JP2636819B2 - オキサゾール系複素環式芳香族化合物 - Google Patents

オキサゾール系複素環式芳香族化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なオキサゾー
ル系複素環式芳香族化合物に関するものであり、更に詳
しくは、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用、特にシクロ
オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害作用を
有するオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医
薬上許容し得る塩、それらを製造するための中間体化合
物、並びにそれらオキサゾール系複素環式芳香族化合物
を含有してなる消化管障害等の副作用の少ない抗炎症剤
等として有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、アラキドン酸代謝産物である
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、プロスタグランジ
ンＩ2（ＰＧＩ2）又はトロンボキサンＢ4（ＴＸＢ4）が
炎症に密接に関与していることは知られている。このア
ラキドン酸代謝経路の中で主要な酵素となるのがシクロ
オキシゲナーゼである。シクロオキシゲナーゼは、アラ
キドン酸からプロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）を生成
する合成酵素であり、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯ
Ｘ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）
の２種類が知られている。ＣＯＸ−１ついては、１９８
８年にｃＤＮＡクローニングが行われ、その一次構造や
種々の因子による誘導が明らかになった［Ｙｏｋｏｙａ
ｍａ，Ｃ．ｅｔａｌ．：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６５：８８８−８９４
（１９８９）；Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．：Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１０８３：
１−１７（１９９１）；ＤｅＷｉｔｔ，Ｄ．Ｌ．：Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１０８３：１
２１−１３４（１９９１）］。一方、１９８９年にはＣ
ＯＸ−１のアイソザイム、即ちＣＯＸ−２の存在が示唆
され［Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．：Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２１４３８−２１４４
５（１９９２）］、１９９１年以降ニワトリ、マウス、
ヒトのＣＯＸ−２のｃＤＮＡがクローニングされた［Ｘ
ｉｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：２６９２−２６９６（１９
９１）；Ｋｕｊｕｂｕ，Ｄ．Ａ．ｅｔａｌ．：Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１２８６６−１２８７２
（１９９１）；Ｈｌａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．：Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：７３８４
−７３８８（１９９２）］。更に、ＣＯＸ−２は、ホル
ボールエステルやリポポリサッカライド（ＬＰＳ）等で
速やかに誘導され、炎症や気管支喘息等との関連が想定
された。
【０００３】ＣＯＸ−１は、殆どすべての細胞に全身的
に恒常的に存在し、生理的作用として、例えば胃、腎臓
等の機能に必要なプロスタグランジン（ＰＧ）生成に関
与している。従って、ＣＯＸ−１を阻害した場合、胃粘
膜を保護している血管拡張性のＰＧＥ2やＰＧＩ2のＰＧ
生合成が抑制され、胃粘膜の保護作用が低下し、その結
果潰瘍を生じる等の悪影響があった。また、一般に腎血
流量の低下している病態においては、体内における血管
拡張性ＰＧＥ2の産生増加により腎血流量が増加され、
それによって紙球体濾過値が適正に維持されているのに
対し、ＣＯＸ−１の阻害によってこの血管拡張性ＰＧの
産生が抑制された場合、腎血流量が低下し、虚血性急性
腎不全を発症する等といった副作用が生じる場合があ
る。一方、ＣＯＸ−２は単球、滑膜細胞、顆粒膜細胞、
静脈内皮細胞等の特定の部位に存在し、炎症時に局所的
に発現され、ＣＯＸ−２により生成されたＰＧが炎症や
組織障害に大きく関与しているものと考えられている。
【０００４】現在、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩ
Ｄ）としては、例えばアスピリン、メフェナム酸、ジク
ロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン又はナ
プロキセン等が、広く臨床で用いられている。これらＮ
ＳＡＩＤの多くは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を
選択的に阻害する抗炎症剤であるにもかかわらず、同時
に消化管障害等の副作用も生じていた。これは、ＣＯＸ
を選択的に阻害はするものの、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−
２の両方を阻害するために副作用が生じると考えられて
いる。
【０００５】従って、ＣＯＸ−１を阻害することなく炎
症部位に特異的に誘導されるＣＯＸ−２のみを選択的に
阻害すれば、潰瘍のごとき消化管障害等の副作用のない
優れた抗炎症剤を提供することができる。このような消
化管障害等の副作用の低減を目的とした、即ちＣＯＸ−
２選択的阻害活性を有する抗炎症剤について様々な報告
がなされている。例えば、ＷＯ９４／１５９３２号公報
には、ＣＯＸ−２阻害剤としてチオフェン、フラン、ピ
ロール等のヘテロ５員環化合物のビスアリール置換体、
例えば３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）チオフェンが開示されてい
る。しかしながら、同公報は、単に３位、４位にアリー
ル基又はヘテロアリール基を有するチオフェン等のヘテ
ロ５員環化合物を示すに止まるものである。
【０００６】また、シクロオキシゲナーゼ阻害作用、プ
ロスタグランジン合成抑制作用又はトロンボキサンＡ2
合成阻害作用を有する抗炎症剤についての報告も種々な
されている。例えば、特開平３−１４１２６１号公報に
は、１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］ピラゾ−ル−３−カルボン酸
エチルエステル等のピラゾール誘導体が、特開昭５７−
１８３７６７号公報には、２−メチルチオ−５−フェニ
ル−４−（３−ピリジル）−チアゾール等のチアゾール
誘導体が、特開昭６０−５８９８１号公報には、２−エ
チル−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−ピリ
ジル）−１，３−チアゾール等のチアゾール誘導体が開
示されている。しかしながら、これら公報には、抗炎症
剤として有用であるとの記載はあるものの、副作用の低
減を目的とした、即ちＣＯＸ−２選択的阻害作用を有す
る旨の記載は勿論、それを示唆する記載もない。
【０００７】その他にも下記のごとき複素環式芳香族化
合物等についての報告がなされている。例えば、ＵＳ４
６３２９３０号明細書には、５−シクロヘキシル−４−
（４−メチルスルホニルフェニル）−α，α−ビス（ト
リフルオロメチル）オキサゾ−ル−２−メタノ−ル等の
オキサゾール系化合物等が開示されている。しかしなが
ら、同公報開示の化合物は、高血圧症に有効な化合物で
あり、抗炎症としての有用性の開示は勿論、それを示唆
する記載も見当たらない。特表昭５９−５０００５４号
公報には、２−［４−フェニル−５−（３−ピリジル）
−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸エチルエス
テル等のオキサゾール環の４位及び５位にヘテロアリー
ル基又は炭素環式アリール基を有し、かつ２位に低級ア
ルキレン等を介したカルボキシ基、エステル基又はアミ
ド化カルボキシ基を有するオキサゾール誘導体が開示さ
れ、特表昭５９−５０００５５号公報には、２−［４−
フェニル−５−（３−ピリジル）−イミダゾ−ル−２−
イル］−アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル等のイミ
ダゾール環の４位又は５位にヘテロアリール基及び／又
は炭素環式アリール基を有し、かつ２位には低級アルキ
レン等を介したホルミル又はアセタール化ホルミルを有
するイミダゾ−ル誘導体が開示されている。しかしなが
ら、これらの文献にはこれら化合物が炎症性皮膚疾患用
皮膚消炎剤又は粘膜消炎剤として有効である旨の記載が
あるのみで、ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する旨の記
載は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。特開平
５−７０４４６号公報には、Ｎ−［５−シクロヘキシル
−４−（４−メトキシフェニル）チアゾ−ル−２−イ
ル］トリフルオロメタンスルホンアミド等のＮ−チアゾ
リルスルホンアミド誘導体が開示され、特開平２−８３
３７２号公報には、４−シクロヘキシル−５−フェニル
−２−ｔ−ブチル−イミダゾ−ル等のシクロヘキシルイ
ミダゾール誘導体が開示されている。しかしながら、こ
れらの文献には置換基としてのシクロヘキシル基が例示
されているのみで、アミノスルホニル基、低級アルキル
アミノスルホニル基又は低級アルキルスルホニル基で置
換されたフェニル基で置換する点に関しては何の示唆も
ない。また、ＷＯ９４／２７９８０号公報には、ＣＯＸ
−２阻害剤として２−フェニル−４−シクロヘキシル−
５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾール等
のオキサゾール化合物が開示されている。しかしなが
ら、これら公報に記載される化合物は、オキサゾール環
の４位及び５位における４−フルオロフェニル基、４−
メチルスルホニルフェニル基を主たる特徴とするもので
あって、本発明のごとき特定の置換基を組み合わせてな
る化合物を示唆するものでない。なお、ＣＯＸ−２阻害
剤に限らず抗炎症剤の分野においては、５員複素環骨格
に対するフェニル置換基としては、従来より４−メチル
スルホニルフェニル基や４−メトキシフェニル基等の１
置換フェニル基がよいとされており、２置換フェニル基
については殆ど試みがなされていなかった。（例えば、
英国特許第１２０６４０３号明細書）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記の
ごとく消化管障害等の副作用のない解熱、鎮痛、抗炎症
作用を有する新規な化合物を提供すべく鋭意検討した結
果、驚くべきことにオキサゾールの置換基としての４−
低級アルキルスルホニルフェニル基、４−アミノスルホ
ニルフェニル基又は４−低級アルキルアミノスルホニル
フェニル基等のフェニル基に、更に第２の置換基として
ハロゲン原子、特にフッ素原子を導入した化合物が優れ
たＣＯＸ−２選択的阻害作用を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（２１）に示すオキサゾール系複素環式芳香
族化合物又はその医薬上許容し得る塩、それら化合物を
製造するための中間体化合物、及びそれらオキサゾール
系複素環式芳香族化合物を含んでなる医薬組成物に関す
る。 （１）一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１０】
【００１１】［式中、Ｚは酸素原子であり、Ｒ又はＲ1
の一方は
【００１２】
【化１１】
【００１３】（式中、Ｒ3は低級アルキル基、アミノ基
又は低級アルキルアミノ基であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又は
Ｒ7は同一又はそれぞれ異なってよく水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基、水酸基又はアミノ基である。但し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7の少なくとも１つは水素原子では
ない）で表わされる基であり、他方が置換されてもよい
シクロアルキル基、置換されてもよい複素環基又は置換
されてもよいアリール基であり、Ｒ2は低級アルキル基
又はハロゲン化低級アルキル基である］で表わされるオ
キサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００１４】（２）Ｒ1が
【００１５】
【化１２】
【００１６】であり、かつＲ3が低級アルキル基又はア
ミノ基であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち少なくとも
一つがハロゲン原子又は低級アルキル基であり、残りが
水素原子又はハロゲン原子である上記（１）記載のオキ
サゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し
得る塩。
【００１７】（３）Ｒ3がメチル基又はアミノ基であ
り、Ｒ5がフッ素原子であり、Ｒ6が水素原子又はフッ素
原子であり、Ｒ4、Ｒ7がともに水素原子であり、Ｒ2が
メチル基である上記（２）記載のオキサゾール系複素環
式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００１８】（４）置換されてもよいシクロアルキル基
におけるシクロアルキル基が炭素原子数５乃至７個のシ
クロアルキル基であり、置換されてもよい複素環基にお
ける複素環基がチエニル基、フリル基、ピロリル基、モ
ルホリノ基、ピペラジニル基又はピペリジル基であり、
置換されてもよいアリール基におけるアリール基がフェ
ニル基、ナフチル基又はビフェニル基である上記（３）
記載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００１９】（５）Ｒ3がアミノ基である上記（４）記
載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬
上許容し得る塩。
【００２０】（６）Ｒが置換されてもよい炭素原子数５
乃至７個のシクロアルキル基、置換されてもよいフェニ
ル基又は置換されてもよいチエニル基である上記（４）
記載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００２１】（７）Ｒがシクロヘキシル基又は４−フル
オロフェニル基であり、Ｒ1が４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル基、４−アミノスルホニル−３，
５−ジフルオロフェニル基、３−フルオロ−４−メチル
スルホニルフェニル基又は３，５−ジフルオロ−４−メ
チルスルホニルフェニル基である上記（６）記載のオキ
サゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し
得る塩。
【００２２】（８）４−シクロヘキシル−５−（３−フ
ルオロ−４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル
オキサゾ−ル；５−（４−アミノスルホニル−３−フル
オロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキ
サゾール；５−（４−アミノスルホニル−３，５−ジフ
ルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオ
キサゾール；４−シクロヘキシル−５−（３，５−ジフ
ルオロ−４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル
オキサゾール；５−（４−アミノスルホニル−３−フル
オロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−
メチルオキサゾールからなる群から選ばれる上記（１）
記載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００２３】（９）下記一般式（XI’）
【００２４】
【化１３】
【００２５】［式中、Ｒ1’は
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記
（１）におけるＲ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7と同じ）であり、
Ｒ’’は置換されてもよいシクロアルキル基又は置換さ
れてもよいアリール基である］で表わされるオキシム化
合物。
【００２８】（１０）Ｒ1’が３−フルオロフェニル基
又は３，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ’’がシ
クロヘキシル基又は４−フルオロフェニル基である上記
（９）記載のオキシム化合物。
【００２９】（１１）下記一般式（IV’’）
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式中、Ｒ1’及びＲ’’はそれぞれ上記
（９）と同じ）で表わされるケトン化合物。
【００３２】（１２）Ｒ1’が３−フルオロフェニル基
又は３，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ’’がシ
クロヘキシル基又は４−フルオロフェニル基である上記
（１１）記載のケトン化合物。
【００３３】（１３）下記一般式（IV）
【００３４】
【化１６】
【００３５】（式中、Ｒは上記（６）におけるＲと同じ
であり、Ｒ1は上記（２）におけるＲ1と同じ）で表わさ
れるケトメチレン化合物。
【００３６】（１４）Ｒがシクロヘキシル基であり、Ｒ
1が４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル基、
４−アミノスルホニル−３，５−ジフルオロフェニル
基、３−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル基又
は３，５−ジフルオロ−４−メチルスルホニルフェニル
基である上記（１３）記載のケトメチレン化合物。
【００３７】（１５）下記一般式（Ｖ）
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＺは上記（１）
と同じ）で示されるエステル化合物。
【００４０】（１６）Ｒがシクロアルキル基であり、Ｚ
が酸素原子であり、Ｒ2が低級アルキル基である上記
（１５）記載のエステル化合物。
【００４１】（１７）下記一般式（XVIII’）
【００４２】
【化１８】
【００４３】（式中、Ｒ1’及びＲ’’はそれぞれ上記
（９）と同じであり、Ｚ及びＲ2は上記（１）と同じ）
で表わされるアミド化合物。
【００４４】（１８）Ｒ1’が３−フルオロフェニル基
又は３，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ’’がシ
クロヘキシル基又は４−フルオロフェニル基であり、Ｚ
が酸素原子であり、Ｒ2が低級アルキル基である上記
（１７）記載のアミド化合物。
【００４５】（１９）医薬上許容し得る担体及び上記
（１）記載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又は
その医薬上許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【００４６】（２０）医薬上許容し得る担体及び上記
（１）記載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又は
その医薬上許容し得る塩を有効成分としてなるシクロオ
キシゲナーゼ−２阻害剤。
【００４７】（２１）医薬上許容し得る担体及び上記
（１）記載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又は
その医薬上許容し得る塩を有効成分としてなる抗炎症
剤。
【００４８】ここで、「アルキル基」とは、分枝しても
よい炭素原子数１乃至６個のアルキル基を意味し、具体
的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ネオヘキシル基等である。好ましくは炭素
原子数１乃至４個の「低級アルキル基」であり、具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基である。特に好ましくはメチル基であ
る。
【００４９】「アルキルアミノ基」とは、アミノ基が上
記アルキル基で置換されたものであり、具体的には、メ
チルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イ
ソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミ
ノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオ
ペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ヘキ
シルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ネオヘキシルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等であ
る。好ましくは炭素原子数１乃至４個の低級アルキル基
で置換された「低級アルキルアミノ基」であり、具体的
にはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピ
ルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ
ｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基であ
る。特に好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基
である。
【００５０】「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子等であり、好ましくは塩素原子、フッ素
原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。
【００５１】「アルコキシ基」とは、分枝してもよい炭
素原子数１乃至６個のアルコキシ基を意味し、具体的に
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオ
キシ基、ネオヘキシルオキシ基等である。好ましくは炭
素原子数１乃至４個の低級アルコキシ基であり、具体的
にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシキ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。特に好ましくは
メトキシ基である。
【００５２】「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３
乃至８個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基
である。好ましくは炭素原子数５乃至７個のシクロアル
キル基、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基である。特に好ましくはシクロヘ
キシル基である。
【００５３】「複素環基」とは、環を構成する原子とし
て炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる１乃至３個の複素原子を含む５員乃至６員の芳香
族複素環、飽和複素環又はこれら複素環とベンゼン環が
縮合した縮合複素環を意味し、具体的には、チエニル
基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
基、イソオキサゾリル基、モルホリノ基、ピペラジニル
基、ピペリジル基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリ
ジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、インド
ール基、４，５，６，７−テトラヒドロインドール基、
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル基、４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル基等である。
好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、モルホ
リノ基、ピペラジニル基、ピペリジル基である。特に好
ましくはチエニル基である。
【００５４】「アリール基」とは、例えばフェニル基、
ナフチル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニ
ル基である。
【００５５】「ハロゲン化低級アルキル基」とは、アル
キル基が上記ハロゲン原子で置換されたものであり、具
体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメ
チル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロ
ロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル
基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ジフルオロエ
チル基、ジクロロエチル基、トリフルオロエチル基、ト
リクロロエチル基、テトラクロロエチル基、ペンタフル
オロエチル基、フルオロプロピル基等であり、好ましく
はフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフ
ルオロメチル基である。
【００５６】「置換されてもよい」とは、１個乃至３個
の置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換
基は同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置
は任意であって、特に制限されるものではない。具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル
基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等の低級アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素
等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基等のアシル基；ホルミルオ
キシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の
アシルオキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチル
チオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基等のアルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等
のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジア
ルキルアミノ基；カルボニル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基；アミド基；トリフルオロメ
チル基；メチルスルホニル基、エタンスルホニル基等の
アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フ
ェニル基；アセトアミド基、プロピオニルアミド基等の
アシルアミド基等であり、好ましくは水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アル
キルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アシルア
ミド基である。
【００５７】より具体的には、［置換されてもよいアリ
ール基」とは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、ア
ミノスルホニル基等で置換されてもよいアリール基、特
にフェニル基を意味し、例えばフェニル基、フルオロフ
ェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、メ
チルスルホニルフェニル基、アミノスルホニルフェニル
基等、好ましくはフェニル基、４−フルオロフェニル基
を挙げることができる。「置換されてもよい複素環基」
とは、同様にハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、アミノ
スルホニル基等で置換されてもよい複素環基、特にチエ
ニル基、フリル基を意味し、また、「置換されてもよい
シクロアルキル基」とは、これらと同様の置換基で置換
されてもよいシクロアルキル基を意味し、好ましくはシ
クロヘキシル基である。
【００５８】「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式
（Ｉ）で示されるオキサゾール誘導体と無毒性の塩を形
成するものであれば如何なるものであってもよいが、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マ
グネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩を挙
げることができる。また、場合によっては水和物であっ
てもよい。
【００５９】本発明化合物は、特に優れたＣＯＸ−２選
択的阻害作用を有し、消化管障害等の副作用のない優れ
た解熱・鎮痛、抗炎症等に有用な治療薬として期待され
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物又はその医薬
上許容し得る塩を医薬製剤として用いる場合には、通
常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝
剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアゼ
テートゼラチン、ラクトース、デンプン等のような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、
ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、
顆粒剤、座剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、ト
ローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳
剤、シロップ剤等の形態となすことにより、経口又は非
経口的に投与することができる。
【００６０】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当た
り化合物（Ｉ）を０．１〜１０００ｍｇ、特に１ｍｇ〜
３００ｍｇを投与するのが好ましい。
【００６１】本発明の化合物は例えば下記の方法によっ
て製造することができるが、本発明の化合物の製造方法
は、これらに限定されるものではないことは勿論であ
る。
【００６２】
【化１９】
【００６３】（工程１）化合物（IV）（式中、Ｒ及びＲ
1は前述のとおりである）は、化合物（II）（式中、Ｘ
は臭素原子等のハロゲン原子を意味し、Ｒ1は前述のと
おりである）と亜鉛又はマグネシウム等の金属の存在
下、化合物（III）（式中、Ｒは前述のとおりである。
Ｘ’は例えば塩素原子等のハロゲン原子であって、化合
物（II）におけるＸと同一であっても異なってもよい）
を１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、エーテル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン又はトル
エン等の不活性溶媒中、室温で反応させることにより合
成することができる。また、この時、パラジウム（Ｏ）
錯体又は銅（Ｉ）錯体等の触媒を加えてもよい。
【００６４】（工程２）化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化合物（I
V）（式中、Ｒ及びＲ1は前述のとおりである）を四酢酸
鉛の存在下に酢酸溶媒中で反応させるか、又は酢酸マン
ガン等の錯体存在下、Ｒ2ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2は前述の
とおりである）に対応する酢酸、プロピオン酸、安息香
酸等の低級アルカンカルボン酸中、或るいは必要に応じ
ベンゼン等の溶媒とともに加熱還流することにより合成
することができる。
【００６５】（工程３）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化合物
（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＺは前述のとおりであ
る）を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等の低級ア
ルカンカルボン酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等
の無機酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸等の低級アルカンカルボン酸等
の酸性溶媒中、加熱還流することにより合成することが
できる。なお、この反応において、Ｒ又はＲ1が芳香族
複素環の場合、４位のＲと５位のＲ1が逆転した異性体
ができることがある。
【００６６】また、化合物（Ｉ）は下記の経路でも合成
可能である。 （工程４）（Ｘ1が水酸基の場合） この工程及び工程６、工程７は、Ｒ2（例えばメチル
基）を他のＲ2（Ｒ2’、例えばエチル基）に変換する場
合に有益である。化合物（VI）（この場合、式中のＸ1
は水酸基を意味し、Ｒ及びＲ1は前述のとおりである）
は、化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＺは前述の
とおりである）を炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基存在下、メタ
ノール、エタノール、ジオキサン等の有機溶媒、水又は
これらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させるこ
とにより合成することができる。
【００６７】ところで、化合物（VI）は下記の工程５で
も合成できる。 （工程５）（Ｘ1がハロゲン原子又は水酸基の場合） 化合物（VI）（式中、Ｒ及びＲ1は前述のとおりであ
り、Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基である）は、化合物
（IV）（式中、Ｒ及びＲ1は前述のとおりである）を臭
素、塩素又はＮ−ブロモスコハク酸イミド等のハロゲン
化剤存在下、酢酸、１，２−ジメトキシエタン、ジオキ
サン、エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中で反応させるこ
とによってＸ1がハロゲン原子である化合物（VI）を合
成することができる。また、Ｘ1が水酸基である化合物
（VI）は、酢酸ヨードベンゼン等の酸化剤で化合物（I
V）を酸化することによって、或るいは上記のようにし
て得られたハロゲン化体（VI）をアセトン、１，２−ジ
メトキシエタン、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、水で
処理することによっても合成することができる。
【００６８】（工程６）化合物（Ｖ’）（式中、Ｒ、Ｒ
1及びＺは前述のとおりであり、Ｒ2’は化合物（Ｖ）に
おけるＲ2自身と同一又は別意のＲ2である）は、公知の
方法に従って化合物（VI）（式中、Ｒ及びＲ1は前述の
とおりであり、Ｘ1は水酸基又はハロゲン原子である）
と化合物（VII’）（式中、Ｒ2’は前述のとおりであ
り、Ｘ1’はハロゲン原子又は水酸基を意味する）とを
反応させることにより得られる。具体的には、Ｘ1が水
酸基である化合物（VI）とＸ1’がハロゲン原子である
化合物（VII’）を、又はＸ1がハロゲン原子である化合
物（VI）とＸ1’が水酸基である化合物（VII’）をピリ
ジン中、又はトリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の
塩基の存在下に塩化メチレン、クロロホルム、エタノー
ル等の有機溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
により合成することができる。また、カルボン酸化合物
（VII’）の代わりにそのアルカリ金属塩、例えば酢酸
ナトリウムを用いてもよい。この場合、塩基は加えても
加えなくてもよい。
【００６９】（工程７）化合物（Ｉ’）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2’及びＺは前述のとおりである）は、化合物
（Ｖ’）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2’及びＺは前述のとおり
である）を工程３と同様に処理することによって得られ
る。なお、Ｒ又はＲ1の一方が４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル基であるような化合物を所望の場
合は、対応する３−フルオロ−４−メチルスルホニルフ
ェニル基を有する化合物から公知の方法に従って製造す
ることもできる。ところで、上記のようにＲ又はＲ1と
して、
【００７０】
【化２０】
【００７１】（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前
述のとおりである）を有する化合物（II）又は（III）
を用いて化合物（IV）を得る代わりに、
【００７２】
【化２１】
【００７３】を有する化合物（II’）又は（III’）を
出発原料として工程１０に従って化合物（IV’）を得た
後、更にこれを工程１５の方法に従ってアミノスルホニ
ル化又はメチルスルホニル化することによって化合物
（IV）を得てもよいし、或るいはこのような出発原料
（II’）及び（III’）を用いて工程１乃至工程７に従
って最終化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に対応する非スルホ
ニル化オキサゾール化合物（XIII）を得た後、工程１５
と同様にしてスルホニル化することによって目的化合物
（Ｉ）又は（Ｉ’）を得てもよい。
【００７４】また、Ｒ、Ｒ1の一方がアルキルアミノス
ルホニル基又はアミノスルホニル基で置換されたフェニ
ル基を有する化合物を所望の場合は、Ｒ8又はＲ9の一方
がメトキシスルホニルフェニル基である化合物（Ｘ）か
ら、下記のごとき工程８及び工程９に従うことによって
も化合物（IV）を合成することができる。
【００７５】
【化２２】
【００７６】（工程８）化合物（Ｘ）［式中、Ｒ8及び
Ｒ9の一方は下記式で示されるメトキシスルホニルフェ
ニル基
【００７７】
【化２３】
【００７８】（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前述のと
おりである）であり、他方は置換されてもよいシクロア
ルキル基、置換されてもよい複素環基又は置換されても
よいアリール基である］は、化合物（VIII）（式中、Ｒ
8及びＸは前述のとおりである）及び化合物（IX）（式
中、Ｒ9及びＸ’は前述のとおりである）を用い、（工
程１）と同様にすることで合成することができる。
【００７９】（工程９）化合物（IV）（式中、Ｒ及びＲ
1は前述のとおりであるが、Ｒ、Ｒ1の少なくとも一方は
アミノスルホニル基又はアルキルスルホニル基を４位に
有するフェニル基である）は、化合物（Ｘ）（式中、Ｒ
8及びＲ9は前述のとおりである）をピリジン中で加熱す
るか、又はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
リチウム等の存在下にアセトン、テトラヒドロフラン等
の有機溶媒中で加熱還流した後、チオニルクロライド又
はオキザリルクロライド等を加温下で反応させる。次い
で、その生成物を公知の方法に従ってアミノ化若しくは
アルキルアミノ化、又はアルキル化することによって合
成することができる。より具体的には、アミノ化又はア
ルキルアミノ化の反応は、アンモニア水若しくはアルキ
ルアミン存在下、又は酢酸ナトリウム等の塩基及びアル
キルアミン塩酸塩等のアンモニウム塩存在下、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、トルエン、ベンゼン、塩化メチ
レン、ジオキサン等の有機溶媒中、冷却下乃至加温下で
反応させることにより合成することができる。また、ア
ルキル化する場合は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：
４９７４−４９７６（１９９１）記載の方法によって合
成することができる。更に、化合物（Ｉ）は下記工程１
０乃至工程１５に示すような方法でも合成できる。この
方法は、最終段階の第１５工程においてスルホニル基を
最終的に導入する方法である。
【００８０】
【化２４】
【００８１】（工程１０）化合物（IV’）［式中、Ｒ’
及びＲ1’の一方は下記式
【００８２】
【化２５】
【００８３】（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記のと
おりである）で示されるフェニル基であり、他方はＲ、
Ｒ1の一方に対応する置換基、即ち低級アルキル基等の
置換基で置換されてもよいシクロアルキル基、低級アル
キル基若しくはハロゲン原子等の置換基で置換されても
よいチエニル基又はフリル基等の複素環基、又はハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等の置換基
で置換されてもよいアリール基である］は、工程１と同
様にして化合物（II’）（式中、Ｒ1’及びＸは前述の
とおりである）と化合物（III’）（式中、Ｒ’及び
Ｘ’は前述のとおりである）を亜鉛又はマグネシウム等
の金属の存在下、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベ
ンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、室温で反応させ
ることにより合成することができる。また、この時、パ
ラジウム（Ｏ）錯体又はヨウ化第一銅等の触媒を加えて
もよい。
【００８４】（工程１１）化合物（XI）（式中、Ｒ’及
びＲ1’は前述のとおりである）は、化合物（IV’）
（式中、Ｒ’及びＲ1’は前述のとおりである）とヒド
ロキシルアミン塩酸塩を酢酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム又は炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エ
タノール若しくはテトラヒドロフラン等の有機溶媒、水
又はこれらの混合溶媒中、加熱還流することにより合成
することができる。
【００８５】（工程１２）化合物（XII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化
合物（XI）（式中、Ｒ’及びＲ1’は前述のとおりであ
る）を無水酢酸、塩化アセチル等のアシル化剤の存在
下、ピリジン中、又はトリエチルアミン等の塩基存在下
に塩化メチレン、クロロホルム等の有機溶媒中、冷却下
乃至加温下で反応させることにより合成することができ
る。
【００８６】（工程１３）化合物（XIII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化
合物（XII）（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述の
とおりである）をギ酸、酢酸等の酸性溶媒中、加熱還流
することにより合成することができる。このとき、硫酸
マグネシウム、硫酸ナトリウム等の脱水剤を加えてもよ
い。
【００８７】（工程１４）この工程は化合物（XI）から
一工程で化合物（XIII）を合成する工程であり、化合物
（XIII）（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとお
りである）は、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２０
Ｂ：３２２−３２３（１９８１）記載の方法により化合
物（XI）（式中、Ｒ’及びＲ1’は前述のとおりであ
る）と酢酸クロライド等のカルボン酸クロライドから合
成することができる。また、Ｒ2がメチル基の場合は、
酢酸中で化合物（XI）と無水酢酸を加熱反応させること
によって化合物（XIII）を合成することができる。
【００８８】（工程１５）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化合物（XII
I）（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりで
ある）をクロロスルホン酸等のクロロスルホニル化剤存
在下、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒中又は
無溶媒で反応させ、次いで、その生成物を公知の方法に
従ってアミノ化若しくはアルキルアミノ化、又はアルキ
ル化することによって合成できる。工程１５におけるア
ミノ化又はアルキルアミノ化の反応は、より具体的に
は、アンモニア水若しくはアルキルアミン存在下に、又
は酢酸ナトリウム等の塩基及びアルキルアミン塩酸塩等
のアンモニウム塩存在下に、テトラヒドロフラン、エー
テル、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、ジオキサン
等の有機溶媒中で、冷却下乃至加温下で反応させること
により達成することができる。また、アルキルスルホニ
ル化する場合は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：４９
７４−４９７６（１９９１）記載の方法によって合成す
ることができる。なお、上記は最終段階である工程１５
において、アルキルスルホニル化又はアミノスルホニル
化する例を挙げたが、出発原料（II’）及び（III’）
の代わりに、化合物（II）及び（III）を用いて化合物
（IV）を得た後、工程１１乃至工程１４に従ってオキサ
ゾール化合物（Ｉ）を得てもよい。この場合は、工程１
５は不要である。また、工程１５で用いる化合物（XII
I）は下記の経路でも合成可能である。
【００８９】
【化２６】
【００９０】（工程１６）化合物（Ｖ’’）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、工
程２と同様にして化合物（IV’）（式中、Ｒ’及び
Ｒ1’は前述のとおりである）を四酢酸鉛の存在下に酢
酸溶媒中で反応させるか、又は酢酸マンガン等の錯体存
在下、Ｒ2ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2は前述のとおりである）
に対応する酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の低級アル
カンカルボン酸中、或るいは必要に応じベンゼン等の溶
媒とともに加熱することにより合成することができる。
【００９１】（工程１７）化合物（XIII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、工
程３と同様にして化合物（Ｖ’’）（式中、Ｒ’、
Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）を酢酸アンモ
ニウム、ギ酸アンモニウム等の低級アルカンカルボン酸
アンモニウム又は炭酸アンモニウム等の無機酸アンモニ
ウム等のアンモニウム塩存在下、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸等の低級アルカンカルボン酸等の酸性溶媒中、加熱
還流することにより合成することができる。この反応に
おいて、Ｒ’又はＲ1’が芳香族複素環の場合、４位の
Ｒ’と５位のＲ1’が逆転した異性体ができることがあ
る。
【００９２】更に、化合物（Ｉ）は下記の工程１８乃至
工程２１に示すような方法でも合成することができる。
【００９３】
【化２７】
【００９４】（工程１８）化合物（XV）（式中、Ｒ’及
びＲ2は前述のとおりである）は、化合物（XIV）をテト
ラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等の不活性溶媒
中、トリエチルアミン等の塩基存在下、クロロ炭酸エチ
ル等のクロロ炭酸エステルと反応させるか、又は無水酢
酸中で加熱することにより合成することができる。
【００９５】（工程１９）化合物（XVII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及Ｚは前述のとおりである）は、化合
物（XV）（式中、Ｒ’及びＲ2は前述のとおりである）
をテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、
トルエン等の不活性溶媒中、塩化マグネシウム等のマグ
ネシウム塩及びトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリ
ウム等の塩基の存在下、化合物（XVI）（式中、Ｘ2はハ
ロゲン原子であり、Ｒ1’及びＺは前述のとおりであ
る）又は化合物（XVI）に対応する酸無水物と反応させ
ることにより合成することができる。また、化合物（XV
II）はＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２：８８３−８９８
（１９６９）記載の方法によっても合成することができ
る。
【００９６】（工程２０）化合物（XVIII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化
合物（XVII）（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述の
とおりである）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレン、トルエン等の不活性溶媒中、１Ｎ乃至４Ｎ
塩酸、しゅう酸、希硫酸等の酸で処理するか、又はピリ
ジン及び酢酸の存在下で加熱することにより合成するこ
とができる。
【００９７】（工程２１）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化合物（XVII
I）（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりで
ある）をクロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒中、
又は無溶媒中でクロロスルホン酸等のクロロスルホニル
化剤と反応させる。次いで、その生成物をテトラヒドロ
フラン、エーテル、トルエン、塩化メチレン、ジオキサ
ン等の有機溶媒中、アンモニア水又はアルキルアミンと
反応させるか、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下、アルキルアミン塩酸塩等のア
ンモニウム塩と反応させることにより合成することがで
きる。
【００９８】また、化合物（Ｉ）は、化合物（XVIII）
から下記の工程２２乃至工程２３の経路でも合成するこ
とができる。 （工程２２）化合物（XIII）（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2
及びＺは前述のとおりである）は、化合物（XVIII）
（式中、Ｒ’、Ｒ1’、Ｒ2及びＺは前述のとおりであ
る）を無水酢酸中又は無溶媒中で、濃硫酸又はポリリン
酸等の無機酸と室温乃至加温下で反応させることにより
合成することができる。
【００９９】（工程２３）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2及びＺは前述のとおりである）は、化合物（XII
I）を前述の工程１５と同様の方法で反応させることに
より合成することができる。なお、上記工程２２乃至工
程２３は最終段階である工程２３において、アルキルス
ルホニル化又はアミノスルホニル化する例を挙げたが、
Ｒ’及びＲ1’を有する化合物の代わりにＲ及びＲ1を有
する化合物を用いて、工程１８乃至工程２０に従って反
応を行った後、工程２２に従ってオキサゾール化合物
（Ｉ）を得てもよい。この場合は工程２３は不要であ
る。
【０１００】このようにして得られた化合物（Ｉ）は公
知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶析、再結晶又はクロマトグラフィー等により、単
離精製することができる。
【発明の実施の形態】
【０１０１】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【実施例】
実施例１ ５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−
４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール（式
（Ｉ’）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝２−クロロ−４
−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2’＝メチル、Ｚ=酸素
原子）の合成 工程１）２−クロロ−４−メチルスルホニルベンジル
シクロヘキシルケトン（式（IV）；Ｒ＝シクロヘキシ
ル、Ｒ1＝２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニ
ル）
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（１．２９ｇ）及び亜鉛末（２．１９ｇ）の１，２
−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液にシクロヘキサン
カルボニルクロライド（３．６０ｇ）の１，２−ジメト
キシエタン（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下室温で加え
る。これに室温中、攪拌しながら２−クロロ−４−メチ
ルスルホニルベンジルブロマイド（９．４０ｇ）の１，
２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴
下した後、さらに室温で３時間攪拌した。不溶物を濾過
して除去した後、濾液を減圧濃縮した。その後、残留物
に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸、次いで
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、酢酸エチルとジイソプロ
ピルエーテルを加え、析出した固体を濾取することによ
り白色固体の表題化合物（３．４７ｇ）を得た。
【０１０４】工程５）２−ブロモ−２−（２−クロロ−
４−メチルスルホニル）−１−シクロヘキシル−１−エ
タノン（式（VI）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝２−ク
ロロ−４−メチルスルホニルフェニル、Ｘ1＝臭素原
子）
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】上記工程１）で得られた化合物（３．４０
ｇ）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、臭素
（１．７３ｇ）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液を滴下した
後、１時間攪拌した。この溶液を水に移した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去することで表題化合物（４．２０ｇ）を得た。
【０１０７】工程６）１−（２−クロロ−４−メチルス
ルホニル）−２−シクロヘキシル−２−オキソエチル
アセテート（式（Ｖ’）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝
２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2’＝
メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１０８】
【化３０】
【０１０９】上記工程５）で得られた化合物（４．２０
ｇ）に酢酸ナトリウム（１．０６ｇ）とエタノール（４
０ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した後、溶媒を減圧留
去した。残留物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
するこで表題化合物の粗生成物（３．８５ｇ）を得た。
【０１１０】工程７）５−（２−クロロ−４−メチルス
ルホニルフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチル
オキサゾール（式（Ｉ’）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1
＝２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2’
＝メチル、Ｚ=酸素原子）
【０１１１】
【化３１】
【０１１２】上記工程６）で得られた化合物（３．８５
ｇ）と酢酸アンモニウム（２．０８ｇ）の酢酸（４０ｍ
ｌ）溶液を５時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物に酢酸エチルを加えた後、これを水、飽和重
曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去することで表題化合物（１．９
５ｇ、収率５３％）得た。
【０１１３】実施例２ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール（式
（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−アミノスルホ
ニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素
原子）の合成 工程１０）シクロヘキシル−３−フルオロベンジルケト
ン（式（IV’）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−
フルオロフェニル）
【０１１４】
【化３２】
【０１１５】テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（２．００ｇ）及び亜鉛末（１７．９８ｇ）の１，
２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液にシクロヘキサ
ンカルボニルクロライド（２０．００ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（５０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下室温で
加える。これに氷冷中、攪拌しながら３−フルオロベン
ジルブロマイド（２６．００ｇ）の１，２−ジメトキシ
エタン（１００ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した後、さ
らに氷冷下で３０分、室温で２時間攪拌した。不溶物を
濾過して除去した後、濾液を減圧濃縮した。その後、残
留物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸、次
いで飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後、油状の粗生成物（２
９．２０ｇ）を得た。
【０１１６】工程１６）２−シクロヘキシル−１−（３
−フルオロフェニル）−２−オキソエチル アセテート
（式（Ｖ’’）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−
フルオロフェニル、Ｒ2’＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】上記工程１０）で合成した化合物（２９．
２０ｇ）の酢酸（３００ｍｌ）溶液に，四酢酸鉛（７
５．００ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した後、溶媒
を減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加えた後、水、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酸酸エチ
ル＝９：１）で精製することにより油状物の表題化合物
（１８．３０ｇ、収率５０％）を得た。
【０１１９】工程１７）４−シクロヘキシル−５−（３
−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール（式
（XIII）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−フルオ
ロフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１２０】
【化３４】
【０１２１】上記工程１６）で得られた化合物（１８．
００ｇ）と酢酸アンモニウム（１５．００ｇ）の酢酸
（１００ｍｌ）溶液を５時間加熱還流した後、溶媒を減
圧留去した。残留物に酢酸エチルを加えた後、これを
水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで油状物の
粗生成物（１７．２０ｇ）得た。
【０１２２】工程１５）５−（４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メ
チルオキサゾール（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ
1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１２３】
【化３５】
【０１２４】上記工程１７）で得られた化合物（１７．
００ｇ）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌
下、クロロスルホン酸（２７ｍｌ）を滴下した後、１０
０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応溶液を氷水
（３００ｍｌ）に攪拌しながら滴下する。有機層を分離
した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物（２０．３１ｇ）
を得た。次いで、得られた化合物（１０．００ｇ）のテ
トラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に室温攪拌下、２８
％アンモニア水を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残留物に酢酸エチル酢酸エチルを加え、水
及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：酢酸エチル＝
６：１）で分離精製することにより表題化合物（５．７
４ｇ、収率６１％）を得た。
【０１２５】実施例２’ 実施例２の化合物（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ
1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル、Ｚ＝酸素原子）を別の合成法に従って合成し
た。 工程１１）シクロヘキシル ３−フルオロベンジルケト
ン オキシム（式（XI）；Ｒ’＝シクロヘキシル、
Ｒ1’＝３−フルオロフェニル）
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】上記実施例２の工程１０）に従って得られ
た化合物（３５３ｇ）のエタノール（１３００ｍｌ）溶
液にヒドロキシルアミン・塩酸塩（１２３ｇ）と酢酸ナ
トリウム（１５８ｇ）を加え、２時間加熱還流した後、
溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、これ
を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、粗生成物
をｎ−ヘプタンから再結晶することにより表題化合物
（１６０ｇ、収率４２％）を得た。
【０１２８】工程１４）４−シクロヘキシル−５−（３
−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール（式
（XIII）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−フルオ
ロフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１２９】
【化３７】
【０１３０】上記工程１１）で得られた化合物（１５８
ｇ）の酢酸（９００ｍｌ）溶液に、室温攪拌下、無水酢
酸（９５ｍｌ）を滴下した後、７時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去した後、残留物にｎ−ヘプタンを加え、こ
れを水、飽和重曹水、飽和食塩水及びアセトニトリルで
洗浄した。溶媒を減圧留去した後、油状物の表題化合物
（１１９ｇ）を得た。次いで、得られた化合物（１１９
ｇ）を上記実施例２の工程１５）と同様に反応すること
により、実施例２の化合物（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキ
シル、Ｒ1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェ
ニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素原子）を得た。
【０１３１】実施例３ ４−シクロヘキシル−５−（３−フルオロ−４−メチル
スルホニルフェニル）２−メチルオキサゾール（式
（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝３−フルオロ−４
−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素
原子）の合成 工程１５）４−シクロヘキシル−５−（３−フルオロ−
４−メチルスルホニルフェニル）２−メチルオキサゾー
ル（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝３−フルオ
ロ−４−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ
＝酸素原子）
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】上記実施例２の工程１７）で得られた化合
物（１７．００ｇ）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液に
氷冷攪拌下、クロロスルホン酸（２７ｍｌ）を滴下した
後、１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応溶
液を氷水（３００ｍｌ）に攪拌しながら滴下する。有機
層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物（２０．
３１ｇ）を得た。次いで、得られた化合物（３．６６
ｇ）に水（２５ｍｌ）を加え、室温攪拌下、亜硫酸ナト
リウム（１．４２ｇ）、次いで炭酸水素ナトリウム
（１．８９ｇ）を加え、７０℃で２時間加熱した。これ
にエタノール（２５ｍｌ）、ヨウ化メチル（２．２０
ｇ）を加え、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却
後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離精製するこ
とにより表題化合物（０．８２ｇ、収率２４％）を得
た。
【０１３４】実施例４乃至６ 実施例１乃至実施例３と同様にして、或るいは後述の実
施例７の方法に従って実施例４乃至６の化合物を得た。
実施例１乃至６の構造式及び物性値を次表に示す。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】
【表２】
【０１３７】実施例７ ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾ
ール（式（Ｉ）；Ｒ＝４−フルオロフェニル、Ｒ1＝４
−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2＝メ
チル、Ｚ＝酸素原子）の合成
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】前記のごとき方法に従って得られた５−
（３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチルオキサゾール（１．１０ｇ）とクロロ
スルホン酸（１．６ｍｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶
液を９０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を氷水中にあ
けクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、５−
（４−クロロスルホニル−３−フルオロフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール
の粗生成物（１．０６ｇ）を得た。次に、この粗生成物
（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に
２８％アンモニア水（０．６ｍｌ）を加え、室温で２時
間撹拌した。この反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮することにより粗生成物（９８１ｍｇ）を得
た。この粗生成物をエタノールから再結晶することによ
り表題化合物（６２９ｍｇ、収率４４％）を得た。この
化合物の構造式及び物性値を次表に示す。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】実施例２’’ 実施例２の化合物（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ
1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル、Ｚ＝酸素原子）を別の合成法に従って合成し
た。 工程１８）４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキ
サゾロン（式（XV）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ2＝メ
チル）
【０１４２】
【化４０】
【０１４３】α−アミノフェニル酢酸から公知の方法
［Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，３１：４５６３（１９６６）］に従って合成され
たＤＬ−Ｎ−アセチル−２−シクロヘキシルグリシン
（１０．００ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）懸濁液にト
リエチルアミン（８．３９ｍｌ）を加え、氷冷下、クロ
ロ炭酸エチル（５．２８ｍｌ）を滴下した。氷冷下で１
時間攪拌した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、水
及び飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル溶液を減圧
濃縮することにより油状物の表題化合物（９．８６ｇ）
を得た。
【０１４４】工程１９）４−シクロヘキシル−４−（３
−フルオロベンゾイル）−２−メチル−５−オキサゾロ
ン（式（XVII）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−
フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１４５】
【化４１】
【０１４６】塩化マグネシウム（３．５６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、上記工程１８）で
得られた化合物（９．８６ｇ）のテトラヒドロフラン
（１５ｍｌ）溶液を加え、次いで氷冷攪拌下、トリエチ
ルアミン（９．４９ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。
これに３−フルオロベンゾイルクロライド（４．５５ｍ
ｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより油状物の表
題化合物（１１．６９ｇ）を得た。
【０１４７】工程２０）２−Ｎ−アセチルアミノ−２−
シクロヘキシル−３’−フルオロアセトフェノン（式
（XVIII）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−フルオ
ロフェニル、Ｒ2＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１４８】
【化４２】
【０１４９】上記工程１９）で得られた化合物（５２７
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）溶液に１Ｎ
塩酸（０．３５ｍｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した
後、酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去することにより固体の表題化合物
（４０４ｍｇ、収率８４％）を得た。ｎ−ヘプタンから
再結晶することにより、融点１１６〜１１７℃の白色結
晶が得られた。
【０１５０】工程２１）５−（４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メ
チルオキサゾール（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ
1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】上記工程２０）で得られた化合物（２００
ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、
クロロスルホン酸（０．３４ｍｌ）を加え、更に５時間
加熱還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、氷水に
加えた後、有機層を分離した。これを水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去することにより粗生成物（１８１ｍｇ）を得
た。次いで、得られた化合物（１６９ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）溶液に、室温攪拌下、２８％アン
モニア水（０．１ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水及び飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：酢酸エチル＝
６：１）で分離精製することにより表題化合物（１２６
ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０１５３】実施例２’’’ 実施例２の化合物（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ
1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル、Ｚ＝酸素原子）を別の合成法に従って合成し
た。 工程２２）４−シクロヘキシル−５−（３−フルオロフ
ェニル）−２−メチルオキサゾール（式（XIII）；Ｒ’
＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル）
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】上記実施例の工程２０）で得られた化合物
（１４１ｍｇ）の無水酢酸（２ｍｌ）懸濁液に濃硫酸
（３０μｌ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。反
応液を減圧濃縮した後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより油
状物の表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
【０１５６】工程２３）５−（４−アミノスルホニル−
３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メ
チルオキサゾール（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ
1＝４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2
＝メチル、Ｚ＝酸素原子）
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】上記工程２２）で得られた化合物を上記実
施例２の工程１５）と同様に反応することにより、実施
例２の化合物（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝
４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル、Ｒ2＝
メチル、Ｚ＝酸素原子）を得た。
【０１５９】試験例１（シクロオキシゲナーゼに対する
阻害活性試験） 酵素活性は14Ｃアラキドン酸のプロスタグランジンＨ2
（ＰＧＨ2）及びその分解物への変換率より求めた。即
ち、ヘマチン（２μＭ）及びトリプトファン（５ｍＭ）
を含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８）１４０
μｌに検体（２０μｌ）、酵素液（２０μｌ）及び蒸留
水（１０μｌ）を加え、よく攪拌した後、２４℃で５分
間プレインキュベーションを行った。更に、14Ｃアラキ
ドン酸溶液（１０μｌ）を加え、２４℃で反応させた
後、−２０℃に氷冷したエチルエーテル／メタノール／
１Ｍクエン酸（３０／４／１）溶液（４０μｌ）を加え
ることにより反応を停止させた。その後、３０００ｒｐ
ｍで５分間遠心することにより得られたエーテル層を薄
層プレートに載せ、エチルエーテル／メタノール／酢酸
（９０／２／０．１）で展開し、アラキドン酸からＰＧ
Ｈ2及びその分解物への変換率（Ａ）を測定した。また
検体を加えない場合の変換率（Ｂ）も測定し、下記のご
とき数式により阻害率を算出し、検体の５０％阻害に必
要な濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０１６０】
【数１】
【０１６１】シクロオキシゲナーゼ−１の酵素液として
はヒト血小板より調整した酵素を用い、シクロオキシゲ
ナーゼ−２の酵素液としてはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の
キットを使用してヒトシクロオキシゲナーゼ−２のｃＤ
ＮＡを酵母に組み込み発現させた酵素を用いた。なお、
ここで対照化合物１は我々が先に出願した５−（４−ア
ミノスルホニルフェニル）−４−シクロヘキシル−２−
メチルオキサゾールであり、対照化合物２は公知の類似
化合物５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾールで
ある。結果を表４に示した。対照化合物１と実施例２化
合物の比較、或るいは対照化合物２と実施例化合物７の
比較から明らかなように、フッ素原子を導入することに
よりＣＯＸ−２に対する活性はそのまま維持しながら、
ＣＯＸ−に１に対する作用を著しく低減することが可能
となった。
【０１６２】
【表４】
【０１６３】試験例２（カラゲニン誘発足浮腫に対する
効果試験） Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットの左後肢足に生理食塩水で調
整した１％カラゲニン（０．０５ｍｌ）を皮下注射し、
足浮腫を誘発させた。足浮腫の程度はカラゲニン投与３
時間後の足容積を測定することにより評価した。検体
（１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）は、カラゲニン投与
１時間前に経口投与しておき、その抑制程度を検討し
た。阻害活性は対照群に比べ検体が３０％阻害するのに
必要な用量（ＥＤ30）で表示した。結果を表５に示し
た。
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
【発明の効果】本発明化合物、特にＲ3がメチル基又は
アミノ基であり、Ｒ5がフッ素原子であり、Ｒ6が水素原
子又はフッ素原子であり、更にＲ4、Ｒ7が水素原子であ
るような化合物又はその医薬上許容し得る塩は、ＣＯＸ
−２のみを驚くほど選択的に阻害し、一方ＣＯＸ−１に
対しては殆ど阻害活性を示さない。従って、本発明化合
物は従来品に見られない優れた解熱作用、鎮痛作用、抗
炎症作用を有する一方、消化管等に対しては殆ど副作用
を有しない優れた化合物であるといえる。よって、今ま
でにない優れた抗炎症剤の開発が可能であり、また、Ｃ
ＯＸ−２産物が因子となる得る疾患、例えば、喘息、リ
ウマチ等の治療剤としての実用化が大いに期待できるも
のである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/563 Ｃ０７Ｃ 49/563 49/792 49/792 235/74 9547−4Ｈ 235/74 251/40 9451−4Ｈ 251/40 311/16 311/16 317/22 317/22 317/24 7419−4Ｈ 317/24 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (56)参考文献 特開 昭62−138485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−155365（ＪＰ，Ａ) 米国特許4782058（ＵＳ，Ａ) ＣＨＥＭ．ＢＥＲ．Ｖｏｌ．102 Ｎ ｏ．９ Ｐ．2881−2888 Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．43 Ｎｏ．15（1978）Ｐ．3063−3065 Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．53 Ｎｏ．24（1988）Ｐ．5789−5791 Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．Ｖｏ ｌ．115 Ｎｏ．８（1993）Ｐ．3105− 3110

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｚは酸素原子であり、Ｒ又はＲ1の一方は 【化２】 （式中、Ｒ3は低級アルキル基、アミノ基又は低級アル
    キルアミノ基であり、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 又はＲ 7 は同一又は
    それぞれ異なってよく水素原子、ハロゲン原子又は低級
    アルキル基である。但し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7の少な
    くとも１つは水素原子ではない）で表わされる基であ
    り、他方が置換されてもよいシクロアルキル基、置換さ
    れてもよいチエニル基又は置換されてもよいアリール基
    であり、Ｒ2は低級アルキル基又はハロゲン化低級アル
    キル基である］で表わされるオキサゾール系複素環式芳
    香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が 【化３】 であり、かつＲ3が低級アルキル基又はアミノ基であ
    り、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち少なくとも一つがハロ
    ゲン原子又は低級アルキル基であり、残りが水素原子又
    はハロゲン原子である請求項１記載のオキサゾール系複
    素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ3がメチル基又はアミノ基であり、Ｒ5
    がフッ素原子であり、Ｒ6が水素原子又はフッ素原子で
    あり、Ｒ4、Ｒ7がともに水素原子であり、Ｒ2がメチル
    基である請求項２記載のオキサゾール系複素環式芳香族
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 置換されてもよいシクロアルキル基にお
    けるシクロアルキル基が炭素原子数５乃至７個のシクロ
    アルキル基であり、置換されてもよいアリール基におけ
    るアリール基がフェニル基、ナフチル基又はビフェニル
    基である請求項３記載のオキサゾール系複素環式芳香族
    化合物又はその医薬上許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ3がアミノ基である請求項４記載のオ
    キサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容
    し得る塩。
  6. 【請求項６】 Ｒが置換されてもよい炭素原子数５乃至
    ７個のシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基
    又は置換されてもよいチエニル基である請求項４記載の
    オキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許
    容し得る塩。
  7. 【請求項７】 Ｒがシクロヘキシル基又は４−フルオロ
    フェニル基であり、Ｒ1が４−アミノスルホニル−３−
    フルオロフェニル基、４−アミノスルホニル−３，５−
    ジフルオロフェニル基、３−フルオロ−４−メチルスル
    ホニルフェニル基又は３，５−ジフルオロ−４−メチル
    スルホニルフェニル基である請求項６記載のオキサゾー
    ル系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る
    塩。
  8. 【請求項８】 ４−シクロヘキシル−５−（３−フルオ
    ロ−４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルオキ
    サゾール； ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
    −４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール； ５−（４−アミノスルホニル−３，５−ジフルオロフェ
    ニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
    ル； ４−シクロヘキシル−５−（３，５−ジフルオロ−４−
    メチルスルホニルフェニル）−２−メチルオキサゾー
    ル； ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）
    −４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾ
    ールからなる群から選ばれる請求項１記載のオキサゾー
    ル系複素環式芳香族化合物又はその医薬上許容し得る
    塩。
  9. 【請求項９】 下記一般式（XI’） 【化４】 ［式中、Ｒ1’は 【化５】 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１における
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7と同じ）であり、Ｒ’’は置換さ
    れてもよいシクロアルキル基又は４−フルオロフェニ ル
    基である］で表わされるオキシム化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1’が３−フルオロフェニル基又は
    ３，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ’’がシクロ
    ヘキシル基又は４−フルオロフェニル基である請求項９
    記載のオキシム化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ 1 ’が３−フルオロフェニル基又は
    ３，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ’’がシクロ
    ヘキシル基又は４−フルオロフェニル基である下記一般
    式（IV’’） 【化６】 で表わされるケトン化合物。
  12. 【請求項１２】 下記一般式（IV） 【化７】 （式中、Ｒは請求項６におけるＲと同じであり、Ｒ1は
    請求項２におけるＲ1と同じ）で表わされるケトメチレ
    ン化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒがシクロヘキシル基であり、Ｒ1が
    ４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル基、４−
    アミノスルホニル−３，５−ジフルオロフェニル基、３
    −フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル基又は３，
    ５−ジフルオロ−４−メチルスルホニルフェニル基であ
    る請求項１２記載のケトメチレン化合物。
  14. 【請求項１４】 下記一般式（Ｖ） 【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＺは請求項１と同じ）で示さ
    れるエステル化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒがシクロアルキル基であり、Ｚが酸
    素原子であり、Ｒ2が低級アルキル基である請求項１４
    記載のエステル化合物。
  16. 【請求項１６】 下記一般式（XVIII’） 【化９】 （式中、Ｒ 1 ’は請求項９と同じであり、Ｒ’’は置換
    されてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよいア
    リール基であり、Ｚ及びＲ2は請求項１と同じ）で表わ
    されるアミド化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1’が３−フルオロフェニル基又は
    ３，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ’’がシクロ
    ヘキシル基又は４−フルオロフェニル基であり、Ｚが酸
    素原子であり、Ｒ2が低級アルキル基である請求項１６
    記載のアミド化合物。
  18. 【請求項１８】 医薬上許容し得る担体及び請求項１記
    載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬
    上許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 医薬上許容し得る担体及び請求項１記
    載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬
    上許容し得る塩を有効成分としてなるシクロオキシゲナ
    ーゼ−２阻害剤。
  20. 【請求項２０】 医薬上許容し得る担体及び請求項１記
    載のオキサゾール系複素環式芳香族化合物又はその医薬
    上許容し得る塩を有効成分としてなる抗炎症剤。
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DK95940466T DK0745596T3 (da) 1994-12-20 1995-12-18 Heteroaromatiske oxazolforbindelser og anvendelse deraf
BR9506815A BR9506815A (pt) 1994-12-20 1995-12-18 Compostos de oxazol aromáticos heterociclicos e o uso dos mesmos
EP95940466A EP0745596B1 (en) 1994-12-20 1995-12-18 Heteroaromatic oxazole compounds and use thereof
CZ962749A CZ285476B6 (cs) 1994-12-20 1995-12-18 Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny
MX9603506A MX9603506A (es) 1994-12-20 1995-12-18 Compuestos oxazol aromaticos, heterociclicos y sus usos.
CA002183645A CA2183645A1 (en) 1994-12-20 1995-12-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
PCT/JP1995/002600 WO1996019463A1 (fr) 1994-12-20 1995-12-18 Composes heteroatomiques d'oxazole et leur emploi
CA002341921A CA2341921A1 (en) 1994-12-20 1995-12-18 Amide compounds intermediates
ES95940466T ES2132751T3 (es) 1994-12-20 1995-12-18 Compuestos de oxazol heteroaromaticos y su uso.
DE69509753T DE69509753T2 (de) 1994-12-20 1995-12-18 Hetero aromatische oxazole und deren verwendung
US08/693,051 US5994381A (en) 1994-12-20 1995-12-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
NZ297105A NZ297105A (en) 1994-12-20 1995-12-18 Heteroaromatic oxazole derivatives and medicaments
AU41897/96A AU695045B2 (en) 1994-12-20 1995-12-18 Heteroaromatic oxazole compounds and use thereof
KR1019960704530A KR100201581B1 (ko) 1994-12-20 1995-12-18 헤테로사이클릭 방향족옥사졸 화합물 및 그의 용도
CN95192620A CN1146204A (zh) 1994-12-20 1995-12-18 噁唑类杂环芳香族化合物及其用途
AT95940466T ATE180253T1 (de) 1994-12-20 1995-12-18 Hetero aromatische oxazole und deren verwendung
HU9602576A HUT76541A (en) 1994-12-20 1995-12-18 Substituted (4-sulfonylphenyl)oxazoles and pharmaceutical compositions containing them, as well as intermediates thereof
SK1175-96A SK281468B6 (sk) 1994-12-20 1995-12-18 Heterocyklické aromatické oxazolové zlúčeniny, medziprodukt na ich prípravu, farmaceutický prípravok, inhibítory cyklooxygenázy a protizápalové činidlá
IL11700396A IL117003A (en) 1995-06-06 1996-02-01 Aromatic oxazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW085101428A TW403742B (en) 1994-12-20 1996-02-06 Oxazole derivatives for inhibiting cyclooxygenase and the pharmaceutical compositions
FI963238A FI963238A (fi) 1994-12-20 1996-08-19 Heteroaromaattisia oksatsoli yhdisteitä ja niiden käyttö
NO963450A NO306778B1 (no) 1994-12-20 1996-08-19 Heterocyklisk aromatisk oksazolforbindelse, mellomprodukter, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene, rene cyklooksagenase-2 inhibitorer samt et antiinflammatorisk middel
GR990401729T GR3030643T3 (en) 1994-12-20 1999-06-30 Heteroaromatic oxazole compounds and use thereof
US09/398,997 US6362209B1 (en) 1994-12-20 1999-09-17 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
US09/906,762 US20020107270A1 (en) 1994-12-20 2001-07-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
US09/906,766 US20020198245A1 (en) 1994-12-20 2001-07-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
US09/906,761 US20020143040A1 (en) 1994-12-20 2001-07-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
US09/906,764 US20020198244A1 (en) 1994-12-20 2001-07-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
US09/906,765 US20020115701A1 (en) 1994-12-20 2001-07-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof
US09/906,763 US20020107271A1 (en) 1994-12-20 2001-07-18 Heterocyclic aromatic oxazole compounds and use thereof

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TW (1) TW403742B (ja)
WO (1) WO1996019463A1 (ja)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
EP0825989A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
DE69810938T2 (de) * 1997-04-11 2003-11-06 Grelan Pharmaceutical Co Pyrazolderivate und sie enthaltende cox-inhibitoren
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO1998051667A1 (fr) * 1997-05-16 1998-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole
US6255304B1 (en) * 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) * 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TW477789B (en) 1998-09-03 2002-03-01 Japan Tobacco Inc Production method of oxazole compound
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
JP2002538176A (ja) * 1999-03-01 2002-11-12 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド トラマドール物質および選択的ｃｏｘ−２阻害薬を含んで成る組成物
JP2003523958A (ja) 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
EP1296971A2 (en) * 2000-04-25 2003-04-02 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20020032226A1 (en) * 2000-05-26 2002-03-14 Schultz Thomas W. Novel form of an oxazole compound
JP2002179657A (ja) * 2000-05-26 2002-06-26 Japan Tobacco Inc ５−（４−アミノスルホニル−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾールの結晶多形
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
MY137736A (en) 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
ITMI20021391A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2006501179A (ja) * 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004002420A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
TW200505446A (en) * 2003-01-17 2005-02-16 Fuj Isawa Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor of cox
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
DK1534305T3 (da) * 2003-05-07 2007-02-05 Osteologix As Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte
SI2266584T1 (sl) 2003-05-07 2012-12-31 Osteologix A/S, Symbion Sestavek s stroncijem in vitaminom D za profilakso in/ali zdravljenje patologij hrustanca in/ali kosti
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
SI2125021T1 (sl) 2006-12-22 2011-09-30 Recordati Ireland Ltd Kombinirano zdravljenje bolezni spodnjega urinarnega trakta z alfa2delta ligandi in NSAR
MX2009013667A (es) 2007-06-14 2010-03-22 Amgen Inc Inhibidores triciclicos de hidroxiesteroide deshidrogenasas.
EA201000016A1 (ru) 2007-07-12 2010-10-29 Трагара Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для лечения рака, опухолей и нарушений, связанных с опухолями
US10842653B2 (en) 2007-09-19 2020-11-24 Ability Dynamics, Llc Vacuum system for a prosthetic foot
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
CN102329280A (zh) * 2011-08-05 2012-01-25 上海大学 三氟甲基取代恶唑衍生物及其制备方法
CN102997862B (zh) * 2011-09-13 2015-12-16 上海汇众汽车制造有限公司 焊接熔深测量方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782058A (en) 1985-04-26 1988-11-01 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1206403A (en) 1966-12-15 1970-09-23 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
US3546342A (en) 1966-11-18 1970-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof
GB1145884A (en) 1966-11-18 1969-03-19 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
IE32084B1 (en) 1967-06-07 1973-04-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
FI53314C (fi) 1967-06-14 1978-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid)
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
US4451171A (en) 1980-11-07 1984-05-29 Owens-Corning Fiberglas Corporation Polyamide as a primer for use with asphaltic membranes
US4451471A (en) 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
WO1983002613A1 (en) 1981-07-20 1983-08-04 Sallmann, Alfred Trisubstituted oxazo compounds
AU8002282A (en) 1982-01-22 1983-08-12 Ciba-Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
AU8003782A (en) 1982-01-25 1983-08-12 Ciba-Geigy Ag Trisubstituted diazo compounds
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
JPS59155365A (ja) * 1983-02-23 1984-09-04 Shionogi & Co Ltd ２−ヒドロキシプロピオフエノン誘導体
JPS6058981A (ja) 1983-09-09 1985-04-05 Takeda Chem Ind Ltd ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
DE3486009T2 (de) 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
US4632930A (en) 1984-11-30 1986-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives
JPS62138485A (ja) * 1985-12-02 1987-06-22 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト 除草及び植物生長調節組成物
US4849007A (en) 1985-12-02 1989-07-18 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal epoxides
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0283372A (ja) 1988-09-19 1990-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd シクロヘキシルイミダゾール誘導体
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH03116048A (ja) * 1989-09-29 1991-05-17 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH03208056A (ja) * 1990-01-11 1991-09-11 Toshiba Corp 感光性組成物
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0545883A (ja) * 1991-03-26 1993-02-26 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH0570446A (ja) 1991-09-13 1993-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ−チアゾリルスルホンアミド誘導体
US5219731A (en) * 1991-11-01 1993-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing optically-active amino acid derivatives
US5541080A (en) * 1991-11-01 1996-07-30 Wisconsin Alumni Research Fdn. Method for preparing L-alpha-amino acids
JP3116048B2 (ja) 1991-11-09 2000-12-11 ローム株式会社 強誘電体層を有する半導体素子及びその製法
JP3141261B2 (ja) 1992-10-22 2001-03-05 松下電工株式会社 警報表示器
ATE160345T1 (de) 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
AU6718494A (en) 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US6090834A (en) 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
EP0825989A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
JP3208056B2 (ja) 1996-01-29 2001-09-10 株式会社ノリタケカンパニーリミテド 複合材料のポリシング加工方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782058A (en) 1985-04-26 1988-11-01 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＣＨＥＭ．ＢＥＲ．Ｖｏｌ．１０２ Ｎｏ．９ Ｐ．２８８１−２８８８
Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．Ｖｏｌ．１１５ Ｎｏ．８（１９９３）Ｐ．３１０５−３１１０
Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．４３ Ｎｏ．１５（１９７８）Ｐ．３０６３−３０６５
Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．Ｖｏｌ．５３ Ｎｏ．２４（１９８８）Ｐ．５７８９−５７９１

Also Published As

Publication number Publication date
EP0745596A4 (en) 1997-05-02
US20020107270A1 (en) 2002-08-08
GR3030643T3 (en) 1999-10-29
US20020143040A1 (en) 2002-10-03
ATE180253T1 (de) 1999-06-15
DK0745596T3 (da) 1999-11-08
EP0745596B1 (en) 1999-05-19
NO306778B1 (no) 1999-12-20
JPH0952882A (ja) 1997-02-25
CA2183645A1 (en) 1996-06-27
US20020107271A1 (en) 2002-08-08
NZ297105A (en) 1997-09-22
US20020198245A1 (en) 2002-12-26
FI963238A (fi) 1996-10-17
HUT76541A (en) 1997-09-29
DE69509753T2 (de) 1999-12-02
US20020198244A1 (en) 2002-12-26
BR9506815A (pt) 1997-09-09
DE69509753D1 (de) 1999-06-24
EP0745596A1 (en) 1996-12-04
WO1996019463A1 (fr) 1996-06-27
US20020115701A1 (en) 2002-08-22
SK117596A3 (en) 1997-05-07
ES2132751T3 (es) 1999-08-16
AU695045B2 (en) 1998-08-06
US5994381A (en) 1999-11-30
HU9602576D0 (en) 1996-11-28
SK281468B6 (sk) 2001-04-09
KR100201581B1 (ko) 1999-06-15
TW403742B (en) 2000-09-01
AU4189796A (en) 1996-07-10
FI963238A0 (fi) 1996-08-19
US6362209B1 (en) 2002-03-26
MX9603506A (es) 1997-03-29
NO963450L (no) 1996-10-04
CN1146204A (zh) 1997-03-26
NO963450D0 (no) 1996-08-19
CZ274996A3 (en) 1996-12-11
CA2341921A1 (en) 1996-06-27
CZ285476B6 (cs) 1999-08-11

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