)；(5)抗癌劑及細胞毒性劑，例如烷基化劑，諸如氮芥、磺酸烷基酯、亞硝基脲、伸乙亞胺及三氮烯；(6)抗凝劑，諸如醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、方達珀魯(fondaparinux)、肝素、苯茚二酮、華法林(warfarin)及阿米拉加(xirnelagatran)，(7)抗糖尿病劑，諸如雙胍(例如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、胰島素、美格替耐(meglitinide) (例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、硫唑啶二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ莫列斯(PPAR-gamma monist)；(8)抗真菌劑，諸如阿莫羅芬(amorolfine)、雙性黴素B (amphotericin B)、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、遊黴素(natamycin)、耐絲菌素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂黴素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)；(9)抗炎藥，例如非類固醇抗炎劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西林(amoxiprin)、阿司匹靈(aspirin)、阿紮丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞內昔布(celecoxib)、膽鹼水楊酸鎂、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依他昔布(etoricoxib)、菲斯胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、盧米羅可(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、苯基丁氮酮、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美丁(tolmetin)；(10)抗代謝物，諸如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板劑，諸如GPIIb/IlIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及CS-747)、西洛他唑(cilostazol)、二吡待摩(dipyridamole)及阿司匹靈；(12)抗增生劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、FK506 (他克莫司(tacrolimus))及黴酚酸嗎啉乙酯；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14) aP2抑制劑；(15) β-腎上腺素性藥劑，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸螯合劑，諸如降膽敏(questran)；(17)鈣離子通道阻斷劑，諸如苯磺酸氨氯地平；(18)化學治療劑；(19)環氧合酶-2 (COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢素；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤及環磷醯胺；(22)利尿劑，諸如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪、苯并噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、胺氯吡脒(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，諸如磷醯二肽；(24)酶類，諸如L-天冬醯胺酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法呢基-蛋白轉移酶抑制劑；(27)纖維酸酯；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；(29)生長激素促分泌劑；(30) HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104 (亦稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼貝伐他汀(nisbastatin))及ZD-4522 (亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)、阿伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性內肽酶(NEP)抑制劑；(31)激素類藥劑，諸如糖皮質激素(例如皮質酮)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素及促黃體素釋放激素拮抗劑，及醋酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)鹽皮質激素受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮(eplerenone)；(34)微管破裂劑，諸如海鞘素(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，諸如紫杉醇(pacitaxel)、多西他賽(docetaxel)及埃博黴素(epothilone) A-F ；(36) MTP抑制劑；(37)菸酸；(38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)植物源性產物，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)及紫杉烷(taxane)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位複合物，諸如順鉑(cisplatin)、賽特鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊二烯-蛋白轉移酶抑制劑；(44)蛋白酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑；(46)角鯊烯合成酶抑制劑；(47)類固醇，諸如醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、醋酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫皮質酮(fludrocortisone)、氫皮質酮(皮質醇)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、甲基普賴蘇穠、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)；(48) TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶抑制劑，諸如水蛭素(hirudin)；(50)溶栓劑，諸如阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原及茴香醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化因子複合物(APSAC)；(51)凝血脂素受體拮抗劑，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓樸異構酶抑制劑；(53)血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)及吉莫曲拉(gemopatrilat)，及(54)其他各種試劑，諸如羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲蜜胺及金化合物。

在某些實施例中，可與本文提供之方法組合使用之第三療法包括但不限於手術、內分泌療法、生物反應調節劑(例如干擾素、白細胞間介素及腫瘤壞死因子(TNF))、高溫及超低溫療法，及用於緩解任何不良反應之藥劑(例如止吐藥)。

在某些實施例中，可與本文提供之化合物組合使用之第三治療劑包括但不限於烷基化藥物(氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、美法侖(melphalan)及異環磷醯胺)、抗代謝物(阿糖胞苷(cytarabine) (亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)或Ara-C)及甲胺喋呤)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體毒素(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine))、足葉草毒素(podophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)及拓朴替康(topotecan))、抗生素(道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、博萊黴素及絲裂黴素)、亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine))、酶(天冬醯胺酶)及激素(他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮(megestrol))、伊馬替尼(imatinib)、阿德力黴素(adriamycin)、地塞米松及環磷醯胺。關於最新癌症療法之更全面論述； 參見http://www.nci.nih.gov/、FDA批准之腫瘤學藥物之清單http://www.fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm及The Merck Manual, 第十七版1999，其全部內容以引用之方式併入本文中。

在另一實施例中，本文所提供之方法包含投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)以及投與一或多種選自以下之化學治療劑及/或療法：烷基化劑(例如，順鉑、卡鉑)；抗代謝物(例如，甲胺喋呤及5-FU)；抗腫瘤抗生素(例如阿德力黴素及博萊黴素)；抗腫瘤植物生物鹼(例如紫杉醇及依託泊苷)；抗腫瘤激素(例如地塞米松及他莫昔芬)；抗腫瘤免疫劑(例如干擾素α、β及γ)；放射療法；及手術。在某些實施例中，在投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)之前、期間或之後向個體投與一或多種化學治療劑及/或療法。

此類其他藥劑或藥物可藉由其常用之途徑且以其常用之量與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)同時或依序投與。當化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)以外含有此類其他藥物之醫藥組合物，但並非必需的。因此，除化合物I或其醫藥學上可接受之鹽外，本文所提供之醫藥組合物包括亦含有一或多種其他活性成分或治療劑的彼等醫藥組合物。 醫藥組合物及投與途徑

本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑、載劑、緩衝劑或穩定劑。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)存在於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)存在於不同醫藥組合物中。

在一些實施例中，第一醫藥組合物包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及第一醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，第二醫藥組合物包含PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)及第二醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

在一個實施例中，醫藥組合物以用於經口投與之劑型提供，該劑型包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。本文所提供之經調配用於經口投與之醫藥組合物可呈錠劑、膠囊、粉末或液體形式。在一些實施例中，錠劑包含固體載劑或佐劑。液體醫藥組合物一般包含液體載劑，諸如水、石油、動物油或植物油、礦物油或合成油。生理食鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液，或二醇，諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇可包括在內。在一些實施例中，膠囊包含固體載劑，諸如明膠。

在另一實施例中，醫藥組合物以用於非經腸投與之劑型提供，該劑型包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在醫藥組合物可經調配用於靜脈內、皮膚或皮下注射的情況下，活性成分將呈非經腸可接受之水溶液形式，其不含熱原質且具有適合之pH、等張性及穩定性。熟習相關技術者能夠很好地使用例如等張媒劑，諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)或乳酸林格氏注射液來製備適合的溶液。在一些實施例中，防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑視需要包括在內。

在又一實施例中，醫藥組合物以用於局部投與之劑型提供，該劑型包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

醫藥組合物亦可調配為緩釋劑型，包括延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放、程控釋放，及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備( 參見， Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 見上文； Modified-Release Drug Delivery Technology, 第2版, Rathbone等人, Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008)。

本文中提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文所使用，單位劑型係指以物理方式分散適合於向人類及動物個體投與之單元，且如此項技術中已知地個別封裝。各單位劑量含有預定量之活性成分，其與所需醫藥載劑或賦形劑結合足以產生所要治療作用。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多重劑型為封裝於單一容器中待以分離之單位劑型投與的複數個相同單位劑型。多重劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶，或品脫或加侖之瓶。

本文所提供之醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及條件而變化，且可使用已知測試協定憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來確定。此外，應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體劑量方案。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含一或多種如本文所定義之化學治療劑。 A.   經口投與

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可以用於經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所使用，經口投與亦包括頰內、經舌及舌下投與。適合之口服劑型包括但不限於錠劑、速融劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、帶狀物、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、藥用口嚼錠、塊狀粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒、口服噴霧、溶液、乳液、懸浮液、粉片、撒劑、酏劑及糖漿劑。除活性成分以外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括但不限於黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。

黏合劑或造粒劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮之後保持完整。適合之黏合劑或造粒劑包括但不限於澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸、褐藻酸鹽、角叉菜(Irish moss)之提取物、潘沃膠(Panwar gum)、哥地膠(ghatti gum)、洋車前子(isabgol)果殼之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格姆(Veegum)、松木多醣(larch arabogalactan)、粉末狀黃蓍及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)；及其混合物。適合之填充劑包括但不限於滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中的黏合劑或填充劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。黏合劑或填充劑可以約50至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。

適合之稀釋劑包括但不限於磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。當以足夠量存在時，某些稀釋劑，諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇，可賦予一些壓縮錠劑藉由咀嚼而在口中崩解之特性。此類壓縮錠劑可用作咀嚼錠。本文所提供之醫藥組合物中的稀釋劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。

適合之崩解劑包括但不限於瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木材產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜爾膠及維格姆HV；柑桔渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝澱粉；黏土；對準劑；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中的崩解劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。本文所提供之醫藥組合物中的崩解劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。

適合之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，諸如二十二酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆；二氧化矽或二氧化矽凝膠，諸如AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。

適合之滑動劑包括但不限於膠態二氧化矽、CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA)，及不含石棉之滑石。適合之著色劑包括但不限於任何經批准、經鑑定、可溶於水之FD&C染料，及懸浮於氧化鋁水合物上之不可溶於水之FD&C染料，及其色澱及混合物。色澱為由水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物而形成之組合，產生染料之不可溶形式。適合之調味劑包括但不限於自植物(諸如果實)提取之天然調味劑，及產生合意的口感之化合物(諸如胡椒薄荷及水楊酸甲酯)之合成摻合物。適合之甜味劑包括但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合之乳化劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80 (TWEEN® 80)及油酸三乙醇胺。適合之懸浮劑及分散劑包括但不限於羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之防腐劑包括但不限於甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉及醇。適合之潤濕劑包括但不限於單硬脂酸丙二醇酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸二甘醇及聚氧化乙烯月桂基醚。適合之溶劑包括但不限於甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。乳液中所使用之適合之非水性液體包括但不限於礦物油及棉籽油。適合之有機酸包括但不限於檸檬酸及酒石酸。適合之二氧化碳來源包括但不限於碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應理解，即使在相同調配物內，許多載劑及賦形劑可提供數種功能。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可提供為壓縮錠劑、錠劑研磨物、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖包衣或膜包衣錠劑。腸溶包衣錠劑為壓縮錠劑，其包覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質，由此保護活性成分免受胃之酸性環境影響。腸溶包衣包括但不限於脂肪酸、脂肪、水楊酸苯基酯、蠟、蟲膠(shellac)、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖包衣錠劑為由糖衣包覆之壓縮錠劑，其可有利地遮蓋令人不快的口味或氣味且保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑為壓縮錠劑，其由水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包括但不限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣提供與糖包衣相同的一般特徵。多重壓縮錠劑為藉由超過一個壓縮循環製備之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓縮包衣或無水包衣錠劑。

錠劑劑型可由呈粉末、結晶或顆粒形式之活性成分單獨或與本文所描述之一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合來製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠劑及口含錠。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製備。硬明膠膠囊，亦稱為乾式填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一部分在另一部分上滑動，由此完全包裹活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟的球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合之防腐劑為如本文所描述之彼等防腐劑，包括對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯，及山梨酸。本文中提供之液體、半固體及固體劑型可囊封在膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或甘油三酯中之溶液及懸浮液。含有此類溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中所描述製備。如熟習此項技術者已知，亦可包覆膠囊以修飾或維持活性成分之溶解。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍及另一種液體分散，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水溶液醇性溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、加糖及水醇性溶液。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如，聚乙二醇中之溶液可用足量的醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，經量測以便於投與。

其他適用液體及半固體劑型包括但不限於含有本文中提供之活性成分及以下物質之劑型：二烷基化單伸烷基二醇或聚伸烷基二醇，包括1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之大致平均分子量。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯及二硫胺甲酸。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物亦可以脂質體、膠束、微粒或奈米系統形式提供。膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所描述製備。

本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以待復原成液體劑型之非發泡或發泡、顆粒及粉末形式提供。用於非發泡顆粒或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆粒或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。

著色劑及調味劑可用於所有以上劑型中。

本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以立即或緩釋劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。 B.   非經腸投與

本文所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入而非經腸投與，以用於局部或全身投藥。如本文所使用，非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投藥。

本文所提供的用於非經腸投藥之醫藥組合物可以任何適合於非經腸投藥之劑型(包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統)及適合於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式調配。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備(參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 見上文)。

意欲非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗菌劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。

適合之水性媒劑包括但不限於水、食鹽水、生理食鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括但不限於植物來源之非揮發性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。適合之水混溶性媒劑包括但不限於乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、 N-甲基-2-吡咯啶酮、 N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。

適合之抗菌劑或防腐劑包括但不限於苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨(例如苄索氯銨)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。適合之等滲劑包括但不限於氯化鈉、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括但不限於磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所描述之彼等抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括但不限於鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合之懸浮劑及分散劑為如本文所描述之彼等懸浮劑及分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之乳化劑為本文中所描述之彼等乳化劑，包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適合之鉗合劑或螯合劑包括但不限於EDTA。適合之pH值調節劑包括但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之複合劑包括但不限於環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)。

當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投藥時，該等多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗菌劑。如此項技術中已知及實踐，所有非經腸調配物必須為無菌的。

在一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥可溶產品形式提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在又一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液形式提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以待在使用之前用媒劑復水之無菌乾式不可溶產品形式提供。在再一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液形式提供。

本文中所提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以立即或緩釋劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。

本文中所提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體形式調配，以用於以植入儲存物形式投與。在一個實施例中，本文中提供之醫藥組合物分散於固體內部基質中，該內部基質由在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成分擴散通過之外部聚合膜包裹。

適合之內部基質包括但不限於聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基-甲基丙烯酸酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯。

適合之外部聚合膜包括但不限於聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C.   局部投與

本文所提供之醫藥組合物可向皮膚、孔口或黏膜局部投與。如本文所使用，局部投與包括經皮(皮內)、經結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、透皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸道及經直腸投與。

本文所提供之醫藥組合物可以適合於局部投藥之任何劑型調配以獲得局部或全身作用，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及經皮貼片。本文所提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球體、奈米系統及其混合物。

適用於本文所提供之局部調配物中的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑包括但不限於水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗菌劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。

醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法或微針或無針注射局部投與，諸如POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA)及BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)。

本文所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提供。適合之軟膏媒劑包括油性或烴媒劑，包括豬油、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油及其他油、白石蠟脂；可乳化或吸收媒劑，諸如親水性石蠟脂、羥基硬脂硫酸酯及無水羊毛脂；水可移除型媒劑，諸如親水性軟膏；水可溶軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸( 參見 ， Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 見上文)。此等媒劑為潤膚劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。

適合之乳膏基質可為水包油或油包水。適合之乳膏媒劑可為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇。水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。在一些實施例中，乳膏調配物中之乳化劑為非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。

凝膠為半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有遍及液體載劑實質上均勻分佈之有機大分子。適合之膠凝劑包括但不限於交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆、羧基聚伸烷基及CARBOPOL®；親水性聚合物，諸如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍及三仙膠；褐藻酸鈉；以及明膠。為製備均勻凝膠，可添加諸如乙醇或甘油之分散劑，或可藉由研磨、機械混合及/或攪拌來使膠凝劑分散。

本文所提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、桿劑、泥罨劑或熱罨劑、糊劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉條、凝膠、發泡體、噴霧劑或灌腸劑形式經直腸、經尿道、經陰道或在陰道周圍投與。此等劑型可使用如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 見上文中所描述之習知方法製造。

經直腸、經尿道及經陰道栓劑為用於插入身體孔口之固態物體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內部釋放活性成分。經直腸及經陰道栓劑中所用的醫藥學上可接受之載劑包括基質或媒劑，諸如硬化劑，其在與本文所提供之醫藥組合物調配時產生接近體溫之熔點；及如本文所描述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之媒劑包括但不限於可可脂(可可油)、甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白色及黃色蠟，及脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之適當混合物，及水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯及聚丙烯酸。亦可使用各種媒劑之組合。可藉由壓縮或模製來製備經直腸及經陰道栓劑。經直腸及經陰道栓劑之典型重量為約2至約3 g。

本文所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、成膠溶液、用於溶液之粉末、凝膠、眼部插入物及植入劑形式經眼投與。

本文所提供之醫藥組合物可鼻內投與或藉由吸入向呼吸道投與。醫藥組合物可以氣霧劑或溶液形式(單獨或與適合之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合)提供，以用於使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(諸如使用電流體動力學以產生精細薄霧之霧化器)或噴灑器傳遞。醫藥組合物亦可以用於吹入之乾粉(單獨或與惰性載劑(諸如乳糖或磷脂)組合)；及鼻滴劑形式提供。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，包括聚葡萄胺糖或環糊精。

用於加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液或適合的用於本文中提供之活性成分之分散、溶解或延長釋放之替代性試劑；作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

本文所提供之醫藥組合物可微米尺寸化為可用於藉由吸入傳遞之尺寸，諸如約50微米或更小，或約10微米或更小。此類尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法製備，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用於形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器之膠囊、泡殼及濾筒可經調配以含有以下物質之粉末混合物：本文所提供之醫藥組合物；適合之粉末基質，諸如乳糖或澱粉；及效能改良劑，諸如 l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或呈一水合物形式。其他適合之賦形劑或載劑包括但不限於聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文中提供之用於吸入/鼻內投與之醫藥組合物可進一步包含適合之香料，諸如薄荷醇及左薄荷腦；及/或甜味劑，諸如糖精及糖精鈉。

本文所提供的用於局部投藥之醫藥組合物可經調配以立即釋放或緩釋，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。 D.   緩釋

本文所提供之醫藥組合物可調配為緩釋劑型。如本文所使用，術語「緩釋」係指其中在藉由相同途徑投與時，活性成分之釋放速率或位置與立即劑型不同的劑型。緩釋劑型包括但不限於延遲釋放、延緩釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、定向釋放、程控釋放，及胃滯留劑型。緩釋劑型中之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之多種緩釋裝置及方法製備，包括但不限於基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微粒、脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改變活性成分之粒度及多形現象來改良。

緩釋之實例包括但不限於美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號中所描述之彼等。 1.  基質控制釋放裝置

本文中提供之呈緩釋劑型的醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置製造( 參見，Takada等人於「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」, 第2卷, Mathiowitz版, Wiley, 1999中)。

在某些實施例中，本發明所提供的緩釋劑型中之醫藥組合物使用可侵蝕基質裝置來調配，該可侵蝕基質裝置為水可膨脹、可侵蝕或可溶聚合物，包括但不限於合成聚合物，及天然存在之聚合物及衍生物，諸如多醣及蛋白。

可用於形成可侵蝕基質之材料包括但不限於幾丁質、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖及普魯蘭(pullulan)；瓊脂膠、阿拉伯膠、加拉亞膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、哥地膠、瓜爾膠、三仙膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷脂；褐藻酸鹽；丙二醇褐藻酸鹽；明膠；膠原蛋白；纖維素材料，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、纖維素丙酸酯(CP)、纖維素丁酸酯(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ)；聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸交酯；L-麩胺酸及乙基-L-麩胺酸之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；以及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲胺基乙基)甲基丙烯酸酯及(三甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物之均聚物及共聚物。

在某些實施例中，用非可侵蝕基質裝置來調配本文所提供之醫藥組合物。將活性成分溶解或分散於惰性基質中且在投與後主要藉由擴散通過惰性基質來釋放。適合用作非可侵蝕基質裝置之材料包括但不限於不溶性塑膠，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸伸乙酯離聚物、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯。

在基質控制釋放系統中，可例如經由所採用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成分之粒度、活性成分與聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑來控制所要之釋放動力學。

本文所提供的緩釋劑型中之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備，包括直接壓縮、乾式或濕式造粒之後壓縮，及熔融造粒之後壓縮。 製品

本文所提供之化合物亦可使用熟習此項技術者熟知之封裝材料以製品形式提供。參見例如美國專利第5,323,907號；第5,052,558號；及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括但不限於泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及任何適合於所選擇之調配物及預定投與及治療模式的封裝材料。

本文亦提供套組，在醫學從業者使用該套組時，可簡化對個體之適量活性成分之投與。在某些實施例中，本文所提供之套組包括一或多個容器及化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)的劑型。

在某些實施例中，本文所提供之套組包括一或多個容器及化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(例如帕博利珠單抗)的劑型。本文提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括但不限於針筒、無針注射器滴液袋、貼片及吸入器。

本文中提供之套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成分的醫藥學上可接受之媒劑。例如，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解以形成適合於非經腸投與之不含微粒的無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括但不限於：水性媒劑，包括但不限於注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，包括但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。 實例

如本文所使用，無論是否具體地定義特定縮寫，此等方法、流程及實例中所用之符號及慣例均與當代科學文獻(例如美國化學學會雜誌(Journal of the American Chemical Society)或生物化學雜誌(Journal of Biological Chemistry))中所使用之彼等符號及慣例一致。具體而言(但不限於)，以下縮寫可用於實例中及本說明書通篇中：g (公克)；mg (毫克)；mL (毫升)；µL (微升)；M (莫耳)；mM (毫莫耳)、µM (微莫耳)；eq. (當量)；mmol (毫莫耳)，Hz (赫茲)，MHz (百萬赫)；hr或hrs (一或多個小時)；min (分鐘)；及MS (質譜法)。

對於所有以下實例，可利用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度以攝氏度(℃)表示。除非另外指出，否則所有反應均在室溫下進行。本文所說明之合成方法意欲經由使用特定實例來例示可適用的化學方法且不指示本發明之範疇。 實例 1 ： 4-(2-( 二氟甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -1- 基 )-N-(2- 甲基 -1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 基 )-6- 𠰌 啉基 -1,3,5- 三 𠯤 -2- 胺， 化合物 I 之合成

化合物I之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，對於該揭示內容其以引用之方式併入。

將4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-𠰌啉基-1,3,5-三𠯤-2-胺(80 mg，0.14 mmol)、甲醛水溶液(37%，23 mg)及氰基硼氫化鈉(11 mg，0.17 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物I (11 mg，13%產率)：99%純度(HPLC)；MS m/z: 577.3 (M+1)； ¹H NMR (CDCl ₃, 500 MHz) δ8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (1, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.891.60 (m, 6H), 1.53 (s, 6H) ppm。 實例 2 ： PI3K 抑制劑與 PD-1 抑制劑組合的 MC38 鼠類大腸癌模型

在雌性免疫活性C57BL/6小鼠中利用MC38鼠類大腸癌同基因型模型評估PI3K抑制劑(化合物I)及PD-1抑制劑(RMP1-14)之組合。該研究經設計以繪製鼠類標本在用化合物I及PD-1抑制劑組合治療時之存活時間。

每週製備一次化合物I給藥溶液。藉由向化合物I中添加適量20% VE-TPGS、80% 100 mM檸檬酸鹽緩衝液、pH 3.5溶液(媒劑)製備化合物I之調配物。將所得懸浮液攪拌隔夜，得到5 mg/mL劑量溶液。此溶液在10 mL/kg之給藥體積中提供50 mg/kg之劑量。化合物I給藥溶液在不使用時儲存於4℃。

PD-1抑制劑(抗PD-1抗體殖株RMP1-14，批次編號5792-599016J1)由CR Discovery Services自Bio X Cell購買且在收到後儲存於4℃。藉由在無菌PBS中將儲備液等分試樣(6.37 mg/mL)稀釋至0.5 mg/mL製備抗PD-1抗體給藥溶液，從而在每隻動物0.2 mL之固定給藥體積中得到每隻動物100 μg之劑量。

每週量測腫瘤兩次。自處理小鼠相對於對照小鼠之腫瘤生長延遲(TGD)、中值端點時間(TTE)增加及使用對數秩分析比較存活曲線來評估治療反應。當各動物之腫瘤達到1000 mm ³體積端點時，標記其腫瘤進展，且在研究結束時，對未達到端點之任何動物實施安樂死且指定等於研究最後一天(第45天)之TTE值。

對照組1之中值TTE為19.0天，為此研究建立137%之最大TGD。研究中評估之所有治療均具有可接受耐受性，可接受之平均BW損失且無治療相關(TR)死亡。 腫瘤生長延遲 (TGD) 分析

單獨監測動物之腫瘤生長直至第45天。研究方案指定基於治療組相對於對照組之中值時間端點(TTE)之腫瘤生長延遲分析。當各動物之腫瘤達到1000 mm ³體積端點時，標記其腫瘤進展(TP)。用以下等式計算各小鼠之TTE： 其中b為截距，且m為藉由對數變換之腫瘤生長資料集之線性回歸所獲得之線的斜率。資料集由超出研究端點體積之第一觀測結果及即將達到端點體積前之三個連續觀察結果構成。研究結束時使未達到端點之任何動物安樂死，且指定等於研究最後一天(第45天)之TTE值。在對數變換之計算TTE在達至端點前之日前或在達至腫瘤體積端點之日後的個例中，進行線性內插以估算TTE。

在第45天，將MTV (n)定義為存活至最後一天且腫瘤尚未達至體積端點之若干(n個)動物的中值腫瘤體積。對經判定由於TR原因死亡之任何動物指定等於死亡日之TTE值。將死於NTR原因之任何動物自分析排除。根據TGD評估治療結果，TGD定義為治療組相比於對照組之中值TTE增加： 以天為單位表現，或以對照組之中值TTE之百分比形式表現： 其中 T =治療組之中值TTE， C =對照組之中值TTE。

藉由卡本-麥爾方法分析存活率。時序檢驗(logrank) (Mantel-Cox)及Gehan-Breslow-Wilcoxon檢驗根據TTE值確定兩組總體存活經歷(存活曲線)之間差異的顯著性。構築散佈圖以按組顯示單個小鼠之TTE值。將組中值腫瘤體積繪製為時間之函數。當動物由於腫瘤尺寸退出研究時，所記錄動物之最終腫瘤體積包括於用於計算後續時間點之中值體積的資料中。構築卡本-麥爾圖以顯示研究中剩餘各組中之動物相對於時間之百分比。 實例 2a

在研究之第1天，四組C57BL/6小鼠(對照組及PD-1單一療法n=10；組合療法n=20)開始給藥。化合物I以50 mg/kg之劑量藉由經口管飼(p.o.)以10 mL/kg之給藥體積投與且根據最近體重量測進行調節。PD-1抑制劑以100 μg/動物之劑量腹膜內(i.p.)以0.2 mL/動物之固定給藥體積投與。

第1組未處理且充當%TGD之對照組。

第2組用PD-1抑制劑以100 μg/動物之劑量經i.p.治療，每週兩次，持續兩週。

第3組在第1天開始以50 mg/kg qd×7經p.o.接受化合物I。自第8天開始，該組隨後用PD-1抑制劑以100 μg/動物biwk×2經i.p.治療。

第4組在第1天開始以50 mg/kg qd×7經p.o.接受化合物I。自第8天開始，該組用PD-1抑制劑以100 μg/動物biwk×2經i.p.治療，其中最終劑量在第18天進行。在第22天，化合物I之治療以50 mg/kg每天一次持續五天(qd×5，自第22天開始)恢復。

第5組在第1天開始以50 mg/kg qd×7經p.o.接受化合物I。自第8天開始，此等動物以100 μg/動物biwk×2經i.p.接受PD-1抑制劑，其中最終劑量在第18天進行。第二療程之PD-1抑制劑自第27天開始以biwk×2投與。

第6組在第1天開始以50 mg/kg qd×7經p.o.接受化合物I。自第8天開始，此等動物以100 μg/動物biwk×2經i.p.接受PD-1抑制劑，其中最終劑量在第18天進行。在第22天，化合物I之治療以50 mg/kg qd×5恢復。第二療程之PD-1抑制劑自第27天開始以biwk×2投與。

第7組自D1開始以50 mg/kg qd×7經p.o.接受化合物I，且隨後在第22天開始再次持續七天(qd×7，自第22天開始)與以100 μg/動物biwk×2自第8天開始經i.p.之PD-1抑制劑組合。

化合物I及PD-1抑制劑之治療具有良好耐受性。所有化合物I/PD-1抑制劑組合提供統計學上顯著之存活益處。在兩個治療週期中投與化合物I及PD-1抑制劑之組合方案比一個治療週期(第6組對比第3組)更有效且比PD-1抑制劑之單個週期(第6組對比第2組)更有效。結果描繪於圖1中。

在兩個治療週期中投與化合物I及PD-1抑制劑之組合方案比投與一個組合治療週期及一個化合物I治療週期(第6組對比第4組)更有效且比投與化合物I及PD-1抑制劑之組合治療之單個週期(第6組對比第3組)更有效。結果描繪於圖2中。

在兩個治療週期中投與化合物I及PD-1抑制劑之組合方案比投與一個組合週期及一個PD-1抑制劑治療週期(第6組對比第5組)更有效且比投與用化合物I及PD-1抑制劑之組合治療之單個週期(第6組對比第3組)更有效。結果描繪於圖3中。 實例 3 ：化合物 I 及帕博利珠單抗之組合治療的臨床研究

此實例係關於在患有晚期腎細胞癌、晚期黑色素瘤或晚期肝細胞癌之個體中的化合物I與藉由帕博利珠單抗之抗PD-1療法之組合的3組臨床研究。該研究包括42天(6週)之DLT窗。該研究設計描述於圖4中。 研究設計 & 給藥時程

研究包括向三組患者(N=20至30)投與化合物I及帕博利珠單抗之組合：第1組：患有晚期腎細胞癌(RCC)，尤其晚期RCC透明細胞亞型之患者；第2組：患有黑色素瘤之患者；及第3組：患有晚期肝細胞癌(HCC)之患者。

研究設計之給藥時程繪示於圖5中。

在1級研究中，化合物I在第1天至第5天投與5天，且在前三週(第1週期)停藥16天，且在第2週期不投與。化合物I以60 mg/天之劑量每天一次(qd)投與。帕博利珠單抗在第4週之第1天(第2週期之第1天；C2D1)開始投與，且在投與化合物I之第3週期中不投與。帕博利珠單抗以400 mg之劑量經由輸注投與。隨後在第3週期、第5週期、第7週期、…重複投與化合物I且在第4週期、第6週期、第8週期、…重複投與帕博利珠單抗，每個週期為3週(21天)。

在2級研究中，化合物I在每3週治療週期的第1天至第5天每天投與一次劑量60 mg/天(qd)達5天及停藥16天。帕博利珠單抗在每3週治療週期之第14天以400 mg之劑量經由輸注投與一次。隨後在第2週期、第3週期、第4週期、第5週期、第7週期、第8週期、…重複投與化合物I及帕博利珠單抗。每個週期為3週(21天)。

反應藉由iRECIST評估。每12週重複CT掃描以確認CR或PD。例如，CT掃描影像可藉由盲法獨立中央審查來進行審查。 研究指標

研究之主要指標包括總體反應率(ORR；致力於收集CT掃描成像以用於盲法獨立中央審查)。

此研究之次要指標包括ORR (研究者審查)、反應持續時間(DOR)、無進展存活期(PFS)及總存活率(OS)。

根據前述內容，應理解，儘管本文出於說明之目的描述了特定實施例，但在不偏離本文所提供之精神及範疇的情況下可對其進行各種修改。上文所提及之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。

本發明之新穎特徵細緻闡述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之例示性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的較佳理解：

圖 1繪示獲自實例2a之卡本-麥爾存活曲線(Kaplan-Meier survival curve)，其中進行研究以評估在MC38鼠類腺癌模型中化合物I與PD-1抑制劑(RMP1-14)之組合處理之功效。該圖描繪組合處理之兩個處理週期相比於組合處理之單個週期或PD-1抑制劑之單個週期的功效。

圖 2繪示獲自實例2a之卡本-麥爾存活曲線，其中進行研究以評估在MC38鼠類腺癌模型中化合物I與PD-1抑制劑(RMP1-14)之組合處理之功效。該圖描繪組合處理之兩個處理週期相比於組合處理之單個週期或組合之單個週期加化合物I之額外週期的功效。

圖 3繪示獲自實例2a之卡本-麥爾存活曲線，其中進行研究以評估在MC38鼠類腺癌模型中化合物I與PD-1抑制劑(RMP1-14)之組合處理之功效。該圖描繪組合處理之兩個處理週期相比於組合處理之單個週期或組合之單個週期加PD-1抑制劑之額外週期的功效。

圖 4描繪化合物I與帕博利珠單抗組合治療某些癌症患者之臨床研究的研究設計。

圖 5繪示研究設計化合物I與帕博利珠單抗組合之含量1(頂部)及含量2(底部)的給藥時程。

Claims (59)

1. 一種以一或多個治療週期來治療有需要患者之癌症的方法，該方法包含： (i)在該一或多個治療週期之每個週期的第一時段向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)在該投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之後，向該患者投與PD-1抑制劑； 其中化合物I具有以下結構： 。
2. 如請求項1之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為至少約3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。
3. 如請求項1或2之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為約6週。
4. 如請求項1或2之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為約3週。
5. 如請求項1之方法，其中該PD-1抑制劑係在該第一時段之後約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天投與。
6. 如請求項1至3及5中任一項之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為約6週且該PD-1抑制劑在該第一時段之後約16天投與。
7. 如請求項1、2、4及5中任一項之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為約3週且該PD-1抑制劑在該第一時段之後約8天投與。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該第一時段為3天、4天、5天、6天或1週。
9. 如請求項8之方法，其中該第一時段為5天。
10. 如請求項1之方法，其中在該第一時段之後，該PD-1抑制劑係在第二時段後次日開始投與，其中該第二時段緊接在該第一時段之後。
11. 如請求項10之方法，其中該第二時段為約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。
12. 如請求項11之方法，其中該第二時段為約16天。
13. 如請求項11之方法，其中該第二時段為約8天。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在該第一時段係每天投與。
15. 如請求項1之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以間歇性給藥時程向該患者投與。
16. 如請求項15之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽僅在該一或多個治療週期之每個週期的該第一時段投與，且在該第一時段後的日子不投與，且該第一時段短於該一或多個治療週期之每個週期。
17. 如請求項15或16之方法，其中該第一時段為3天、4天、5天、6天或1週。
18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該第一時段為5天。
19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以60 mg之劑量一天投與一次。
20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑在該一或多個治療週期之每個週期係投與一次、兩次或三次。
22. 如請求項21之方法，其中該PD-1抑制劑在該一或多個治療週期之每個週期係投與一次。
23. 如請求項22之方法，其中當該一或多個治療週期之每個週期為約6週時，該PD-1抑制劑係在該一或多個治療週期之每個週期的第22天投與。
24. 如請求項22之方法，其中當該一或多個治療週期之每個週期為約3週時，該PD-1抑制劑係在該一或多個治療週期之每個週期的第14天投與。
25. 如請求項21之方法，其中該PD-1抑制劑在該一或多個治療週期之每個週期係投與兩次。
26. 如請求項25之方法，其中當該一或多個治療週期之每個週期為約6週時，該PD-1抑制劑係在該一或多個治療週期之每個週期的第14天及第35天投與。
27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、或多塔利單抗(dostarlimab)或其變異體或生物類似物或其組合。
28. 如請求項27之方法，其中該PD-1抑制劑為帕博利珠單抗或其變異體或生物類似物。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑投與至少6週。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑投與6、9、12、15、18、21、24、27或30週。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑每3週一次或每6週一次投與。
32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑以200 mg或400 mg之劑量投與。
33. 如請求項31之方法，其中該PD-1抑制劑每6週投與一次。
34. 如請求項32之方法，其中該PD-1抑制劑以400 mg之劑量投與。
35. 如請求項31之方法，其中該PD-1抑制劑每3週投與一次。
36. 如請求項34之方法，其中該PD-1抑制劑以200 mg之劑量投與。
37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑係靜脈內投與。
38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該第一時段在該一或多個治療週期之每個週期的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或第8天開始。
39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該第一時段在該一或多個治療週期之每個週期的第1天開始。
40. 如請求項1之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為6週，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在第1天至第5天投與，且隨後該PD-1抑制劑在第22天投與一次。
41. 如請求項1之方法，其中該一或多個治療週期之每個週期為3週，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在第1天至第5天投與，且隨後該PD-1抑制劑在第14天投與一次。
42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、乳癌(例如三陰性乳癌)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、大腸直腸癌、尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、食道癌、子宮內膜癌、皮膚鱗狀細胞癌或間皮瘤。
43. 如請求項42之方法，其中該癌症為肺癌。
44. 如請求項43之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
45. 如請求項42之方法，其中該癌症為黑色素瘤。
46. 如請求項42之方法，其中該癌症為腎細胞癌。
47. 如請求項42之方法，其中該癌症為肝細胞癌。
48. 如請求項42之方法，其中該癌症為大腸直腸癌。
49. 如請求項48之方法，其中該大腸直腸癌為高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷型大腸直腸癌。
50. 如請求項1至49中任一項之方法，其進一步包含(iii)藉由量測調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量來評估投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與該PD-1抑制劑之組合的功效。
51. 如請求項50之方法，其中調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量小於或等於該等調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之基線含量的約70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%指示投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與該PD-1抑制劑之組合的該一或多個投與治療週期有效。
52. 如請求項50或51之方法，其中調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之含量小於或等於該等調節性T細胞(CD25hi FoxP3+ T細胞)或效應T細胞(例如CD8+及CD4+細胞)之基線含量的約65%指示投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與該PD-1抑制劑之組合的一或多個投與治療週期有效。
53. 如請求項1至52中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與該PD-1抑制劑之共投與可有效治療癌症。
54. 一種以一或多個治療週期來治療有需要患者之癌症的方法，該方法包含： (i)在該一或多個治療週期之每個週期的第1天至第5天向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)在該等治療週期之每個週期的第22天向該患者投與PD-1抑制劑； 其中該一或多個治療週期之每個週期為6週；及 其中化合物I具有以下結構： 。
55. 一種以一或多個治療週期來治療有需要患者之癌症的方法，該方法包含： (i)在該一或多個治療週期之每個週期的第1天至第5天向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)在該等治療週期之每個週期的第14天向該患者投與PD-1抑制劑； 其中該一或多個治療週期之每個週期為3週；及 其中化合物I具有以下結構： 。
56. 一種以一或多個治療週期來治療有需要患者之癌症的方法，該方法包含： (i)在該一或多個治療週期之奇數週期(例如第1週期)之第1週向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)在該等治療週期之每個偶數週期(例如第2週期)之第1週向患者1投與PD-1抑制劑； 其中該一或多個治療週期之每個週期為3、6或9週；及 其中化合物I具有以下結構： 。
57. 一種以一或多個治療週期來治療有需要患者之癌症的方法，該方法包含： (i)在該一或多個治療週期之每個週期的第1週向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)在該等治療週期之每個週期的第2週向該患者投與PD-1抑制劑； 其中該一或多個治療週期之每個週期為3週；及 其中化合物I具有以下結構： 。
58. 一種治療有需要患者之癌症的方法，該方法包含： (i)每3、6或9週向該患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽1、2、3、4或5天，每天一次；及 (ii)每3或6週向該患者投與PD-1抑制劑一次； 其中化合物I具有以下結構： 。
59. 一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物I： 化合物I 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與PD-1抑制劑組合治療患者之癌症，其中 (i)化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係在該一或多個治療週期之每個週期的第一時段向該患者投與；及 (ii)該PD-1抑制劑係在該投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之後向該患者投與。